NICERGOLINA ATB 30mg comprimate filmate prospect medicament

Nicergolină Atb 30 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține 30 mg nicergolină.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, bicovexe, cu diametru 7,0 ± 0,5 mm, de culoare galbenă.

Nicergolină Atb este indicat ca adjuvant în:

- tratamentul simptomatic al afecţiunilor caracterizate prin deteriorarea funcţiei cognitive asociate demenţei vasculare (demenţă multiinfarct), afecţiunilor degenerative asociate demenţei (demenţă senilă şi presenilă de tip Alzheimer, demenţă Parkinson). Are efecte favorabile şi asupra tulburărilor de comportament şi dispoziţie. Medicamentul influenţează favorabil capacitatea de vigilenţă, funcţia de concentrare şi starea emoţională. Prin îmbunătăţirea activităţii zilnice, pacientul îşi recapătă încrederea în forţele proprii şi se ameliorează comunicarea sa cu anturajul.

- tulburări vasculare şi metabolice cerebrale apărute în cazul accidentelor vasculare cerebrale trombotice;

- în terapia de recuperare la pacienţii cu hemiplegie;

- tratamentul tulburărilor cohleo-vestibulare.

Doza iniţială recomandată este de 30-60 mg nicergolină (1-2 comprimate filmate Nicergolină Atb administrată în una sau două prize).

Se recomandă administrarea dimineaţa şi înaintea unei mese principale. Comprimatele se administrează întregi, fără a se mesteca, cu o cantitate suficientă de lichid.

Dacă se prescrie o doză unică, este preferabilă administrarea la micul dejun.

Dozele şi durata tratamentului sunt în directă legătură cu severitatea afecţiunii.

Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor vârstnici, conform studiilor farmacocinetice şi de tolerabilitate.

Nu se recomandă administrarea Nicergolină Atb la copii. Siguranţa şi eficacitatea nicergolinei la copii nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Deoarece excreţia renală este calea principală de eliminare (80%) a nicergolinei şi a metaboliţilor săi, este indicată reducerea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală (creatinină serică ≥ 2%) (vezi pct. 5.2).

Efectul tratamentului se instalează treptat. Deoarece tratamentul durează, de obicei, perioade lungi de timp, la intervale adecvate, dar cel puţin o dată la 6 luni, este necesar control medical periodic, medicul evaluând oportunitatea continuării tratamentului.

- Hipersensibilitate la nicergolină, alţi alcaloizi din ergot sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.;

- Infarct miocardic recent;

- Hemoragii acute;

- Tumori cerebrale asociate cu sindrom de hipertensiune intracraniană;

- Bradicardie marcată (< 50 bătăi pe minut);

- Hipotensiune ortostatică.

Studiile cu doze unice sau repetate de nicergolină au indicat faptul că nicergolina poate să scadă valorile tensiunii arteriale sistolice şi, într-o măsură mult mai mică, ale tensiunii arteriale diastolice, la pacienţi normotensivi şi hipertensivi. Aceste efecte pot să varieze, alte studii nedemonstrând modificări ale valorilor tensiunii arteriale sistolice sau diastolice.

Agoniştii simpatomimeticelor (alfa şi beta) trebuie utilizaţi cu precauţie în cazul pacienţilor cărora li se administrează nicergolină (vezi pct. 4.5).

Se recomandă administrarea cu prudenţă în doze mici a nicergolinei în caz de hipotensiune arterială sau bradicardie.

La pacienţii cu insuficienţă renală excreţia medicamentului şi a metaboliţilor săi este scăzută, fiind necesară o reducere a dozei.

Nicergolina trebuie administrată cu prudenţă pacienţilor cu hiperuricemie sau antecedente de gută şi/sau în timpul tratamentului concomitent cu medicamente care pot influenţa metabolismul şi eliminarea acidului uric (vezi pct. 4.8).

Utilizarea unor alcaloizi de ergot cu activitate asupra receptorului serotoninergic 5HT 2β a fost asociată cu fibroză (de exemplu pulmonară, cardiacă, valvulară şi retroperitoneală).

Simptome de ergotism (incluzând greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi vasoconstricţie periferică) au fost raportate la ingerarea anumitor alcaloizi de ergot şi a derivaţilor acestora. Medicii trebuie să fie informaţi cu privire la semnele şi simptomele de supradozaj cu ergot înainte de a prescrie această clasă de medicamente.

Nicergolina trebuie administrată cu prudenţă în cazul tratamentului concomitent cu următoarele medicamente:

- Medicamente antihipertensive (nicergolina poate potenţa efectul acestora). Nicergolina poate potenţa efectul cardiac al medicamentelor beta-blocante.

- Medicamente simpatomimetice (afla şi beta): nicergolina poate antagoniza efectul vasoconstrictor al medicamentelor simpatomimetice din cauza efectului său blocant alfa-adrenergic (vezi pct. 4.4).

- Medicamente metabolizate de CYP 2D6: deoarece nicergolina este metabolizată de izoenzima

CYP 2D6, interacţiunile cu alte medicamente metabolizate prin aceeaşi cale nu pot fi excluse.

- Medicamente anticoagulante şi antiagregante (de exemplu, acid acetilsalicilic) - nicergolina inhibă agregarea trombocitară şi reduce vâscozitatea sanguină; de aceea, timpii de sângerare pot fi prelungiţi. Monitorizarea frecventă a timpilor de sângerare este recomandată în cazul acestor pacienţi.

- Medicamente care pot influenţa metabolismul acidului uric (nicergolina poate afecta metabolismul şi excreţia acidului uric, determinând creşterea asimptomatică a concentraţiei serice de acid uric).

- Administrarea concomitentă a medicamentelor nootrope necesită ajustarea dozelor.

Nicergolina nu a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri gestanţi. Nu s-au efectuat studii la femei însărcinate. Având în vedere indicaţiile aprobate, administrarea nicergolinei femeilor însărcinate sau care alăptează este improbabilă.

Nicergolina nu trebuie administrată în timpul sarcinii decât dacă posibilele beneficii aduse pacientei justifică posibilele riscuri asupra fătului.

Nu este cunoscut dacă nicergolina se excretă în laptele uman. De aceea, nu se recomandă administrarea nicergolinei în cazul femeilor care alăptează.

Nicergolina nu a afectat fertilitatea în cadrul unui studiu efectuat la şobolani masculi. Cu toate acestea, nicergolina a scăzut fertilitatea la femelele de şobolan cărora li s-au administrat 50 mg/kg şi zi (de 8 ori doza maximă recomandată pentru uz uman de 60 mg/zi în funcţie de raportul mg/m2) (vezi pct 5.3).

Implicaţiile clinice ale descoperirilor în urma studiilor efectuate la animale (la doze supraterapeutice) pentru pacienţii umani nu sunt cunoscute.

Deşi efectele clinice ale nicergolinei includ îmbunătăţirea stării de vigilenţă şi concentrare, efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu au fost studiate în mod specific. În funcţie de boala de bază a pacienţilor, se recomandă precauţie.

În timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau somnolenţei (vezi pct. 4.8).

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărui grup de frecvenţe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvenţă aparate, sisteme frecvente ≥ 1/100 frecvente ≥ rare necunoscută şi organe ≥ 1/10 şi < 1/10 ≥ 1/1000 şi 1/10000 <1/1000 (care nu poate fi <1/100 şi 0 estimată din <1/1000 datele disponibile)

Tulburări ale reacţii de sistemului hipersensibilitate: imunitar erupţie cutanată tranzitorie, prurit, umflarea buzelor, a feţei, dificultăţi la înghiţire, dificultăţi de respiraţie (angioedem, bronhospasm).

Tulburări psihice Agitaţie,

Confuzie,

Insomnie

Tulburări ale Somnolenţă, Senzaţie de sistemului nervos Ameţeli, Cefalee căldurăa

Tulburări Hipotensiune, vasculare hiperemie, bradicardie

Tulburări gastro- Disconfort Diaree, Greaţă, intestinale abdominal Constipaţie

Afecţiuni Prurit Erupţie cutanată cutanate şi ale tranzitoriea ţesutului subcutanat

Tulburări Fibrozăagenerale şi la nivelul locului de administrare

Investigaţii Creşterea diagnostice concentraţiei de acid uric sanguin a Evaluarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost bazată pe studiile din cadrul Rezumatului de siguranţă integrat (reacţii rezultate în urma tratamentului, toate cauzalităţile). Conţinutul acestei analize de siguranţă integrată conţine date provenite din 8 studii controlate, în regim dublu-orb, la pacienţi cu demenţă uşoară până la moderată, în cadrul cărora 1246 pacienţi au fost expuşi la nicergolină. 'Regula celor 3” nu a fost aplicată, deoarece setul de date al Rezumatului de siguranţă integrat pentru nicergolină a avut un numitor mai mic de 3000 subiecţi.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate la unii derivaţi de ergot:

- Pneumopatie interstiţială izolată sau cu implicare pleurală, implicare pleurală izolată, fibroză pulmonară

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Ingestia unei cantităţi mari de nicergolină poate induce o scădere accentuată, tranzitorie a tensiunii arteriale şi bradicardie. Intensitatea reacţiilor adverse poate varia interindividual. De obicei nu este necesar nici un tratament; este suficient ca pacientul să se întindă pentru câteva minute.

În cazul excepţional al unei deficienţe majore de irigare a creierului şi inimii, poate fi recomandată reechilibrarea hidroelectrolitică, administrarea de simpatomimetice, cu monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.

Nu există antidot specific. Tratamentul supradozajului constă în evacuarea conţinutului gastric prin provocarea de vărsături şi scăderea absorbţiei prin lavaj gastric, administrarea de cărbune activat şi accelerarea tranzitului gastro - intestinal (sulfat de sodiu) şi tratament simptomatic de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: vasodilatatoare periferice, alcaloizi din ergot, cod ATC: C04AE02.

Nicergolina este un derivat semisintetic de ergot cu activitate blocantă alfa-1-adrenergică. Are efect vasodilatator cerebral şi periferic determinat atât de blocarea receptorilor alfa-adrenergici cât şi prin acţiunea directă de relaxare a musculaturii netede vasculare. Nu are efect vasodilatator asupra circulaţiei coronariene.

Studiile cu doze unice sau repetate de nicergolină au indicat faptul că nicergolina poate să scadă valorile tensiunii arteriale sistolice şi, într-o măsură mult mai mică, ale tensiunii arteriale diastolice, la pacienţi normotensivi şi hipertensivi. Aceste efecte pot să varieze, alte studii nedemonstrând modificări ale valorilor tensiunii arteriale sistolice sau diastolice.

Unele dintre efectele farmacodinamice ale nicergolinei constau în efectul vasodilatator cerebral şi periferic, cu creşterea fluxului arterial, evidentă în special la pacienţii cu insuficienţă circulatorie datorată arteriopatiei şi un efect metabolic de îmbunătăţire a utilizării oxigenului şi glucozei la nivel celular. Pe lângă aceste efecte, nicergolina are şi un efect inhibitor al agregării plachetare, demonstrat atât in vitro cât şi in vivo în studiile preclinice şi clinice efectuate.

În studiile preclinice efectuate, nicergolina are un spectru larg de acţiune pe mecanismele celulare şi moleculare implicate în fiziopatologia demenţei senile. Intensifică neurotransmisia colinergică şi catecolaminergică şi îmbunătăţeşte deficitele cognitive asociate, stimulează turnoverul fosfoinozitolului, modulează translocarea proteinkinazei C (PKC) şi procesarea proteinei precursoare a amiloidului pe calea alfa-secretazei, mediate de PKC (proteinkinaza C): creşte fluxul sangvin cerebral, creşte recaptarea şi utilizarea glucozei, creşte biosinteza proteinelor şi a acizilor nucleici, previne distrugerea neuronilor prin stress oxidativ sau apoptoză, şi interacţionează cu procesele mediate de factori de creştere neuronală endogeni, având rol trofic pentru neuronii colinergici.

După administrare orală, nicergolina este metabolizată rapid şi extensiv, rezultând o serie de metaboliţi activi, de asemenea cu efecte observate la mai multe niveluri ale SNC, care pe lângă rolul trofic acţionează pe diferite sisteme neurotransmiţătoare şi mecanisme de transducţie.

Nicergolina îmbunătăţeşte funcţia cerebrală colinergică, mai ales la animalele bătrâne. Tratamentul de durată al şobolanilor bătrâni previne, in vivo, atât reducerea concentraţiei Ach, dependentă de vârstă (la nivelul cortexului şi corpilor striaţi), precum şi reducerea eliberării Ach (la nivelul hipocampusului). După tratamentul oral prelungit cu nicergolină au mai fost observate creşterea activităţii CAT (colin-acetiltransferază) şi a densităţii receptorilor muscarinici. Mai mult, în experimentele in vivo şi in vitro, nicergolina inhibă semnificativ activitatea AchE (acetilcolinesterază).

În anumite experimente de acest tip, efectele neurochimice au fost paralele cu îmbunătăţiri comportamentale constante, cum ar fi testul labirintului radial, tratamentul cronic cu nicergolină inducând la animalele în vârstă un răspuns similar celui de la animalele mai tinere.

Nicergolina a fost de asemenea capabilă să îmbunătăţească la animale deficitul cognitiv indus de anumiţi agenţi (hipoxie, ECT, scopolamină). Doze mici de nicergolină administrate oral cresc turnover-ul dopaminei la animalele în vârstă, mai ales în aria mezolimbică, probabil prin modularea receptorilor dopaminergici.

Nicergolina îmbunătăţeşte la animalele bătrâne mecanismele de transducţie a semnalelor celulare.

Tratamentul oral, cronic şi exclusiv, a crescut turnover-ul bazal şi agonist-sensibil al fosfoinozitiolului.

Nicergolina induce de asemenea şi translocarea în compartimentul celular al izoformelor PKC Ca-dependente. Aceste enzime sunt implicate în mecanismul de secreţie al APP (proteina precursoare a amiloidului), ducând la creşterea eliberării sale şi la scăderea producţiei anormale de beta-amiloid, cum a fost demonstrat în culturile celulare de neuroblastom uman.

Prin efectul antioxidant şi prin activarea enzimelor de detoxifiere, nicergolina previne stresul oxidativ al celulelor nervoase cauzator al morţii celulare, precum şi apoptoza, fapt demonstrat de studii pe modele experimentale in vivo şi in vitro. Nicergolina reduce scăderea expresiei, legată de vârstă, a

ARNm-sintetazei oxidului nitric neuronal (nNOS), ceea ce poate contribui la ameliorarea funcţiei cognitive.

Au fost efectuate studii de farmacodinamie folosind tehnici de EEG computerizat, atât cu voluntari vârstnici şi tineri, cât şi cu pacienţi vârstnici cu afecţiuni cognitive. Nicergolina normalizează EEG la pacienţii în vârstă şi la adulţii tineri supuşi hipoxiei, crescând activitatea de tip α şi β şi scăzând activitatea de tip δ şi θ. Ca urmare a tratamentului cronic cu nicergolină (2-6 luni), la pacienţii afectaţi de demenţă uşoară până la moderată de diferite etiologii (SDAT şi MID) s-au înregistrat modificări pozitive ale variaţiei negative contingente şi ale potenţialelor evocate. Aceste modificări sunt corelate cu ameliorarea clinică.

În concluzie, nicergolina acţionează prin modularea unui spectru larg de mecanisme celulare şi moleculare implicate în fiziopatologia demenţei.

Studii dublu-orb controlate cu placebo au implicat peste 1500 pacienţi cu demenţă (de tip Alzheimer, vasculară sau mixtă), trataţi cu 60 mg nicergolină pe zi sau placebo. După tratamentul de durată cu nicergolină, a fost observată ameliorarea continuă a tulburărilor cognitive şi comportamentale. Aceste modificări au fost observate după 2 luni de tratament şi s-au menţinut pe parcursul unui an de tratament.

Au fost influenţate favorabil tulburările de memorie şi concentrare, tulburările afective, lipsa de iniţiativă şi a motivaţiei, tulburările de comportament şi disfuncţiile somatice cum sunt oboseala, inapetenţa sau vertijul. Aceste efecte terapeutice au fost demonstrate prin intermediul evaluării efectuate de către medici utilizând teste psihometrice, testelor psihologice realizate de către pacienţi, şi prin intermediul evaluării activităţilor zilnice privind relaţiile interpersonale.

După administrarea orală, nicergolina se absoarbe rapid şi aproape complet. Radioactivitatea plasmatică maximă după administrarea de doze mici (4-5 mg) de nicergolină marcată radioactiv la voluntarii sănătoşi, a fost obţinută în 1,5 ore. Totuşi, dozele orale terapeutice (30 mg) de nicergolină marcată radioactiv cu [3H] la voluntarii sănătoşi, au dus la o radioactivitate plasmatică maximă în 3 ore, cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 15 ore.

Biodisponibilitatea absolută a nicergolinei după administrarea orală este de aproximativ 5%, datorită metabolizării intense la primul pasaj hepatic.

La 1 oră de la administrarea orală a 14C-nicergolinei la şobolani (5 mg/kg), nicergolina şi principalul său metabolit activ farmacodinamic, MMDL (1,6-dimetil-8β-hidroximetil-10α-metoxi-ergolină, 50% din radioactivitatea totală) au fost detectate în creier. După administrarea orală de doze terapeutice la voluntarii sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a radioactivităţii plasmatice a fost de 81% şi de 6%, calculate pentru principalii metaboliţi ai nicergolinei - MDL (6-metil-8 β-hidroximetil-10α -metoxi-ergolină) şi, respectiv, MMDL. Concentraţiile plasmatice maxime ale MMDL şi MDL au fost atinse în aproximativ 1 h şi 4 h de la administrare, cu un timp de înjumătăţire de 13 h şi, respectiv, 14 h. În studiile clinice care au incluşi voluntari sănătoşi trataţi cu 30-60 mg nicergolină, s-a demonstrat farmacocinetica lineară a acesteia.

Volumul de distribuţie este relativ mare, >105 l, ceea ce reflectă, probabil, metabolismul la nivel sanguin şi distribuţia în celulele sanguine şi/sau ţesuturi. Nicegolina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice umane, cu afinitate mai mare pentru α-glicoproteina acidă decât pentru albumina serică. Deoarece concentraţia plasmatică a α1-glicoproteinei poate creşte la pacienţii vârstnici în condiţii patologice, de exemplu în cazul proceselor inflamatorii acute, afecţiuni maligne sau stres, concentraţia efectivă a substanţei active poate fi redusă în aceste condiţii.

Principala cale de eliminare a nicergolinei este metabolizarea hepatică.

Nicergolina este metabolizată extensiv la primul pasaj hepatic. Principala cale de metabolizare constă în hidroliza legăturii esterice, rezultând MMDL, iar apoi, prin demetilare, MDL. Procesul de demetilare are loc prin acţiunea catalitică a izoenzimei CYP2D6. La om se formează mai ales MDL, care reprezintă 50% din doza totală şi 74% din radioactivitatea regăsită în urină.

Excreţia

Excreţia urinară este principala cale de eliminare atât la om, cât şi la animale, 80% şi numai 10-20% din doza totală marcată radioactiv fiind recuperate din urină şi, respectiv, fecale.

Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii nicergolinei a fost evaluat la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (Clcr 60-80 ml/min), moderată (Clcr 30-50 ml/min) şi severă (Clcr 10-25 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (n=5), moderată (n=5) şi severă (n=4) s-au observat diferenţe semnificative cu privire la cantitatea de MDL excretată în urină în primele 120 de ore după administrarea orală a unei doze de 30 mg de nicergolină (38,1%, 42,6% şi, respectiv, 25,7% din doză); pentru MMDL, valorile corespunzătoare au fost de 1,7%, 0,6% şi, respectiv, 0,2%.

Pacienţii cu insuficienţă renală severă au prezentat o scădere semnificativă a excreţiei de MDL în urină, comparativ cu celelalte două grupuri. În plus, pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă au prezentat o scădere medie a excreţiei urinare de MDL (0-72 ore) de 32%, 32% şi 59%, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, într-un alt studiu efectuat cu doza de 30 mg.

Farmacocinetica nicergolinei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Farmacocinetica nicergolinei nu a fost studiată la copii.

Influenţa vârstei asupra farmacocineticii nicergolinei nu a fost studiată pe deplin.

Studiile de toxicitate acută efectuate la diferite specii de animale au evidenţiat o marjă largă de siguranţă, cu valori ale dozei letale 50 (DL50) de 20 - 47 mg/kg şi zi după administrarea intravenoasă şi 790 - 2950 mg/kg şi zi după administrarea orală. Doza orală unică cu efect letal a fost de 2800 mg/kg la şobolani şi de 860 mg/kg la şoareci. Tabloul clinic al intoxicaţiei a evidenţiat sedare, ataxie, dispnee, exoftalmie şi tremor. Decesul a apărut după bradicardie şi convulsii tonicoclonice.

În cursul studiilor de toxicitate subacută şi cronică, dozele orale multiple de nicergolină nu au produs leziuni tisulare grave la nivelul organului-ţintă. Simptome de toxicitate uşoară şi moderată au fost observate la doze de cel puţin 10 ori mai mari decât doza terapeutică. Nicergolina produce mult mai puţine reacţii adverse periferice decât medicamentele pur colinomimetice. Conform studiilor efectuate la şoareci, şobolani şi câini, cu doze de 100 mg/kg, 790 mg/kg şi, respectiv, 1500 mg/kg, nicergolina nu influenţează semnificativ funcţia cardiovasculară şi renală.

Studii asupra funcţiei de reproducere

Datele preclinice privind influenţa nicergolinei administrată oral asupra funcţiei de reproducere au indicat faptul că nicergolina nu afectează fertilitatea, dezvoltarea embriofetală, perinatală și postnatală.

La iepure, efectele teratogene au apărut chiar la cele mai mici doze administrate intramuscular - 4 mg/kg şi zi şi respectiv, oral - 8 mg/kg şi zi. După administrarea intramusculară a unei doze toxice materne de 25 mg/kg şi zi au fost observate efecte embriotoxice (greutate fetală redusă) şi embrioletale. La şobolan, administrarea intramusculară şi orală a unor doze de 10-50 mg/kg şi zi, respectiv 5-25 mg/kg şi zi a dus la apariţia unei osificări premature a scheletului care este atribuită unui flux sanguin crescut prin placentă.

În cadrul unui studiu asupra fertilităţii, nicergolina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculine la doze de până la 50 mg/kg şi zi (de 8 ori doza maximă recomandată pentru uz uman de 60 mg/zi în funcţie de raportul mg/m2). La femelele de şobolan cărora li s-au administrat 50 mg/kg şi zi, s-a înregistrat un număr semnificativ mai redus de gestaţii, iar la cezariana din ziua 13 de gestaţie s-a înregistrat un număr semnificativ mai redus de corpi luteali şi un număr redus de implantări şi embrioni. Cu toate acestea, nu s-au înregistrat efecte asupra puilor femelelor tratate care au fătat în cadrul acestui studiu.

Nu au fost observate efecte nocive în studiile de mutagenitate şi carcinogenitate.

Celuloză microcristalină tip 101

Povidonă K25

Amidon de porumb

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Talc

Opadry Yellow 200F220032 care conține:

Alcool polivinilic parțial hidrolizat

Talc

Dioxid de titan (E171)

Macrogol/PEG 3350

Acid metacrilic copolimer tip C

Oxid galben de fier (E172)

Bicarbonat de sodiu

Oxid negru de fier (E172)

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.

Fără cerințe speciale.

ANTIBIOTICE SA

Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iaşi, România

12829/2019/01

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Decembrie 2019

Decembrie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.