NEVIRAPINA SANDOZ 200mg comprimate prospect medicament

Nevirapină Sandoz 200 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine nevirapină (anhidră) 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimate biconvexe în formă de capsulă de culoare albă până la galben pal, marcate cu 'H' pe una din fețe și '7” pe cealaltă față și cu linie mediană pe ambele fețe.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în părți egale.

Nevirapină Sandoz este indicată în terapia asociată cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor adulţi, adolescenţi sau copii de orice vârstă infectaţi cu HIV-1 (vezi pct. 4.2).

Cea mai mare parte din experienţa utilizării nevirapinei este asocierea cu inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT). Alegerea tratamentului ulterior celui cu Nevirapină Sandoz trebuie să se bazeze pe experienţa clinică şi pe testele la rezistenţă (vezi pct. 5.1) .

Nevirapină Sandoz trebuie administrat de către medicii care au experienţă în tratamentul infecţiei HIV.

Pacienţi cu vârsta de 16 ani şi peste

Doza recomandată de Nevirapină Sandoz este de un comprimat de 200 mg, o dată pe zi, în primele 14 zile (această perioadă de iniţiere trebuie folosită deoarece s-a observat că scade frecvenţa de apariție a erupţiilor cutanate), urmată de un comprimat de 200 mg, de 2 ori pe zi, în asociere cu cel puţin alte două medicamente antiretrovirale.

Dacă se constată că a fost omisă o doză, într-un interval de 8 ore de la momentul când trebuia administrată, pacientul trebuie să administreze doza omisă cât mai repede posibil. Dacă este omisă o doză şi au trecut mai mult de 8 ore de la momentul când trebuia administrat, pacientul trebuie să administreze numai doza următoare la ora obişnuită.

Consideraţii privind abordarea terapeutică

Pacienţii care dezvoltă o erupţie cutanată tranzitorie în decursul celor 14 zile de iniţiere a tratamentului, nu trebuie să înceapă administrarea tratamentului cu Nevirapină Sandoz până la dispariţia acesteia. Erupţia cutanată tranzitorie care apare izolat trebuie monitorizată îndeaproape (vezi pct. 4.4). Schema de tratament cu Nevirapină Sandoz administrat o dată pe zi, nu trebuie continuată mai mult de 28 zile; după această perioadă trebuie luat în considerare un tratament alternativ, din cauza riscului posibil de subexpunere şi de apariție a rezistenţei.

Pacienţii care au întrerupt administrarea cu nevirapină pentru o perioadă mai mare de 7 zile, trebuie să reînceapă tratamentul după schema terapeutică recomandată, utilizând perioada de iniţiere de două săptămâni cu Nevirapină Sandoz.

Sunt situații de toxicitate care impun întreruperea tratamentului cu Nevirapină Sandoz (vezi pct.4.4).

Nu s-au efectuat investigaţii specifice cu nevirapină la pacienţi cu vârsta peste 65 ani.

La pacienţii cu insuficienţă renală, care necesită efectuarea ședințelor de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 200 mg nevirapină, după fiecare ședință de dializă. Pacienţii cu CLcr ≥ 20 mg/min nu necesită o ajustare a dozei, vezi pct. 5.2.

Nevirapina nu trebuie administrată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C, vezi pct. 4.3). Nu este necesară modificarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nevirapină Sandoz comprimate 200 mg, administrată după schema descrisă anterior, este potrivită copiilor mai mari, în special adolescenţilor, cu vârsta sub 16 ani care au greutate mai mare de 50 kg sau a căror suprafaţă corporală este mai mare decât 1,25 m2 după formula lui Mosteller. O altă formă farmaceutică, suspensia orală, care se poate administra în funcţie de greutate sau de suprafaţa corporală, este disponibilă pentru copiii din această grupă de vârstă, cu greutatea mai mică de 50 de kg sau a căror suprafaţă corporală este mai mică de 1,25 m2 .

Copii cu vârsta mai mică de trei ani

Pentru pacienții cu vârsta mai mică de 3 ani și pentru toate celelalte grupe de vârstă, sunt disponibile alte forme farmaceutice adecvate, ca de exemplu suspensia orală cu eliberare imediată.

Comprimatele trebuie administrate cu lichid şi nu trebuie sfărâmate sau mestecate. Nevirapină Sandoz poate fi administrat cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct. 6.1.

Nevirapină Sandoz nu trebuie readministrat la pacienţii care au necesitat întreruperea permanentă ca urmare a unei erupţii cutanate severe, a unei erupţii cutanate însoţite de simptome sistemice, reacţii de hipersensibilitate sau hepatită clinic manifestări datorate nevirapinei.

Nevirapină Sandoz nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) sau la cei care au prezentat valori crescute ale AST sau ALT de > 5 LSN înainte de începerea tratamentului, până când valorile AST/ALT iniţiale sunt stabilizate < 5 LSN.

Nevirapină Sandoz nu trebuie readministrat la pacienţii care au avut anterior AST sau ALT > 5 LSN în timpul tratamentului cu nevirapină şi au prezentat reapariţia de modificări ale funcţiei hepatice după readministrarea nevirapinei (vezi pct. 4.4).

În timpul administrării Nevirapină Sandoz, nu trebuie utilizate medicamente pe bază de plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) datorită riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de scădere a efectelor clinice ale nevirapinei (vezi pct. 4.5).

Nevirapina Sandoz trebuie utilizată numai împreună cu cel puţin alte două medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

Nevirapina Sandoz nu trebuie utilizată ca unic medicament antiretroviral activ, deoarece monoterapia cu oricare medicament antiretroviral a dus la apariția rezistenţei virale.

Primele 18 săptămâni de tratament cu nevirapină constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă a pacienţilor pentru a evidenţia apariţia potenţială a reacţiilor cutanate severe sau care pun viaţa în pericol (incluzând cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET)) sau hepatită gravă/insuficienţă hepatică. Riscul cel mai mare de apariţie a reacțiilor hepatice şi cutanate apare în primele 6 săptămâni de tratament. Cu toate acestea, riscul de apariţie a unui eveniment hepatic persistă şi după această perioadă şi monitorizarea trebuie continuată la intervale regulate pe parcursul tratamentului. La pacienţii fără tratament anterior, de sex feminin şi cu un număr mai mare de limfocite CD4 ( > 250/mm3 la femeile adulte și > 400/mm3 la bărbații adulți) la iniţierea terapiei cu nevirapină se asociază cu risc mai mare de apariţie a reacțiilor adverse hepatice, dacă încărcătura virală de HIV-1 nu este suprimată la valori mai mici de 50 copii/ml la iniţierea tratamentului cu nevirapină. Până când nu se stabileşte dacă beneficiile depăşesc riscul administrării de nevirapină, nu trebuie inițiat tratamentul cu nevirapină la pacienţi femei adulte cu numărul de limfocite CD4 mai mare de 250 celule/mm3 sau la pacienţi bărbaţi adulţi cu numărul de limfocite CD4 mai mare de 400 celule/mm3, la pacienţi naivi sau tratați anterior care au ARN HIV-1 detectabil în plasmă.

Aceasta se bazează pe apariţia cazurilor de hepatotoxicitate gravă şi care pun viaţa în pericol, observate în studiile controlate şi necontrolate, predominant la pacienţii cu virus HIV-1 plasmatic nesuprimat. Pacienţii tratați anterior care au încărcătura virală HIV-1 sub 50 copii/ml şi inițiază terapia cu nevirapină, par să nu aibă acest risc crescut de hepatotoxicitate. În anumite cazuri, leziunile hepatice au avansat chiar dacă tratamentul a fost întrerupt. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de hepatită, reacţii cutanate severe sau reacţii de hipersensibilitate trebuie să întrerupă tratamentul cu nevirapină şi să solicite imediat o evaluare medicală. După reacţii hepatice, cutanate şi de hipersensibilitate severe, tratamentul cu nevirapină nu trebuie reluat (vezi pct. 4.3).

Doza trebuie respectată cu stricteţe, în special în timpul perioadei de 14 zile de iniţiere a tratamentului (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu nevirapină au apărut în special, în primele 6 săptămâni de tratament, reacţii cutanate severe şi care au pus în pericol viaţa pacientului, incluzând cazuri letale. Acestea au inclus cazuri de sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi reacţii de hipersensibilitate caracterizate prin erupţie cutanată tranzitorie, modificări sistemice şi afectări viscerale. Pacienţii trebuie monitorizaţi intensiv în timpul primelor 18 săptămâni de tratament. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape dacă apare erupţie cutanată izolată. Nevirapina trebuie întreruptă definitiv la orice pacient care a manifestat erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de simptome sistemice (cum sunt febră, pustule, leziuni bucale, conjunctivită, edem facial, mialgii sau artralgii sau stare generală alterată), incluzând sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică. Nevirapina trebuie întreruptă definitiv la orice pacient care a prezentat reacţii de hipersensibilitate (caracterizate prin erupţii cutanată tranzitorie însoţită de simptome sistemice, asociate cu afectare viscerală, cum sunt hepatita, eozinofilia, granulocitopenia şi disfuncţie renală), vezi pct. 4.4.

Administrarea de nevirapină în doze mai mari decât cele recomandate poate să crească frecvenţa şi gravitatea reacţiilor cutanate, cum sunt sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică.

La pacienţii care au prezentat reacţii cutanate şi/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapină, s-au observat cazuri de rabdomioliză.

Utilizarea concomitentă de prednison (40 mg/zi în timpul primelor 14 zile de administrare a

Nevirapină Sandoz) a arătat că nu scade incidenţa erupţiei cutanate tranzitorii asociate cu nevirapina şi pot fi asociate cu o creştere a incidenţei şi severităţii acestora în timpul primelor 6 săptămâni de tratament cu nevirapină.

Au fost identificaţi unii factori de risc pentru dezvoltarea reacţiilor cutanate grave, aceştia includ incapacitatea de a urma doza de 200 mg pe zi în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului şi o perioadă lungă de timp între simptomele iniţiale şi consultul medical. Femeile par a prezenta un risc mai mare de dezvoltare a erupţiei cutanate tranzitorii decât bărbaţii, indiferent dacă tratamentul include sau nu nevirapină.

Pacienţii trebuie instruiţi că cea mai importantă reacţie toxică pentru nevirapină este erupţia cutanată.

Ei trebuie sfătuiţi să anunţe imediat medicul lor despre orice erupţie cutanată şi să evite întârzierea consultului medical după apariţia simptomelor iniţiale. Majoritatea formelor de erupţie cutanată asociate cu nevirapina apar în primele 6 săptămâni de la începerea tratamentului. Prin urmare, pacienţii trebuie supravegheaţi atent pentru apariţia erupţiilor cutanate în această perioadă. Pacienţii trebuie instruiţi că dacă apare orice formă de erupţie cutanată în primele 2 săptămâni ale perioadei de iniţiere nu trebuie să crească doza până la dispariţia manifestărilor cutanate. Schema de tratament de 200 mg, o dată pe zi, nu trebuie continuată mai mult de 28 zile; după această perioadă trebuie luat în considerare un tratament alternativ, datorită unui posibil risc de subexpunere şi rezistenţă.

Orice pacient care prezintă forme severe de erupţii cutanate sau erupţii cutanate însoţite de simptome sistemice precum febră, pustule, leziuni bucale, conjunctivită, edem facial, mialgii sau artralgii sau stare generală alterată, trebuie să întrerupă medicamentul şi să solicite imediat o evaluare medicală. La aceşti pacienţi nevirapina nu trebuie readministrată.

Dacă pacienţii prezintă erupţii cutanate care se presupune că ar fi asociate administrării de nevirapină, trebuie efectuate testele hepatice. Pacienţii cu creşteri moderate până la severe (ASAT sau ALAT > 5

LSN) trebuie să întrerupă definitiv neviparina.

Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate, caracterizată prin erupţie cutanată tranzitorie cu simptome sistemice cum sunt febră, artralgie, mialgie şi limfadenopatie, plus afectare viscerală, ca hepatită, eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală, neviparina trebuie întreruptă permanent şi nu trebuie reintrodusă (vezi pct. 4.3).

La pacienţii trataţi cu nevirapină a apărut hepatotoxicitate severă cu potenţial letal, incluzând cazuri de hepatită fulminantă letală. Primele 18 săptămâni de tratament reprezintă o perioadă critică care necesită monitorizare atentă. Riscul apariţiei reacțiilor hepatice este cel mai mare în primele 6 săptămâni de tratament. Cu toate acestea, riscul continuă să existe şi după această perioadă şi monitorizarea trebuie continuată la intervale regulate pe parcursul tratamentului.

La pacienţii care au prezentat reacţii cutanate şi/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapină, s-au observat cazuri de rabdomioliză.

Creşterea valorilor AST sau ALT ≥ 2,5 LSN şi/sau infecție concomitentă cu virus hepatitic B şi/sau C la începutul terapiei antiretrovirale, incluzând schemele terapeutice care conţin nevirapină sunt asociate cu un risc mai mare de reacţii adverse hepatice.

Sexul feminin şi numărul mai mare de limfocite CD4 la iniţierea terapiei cu nevirapină la pacienţii naivi se asociază cu risc crescut de apariţie a reacțiilor adverse hepatice. Femeile prezintă un risc de trei ori mai mare decât bărbaţii pentru evenimente hepatice simptomatice, deseori asociate erupţiei cutanate (5,8 % comparativ cu 2,2 %), iar pacienţii naivi indiferent de sex, cu ARN HIV-1 detectabil în plasmă şi cu număr crescut de limfocite CD4 la iniţierea terapiei cu nevirapină prezintă un risc crescut de reacții hepatice simptomatice asociate cu neviparină. Într-o analiză retrospectivă, incluzând pacienţi cu încărcătura virală plasmatică HIV-1 de 50 copii/ml sau peste, femei cu număr de CD4> 250 celule/mm3 au prezentat un risc de 12 ori mai mare de apariţie de evenimente adverse hepatice simptomatice, comparativ cu femeile cu un număr de limfocite CD4 < 250 celule/mm3 (11,0 % comparativ cu 0,9 %). S-a observat un risc crescut la bărbaţi cu ARN HIV-1 detectabil în plasmă şi număr de limfocite CD4 > 400 celule/mm3 (6,3 % comparativ cu 1,2 % la pacienţii bărbaţi cu un număr de limfocite CD4 < 400 celule/mm3). Acest risc crescut de toxicitate bazat pe numărul de CD4 nu a fost observat la pacienţii cu încărcătură virală plasmatică nedetectabilă.

Pacienţii trebuie informaţi că reacţiile hepatice sunt o formă majoră de toxicitate a nevirapinei, necesitând o monitorizare atentă în timpul primelor 18 săptămâni. Ei trebuie informaţi că apariţia de simptome sugestive pentru hepatită trebuie să-i determine să întrerupă tratamentul cu nevirapină şi să solicite imediat o evaluare medicală, care să includă şi testarea funcţiilor hepatice.

Înainte de a începe tratamentul cu nevirapină şi pe parcursul lui, la intervale regulate, trebuie efectuate teste biochimice de laborator, care includ şi teste ale funcţiei hepatice.

S-au raportat teste ale funcţiei hepatice anormale după administrarea de nevirapină, unele chiar în primele câteva săptămâni ale tratamentului.

Creşteri asimptomatice ale enzimelor hepatice sunt frecvent descrise şi nu sunt neapărat o contraindicaţie pentru utilizarea nevirapinei. Creşterile asimptomatice ale gama-GT nu reprezintă contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.

Monitorizarea testelor hepatice trebuie făcută la fiecare două săptămâni, pe durata primelor 2 luni de tratament, la 3 luni şi apoi regulat. Monitorizarea testelor hepatice trebuie efectuată dacă pacientul prezintă semne sau simptome sugestive de hepatită şi/sau de hipersensibilitate.

Dacă AST sau ALT sunt ≥ 2,5 LSN înainte sau în timpul tratamentului, testele hepatice trebuie monitorizate mai frecvent, în timpul consulturilor medicale regulate. Nevirapina nu trebuie administrată la pacienţi cu valori AST sau ALT > 5 LSN înainte de începerea tratamentului, până când valorile

AST/ALT se stabilizează < 5 LSN (vezi pct. 4.3).

Medicii şi pacienţii trebuie să fie atenţi la semnele prodromale sau la cele care indică hepatită, cum sunt anorexie, greaţă, icter, bilirubinurie, scaune acolice, hepatomegalie sau sensibilitate hepatică.

Pacienţii trebuie instruiţi să solicite imediat consult medical dacă acestea apar.

Dacă AST sau ALT cresc > 5 LSN în timpul tratamentului,tratamentul cu neviparină trebuie întrerupt imediat. Dacă AST şi ALT revin la valorile iniţiale şi pacientul nu manifestă semne sau simptome de hepatită, erupţie cutanată tranzitorie, simptome constituţionale sau alte indicii sugestive ale unei disfuncţii organice, este posibil să se reînceapă tratamentul cu nevirapină, de la caz la caz, începând cu doza de început de 200 mg/zi timp de 14 zile, urmată de doza de 400 mg/zi. În aceste cazuri este necesară o monitorizare hepatică mai frecventă. Dacă valorile anormale ale funcţiei hepatice revin, atunci neviparina trebuie întreruptă definitiv.

Dacă apare hepatită manifestă clinic, caracterizată prin anorexie, greaţă, vărsături, icter, și rezultate modificate ale testelor de laborator (cum sunt valori anormale ale testelor funcţiei hepatice moderate sau severe (excluzând gama-GT)), tratamentul cu neviparina trebuie oprit.

Neviparina nu trebuie readministrată la pacienţii care au necesitat oprirea tratamentului pentru hepatită manifestă clinic datorată nevirapinei.

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu nevirapină nu au fost stabilite încă la pacienţi cu afecţiuni hepatice semnificative preexistente. Nevirapina este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C, vezi pct. 4.3). Rezultatele studiilor de farmacocinetică sugerează că trebuie manifestată precauţie când nevirapina este administrată la pacienţi cu disfuncţie hepatică moderată (Child-Pugh B). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapia asociată antiretrovirală au un risc crescut de apariţie a reacțiilor adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antiretrovirale concomitente pentru hepatită B sau C vă rugăm să citiţi informaţiile relevante din

Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente incluzând hepatită cronică activă prezintă cu frecvenţă mai mare tulburări funcţionale hepatice în timpul terapiei retrovirale asociate şi trebuie monitorizaţi conform practicilor standard. Dacă există indicii de agravare a bolii hepatice, la aceşti pacienţi trebuie luate în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Profilaxia post-expunere: La indivizi neinfectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze repetate de nevirapină în cadrul profilaxiei post-expunere (PPE), această indicaţie nefiind autorizată, s-a raportat hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică care necesită transplant. Utilizarea de nevirapină nu a fost evaluată într-un studiu specific privind PPE, în special în ceea ce priveşte durata tratamentului şi de aceea, în mod special, este nerecomandată.

Terapia asociată incluzând neviparină nu este un tratament curativ pentru pacienţii infectaţi HIV-1; pacienţii pot continua să prezinte afecţiuni asociate cu infecţia HIV-1 avansată, inclusiv infecţii oportuniste.

În timp ce supresia retrovirală eficientă s-a dovedit că reduce semnificativ riscul de transmitere sexuală, un risc rezidual nu poate fi exclus.

Trebuie luate precauții în acord cu ghidurile naționale pentru prevenirea transmiterii.

Metodele hormonale de contracepţie altele decât MPAD (medroxiprogesteron acetat depo) nu trebuie utilizate ca metode contraceptive unice de către femeile care utilizează nevirapină, deoarece nevirapina poate să scadă concentraţia plasmatică a acestor medicamente. Din acest motiv şi pentru a scădea riscul de transmitere a infecţiei HIV, se recomandă utilizarea contracepţiei de barieră (de exemplu prezervative). În plus, dacă se utilizează tratamente hormonale postmenopauză în timpul administrării nevirapinei, trebuie monitorizat efectul terapeutic al acestora.

Greutatea corporală și parametrii metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate apărea o creștere în greutate și o creștere concentrațiilor lipidelor și glucozei din sânge. Aceste modificări pot fi parțial legate de controlul bolii și de stilul de viață. Pentru lipide, există, în unele cazuri dovezi ale efectului tratamentului, în timp ce pentru creșterea în greutate nu există nici o dovadă solidă a legăturii cu un tratament anume. Pentru monitorizarea lipidelor și glucozei din sânge se face trimitere la ghidurile de tratament pentru tratamentul infecției cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate în funcţie de necesităţile clinice.

În studiile clinice, nevirapina a fost asociată cu creşterea HDL-colesterolului şi o îmbunătăţire în general a concentraţiei de HDL-colesterol. Cu toate acestea, în absenţa studiilor specifice, impactul clinic al acestor descoperiri nu este cunoscut. În plus, nu s-a demonstrat că Nevirapina Sandoz produce modificări ale concentrațiilor de glucoză.

Osteonecroză: Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă dureri şi artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Sindromul Reactivării Imune: La pacienţii infectaţi cu HIV care au imunodeficienţă severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi să producă pacienţilor stări grave din punct de vedere clinic sau agravarea simptomelor. Astfel de reacţii au fost observate, în mod specific, pe parcursul primelor săptămâni sau luni de iniţiere a TARC. Exemple relevante sunt retinita cu cytomegalovirus, infecţii micobacteriene localizate şi/sau generalizate şi pneumonie cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi atunci când este necesar să se instituie tratamentul adecvat. Tulburările autoimune (cum este boala Graves) apar de asemenea in cazul reactivării imunologice; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este mai variabil și aceste evenimente pot apare la mai multe luni de la inițierea tratamentului.

Datele farmacocinetice disponibile sugerează că nu se recomandă utilizarea concomitentă a rifampicinei și a nevirapinei. În plus, nu se recomandă asocierea următoarelor componente cu nevirapină: efavirenz, ketoconazol, delavirdină, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (în asociere cu cobicistat), atazanavir (în asociere cu ritonavir), boceprevir; fosamprenavir (dacă nu se administrează cu doze mici de ritonavir) (vezi pct.4.5).

Granulocitopenia se asociază frecvent cu zidovudină. Prin urmare, pacienții cărora li se administrează concomitent nevirapină și zidovudină si în special copii si pacienții care primesc doze mai mari de zidovudină sau pacienții cu rezervă medulară redusă, mai ales cei cu boala HIV avansată, au risc mai mare de granulocitopenie. La acesti pacienți parametrii hematologici trebuie monitorizați cu atenție.

Nevirapina este un inductor al CYP3A şi potenţial al CYP2B6, fenomenul de inducţie metabolică este maxim la 2-4 săptămâni de la iniţierea terapiei.

Concentraţia plasmatică a medicamentelor care utilizează această cale metabolică a scăzut atunci când au fost administrate concomitent cu nevirapină. Se recomandă monitorizarea atentă a eficacităţii terapeutice a medicamentelor metabolizate de P450 atunci când sunt administrate concomitent cu nevirapină.

Absorbţia nevirapinei nu este afectată de alimente, antiacide sau medicamente care conţin o substanță alcalină.

Datele de interacţiune reprezintă corespondentul valorilor mediilor geometrice cu un interval de încredere de 90% (IÎ 90%), când aceste date sunt disponibile. ND = nedetectabil, ↑ = creştere, ↓= scădere, ↔ = fără efect.

Clase de medicamente Interacţiuni Recomandări privind în funcţie de aria administrarea concomitentă terapeutică

ANTIINFECŢIOASE

ANTIRETROVIRALE

INRT

Didanozină ASC a didanozinei ↔ 1,08 Didanozina şi nevirapină pot fi 100-150 mg de două ori pe zi (0,92-1,27) administrate concomitent fără ajustarea dozelor.

Cmin a didanozinei ND

Cmax a didanozinei ↔ 0,98 (0,79- 1,21)

Emtricitabină Emtricitabina nu este un Nevirapina și emtricitabina pot inhibitor al enzimelor umane fi administrate concomitent

CYP 450 fără ajustarea dozelor.

Abacavir În microzomii hepatici umani Nevirapina și abacavir pot fi abacavir nu inhibă izoformele administrate concomitent fără citocromului P 450 ajustarea dozelor.

Lamivudină Nu există modificări ale Lamivudina şi nevirapină pot 150 mg de două ori pe zi clearance-ului aparent şi fi administrate concomitent volumului de distribuţie al fără ajustarea dozelor. lamivudinei, sugerând lipsa efectului de inducţie al nevirapinei asupra clearance-ului lamivudinei.

Stavudină: ASC a stavudinei ↔ 0,96 (0,89- Stavudina şi neviparina pot fi 30/40 mg de două ori pe zi 1,03) administrate concomitent fără ajustarea dozelor. Cmin a stavudinei ND

Cmax a stavudinei ↔ 0,94 (0,86-1,03)

Nevirapină: concentraţiile par a fi nemodificate în comparaţie cu datele din studiile de control efectuate în trecut.

Tenofovir Concentraţiile plasmatice ale Tenofovir şi nevirapina pot fi 300 mg o dată pe zi tenofovir rămân nemodificate administrate concomitent fără atunci când sunt administrate ajustarea dozelor.

concomitent cu nevirapină.

Concentraţiile plasmatice de nevirapină nu au fost modificate în cazul administrării concomitente cu tenofovir.

Zidovudină ASC a zidovudinei ↓ 0,72 (0,60- Zidovudina şi nevirapina pot fi 100-200 mg de trei ori pe zi 0,96) administrate concomitent fără Cmin a zidovudinei ND ajustarea dozelor.

Cmax a zidovudinei ↓ 0,70 (0,49- Granulocitopenia se asociază 1,04) frecvent cu zidovudină. Prin urmare, pacienții cărora li se

Nevirapină: Zidovudina nu are administrează concomitent efect asupra proprietăţilor nevirapină și zidovudină si în farmacocinetice ale nevirapinei. special copii si pacienți care primesc doze mai mari de zidovudină sau pacienți cu rezervă medulară redusă, mai ales cei cu afecțiune HIV avansată, au risc mare de granulocitopenie. La astfel de pacienți parametrii hematologici trebuie monitorizați cu atenție.

INNRT

Efavirenz ASC a efavirenz-ului ↓ 0,72 Nu se recomandă 600 mg o dată pe zi (0,66- 0,86) administrarea concomitentă de efavirenz şi nevirapină (vezi

Cmin de efavirenz ↓ 0,68 (0,65- pct.4.4) datorită toxicităţii 0,81) crescute şi deoarece această asociere nu îmbunătăţeşte

Cmax de efavirenz ↓ 0,88 (0,77- eficacitatea fiecărui INNRT în 1,01) parte (pentru rezultatele studiului 2NN vezi pct.5.1).

Delavirdină Interacțiunile nu au fost studiate Nu se recomandă administrarea concomitentă de

Nevirapină Sandoz cu NNRTI (vezi pct.4.4).

Etravirină Utilizarea concomitentă de Nu se recomandă etravirină și nevirapină poate administrarea concomitentă de produce o reducere semnificativă Nevirapină Sandoz cu NNRTI a concentrației plasmatice a (vezi pct.4.4). etravirinei și o reducere a efectului terapeutic al acesteia

Rilpivirină Interacțiunile nu au fost studiate Nu se recomandă administrarea concomitentă de

Nevirapină Sandoz cu NNRTI (vezi pct.4.4).

IP

Atazanavir/ritonavir Atazanavir/r 300/100 mg: Nu se recomandă 300/100 mg o dată pe zi administrarea ASC a atazanavir-ului/r ↓ 0,58 (0,48- concomitentă de 400/100 mg o dată pe zi 0,71) atazanavir/ritonavir şi Cmin de atazanavir/r ↓ 0,28 (0,20- 0,40) nevirapină (vezi Cmax de atazanavir/r ↓ 0,72 (0,60- 0,86) pct. 4.4).

Atazanavir/r 400/100 mg

ASC a atazanavir-ului/r ↓ 0,81 (0,65- 1,02)

Cmin de atazanavir/r ↓ 0,41 (0,27-0,60)

Cmax de atazanavir/r ↔ 1,02 (0,85-1,24) (comparat cu 300/100 mg fără nevirapină)

ASC a nevirapinei ↑ 1,25 (1,17-1,34)

Cmin a nevirapinei ↑ 1,32 (1,22-1,43)

Cmax a nevirapinei ↑ 1,17 (1,09-1,25)

Darunavir/ritonavir ASC a darunavir-ului ↑ 1,24 (0,97- Darunavir şi nevirapină 400/100 mg de două ori pe zi 1,57) pot fi administrate Cmin de darunavir ↔ 1,02 (0,79-1,32) concomitent fără Cmax de darunavir ↑ 1,40 (1,14-1,73) ajustarea dozelor.

ASC a nevirapinei ↑ 1,27 (1,12-1,44)

Cmin a nevirapinei ↑ 1,47 (1,20-1,82)

Cmax a nevirapinei ↑ 1,18 (1,02-1,37)

Fosamprenavir ASC a amprenavir-ului ↓ 0,67 (0,55- Nu se recomandă 1400 mg de două ori pe zi 0,80) administrarea Cmin de amprenavir ↓ 0,65 (0,49- 0,85) concomitentă de

Cmax de amprenavir ↓ 0,75 (0,63-0,89) samprenavir şi nevirapină dacă

ASC a nevirapinei ↑ 1,29 (1,19-1,40) fosamprenavir nu este

Cmin a nevirapinei ↑ 1,34 (1,21-1,49) administrat concomitent

Cmax a nevirapinei ↑ 1,25 (1,14-1,37) cu ritonavir (vezi pct.4.4).

Fosamprenavir/ ritonavir ASC a amprenavir-ului ↔ 0,89 (0,77- Fosamprevir/ritonavir şi 700/100 mg de două ori pe zi 1,03) nevirapină pot fi Cmin de amprenavir ↓ 0,81 (0,69-0,96) administrate

Cmax de amprenavir ↔ 0,97 (0,85- 1,10) concomitent fără ajustarea dozelor.

ASC a nevirapinei ↑ 1,14 (1,05-1,24)

Cmin a nevirapineiu ↑1,22 (1,10-1,35)

Cmax a nevirapinei ↑ 1,13 (1,03-1,24)

Lopinavir/ritonavir (capsule) Pacienţi adulți: În cazul asocierii cu 400/100 mg de două ori pe zi nevirapină, se ASC a lopinavir-ului ↓ 0,73 (0,53-0,98) recomandă o creştere a dozei de

Cmin de lopinavir ↓ 0,54 (0,28-0,74) lopinavir/ritonavir la 533/133 mg (4 capsule)

Cmax de lopinavir ↓ 0,81 (0,62-0,95) sau 500/125 mg (5 comprimate având fiecare o concentraţie de 100/25 mg) de două ori pe zi, administrată împreună cu alimente.

Nu este necesară ajustarea dozei de nevirapină în cazul administrării concomitente cu lopinavir.

Lopinavir/ritonavir (soluţie Pacienţi copii și adolescenți: La copii și adolescenți orală) trebuie luată în 300/75 mg/m2 de două ori pe zi ASC al lopinavir-ului ↓ 0,78 (0,56- considerare creşterea 1,09) dozei de lopinavir/ritonavir la

Cmin de lopinavir ↓ 0,45 (0,25-0,82) 300/75 mg/m2 de două ori pe zi administrată

Cmax de lopinavir ↓ 0,86 (0,64-1,16) împreună cu alimente, atunci când se administrează concomitent cu nevirapina, mai ales la pacienţii la care se suspectează scăderea sensibilităţii la lopinavir/ritonavir.

Ritonavir ASC a ritonavir-ului ↔ 0,92 (0,79- Ritonavir şi nevirapina 600 mg de două ori pe zi 1,07) pot fi administrate concomitent fără

Cmin de ritonavir ↔ 0,93 (0,76-1,14) ajustarea dozelor.

Cmax de ritonavir ↔ 0,93 (0,78-1,07)

Nevirapină: Administrarea concomitentă de ritonavir nu determină modificări relevante din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice de nevirapină.

Saquinavir/ritonavir Datele limitate disponibile cu privire la Saquinavir/ritonavir şi administrarea concomitentă de nevirapina pot fi saquinavir capsule gelatinoase moi şi administrate ritonavir, nu sugerează nicio concomitent fără interacţiune semnificativă din punct de ajustarea dozelor. vedere clinic între saquinavir administrat concomitent cu ritonavir şi nevirapină.

Tipranavir/ritonavir Nu au fost efectuate studii clinice Tipranavir şi nevirapina 500/200 mg de două ori pe zi specifice privind interacţiunea pot fi administrate medicamentelor. concomitent fără

Datele limitate, disponibile dintr-un ajustarea dozelor. studiu de fază IIa cu pacienţi infectaţi cu HIV, au evidenţiat o scădere nesemnificativă din punct de vedere clinic de 20% a Cmin a TPV.

INHIBITORI PRIMARI

Enfuvirtidă Datorită căii de metabolizare, nu Enfuvirtida şi nevirapina pot fi sunt de aşteptat interacţiuni administrate concomitent fără farmacocinetice semnificative ajustarea dozelor. din punct de vedere clinic între enfuvirtidă şi nevirapină

Maraviroc ASC a maraviroc-ului ↔ 1,01 Maraviroc şi nevirapina pot fi 300 mg o dată pe zi (0,6-1,55) administrate concomitent fără ajustarea dozelor.

Cmin de maraviroc ND

Cmax de maraviroc ↔ 1,54 (0,94-2,52) comparativ cu valorile anterioare

Concentraţiile de nevirapină nu sunt măsurate, nu sunt de aşteptat efecte.

Elvitegravir/cobicistat Interacțiunile nu au fost studiate. Nu se recomandă

Cobicistat, un inhibitor al administrarea concomitentă a citocromului P 450 3A, inhibă nevirapinei cu elvitegravir în semnificativ enzimele hepatice, asociere cu cobicistat (vezi precum și alte căi metabolice. pct.4.4).

Prin urmare, administrarea concomitentă poate determina concentrații plasmatice modificate de cobicistat și nevirapină.

INHIBITORI AI INTEGRAZEI

Raltegravir Nu sunt disponibile date clinice. Raltegravir şi nevirapina pot fi 400 mg de două ori pe zi Datorită căii de metabolizare a administrate concomitent fără raltegravirului nu sunt de ajustarea dozelor. aşteaptat interacţiuni.

ANTIBIOTICE

Claritromicină ASC a claritromicinei ↓ 0,69 Expunerea la claritromicină a 500 mg de două ori pe zi (0,62-0,76) fost scăzută semnificativ, iar Cmin a claritromicinei ↓ 0,44 expunerea metabolitului 14-(0,30-0,64) OH a crescut. Deoarece

Cmax a claritromicinei ↓ 0,77 activitatea metabolitului activ (0,69-0,86) al claritromicinei împotriva complexului intracelular al

ASC a metabolitului 14-OH Mycobacterium avium a claritromicină ↑ 1,42 (1,16-1,73) scăzut, toate activităţile

Cmin a metabolitului 14-OH împotriva acestui claritromicină ↑ 0 (0,68-1,49) microorganism patogen pot fi

Cmax a metabolitului 14-OH modificate. Trebuie luată în claritromicină ↑ 1,47 (1,21-1,80) considerare o terapie alternativă la claritromicină,

ASC a nevirapinei ↑ 1,26 cum ar fi azitromicină.

Cmin a nevirapinei ↑ 1,28 Se recomandă monitorizarea

Cmax a nevirapinei ↑ 1,24 atentă a modificărilor hepatice. comparativ cu valorile anterioare.

Rifabutină ASC a rifabutinei ↑ 1,17 (0,98- Nu se observă niciun efect 150 sau 300 mg o dată pe zi 1,40) semnificativ asupra Cmin a rifabutinei ↔ 1,07 (0,84- principalilor 1,37) parametrii farmacocinetici ai

Cmax a rifabutinei ↑ 1,28 (1,09- rifabutinei şi nevirapinei. 1,51) Rifabutina şi nevirapina pot fi administrate concomitent fără

ASC a metabolitului 25- O- ajustarea dozelor. desacetilrifabutină ↑ 1,24 (0,84- Cu toate acestea, datorită 1,84) variabilităţii interindividuale

Cmin a metabolitului 25-O- mari,unii pacienţi pot prezenta desacetilrifabutină ↑ 1,22 (0,86- creşteri ale concentraţiilor în 1,74) cazul expunerii la rifabutină şi

Cmax a metabolitului 25-O- pot prezenta un risc crescut de desacetilrifabutină ↑ 1,29 (0,98- intoxicaţie la rifabutină. Prin 1,68) urmare, administrarea concomitentă a acestor

A fost raportată o creştere medicamente trebuie efectuată nesemnificativă din punct de cu precauţie. vedere clinic a clearance-ului aparent al nevirapinei (cu 9%) comparativ cu date farmacocinetice anterioare.

Rifampicină ASC a rifampicinei ↔ 1,11 Nu se recomandă 600 mg o dată pe zi (0,96-1,28) administrarea

Cmin a rifampicinei ND concomitentă a rifampicinei şi

Cmax a rifampicinei ↔ 1,06 nevirapină (vezi pct. 4.4). (0,91-1,22) Medicii care trebuie să trateze pacienţi infectaţi concomitent

ASC a nevirapinei ↓ 0,42 şi cu tuberculoză, şi a căror

Cmin a nevirapinei ↓ 0,32 schemă de tratament conţine

Cmax a nevirapinei ↓ 0,50 nevirapină, pot lua în comparativ cu datele anterioare considerare înlocuirea acestuia provenite din studii de control. cu rifabutină.

ANTIFUNGICE

Fluconazol ASC a fluconazolului ↔ 0,94 Datorită riscului crescut de 200 mg o dată pe zi (0,88-1,01) expunere la nevirapină, Cmin de fluconazol ↔ 0,93 (0,86- administrarea concomitentă a 1,01) acestor medicamente trebuie

Cmax de fluconazol ↔ 0,92 (0,85- efectuată cu prudenţă, iar 0,99) pacienţii trebuie monitorizaţi atent.

Expunerea la nevirapină: ↑100% în comparaţie cu datele anterioare, în care a fost administrată doar nevirapina.

Itraconazol ASC a itraconazol-ului ↓ 0,39 Atunci când aceste două 200 mg o dată pe zi Cmin de itraconazol ↓ 0,13 medicamente sunt administrate

Cmax de itraconazol ↓ 0,62 concomitent, trebuie luată în considerare creşterea dozei de

Nevirapină: nu a apărut o itraconazol. diferenţă semnificativă a parametrilor farmacocinetici ai nevirapinei.

Ketoconazol ASC a ketoconazol-ului ↓ 0,28 Nu se recomandă administrarea 400 mg o dată pe zi (0,20-0,40) concomitentă de ketoconazol şi

Cmin de ketoconazol ND nevirapină.

Cmax de ketoconazol ↓ 0,56 (0,42-0,73)

Concentraţiile plasmatice ale nevirapinei: ↑ 1,15-1,28 comparativ cu datele anterioare.

ANTIVIRALE PENTRU HEPATITA B ȘI C

Adefovir Rezultatele in vitro au arătat un Adefovir și Nevirapină Sandoz antagonism slab al nevirapinei și pot fi asociate fără nicio adefovir (vezi pct.5.1), acesta nu ajustare a dozei. a fost confirmat în studiile clinice și o reducere a eficacității nu este de așteptat. Adefovir nu influențează nicio izoformă comună pentru CYP care să fie implicată în metabolismul medicamentos la om și se excretă la nivel renal. Nicio interacțiune semnificativă medicament-medicament nu este relevantă.

Boceprevir Boceprevir este parțial Nu se recomandă administrarea metabolizat prin intermediul concomitentă de boceprevir și

CYP3A4/5. Administrarea Nevirapină Sandoz (vezi concomitentă a boceprevir cu pct.4.4). medicamente care induc sau inhibă CYP3A4/5 poate crește sau poate reduce expunerea.

Concentrațiile plasmatice de boceprevir au fost reduse în cazul administrării unui NNRTI cu o cale metabolică asemănătoare cu nevirapina.

Debutul clinic al reducerii boceprevir nu a fost evaluat direct

Entecavir Entecavir nu este un substrat, Entecavir și Nevirapină Sandoz inductor sau inhibitor al pot fi asociate fără nicio enzimelor citocromului P 450 ajustare a dozei. (CYP 450). Datorită căii metabolice a entecavir nu este de așteptat nicio interacțiune medicamentoasă.

Interferoni (interferoni pegilați Interferonii nu au niciun efect Interferonii și Nevirapină alfa 2a și alfa 2b cunoscut asupra CYP 3A4 sau Sandoz pot fi asociate fără nicio 2B6. Nu este de așteptat nicio ajustare a dozei. interacțiune medicamentoasă.

Ribavirin Rezultatele in vitro au arătat un Ribavirin și Nevirapină Sandoz antagonism slab al nevirapinei și pot fi asociate fără nicio ribavirin (vezi pct.5.1), acesta nu ajustare a dozei. a fost confirmat în studiile clinice și o reducere a eficacității nu este de așteptat. Ribavirin nu influențează nicio izoformă comună pentru CYP care să fie implicată în metabolismul medicamentos la om și se excretă la nivel renal. Nicio interacțiune semnificativă medicament-medicament nu este relevantă.

Telaprevir Telaprevir este metabolizat la nivel hepatic prin intermediul

CYP3A și glicoproteina P. Alte enzime pot fi implicate în metabolizare. Administrarea concomitentă de telaprevir și medicamente care induc CYP3A și glicoproteina P pot reduce concentrațiile plasmatice de telaprevir. Nu s-a efectuat niciun studiu de interacțiune medicamentoasă între telaprevir și nevirapină, oricum, studiile de interacțiune pentru telaprevir cu

NNRTI cu o cale metabolică similară ca nevirapina au demonstrat reducerea concentrațiilor ambelor.

Rezultatele studiilor DDI pentru telaprevir cu efavirenz arată că este nevoie de precauție în cazul administrării concomitente de telaprevir cu inductori P450.

Telbivudină Telbivudina nu este un substrat, Telbivudină și Nevirapină un inductor sau un inhibitor al Sandoz pot fi asociate fără nicio sistemului enzimatic al ajustare a dozei. citocromului P450 (CYP450).

Datorită căii metabolice a telbivudinei, nu sunt de așteptat interacțiuni medicamentoasesemnificative clinic

ANTIACIDE

Cimetidină Cimetidină: nu se observă niciun Cimetidina şi nevirapina pot fi efect semnificativ asupra administrate concomitent fără parametrilor farmacocinetici ai ajustarea dozelor. cimetidinei

Cmin a nevirapinei ↑ 1,07

ANTITROMBOTICE

Warfarină Interacţiunea între nevirapină şi Este necesară monitorizarea medicamentul antitrombotic atentă a activităţii warfarină este complexă, cu anticoagulante. potenţial de creştere şi scădere a timpului de coagulare atunci când sunt administrate concomitent.

CONTRACEPTIVE

Medroxiprogesteron acetat ASC a MPAD ↔ Administrarea concomitentă de depo (MPAD) 150 mg la Cmin a MPAD ↔ Nevirapină Sandoz nu fiecare 3 luni Cmax a MPAD ↔ influenţează efectul de inhibare a ovulaţiei al MPAD.

Nevirapină ASC ↑ 1,20 MPAD şi nevirapina pot fi

Nevirapină Cmax ↑ 1,20 administrate concomitent fără ajustarea dozelor.

Etinil estradiol (EE) 0,035 mg ASC a EE ↓ 0,80 (0,67-0,97) Contraceptivele orale

Cmin de EE ND hormonale nu trebuie utilizate

Cmax de EE ↔ 0,94 (0,79-1,12) ca unică metodă contraceptivă

Noretindronă (NET) 1,0 mg (o ASC a NET ↓ 0,81 (0,70-0,93) de către femeile care utilizează dată pe zi) Cmin a NET ND Nevirapină Sandoz (vezi pct. Cmax a NET ↓ 0,84 (0,73-0,97) 4.4).

Dozele corespunzătoare de contraceptive hormonale (orale, sau alte forme de administrare) altele decât MPAD în asociere cu nevirapina, nu au fost stabilite din punct de vedere al siguranţei şi eficacităţii.

ANALGEZICE/OPIOIDE

Doza individuală de metadonă ASC a metadonei ↓ 0,40 (0,31- Pacienţii trataţi cu metadonă, 0,51) care încep tratamentul cu

Cmin a metadonei ND nevirapină, trebuie monitorizaţi

Cmax a metadonei ↓ 0,58 (0,50- pentru evidenţierea sevrajului, 0,67) iar doza de metadonă trebuie ajustată corespunzător.

MEDICAMENTE DIN PLANTE MEDICINALE

Sunătoare Concentraţiile plasmatice ale Medicamentele din plante nevirapinei pot scădea dacă se medicinale pe bază de sunătoare administrează concomitent nu trebuie administrate medicamente din plante concomitent cu nevirapina (vezi medicinale pe bază de sunătoare pct. 4.3). Dacă un pacient (Hypericum perforatum). utilizează deja sunătoare,

Aceasta se datorează inducţiei trebuie verificate concentraţiile enzimelor de metabolizare a plasmatice ale Nevirapină medicamentului şi/sau a Sandoz şi proteinelor de transport de către încărcătura virală posibilă şi sunătoare. trebuie întreruptă administrarea de sunătoare. Concentraţiile plasmatice ale nevirapinei pot creşte dacă se întrerupe administrarea de sunătoare.

Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de nevirapină.

Efectul de inducţie enzimatică poate persista pentru cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare.

Metaboliţii nevirapinei: Studiile utilizând microzomi din celule hepatice umane au indicat că formarea metaboliţilor hidroxilaţi ai nevirapinei nu a fost afectată de prezenţa dapsonei, rifabutinei, rifampicinei şi trimetoprim/ sulfametoxazolului. Ketoconazolul şi eritromicina inhibă semnificativ formarea metaboliţilor hidroxilaţi ai nevirapinei.

Femei aflate în perioada fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive orale drept metodă unică/exclusivă de contracepţie, deoarece nevirapina poate scădea concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Datele disponibile în prezent cu privire la femeile gravide nu sugerează apariţia malformaţiilor sau a toxicităţii fetale/neonatale. Până în prezent nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante.

În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu s-au observat efecte teratogene (vezi pct.5.3). La gravide nu există studii adecvate şi bine controlate. Se vor lua măsuri de precauţie dacă se va prescrie nevirapină la gravide (vezi pct. 4.4). Deoarece hepatotoxicitatea apare mai frecvent la femeile care au numărul de celule CD4 mai mare de 250 celule/mm3 cu concentraţii plasmatice detectabile de ARN HIV-1 (50 sau mai multe copii/ml) acest lucru trebuie avut în vedere în momentul în care se ia o decizie terapeutică (vezi pct. 4.4). Nu există suficiente dovezi care să ateste că absenţa riscului crescut de hepatotoxicitate, observat la femeile care au mai fost tratate şi care prezintă încărcătură virală plasmatică nedetectabilă (mai puţin de 50 copii/ml ale HIV-1) şi numărul de limfocite CD4 mai mare de 250 celule/mm3 se aplică şi la femeile gravide.

Toate studiile randomizate referitoare la acest subiect au exclus femeile gravide, acestea fiind slab reprezentate atât în studiile de cohortă cât şi în metaanalize.

Nevirapina traversează rapid placenta şi se regăseşte în laptele matern.

Se recomandă ca mamele infectate cu HIV să nu-şi alăpteze sugarii, pentru a evita riscul transmiterii postnatale a HIV şi acele mame trebuie să întrerupă alăptarea dacă li se administrează nevirapină.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere s-a observat afectarea fertilităţii la şobolan.

Nu sunt disponibile studii specifice privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi asupra faptului că pot prezenta reacţii adverse, cum sunt fatigabilitate în timpul tratamentului cu Nevirapină Sandoz. Prin urmare, se recomandă precauţie atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje. Dacă pacienţii manifestă fatigabilitate, trebuie să evite activităţile potenţial periculoase, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Reacţiile adverse asociate tratamentului cu Nevirapină Sandoz, cel mai frecvent raportate în timpul tuturor studiilor clinice, au fost erupţie cutanată tranzitorie, reacţii alergice, hepatită, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, greaţă, vomă, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, febră, cefalee, şi mialgie.

Experienţa ulterioară punerii pe piaţă a medicamentului a arătat că cele mai grave reacţii adverse sunt sindromul Stevens-Jonhson şi necroliza epidermică toxică, hepatită/insuficienţă hepatică gravă şi erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice, caracterizate prin erupţie cutanată cu simptome constituţionale cum sunt febră, artralgie, mialgie şi limfadenopatie, plus afectare viscerală, cum sunt hepatită, eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală. Primele 18 săptămâni de tratament constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă (vezi pct. 4.4).

Sumarul reacţiilor adverse

S-au raportat următoarele reacţii adverse care pot fi datorate administrării de Nevirapină Sandoz.

Frecvenţa estimată are la bază cumularea datelor din studiile clinice pentru evenimentele considerate a avea legătură cu tratamentul cu Nevirapină Sandoz.

Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Frecvente: granulocitopenie*

Mai puţin frecvente: anemie

Frecvente: hipersensibilitate (inclusiv reacţii anafilactice angioedem, urticarie)

Mai puţin frecvente: reacţie anafilactică**

Rare: reacție medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice

Frecvente: cefalee

Frecvente: vomă, diaree, durere abdominală, greață

Frecvente: hepatită (inclusiv hepatotoxicitate severă şi care pune viaţa în pericol) (1,9%)

Mai puţin frecvente: icter

Rare: hepatită fulminantă (care poate fi letală)

Foarte frecvente: erupţie cutanată tranzitorie (12,5%)

Mai puţin frecvente: sindrom Stevens Johnson/necroliză epidermică toxică (care poate fi letală) (0,2%), angioedem, urticarie

Frecvente: mialgie

Mai puţin frecvente: artralgie

Frecvente: febră, fatigabilitate

Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice (valori serice crescute ale alaninaminotransferazei; transaminaze crescute; valori serice crescute ale aspartataminotransferazei; valori serice crescute ale gamma-glutamil transferazei; valori serice crescute ale enzimelor hepatice; hipertransaminemie).

Mai puţin frecvente: valori scăzute ale fosforului din sânge***; valori crescute ale tensiunii arteriale***

* În studiul 1100.1090, din care s-au primit majoritatea reacţiilor adverse (n=28) raportate, pacienţi trataţi cu placebo au prezentat o incidenţă crescută a evenimentelor de granulocitopenie (3,3%), faţă de cei trataţi cu nevirapină (2,5%).

**Reacțiile anafilactice au fost observate în cursul supravegherii ulterioare punerii pe piaţă, dar nu au fost observate în cadrul studiilor clinice controlate, randomizate. Categoria de frecvenţă a fost estimată prin calcul statistic pe baza numărului total de pacienţi expuşi la nevirapină în studiile clinice controlate randomizate (n=2718).

***Reducerea concentrației plasmatice de fosfor și creșterea tensiunii arteriale au fost observată în studii clinice în care au fost administrate concomitent tenofovir/emtricitabine.

Parameteri metabolici

Greutatea corporală și concentrațiile lipidelor și glucozei din sânge pot crește în timpul tratamentului antiretroviral (vezi pct. 4.4).

De asemenea, au fost raportate următoarele evenimente când nevirapina a fost utilizată în asociere cu alte medicamente antiretrovirale: pancreatită, neuropatie periferică şi trombocitopenie. Aceste evenimente sunt, de obicei, asociate cu alte medicamente antiretrovirali şi poate fi de aşteptat să apară când nevirapina este utilizată în asociere cu alte medicamente; cu toate acestea, este puţin probabil ca aceste reacții adverse să se datoreze tratamentului cu nevirapină. Rareori au fost raportate cazuri de insuficienţă hepato-renală.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă avansată la iniţierea tratamentul antiretroviral asociat (TARA), poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile asimptomatice sau oportuniste reziduale.

Au fost raportate tulburările autoimune (cum este boala Graves); oricum, timpul raportat până la debut este variabil și aceste evenimente pot apare timp de mai multe luni după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză: au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la tratamentul antiretroviral asociat (TARA).

Frecvenţa acestora nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).

Pielea şi ţesuturile subcutanate

Cea mai frecventă reacţie adversă a nevirapinei este erupţia cutanată, cea datorată nevirapinei apărând la 12,5% dintre pacienţii la care s-au efectuat studii controlate cu tratamentul antiretroviral asociat.

Tipurile de erupţii cutanate tranzitorii sunt de obicei erupţii cutanate eritematoase maculo-papuloase uşoare până la moderate, cu sau fără prurit, localizate pe trunchi, faţă şi extremităţi. S-a raportat hipersensibilitate (reacţie anafilactică, angioedem şi urticarie). Erupţiile cutanate tranzitorii apar singure sau în contextul erupţiei cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice, caracterizate prin erupţie cutană cu simptome constituţionale, cum sunt febră, artralgie, mialgie şi limfadenopatie plus afectare viscerală cum sunt hepatită, eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală.

Reacţii cutanate severe şi care pun viaţa în pericol au apărut la pacienţii trataţi cu nevirapină, incluzând cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET). S-au raportat cazuri letale de NET, SSJ şi erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice. Majoritatea formelor severe de erupţii cutanate tranzitorii au apărut în primele 6 săptămâni de tratament şi unele au necesitat spitalizare, iar un pacient a necesitat intervenţie chirurgicală (vezi pct.4.4).

Ficat şi căi biliare

Cele mai frecvente anomalii ale testelor de laborator observate sunt creşterile valorilor testelor funcţiei hepatice (TFH), incluzând ALT, AST, gama-GT, bilirubina totală şi fosfataza alcalină. Creşterile asimptomatice ale valorilor gama-GT sunt cele mai frecvente. S-au raportat cazuri de icter. La pacienţii trataţi cu nevirapină s-au raportat cazuri de hepatită (hepatotoxicitate severă şi care a pus viaţa în pericol, incluzând cazuri letale de hepatită fulminantă). Cel mai fidel semn care anunţă un eveniment hepatic grav, a fost reprezentat de valorile crescute ale testelor funcţiei hepatice comparativ cu valorile iniţiale. Primele 18 săptămâni de tratament constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă (vezi pct. 4.4).

Bazându-se pe experienţa clinică la 361 copii şi adolescenţi, la care s-a administrat, majoritar, tratament asociat cu ZDV sau/şi ddI, cele mai frecvente evenimente adverse legate de nevirapină raportate au fost similare cu cele observate la adulţi. Granulocitopenia a fost mai frecvent observată la copii. În cadrul unui studiu clinic deschis (ACTG 180) granulocitopenia, apărută ca interacţiune medicamentoasă, a apărut la 5/37 (13,5%) dintre pacienţi. Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo

ACTG 245, frecvenţa granulocitopeniei severe, apărută ca interacţiune medicamentoasă, a fost 5/305 (1,6%). La acest grup populaţional s-au raportat cazuri izolate de sindrom Stevens- Johnson sau un sindrom de tranziţie Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu nevirapină. S-au raportat cazuri de supradozaj cu nevirapină la doze cuprinse între 800 - 6000 mg pe zi, pentru o perioadă de până la 15 zile. Pacienţii au prezentat edeme, eritem nodular, oboseală, febră, cefalee, insomnie, greaţă, infiltrate pulmonare, erupţie cutanată tranzitorie, vertij, vomă, creşterea valorilor transaminazelor şi scădere ponderală. Toate aceste efecte se ameliorează în momentul în care se întrerupe tratamentul cu nevirapină.

A fost raportat un caz de supradozaj accidental cu doză foarte mare în cazul unui nou-născut. Doza ingerată a fost de 40 ori doza recomandată de 2 mg/kg şi zi. Au fost observate neutropenie uşoară, izolată şi hiperlactatemie, care s-au remis spontan în interval de o săptămână fără complicaţii clinice.

Un an mai târziu dezvoltarea copilului a fost în limite normale.

Grupa farmacoterapeutică: INNRT (Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei), codul ATC:

J05AG01

Nevirapina este un INNRT al HIV-1. Nevirapina este un inhibitor necompetitiv al HIV-1 revers transcriptazei, dar nu are un efect inhibitor semnificativ din punct de vedere biologic asupra HIV-2 revers transcriptazei sau asupra ADN polimerazelor eucariote α, β, γ, sau δ.

Nevirapina are o valoare mediană CI50 (concentraţie inhibitorie 50) de 63 nM comparativ cu o varietate de izolate HIV-1 de grup M, de subtipurile A, B, C, D, F, G şi H şi formele circulante recombinate (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG şi CRF12_BF replicate pe celule renale 293 embrionare umane. Într-o varietate de 2923 izolate clinic HIV-1, între care predomină subtipul B, valoarea mediană CI50 a fost 90nM. Valori similare CI50 au fost obţinute când a fost măsurată activitatea antivirală a nevirapinei pe celule mononucleare din sânge periferic, macrofage derivate din monocite sau linii de celule limfoblastice. Nevirapina nu are activitate antivirală in vitro faţă de izolatele HIV-1din grupul O sau faţă de izolatele HIV-2.

Nevirapina în asociere cu efavirenz prezintă o puternică activitate antagonistă anti-HIV-1 in vitro (vezi pct. 4.5) şi a potenţat antagonismul inhibitorului de protează ritonavir sau al inhibitorului de fuziune enfuvirtidă. Nevirapina, potenţează activitatea sinergică anti-HIV-1, în asociere cu inhibitorii de protează amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir şi tipranavir, şi cu INRT abacavir, didanozidă, emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir şi zidovudină. Activitatea anti-HIV-1 a nevirapinei a fost antagonizată in vitro de medicamentul anti-VHB adefovir şi de medicamentul anti-

VHC ribavirin.

În culturi de celule, izolatele HIV-1 prezintă o sensibilitate scăzută (de 100 - 250 ori) la nevirapină.

Analize genotipice au demonstrat existenţa mutaţiilor Y181C şi/sau V106A ale genei RT a HIV-1, în funcţie de tulpina virusului şi de linia de celule utilizată. Timpul de apariţie al rezistenţei la nevirapină în culturile de celule nu a fost modificat atunci când nevirapina a fost utilizată împreună cu alţi câţiva

INNRT.

Analizele genotipice pe tulpinile izolate de la pacienţii netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale şi care au prezentat eşec virologic (n=71) după ce li s-a administrat nevirapină o dată pe zi (n=25) sau de două ori pe zi (n=46) în asociere cu lamivudină şi stavudină timp de 48 săptămâni, au arătat că tulpinile izolate de la 8/25 pacienţi şi respectiv 23/46 pacienţi, au avut una sau mai multe dintre următoarele substituţii asociate cu rezistenţă la INNRT: Y181C, K101E, G190A/S, K103N,

V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L şi M230L.

In vitro s-a observat apariţia rapidă a tulpinilor de HIV care prezintă rezistenţă încrucişată la INNRT.

După eşecul virologic la nevirapină, este de aşteptat apariţia rezistenţei încrucişate la delavirdină şi efavirenz. În funcţie de rezultatele testelor de rezistenţă poate fi administrat ulterior un tratament care să conţină etravirină. Rezistenţă încrucişată între nevirapină şi alţi inhibitori de protează HIV, inhibitori de integrază HIV sau inhibitori de intrare HIV este puţin probabilă deoarece enzimele ţintă implicate sunt diferite. În mod similar, potenţialul unei rezistenţe încrucişate între nevirapină şi INRT este scăzut deoarece moleculele au diferite situri de legare de revers transcriptază.

Nevirapina a fost evaluată atât la pacienţii netrataţi anterior, cât şi la pacienţii trataţi anterior.

Studii la pacienţi netrataţi anterior

Studiul non-nucleotidelor duble, 2NN, a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, care a comparat două medicamente INNRT, nevirapină şi efavirenz, administrate individual şi simultan.

1216 pacienţi netrataţi anterior antiretroviral, cu ARN HIV-1 plasmatic iniţial > 5000 copii/ml au fost înrolaţi pentru administrarea de nevirapină 400 mg o dată pe zi, nevirapină 200 mg de două ori pe zi, efavirenz 600 mg o dată pe zi sau nevirapină (400 mg) şi efavirenz (800 mg) o dată pe zi, plus stavudină şi lamivudină timp de 48 săptămâni.

Obiectivul final principal, eşecul terapeutic, a fost definit ca mai puţin de o scădere de 1 log10 a ARN

HIV-1 plasmatic în primele 12 săptămâni sau două măsurători consecutive a peste 50 copii/ml începând din săptămâna a 24-a sau evoluţia bolii sau modificarea tratamentului stabilit.

Vârsta medie a fost de 34 ani şi circa 64% din pacienţi au fost bărbaţi, numărul mediu de limfocite

CD4 a fost 170 şi 190 celule pe mm3 în grupul tratat cu nevirapină de două ori pe zi şi, respectiv, în grupul tratat cu efavirenz. Nu au existat diferenţe semnificative între caracteristicile demografice şi iniţiale ale grupurilor de tratament.

Compararea eficacităţii primare predeterminate a fost efectuată între grupul tratat cu nevirapină de două ori pe zi şi grupul tratat cu efavirenz.

Tratamentul cu nevirapină administrat de două ori pe zi şi tratamentul cu efavirenz nu au fost semnificativ diferite (p= 0,091) în termeni de eficacitate, măsurată prin eşecul terapeutic sau orice component al insuficienței tratamentului incluzând eșecul virusologic.

Administrarea concomitentă de nevirapină (400 mg) cu efavirenz (800 mg) a fost asociată cu cea mai mare frecvenţă de apariţie a reacţiilor adverse şi cu cea mai mare rată de eşec terapeutic (53,1%).

Deoarece tratamentul cu nevirapină asociată cu efavirenz nu a avut eficacitate sporită şi a determinat mai multe reacţii adverse decât fiecare medicament evaluat separat, acest tratament nu este recomandat.

Douăzeci la sută dintre pacienţii trataţi cu nevirapină de două ori pe zi şi 18% dintre pacienţii trataţi cu efavirenz au suferit cel puţin un eveniment advers de gradul 3 sau 4. Hepatita clinică raportată ca eveniment advers clinic a apărut la 10 (2,6%) şi 2 (0,5%) pacienţi din grupurile tratate cu nevirapină de două ori pe zi, respectiv cu efavirenz. Proporţia pacienţilor care au prezentat cel puţin o reacţie de gradul 3 sau 4 asociată cu hepatotoxicitate determinată prin analize de laborator a fost de 8,3% pentru nevirapină administrată de două ori pe zi şi 4,5 % pentru efavirenz. Dintre pacienţii care au prezentat reacţii de gradul 3 sau 4 asociate cu hepatotoxicitate determinată prin analize de laborator, proporţia pacienţilor suprainfectaţi cu virusul hepatitei B sau C a fost de 6,7% şi 20,0% în grupul tratat cu nevirapină de două ori pe zi, respectiv 5,6% şi 11,1% în grupul tratat cu efavirenz.

Studiul de urmărire pe o perioadă de trei ani care a urmat studiului 2NN

Acesta este un studiu retrospectiv, multicentric, care compară eficacitatea antivirală după 3 ani de tratament cu nevirapină şi efavirenz în combinaţie cu stavudină şi lamivudină, la pacienţi care au participat la studiul 2NN din săptămâna 49 până în săptămâna 144.

Pacienţi care au participat la studiul 2NN şi care încă erau monitorizaţi activ în săptămâna 48, când studiul a fost oprit, şi erau încă sub tratament la clinica unde se desfăşura studiul, au fost rugaţi să participe la acest studiu. Obiectivul principal final de evaluare (procentul pacienţilor cu eşec terapeutic) şi obiectivul secundar final de evaluare al studiului, precum şi schema terapeutică principală au fost similare studiului iniţial 2NN.

Un răspuns terapeutic durabil al nevirapinei pentru o perioadă de cel puţin trei ani a fost dovedit în cadrul acestui studiu. Cu privire la eşecul terapeutic, a fost demonstrată o echivalenţă cu o marjă de 10% între nevirapină 200 mg de două ori pe zi şi efavirenz. Ambele, obiectivul principal final de evaluare (p = 0,92) şi obiectivul secundar final de evaluare au arătat că nu există diferenţe semnificative din punct de vedere statistic între efavirenz şi nevirapină 200 mg de două ori pe zi.

Studii la pacienţi trataţi anterior

Studiul NEFA este un studiu controlat, prospectiv, randomizat, care evaluează opţiunile terapeutice la pacienţi cu încărcătură virală nedetectabilă, la care schema de tratament folosind inhibitori de protează (IP) a fost schimbată la tratament cu nevirapină, efavirenz sau abacavir.

Studiul a evaluat 460 pacienţi adulţi cu concentraţii plasmatice de ARN-HIV-1 mai mici de 200 c/ml cel puţin în ultimele şase luni, şi trataţi cu doi inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază şi cel puţin un IP, care au fost randomizaţi pentru schimbarea IP cu nevirapină (155 pacienţi), efavirenz (156) sau abacavir (149).

Obiectivul principal final de evaluare a fost decesul, evoluţia afecţiunii spre sindromul imunodeficienţei dobândite sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de ARN HIV-1 la 200 copii/ml sau peste această valoare.

La 12 luni, estimările Kaplan-Meier referitoare la probabilitatea de a atinge obiectivele principale finale de evaluare au fost de 10% în grupul tratat cu nevirapină, 6% în grupul tratat cu efavirenz şi de 13% în grupul tratat cu abacavir (p=0,10 conform unei analize a intenţiei de tratament).

Incidenţa totală a evenimentelor adverse a fost semnificativ mai mică (61 pacienţi, sau 41%) în cadrul grupului tratat cu abacavir decât în grupul tratat cu nevirapină (83 pacienţi, sau 54%) sau cu efavirenz (89 pacienţi, sau 57%). Un număr semnificativ de mic de pacienţi din grupul tratat cu abacavir (9 pacienţi, sau 6%) au înterupt medicaţia în cadrul studiului din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu cei din grupul tratat cu nevirapină (26 pacienţi, sau 17%) sau efavirenz (27 pacienţi, sau 17%)

Au fost efectuate numeroase studii care au evaluat administrarea Nevirapină Sandoz cu privire la transmiterea perinatală, în special HIVNET 012. Acest studiu a demonstrat o reducere semnificativă a transmiterii prin administrarea unei doze unice de nevirapină (13,1 % (n = 310) la grupul tratat cu

Nevirapină Sandoz, comparativ cu 25,1 % (n = 308) la grupul căruia i s-a administrat un regim ultra-scurt cu zidovudină (p = 0.00063)).

Administrarea de Nevirapină Sandoz ca monoterapie a fost asociată cu dezvoltarea rezistenţei la

INNRT.

Administrarea unei doze unice de nevirapină mamelor sau sugarilor poate conduce la scăderea eficacităţii în cazul în care schema de tratament HIV care utilizează nevirapină este iniţiată mai târziu în termen de 6 luni sau mai puţin la aceşti pacienţi. Combinaţia altor antivirale cu o doză unică de nevirapină a atenuat apariţia rezistenţei la nevirapină. Atunci când sunt accesibile alte medicamente antiretrovirale, administrarea unei doze unice de Nevirapină Sandoz ar trebui combinată cu medicamente antiretrovirale cu eficacitate suplimentară (aşa cum se recomandă în ghidurile terapeutice recunoscute internaţional).

Până în prezent, relevanţa clinică a acestor date la populaţiile din Europa nu a fost stabilită. În plus, în cazul în care se utilizează nevirapină în doză unică pentru prevenirea transmiterii verticale a infecţiei cu

HIV-1, riscul de hepatotoxicitate la mamă şi copil nu poate fi exclus.

Rezultatele analizei studiului clinic de 48 săptămâni din Africa de Sud BI 1100.1368 confirmă că dozele de nevirapină de 4/7 mg/kg şi 150 mg/m2 administrate la grupurile de copii şi adolescenţi netrataţi anterior au fost bine tolerate şi eficiente. În ambele grupuri de tratament, s-a observat o îmbunătăţire semnificativă a procentului de celule CD4+ după 48 de săptămâni. De asemenea, ambele scheme terapeutice au fost eficiente în scăderea încărcăturii virale. În acest studiu de 48 săptămâni nu s-au observat date de siguranţă neaşteptate la niciunul dintre grupurile de tratament studiate.

S-a demonstrat că suspensia orală și comprimatele de nevirapină sunt comparabile din punct de vedere al biodisponibilității și sunt interschimbabile la doze de până la 200 mg.

Nevirapina este rapid absorbită (> 90%) după administrare orală la voluntari sănătoşi şi la adulţi infectaţi cu HIV-1. Biodisponibilitatea absolută la 12 adulţi sănătoşi după administrarea unei doze unice a fost de 93± 9% (media DS) pentru un comprimat de 50 mg şi de 91± 8% pentru soluţia orală.

Concentraţiile plasmatice maxime ale nevirapinei de 2 ±0,4 μg/ml (7,5 μM) au fost atinse după 4 ore de la administrarea unei doze unice de 200 mg. După administrarea de doze repetate, concentraţiile maxime ale nevirapinei par să crească liniar la doze între 200 - 400 mg/zi. Datele raportate în literatură de la 20 pacienţi infectaţi HIV prezintă valori ale Cmax la starea de echilibru de 5,74 μg/ml (5,00-7,44) şi Cmin de 3,73 μg/ml (3,20-5,08) şi ASC de 109,0 h*μg/ml (96,0- 143,5) la pacienţi la care se administrează 200 mg nevirapină de 2 ori pe zi. Alte date publicate susţin aceste concluzii.

Eficacitatea pe termen lung este mai probabilă la pacienţi ale căror concentraţii ale nevirapinei depăşesc 3,5 μg/ml.

Nevirapina este lipofilă şi este în principal neionizată la pH-ul fiziologic. După administrarea intravenoasă la adulţi sănătoşi, volumul de distribuţie (Vdss) al nevirapinei a fost de 1,21 ± 0,09 l/kg sugerând că nevirapina este distribuită larg în organismul uman. Nevirapina traversează rapid placenta şi se elimină în lapte. Nevirapina la concentraţii plasmatice cuprinse între 1 - 10 μg/ml se leagă în proporţie de aproximativ 60% de proteinele plasmatice. Concentraţia nevirapinei în lichidul cefalorahidian la om (n=6) a fost de 45% (±5%) din concentraţia plasmatică; acest procent este aproximativ egal cu fracţiunea nelegată de proteinele plasmatice.

Metabolizare şi excreție:

Studiile in vivo efectuate la om şi studiile in vitro efectuate cu microzomi hepatici umani au demonstrat că nevirapina este metabolizată (oxidativ) în proporție mare pe calea citocromului P450, în câţiva metaboliţi hidroxilaţi. Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani sugerează că metabolizarea oxidativă a nevirapinei este mediată în principal de izoenzimele citocromului P450 din grupa CYP3A, deşi alte izoenzime pot avea un rol secundar. Într-un studiu privind distribuție/excreţie efectuat la opt voluntari sănătoşi, de sex masculin cărora li s-a administrat doza de nevirapină de 200 mg de 2 ori pe zi până la starea de echilibru, urmată de o doză unică de 50 mg de 14C - nevirapină, aproximativ 91,4 ± 10,5 % din doza marcată radioactiv a fost recuperată, calea urinară (81,3 ±11,1 %) reprezentând principala cale de excreţie comparativ cu materiile fecale (10,1 ±1,5%). Mai mult de 80% din radioactivitatea din urină a fost determinată de glucuronoconjugaţii metaboliţilor hidroxilaţi. Astfel, calea de metabolizare prin intermediul citocromului P450, glucuronoconjugarea şi excreţia urinară a metaboliţilor glucuronoconjugaţi, reprezintă principala cale de metabolizare şi de eliminare a nevirapinei la om. Numai o mică fracţiune (< 5%) din radioactivitatea urinară (reprezentând < 3 % din doza totală) a fost reprezentată de substanței active nemetabolizată; prin urmare, excreţia renală joacă un rol minor în eliminarea substanței active nemetabolizate.

Nevirapina a dovedit acţiune inductoare a enzimelor hepatice ale citocromului P450. Farmacocinetica autoinducţiei se caracterizează printr-o creştere de aproximativ 1,5-2 ori a clearance-ului oral aparent al nevirapinei, dacă tratamentul continuă de la o singură doză pe zi la 200-400 mg/zi pentru două până la patru săptămâni. De asemenea, autoinducţia poate determina o scădere corespunzătoare a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de la aproximativ 45 ore (doză unică) la aproxinmativ 25-30 ore după administrarea repetată de doze de 200-400 mg/zi.

Insuficiența renală: Farmacocinetica nevirapinei administrată în doză unică a fost comparată la 23 pacienți cu disfuncţie renală uşoară (50 ≤ Clcr < 80 ml/min), moderată (30 ≤ Clcr < 50 ml/min) sau severă (Clcr < 30 ml/min), insuficienţa renală sau boală renală în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă şi la 8 subiecţi cu funcţie renală normală (Clcr > 80 ml/min). Insuficienţa renală (uşoară, moderată şi severă) nu a determinat modificări semnificative ale farmacocineticii nevirapinei. Totuşi, pacienții cu BRST care necesită dializă au prezentat o scădere de 43,5% a ASC a nevirapinei după o perioadă de expunere de o săptămână. De asemenea, au fost determinate acumulări de hidroxi-metaboliţi ai nevirapinei în plasmă. Aceste rezultate sugerează că suplimentarea tratamentului cu nevirapină cu 200 mg după fiecare ședință de dializă ar ajuta la compensarea efectelor dializei asupra clearance-ului nevirapinei. Altfel, pacienţi cu Clcr ≥ 20 ml/min nu necesită o ajustare a dozei de nevirapină.

Insuficiență hepatică: A fost efectuat un studiu la starea de echilibru pentru a măsura insuficienţa hepatică, prin compararea a 46 pacienţi cu fibroză hepatică uşoară (n=17: scor Ishak 1-2), moderată (n=20: scor Ishak 3-4) sau severă (n=9: scor Ishak 5-6, Child-Pugh A în 8 pct., nu se aplică pentru scorul Child-Pugh 1).

Pacienţilor din studiu li s-a administrat tratament antiretroviral conţinând nevirapină 200 mg de două ori pe zi, cu cel puţin 6 săptămâni înainte de testarea farmacocinetică, cu o durată medie a tratamentului de 3,4 ani. În acest studiu, nu au apărut modificări în ceea ce priveşte profilul farmacocinetic după doze repetate al nevirapinei şi al celor cinci metaboliţi oxidativi.

Cu toate acestea, aproximativ 15% dintre aceşti pacienţi cu fibroză hepatică au concentraţiile minime ale nevirapinei peste 9000 ng/ml (de 2 ori mai mare decât media uzuală a concentraţiei minime). Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi cu atenţie, în vederea evidenţierii toxicităţii induse de medicament.

Într-un studiu farmacocinetic constând în administrarea unei doze unice de 200 mg nevirapină, la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), o creştere semnificativă a ASC a nevirapinei a fost observată la un pacient Child-Pugh B cu ascită, ceea ce sugerează că pacienţii cu agravare a funcţiei hepatice şi ascită pot prezenta risc de acumulare a nevirapinei în circulaţia sistemică. Deoarece nevirapina îşi induce propriul metabolism la doze repetate, studiul cu doză unică poate să nu reflecte impactul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii după doze repetate (vezi pct. 4.4).

Sex și pacienți vârstnici

În studiul multinaţional 2NN, s-a efectuat un substudiu de farmacocinetică populațională incluzând 391 femei din cei 1077 pacienţi. Pacienţii femei au avut un clearance al nevirapinei mai mic cu 13,8% decât pacienţii bărbaţi. Această diferenţă nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Deoarece nici greutatea corporală şi nici indicele de masă corporală (IMC) nu au influenţat clearance-ul nevirapinei, efectul asupra sexului nu poate fi explicat prin dimensiunea corporală. Farmacocinetica nevirapinei la adulţii infectaţi cu HIV-1 nu pare să se modifice cu vârsta (interval 19-68 ani) sau rasa (pacienți de culoare, hispanici sau caucazieni). Nevirapina nu a fost evaluată în mod special la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.

Datele privind parametrii farmacocinetici ai nevirapinei au provenit din două surse majore: un studiu clinic de 48 săptămâni la copii şi adolescenţi din Africa de Sud (BI 1100.1368), incluzând 123 pacienţi

HIV-1 pozitivi, netrataţi anterior, cu vârste cuprinse între 3 luni şi 16 ani; şi o analiză consolidată a protocoalelor din cinci grupuri de studii clinice privind SIDA la copii şi adolescenţi (GSCSCA) incluzând 495 pacienţi cu vârste între 14 zile şi 19 ani.

Datele de farmacocinetică obținute de la 33 pacienţi (vârsta medie între 0,77 - 13,7 ani) dintr-un grup intensiv de selecţie demonstrează că clearance-ul nevirapinei creşte odată cu creşterea vârstei, în concordanţă cu creşterea suprafeţei corporale. Administrarea dozei de 150 mg/m2 de două ori pe zi (după perioada de iniţiere de două săptămâni cu 150 mg/m2 pe zi) conduce la obținerea unei medii geometrice sau media concentraţiilor minime de nevirapină între 4 - 6 μg/ml (ca rezultat al datelor de la pacienţii adulţi). În plus, concentraţiile minime ale nevirapinei determinate prin cele două metode au fost comparabile.

Analiza consolidată a protocoalelor 245, 356, 366, 377 şi 403 ale Grupurilor de Studii Clinice privind

SIDA la Copii şi Adolescenţi (GSCSCA) permit evaluarea copiilor cu vârstă mai mică de 3 luni (n=17) înrolaţi în aceste studii GSCSCA. Concentraţiile plasmatice ale nevirapinei s-au încadrat în intervalul valorilor observate la adulţi şi la restul populaţiei formate din copii şi adolescenţi, dar variabilitatea interindividuală a fost mai mare, în special la grupul de vârstă de două luni.

Datele preclinice nu au evidenţiat riscuri deosebite la om, altele decât cele observate în cadrul studiilor clinice bazate pe studiile convenţionale de siguranţă, farmacologie, toxicitate după doze repetate şi genotoxicitate. În studiile de carcinogenitate, nevirapina a indus tumori hepatice la şobolan şi şoarece.

Aceste constatări sunt cel mai probabil legate de faptul că nevirapina este un puternic inductor al enzimelor hepatice şi nu, datorită unui mod de acţiune genotoxic.

Celuloză microcristalină (Vivapur 101)

Croscarmeloză sodică (AC-Di-Sol)

Amidon de porumb (Extra White Maize Starch)

Povidonă (K 30)

Amidon glicolat de sodiu (Tip A)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (Aerosil 200)

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din PVC/Al conţinând 14, 60, 120, 180 sau 200 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni Nr. 7A, 540472, Târgu Mureş

România

5460/2013/01-02-03-04-05

Autorizare - Martie 2013

Septembrie 2017