NEVIRAPINA ACCORD 400mg comprimate eliberare prelungită prospect medicament

Nevirapină Accord 400 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine nevirapină 400 mg (sub formă anhidră).

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 375 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimate albe sau aproape albe, ovale, biconvexe, de aproximativ 9,3 x 19,2 mm, marcate cu “H” pe una din fețe şi cu 'N1” pe cealaltă față. Comprimatul cu eliberare prelungită nu trebuie divizat.

Nevirapina este indicată în terapia asociată cu alte medicamente anti-retrovirale pentru tratamentul pacienţilor adulţi, adolescenţi sau copii în vârstă de 3 ani sau peste, infectaţi cu HIV-1 și care sunt capabili să înghită comprimate (vezi pct. 4.2).

Nevirapină Accord comprimate cu eliberare prelungită nu este potrivit perioadei premergătoare de 14 zile înaintea începerii tratamentului cu nevirapină.

Se poate cerceta existența disponibilității altor formulări cu nevirapină, precum comprimatele cu eliberare imediată sau suspensia orală și se pot folosi corespunzător (vezi pct. 4.2).

Cea mai mare parte din experienţa cu nevirapină este în asociere cu inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT). Alegerea tratamentului ulterior celui cu nevirapină trebuie să se bazeze pe experienţa clinică şi pe testele la rezistenţă (vezi pct. 5.1) .

Nevirapină Accord trebuie administrat de către medicii care au experienţă în tratamentul infecţiei HIV.

Doza recomandată de nevirapină pentru pacienții care încep tratamentul cu nevirapină este de un comprimat cu eliberare imediată de 200 mg, o dată pe zi, în primele 14 zile (această perioadă de iniţiere trebuie practicată, deoarece s-a observat că scade frecvenţa erupţiilor cutanate), urmată de administrarea unui comprimat cu eliberare prelungită de 400 mg o dată pe zi, în asociere cu cel puţin alte două medicamente anti-retrovirale.

Pacienții care sunt deja înscriși pe un regim de nevirapină cu eliberare imediată de două ori pe zi:

Pacienții care sunt deja înscriși pe un regim de nevirapină cu eliberare imediată de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale li se poate administra Nevirapină Accord 400 mg comprimate cu eliberare prelungită o dată pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, fără a avea o perioadă premergătoare de nevirapină cu eliberare imediată.

Nevirapină Accord trebuie să fie asociat cu cel puțin două medicamente antiretrovirale suplimentare.

Pentru administrarea terapiei concomitente, trebuie urmată doza recomandată de producători.

Dacă se omite doza într-un interval de 12 ore de la ora la care trebuia administrată doza în mod obișnuit, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil. În cazul în care doza este omisă și au trecut mai mult de 12 ore, pacientul trebuie să ia numai doza următoare la ora obișnuită.

Copiii cu vârsta de trei ani și peste și adolescenți

Conform recomandărilor dozelor pediatrice, Nevirapină Accord comprimatele cu eliberare prelungită poate fi, de asemenea, luat de copii, urmând schema de dozare pentru adulți, în cazul în care aceștia * sunt ≥ 8 ani și cântăresc 43,8 kg sau mai mult ori * sunt <8 ani și cântăresc 25 kg sau mai mult ori * au o suprafață corporală de 1,17 m2 sau peste, în conformitate cu formula Mosteller.

Pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 ani și peste, alte formulări cu eliberare prelungită, de exemplu, 50 mg și 100 mg comprimate cu eliberare prelungită, trebuie să fie verificate pentru disponibilitatea acestora.

Copii cu vârsta mai mică de trei ani

Siguranța și eficacitatea comprimatelor cu eliberare prelungită de nevirapină la copii cu vârsta mai mică de 3 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile.

Pentru pacienții cu mai puțin de 3 ani și pentru toate celelalte grupe de vârstă, o formă de dozare de suspensie orală cu eliberare imediată trebuie verificată pentru disponibilitate (vă rugăm să consultați

Rezumatul caracteristicilor produsului).

Consideraţii în legătură cu modul de administrare al dozei

Doza totală în orice moment al tratamentului nu trebuie să depășească 400 mg pentru orice pacient.

Pacienții trebuie să fie sfătuiți cu privire la necesitatea administrării de Nevirapină Accord în fiecare zi, așa cum a fost stabilită de către medic.

La pacienţii care au prezentat erupţii cutanate în timpul celor 14 zile de iniţiere, cu doza de 200 mg pe zi, nu trebuie să se crească doza de nevirapină până la dispariţia acestora. Erupţia cutanată izolată trebuie monitorizată îndeaproape (vezi pct. 4.4). Schema de tratament cu administrarea dozei de 200 mg, o dată pe zi, nu trebuie continuată mai mult de 28 zile; după această perioadă trebuie luat în considerare un tratament alternativ, din cauza unui posibil risc de subexpunere şi rezistenţă.

Pacienţii care au întrerupt administrarea dozelor de nevirapină pentru o perioadă mai mare de 7 zile, trebuie să reînceapă tratamentul după schema terapeutică recomandată, incluzând efectuarea perioadei de iniţiere de două săptămâni.

Pentru efecte toxice care impun întreruperea tratamentului cu Nevirapină Accord (vezi pct. 4.4).

Nu s-au efectuat investigaţii specifice cu nevirapină la pacienţi cu vârstă peste 65 ani.

La pacienţii cu insuficienţă renală, care necesită dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 200 mg nevirapină, după fiecare dializă. Pacienţii cu Cl cr ≥ 20 ml/minut nu necesită o ajustare a dozei, vezi pct. 5.2. Este recomandată primirea suplimentară la fiecare tratament de dializă de suspensie orală de nevirapină sau comprimate cu eliberare imediată în cazul copiilor și adolescenților cu insuficiență renală care necesită dializă, reprezentând 50% din doza zilnică recomandată de suspensie orală de nevirapină sau comprimate cu eliberare imediată, care ar ajuta la compensarea efectelor dializei asupra clearance-ului nevirapinei. Comprimatele cu eliberare prelungită de nevirapină nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență renală și ar trebui să fie utilizate comprimatele de nevirapină cu eliberare imediată. Aceste alte formulări adecvate pot fi verificate pentru disponibilitatea acestora.

Nevirapina nu trebuie administrată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C, vezi pct. 4.3). Nu este necesară modificarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Comprimatele cu eliberare prelungită de nevirapină nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică și ar trebui să fie utilizate comprimatele de nevirapină cu eliberare imediată. Aceste alte formulări adecvate pot fi verificate pentru disponibilitatea acestora.

Comprimatul cu eliberare prelungită trebuie administrat cu o cantitate suficientă de lichide şi nu trebuie sfărâmat sau mestecat. Nevirapină Accord poate fi administrat cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Nevirapina nu trebuie readministrată la pacienţii care au necesitat întreruperea permanentă a terapiei din cauza erupţiilor cutanate severe, erupţiilor cutanate însoţite de simptome sistemice, reacţiilor de hipersensibilitate sau hepatitei clinic manifestă induse de administrarea nevirapinei.

Nevirapina nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) sau la cei care au prezentat valori serice crescute ale ASAT sau ALAT de > 5 LSN înainte de începerea tratamentului, până când valorile ASAT/ALAT iniţiale sunt stabilizate < 5 LSN.

Nevirapina nu trebuie readministrată la pacienţii care au avut anterior, în timpul tratamentului cu nevirapină, valori serice ale ASAT sau ALAT > 5 LSN şi au prezentat reapariţia de modificări ale funcţiei hepatice după readministrarea nevirapină (vezi pct. 4.4).

În timpul administrării de nevirapină, nu trebuie utilizate preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) din cauza riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de reducere a efectelor clinice ale nevirapinei (vezi pct. 4.5).

Nevirapină Accord trebuie utilizată numai împreună cu cel puţin alte două medicamente anti-retrovirale (vezi pct. 5.1).

Nevirapină Accord nu trebuie utilizată ca unic medicament anti-retroviral activ, deoarece monoterapia cu oricare medicament anti-retroviral a dus la rezistenţă virală.

Primele 18 săptămâni de tratament cu nevirapină constituie o perioadă critică, care necesită o monitorizare atentă a pacienţilor, pentru a evidenţia apariţia potenţială a reacţiilor cutanate severe sau care pun viaţa în pericol (incluzând cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET)) sau hepatită gravă/insuficienţă hepatică. Riscul cel mai mare de apariţie a evenimentelor hepatice şi reacţiilor cutanate se înregistrează în primele 6 săptămâni de tratament.

Cu toate acestea, riscul de apariţie a unui eveniment hepatic continuă să existe şi după această perioadă şi monitorizarea trebuie continuată la intervale regulate pe parcursul tratamentului. La pacienţii de sex feminin şi pacienţii cu un număr mărit de limfocite CD4 (> 250/mm la femei adulte şi > 400/mm la bărbaţi adulţi) iniţierea terapiei cu nevirapină se asociază cu risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse hepatice dacă pacienţii au concentraţii detectabile în plasmă de ARN HIV-1, adică o concentraţie ≥ 50 copii/ml la iniţierea tratamentului cu nevirapină.

Deoarece apariţia cazurilor de hepatotoxicitate gravă şi care pun viaţa în pericol a fost observată în studiile clinice controlate şi necontrolate predominant la pacienţi cu încărcătură virală plasmatică cu virus HIV-1 de 50 copii/ml sau mai mare, tratamentul cu nevirapină nu trebuie iniţiat la femeile adulte cu număr de limfocite CD4 mai mare de 250 celule/mm sau la pacienţii bărbaţi adulţi cu număr de limfocite CD4 mai mare de 400 celule/mm , care prezintă concentraţii plasmatice detectabile de ARN HIV-1, până când nu se stabileşte dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscul administrării de nevirapină.

În anumite cazuri, leziunile hepatice au avansat, chiar dacă tratamentul a fost întrerupt. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de hepatită, reacţii cutanate severe sau reacţii de hipersensibilitate trebuie să întrerupă tratamentul cu nevirapină şi să solicite imediat o evaluare medicală. După reacţii hepatice, cutanate şi de hipersensibilitate severe, tratamentul cu nevirapină nu trebuie reluat (vezi pct. 4.3).

Doza trebuie respectată cu stricteţe, în special în timpul perioadei de 14 zile de iniţiere a tratamentului (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu nevirapină au apărut, în special în primele 6 săptămâni de tratament, reacţii cutanate severe şi care au pus în pericol viaţa pacientului, incluzând cazuri letale. Acestea au inclus cazuri de sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi reacţii de hipersensibilitate caracterizate prin erupţie cutanată tranzitorie, modificări sistemice şi afectări viscerale. Pacienţii trebuie monitorizaţi intensiv în timpul primelor 18 săptămâni de tratament. Pacienţii trebuie atenţionaţi în priviţa semnelor şi simptomelor şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru reacţii adverse cutanate. Riscul cel mai mare de apariţie a SSJ sau NET este în primele şase săptămâni de tratament. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape dacă apare erupţie cutanată izolată. Administrarea de nevirapină trebuie întreruptă definitiv la orice pacient care a manifestat erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de simptome sistemice (cum sunt febră, pustule, leziuni bucale, conjunctivită, edem facial, mialgii sau artralgii sau stare generală de rău), incluzând sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică.

Administrarea de nevirapină trebuie întreruptă definitiv la orice pacient care a prezentat reacţii de hipersensibilitate (caracterizate prin erupţii cutanate tranzitorii însoţite de simptome sistemice, la care se adaugă afectări viscerale, cum sunt hepatita, eozinofilia, granulocitopenia şi disfuncţia renală), vezi pct. 4.4.

Administrarea de nevirapină în doze mai mari decât cele recomandate poate să crească frecvenţa şi gravitatea reacţiilor cutanate, cum sunt sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică.

La pacienţii care au prezentat reacţii cutanate şi/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapină, s-au observat cazuri de rabdomioliză.

Utilizarea concomitentă de prednison (40 mg pe zi în timpul primelor 14 zile de administrare a nevirapinei) a arătat că nu scade incidenţa erupţiei cutanate tranzitorii asociate cu nevirapina şi poate fi asociată cu o creştere a incidenţei şi severităţii acesteia în timpul primelor 6 săptămâni de tratament cu nevirapină.

Au fost identificaţi unii factori de risc pentru dezvoltarea reacţiilor cutanate grave, aceştia includ incapacitatea de a respecta administrarea dozei de 200 mg pe zi în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului şi o perioadălungă de timp între apariţia simptomelor iniţiale şi consultul medical. Femeile par a prezenta un risc mai mare dedezvoltare a erupţiei cutanate tranzitorii decât bărbaţii, indiferent dacă tratamentul include sau nu nevirapină.

Pacienţii trebuie instruiţi că cea mai importantă reacţie toxică indusă de nevirapină este erupţia cutanată.

Ei trebuie sfătuiţi să îşi anunţe imediat medicul curant despre orice erupţie cutanată şi să evite întârzierea consultului medical după apariţia simptomelor iniţiale. Majoritatea formelor de erupţie cutanată asociate cu nevirapina apar în primele 6 săptămâni de la începerea tratamentului. Prin urmare, pacienţii trebuie supravegheaţi atent pentru apariţia erupţiilor cutanate în această perioadă.

Pacienţii trebuie instruiţi că dacă apare orice formă de erupţie cutanată în primele 14 zile ale perioadei de iniţiere nu trebuie să crească doza până la dispariţia manifestărilor cutanate. Schema de tratament cu administrarea dozei de 200 mg, o dată pe zi, nu trebuie continuată mai mult de 28 zile; după această perioadă trebuie luat în considerare un tratament alternativ, din cauza unui posibil risc de subexpunere şi rezistenţă.

Orice pacient care prezintă forme severe de erupţii cutanate sau erupţii cutanate însoţite de simptome sistemice precum febră, pustule, leziuni bucale, conjunctivită, edem facial, mialgii sau artralgii sau stare generală de rău, trebuie să întrerupă administrarea medicamentului şi să solicite imediat o evaluare medicală. La aceşti pacienţi nevirapina nu trebuie readministrată.

Dacă pacienţii prezintă erupţii cutanate despre care se presupune că ar fi asociate administrării de nevirapină, trebuie efectuate teste hepatice. La pacienţii cu creşteri moderate până la severe (ASAT sau ALAT > 5LSN) trebuie să se întrerupă definitiv administrarea de nevirapină.

Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate, caracterizată prin erupţie cutanată tranzitorie cu simptome sistemice cum sunt febră, artralgie, mialgie şi limfadenopatie, la care se adaugă afectări viscerale, ca hepatită, eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală, administrarea de nevirapina trebuie întreruptă permanent şi nu trebuie reintrodusă (vezi pct. 4.3).

La pacienţii trataţi cu nevirapină a apărut hepatotoxicitate severă cu potenţial letal, incluzând cazuri de hepatită fulminantă letală. Primele 18 săptămâni de tratament reprezintă o perioadă critică, care necesită monitorizare atentă. Riscul apariţiei evenimentelor hepatice este cel mai mare în primele 6 săptămâni de tratament. Cu toate acestea, riscul continuă să existe şi după această perioadă şi monitorizarea trebuie continuată la intervale regulate, pe parcursul tratamentului.

La pacienţii care au prezentat reacţii cutanate şi/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapină, s-au observat cazuri de rabdomioliză.

Creşterea valorilor serice ale ASAT sau ALAT ≥ 2,5 LSN şi/sau co-infectare cu virus hepatitic B şi/sau C la începutul terapiei antiretrovirale, incluzând schemele terapeutice care conţin nevirapină sunt asociate cu un risc mai mare de reacţii adverse hepatice.

Între pacienţii care nu au fost trataţi anterior, sexul feminin şi numărul mai mare de limfocite CD4 la iniţierea terapiei cu nevirapină se asociază cu risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse hepatice.

Într-o analiză retrospectivă a datelor privind studiile clinice, femeile prezintă un risc de trei ori mai mare pentru evenimente hepatice simptomatice, deseori asociate erupţiei cutanate comparativ cu bărbaţii (5,8 % comparativ cu 2,2 %), iar pacienţii care nu au fost trataţi anterior, indiferent de sex, cu ARN HIV-1 detectabil în plasmă şi cu număr crescut de limfocite CD4 la iniţierea terapiei cu nevirapină prezintă un risc crescut de evenimente hepatice simptomatice asociate cu administrarea de nevirapină.

Predominant pacienţi cu încărcătura virală plasmatică HIV-1 de 50 copii/ml sau peste, femeile cu număr de CD4> 250 celule/mm3 au prezentat un risc de 12 ori mai mare de apariţie de evenimente adverse hepatice simptomatice, comparativ cu femeile cu un număr de limfocite CD4 < 250 celule/mm3 (11,0 % comparativ cu 0,9 %). S-a observat un risc crescut la bărbaţi cu ARN HIV-1 detectabil în plasmă şi număr de limfocite CD4 > 400 celule/mm3 (6,3 % comparativ cu 1,2 % la pacienţii bărbaţi cu un număr de limfocite CD4 < 400 celule/mm3). Acest risc crescut de toxicitate bazat pe numărul de CD4 nu a fost observat la pacienţii cu încărcătură virală plasmatică nedetectabilă.

Pacienţii trebuie informaţi că reacţiile hepatice sunt o formă majoră de toxicitate a nevirapinei, necesitând o monitorizare atentă în timpul primelor 18 săptămâni. Ei trebuie informaţi că apariţia de simptome sugestive pentru hepatită trebuie să-i determine să întrerupă tratamentul cu nevirapină şi să solicite imediat o evaluare medicală, care să includă şi testarea funcţiilor hepatice.

Înainte de a începe tratamentul cu nevirapină şi pe parcursul lui, la intervale regulate, trebuie efectuate teste biochimice de laborator, care includ şi teste ale funcţiei hepatice.

S-au raportat valori anormale ale testelor funcţiei hepatice după administrarea de nevirapină, unele chiar în primele câteva săptămâni de tratament.

Creşteri asimptomatice ale valorilor serice ale enzimelor hepatice sunt frecvent descrise şi nu constituie neapărat o contraindicaţie pentru utilizarea de nevirapină. Creşterile asimptomatice ale valorilor serice ale

GGT nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.

Monitorizarea testelor hepatice trebuie făcută la fiecare două săptămâni, pe durata primelor 2 luni de tratament, la 3 luni şi apoi regulat. Monitorizarea testelor hepatice trebuie efectuată dacă pacientul prezintă semne sau simptome sugestive de hepatită şi/sau de hipersensibilitate.

La pacienții care urmează deja un tratament cu nevirapină cu eliberare imediată și care încep tratamentul cu Nevirapină Accord cu eliberare prelungită administrat o dată pe zi, nu este necesară schimbarea programului de monitorizare.

Dacă valorile serice ale ASAT sau ALAT ≥ 2,5 LSN înainte sau în timpul tratamentului, testele hepatice trebuie monitorizate mai frecvent, în timpul consulturilor medicale regulate. Nevirapina nu trebuie administrată la pacienţi cu valori serice ale ASAT sau ALAT > 5 LSN înainte de începerea tratamentului, până când valorile serice ale ASAT/ALAT se stabilizează < 5 LSN (vezi pct.4.3).

Medicii şi pacienţii trebuie să fie atenţi la semnele prodromale sau la cele care indică hepatită, cum sunt anorexie, greaţă, icter, bilirubinurie, scaune acolice, hepatomegalie sau sensibilitate hepatică. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite imediat consult medical dacă acestea apar.

Dacă valorile serice ale ASAT sau ALAT cresc > 5 LSN în timpul tratamentului, administrarea de nevirapină trebuie întreruptă imediat. Dacă valorile serice ale ASAT şi ALAT revin la valorile iniţiale şi pacientul nu manifestă semne sau simptome de hepatită, erupţie cutanată tranzitorie, simptome sistemice sau alte indicii sugestive ale unei disfuncţii organice, este posibil să se reînceapă tratamentul cu nevirapină, de la caz la caz, cu doza iniţială de 200 mg pe zi timp de 14 zile, urmată de doza de 400 mg pe zi. În aceste cazuri este necesară o monitorizare hepatică mai frecventă. Dacă reapar valorile anormale ale funcţiei hepatice, administrarea de nevirapină trebuie întreruptă definitiv.

Dacă apare hepatită manifestă clinic, caracterizată prin anorexie, greaţă, vărsături, icter, ŞI rezultate modificate ale testelor de laborator (cum sunt valori anormale ale testelor funcţiei hepatice moderate sau severe (excluzând valorile GGT)), administrarea de nevirapină trebuie întreruptă permanent. Nevirapina nu trebuie readministrată la pacienţii care au necesitat întreruperea permanentă a terapiei din cauza hepatitei manifeste clinic indusă de nevirapină.

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu nevirapină nu au fost stabilite încă la pacienţi cu afecţiuni hepatice pre-existente semnificative. Nevirapina este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C, vezi pct. 4.3). Rezultatele de farmacocinetică sugerează că trebuie manifestată precauţie când nevirapina este administrată la pacienţi cu disfuncţie hepatică moderată (Child-Pugh B).

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapia asociată anti-retrovirală au un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei anti-retrovirale concomitente pentru hepatită B sau C vă rugăm să citiţi informaţiile relevante din Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu afecţiuni hepatice pre-existente, incluzând hepatită cronică activă, prezintă cu frecvenţă mai mare tulburări funcţionale hepatice în timpul terapiei retrovirale asociate şi trebuie monitorizaţi conform practicilor standard. Dacă există indicii de agravare a bolii hepatice, la aceşti pacienţi trebuie luate în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Profilaxia post-expunere: la indivizi neinfectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze repetate de nevirapină în cadrul profilaxiei post-expunere (PPE), această indicaţie nefiind autorizată, s-a raportat hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică care necesită transplant. Utilizarea de nevirapină nu a fost evaluată într-un studiu specific privind PPE, în special în ceea ce priveşte durata tratamentului şi de aceea, în mod special, nu este recomandată.

Terapia asociată incluzând nevirapină nu este un tratament curativ pentru pacienţii infectaţi cu HIV-1; pacienţii pot continua să prezinte afecţiuni asociate cu infecţia HIV-1 avansată, inclusiv infecţii oportuniste.

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament anti-retroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Metodele hormonale de contracepţie, altele decât utilizarea de medroxiprogesteron acetat depot (MPAD) nu trebuie utilizate ca metode contraceptive unice de către femeile care utilizează Nevirapină Accord 400 mg, deoarece nevirapina poate să scadă concentraţia plasmatică a acestor medicamente. Din acest motiv şi pentru a reduce riscul de transmitere a infecţiei HIV, se recomandă utilizarea contracepţiei de tip barieră (de exemplu prezervative). În plus, dacă se utilizează tratamente hormonale postmenopauză în timpul administrării de nevirapină, trebuie monitorizat efectul terapeutic al acestora.

Creștere în greutate și parametri metabolici:

Este posibil să apară o creștere a greutății și a nivelului de lipide și glucoză din sânge în timpul terapiei antiretrovirale. Astfel de modificări pot fi parțial legate de controlul bolii și stilul de viață. Pentru lipide, există, în unele cazuri, dovezi ale efectului în urma tratamentului, în timp ce pentru creșterea în greutate nu există nici o dovadă puternică cu privire la acest lucru un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor și a glucozei din sânge se face referință la ghidurile de tratament HIV stabilite. Tulburările lipidice se vor aborda în concordanţă cu manifestările clinice.

În studiile clinice, nevirapina a fost asociată cu creşterea HDL-colesterolului şi o îmbunătăţire în general a concentraţiei de HDL-colesterol. Cu toate acestea, în absenţa studiilor specifice, impactul clinic al acestor descoperiri nu este cunoscut. În plus, nu a fost demonstrat faptul că nevirapina conduce la perturbări de glucoză.

Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie anti-retrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă dureri şi artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Sindromul Reactivării Imune: la pacienţii infectaţi cu HIV care au imunodeficienţă severă în momentul iniţierii terapiei anti-retrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la microorganisme patogene asimptomatice sau la microorganisme patogene oportuniste reziduale cauzând afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. Astfel de reacţii au fost observate, în mod specific, pe parcursul primelor săptămâni sau luni de iniţiere a TARC. Exemple relevante sunt retinita cu

Cytomegalovirus, infecţii micobacteriene focalizate şi/sau generalizate şi pneumonie cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi atunci când este necesar trebuie instituit tratamentul adecvat. De asemenea, au fost raportate afecţiuni autoimune (de exemplu, boala Graves) care au apărut în timpul instituirii reactivării autoimune; cu toate acestea, timpul raportat de la debut este variabil şi aceste evenimente pot să apară după mai multe luni de la iniţierea tratamentului.

Datele farmacocinetice disponibile sugerează că administrarea concomitentă de rifampicină şi nevirapină nu este recomandată. În plus, nu este recomandată administrarea concomitentă a următoarelor medicamente cu Nevirapină Accord 400 mg: efavirenz, ketoconazol, delavirdină, etravirină, rilpivirină, elvitegravir (în asociere cu cobicistat), atazanavir (în asociere cu ritonavir), boceprevir, fosamprenavir (dacă nu este administrat concomitent cu doze mici de ritonavir) (vezi pct. 4.5).

Granulocitopenia este frecvent asociată cu zidovudina. De aceea, pacienţii trataţi concomitent cu nevirapină şi zidovudină şi în special pacienţii copii şi adolescenţi şi pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de zidovudină sau pacienţii cu rezervă hematogenă redusă, mai ales cei cu boală HIV avansată, au un risc crescut de granulocitopenie. La astfel de pacienţi parametrii hematologici trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Lactoză: Nevirapină Accord comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză 375 mg per doza maximă zilnică recomandată.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Unii pacienți care au luat alte formulări de nevirapină cu eliberare prelungită au raportat apariția resturilor în materiile fecale care pot semăna cu tablete intacte. Pe baza datelor disponibile, acest lucru nu a fost dovedit a afecta răspunsul terapeutic al acestor alte formulări.

Următoarele date au fost generate utilizând nevirapină comprimate cu eliberare imediată, dar este de așteptat să se aplice tuturor formelor de dozare.

Nevirapina este un inductor al CYP3A şi potenţial al CYP2B6, fenomenul de inducţie metabolică este maxim în 2-4 săptămâni de la inţierea terapiei.

Concentraţia plasmatică a medicamentelor metabolizate pe această cale a scăzut atunci când au fost administrate concomitent cu nevirapină. Se recomandă monitorizarea atentă a eficacităţii terapeutice a medicamentelor metabolizate de P450 atunci când sunt administrate concomitent cu nevirapină.

Absorbţia nevirapinei nu este afectată de alimente, antiacide sau medicamente care conţin un tampon alcalin.

Datele de interacţiune, când sunt disponibile, reprezintă corespondentul valorilor mediilor geometrice, cu un interval de încredere de 90% (IÎ 90%).

ND = ne-detectabil, ↑ = creştere, ↓= scădere, ↔ = fără efect.

Clase de medicamente Interacţiuni Recomandări privind în funcţie de aria administrarea terapeutică concomitentă

ANTIINFECŢIOASE

ANTIRETROVIRALE

INRT

Didanozină ASC a didanozinei ↔ 1,08 (0,92-1,27) Didanozina şi Nevirapină 100-150 mg de două ori pe zi Cmin a didanozinei ND Accord pot fi administrate Cmax a didanozinei ↔ 0,98 (0,79- 1,21) concomitent fără ajustarea dozelor.

Emtricitabină Emtricitabina nu este un inhibitor al Nevirapină Accord şi enzimelor umane CYP 450. emtricitabina pot fi administrate concomitent fără ajustatrea dozelor.

Abacavir În microzomi hepatici umani, Nevirapină Accord şi abacavirul nu inhibă izoenzimele abacavirul pot fi citocromului P450. administrate concomitent fără adjustarea dozelor.

Lamivudină Nu există modificări ale clearance-ului Lamivudina şi Nevirapină 150 mg de două ori pe zi aparent şi volumului de distribuţie al Accord pot fi administrate lamivudinei, sugerând lipsa efectului concomitent fără ajustarea de inducere al nevirapinei asupra dozelor. clearance-ului lamivudinei.

Stavudină: ASC a stavudinei ↔ 0,96 (0,89-1,03) Stavudina şi Nevirapină 30/40 mg de două ori pe zi Cmin a stavudinei ND Accord pot fi administrate Cmax a stavudinei ↔ 0,94 (0,86-1,03) concomitent fără ajustarea dozelor.

Nevirapină: concentraţiile plasmatice par a fi nemodificate, în comparaţie cu datele din antecedente.

Tenofovir Concentraţiile plasmatice ale tenofovir Tenofovir şi Nevirapină 300 mg o dată pe zi rămân nemodificate atunci când este Accord pot fi administrate administrat concomitent cu nevirapină. concomitent fără ajustarea dozelor.

Concentraţiile plasmatice de nevirapină nu au fost modificate în cazul administrării concomitente cu tenofovir.

Zidovudină ASC a zidovudinei ↓ 0,72 (0,60- 0,96) Zidovudina şi Nevirapină 100-200 mg de trei ori pe zi Cmin a zidovudinei ND Accord pot fi administrate Cmax a zidovudinei ↓ 0,70 (0,49-1,04) concomitent fără ajustarea dozelor.

Nevirapină: zidovudina nu are efect asupra proprietăţilor farmacocinetice Granulocitopenia este ale nevirapinei. frecvent asociată cu zidovudina. De aceea, pacienţii trataţi concomitent nevirapină şi zidovudină şi în special pacienţii copii şi adolescenţi şi pacienţii care utilizează doze mai mari de zidovudină sau pacienţi cu rezervă hemeatogenă redusă, mai ales cei cu boală

HIV avansată, au un risc crescut de granulocitopenie.

La astfel de pacienţi, parametrii hematologici trebuie monitorizaţi cu atenţie.

INNRT

Efavirenz ASC a efavirenz ↓ 0,72 (0,66- 0,86) Nu se recomandă 600 mg o dată pe zi Cmin de efavirenz ↓ 0,68 (0,65-0,81) administrarea concomitentă Cmax de efavirenz ↓ 0,88 (0,77-1,01) de efavirenz Nevirapină

Accord (vezi pct.4.4) din cauza toxicităţii crescute şi deoarece această asociere nu îmbunătăţeşte eficacitatea fiecărui INNRT în parte (pentru rezultatele studiului 2NN, vezi pct. 5.1).

Delavirdină Nu au fost studiate interacţiunile Nu se recomandă administrarea concomitentă de Nevirapină Accord şi

INNRT (vezi pct. 4.4).

Etravirină Utilizarea concomitentă de etravirină Nu se recomandă cu nevirapină poate produce o administrarea concomitentă micşorare semnificativă a de Nevirapină Accord şi concentraţiilor plasmatice de etravirină INNRT (vezi pct. 4.4). şi pierderea efectelor terapeutice ale etravirinei.

Rilpivirină Nu au fost studiate interacţiunile. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Nevirapină Accord şi

INNRT (vezi pct. 4.4).

IP

Atazanavir/ritonavir Atazanavir/r 300/100 mg: Nu se recomandă 300/100 mg o dată pe zi ASC a atazanavir /r ↓ 0,58 (0,48- 0,71) administrarea concomitentă 400/100 mg o dată pe zi Cmin de atazanavir/r ↓ 0,28 (0,20- 0,40) de atazanavir/ritonavir şi Cmax de atazanavir/r ↓ 0,72 (0,60- 0,86) Nevirapină Accord (vezi pct.4.4).

Atazanavir/r 400/100 mg

ASC a atazanavir /r ↓ 0,81 (0,65- 1,02)

Cmin de atazanavir/r ↓ 0,41 (0,27-0,60)Cmax de atazanavir/r ↔ 1,02 (0,85-1,24) (comparat cu 300/100 mg fără nevirapină)

ASC a nevirapinei ↑ 1,25 (1,17-1,34)

Cmin a nevirapinei ↑ 1,32 (1,22-1,43)

Cmax a nevirapinei ↑ 1,17 (1,09-1,25)

Darunavir/ritonavir ASC a darunavir ↑ 1,24 (0,97- 1,57) Darunavir şi Nevirapină 400/100 mg de două ori pe zi Cmin de darunavir ↔ 1,02 (0,79-1,32) Accord pot fi administrate Cmax de darunavir ↑ 1,40 (1,14-1,73) concomitent fără ajustarea dozelor. ASC a nevirapinei ↑ 1,27 (1,12-1,44)

Cmin a nevirapinei ↑ 1,47 (1,20-1,82)

Cmax a nevirapinei ↑ 1,18 (1,02-1,37)

Fosamprenavir ASC a amprenavir ↓ 0,67 (0,55- 0,80) Nu se recomandă 1400 mg de două ori pe zi Cmin de amprenavir ↓ 0,65 (0,49- administrarea concomitentă 0,85)Cmax de amprenavir ↓ 0,75 (0,63- de fosamprenavir şi 0,89) Nevirapină Accord, dacă fosamprenavir nu este

ASC a nevirapinei ↑ 1,29 (1,19-1,40) administrat concomitent cu

Cmin a nevirapinei ↑ 1,34 (1,21-1,49) ritonavir (vezi pct.4.4).

Cmax a nevirapinei ↑ 1,25 (1,14-1,37)

Fosamprenavir/ ritonavir 700/100 ASC a amprenavir ↔ 0,89 (0,77-1,03) Fosamprevir/ritonavir şi mg de două ori pe zi Cmin de amprenavir ↓ 0,81 (0,69-0,96) Nevirapină Accord pot fi Cmax de amprenavir ↔ 0,97 (0,85- administrate concomitent 1,10) fără ajustarea dozelor.

ASC a nevirapinei ↑ 1,14 (1,05-1,24)

Cmin a nevirapineiu ↑1,22 (1,10-1,35)

Cmax a nevirapinei ↑ 1,13 (1,03-1,24)

Lopinavir/ritonavir (capsule) Pacienţi adulţi: În cazul asocierii cu 400/100 mg de două ori pe zi ASC a lopinavir ↓ 0,73 (0,53-0,98) Nevirapină Accord, se Cmin de lopinavir ↓ 0,54 (0,28-0,74) recomandă o creştere a Cmax de lopinavir ↓ 0,81 (0,62-0,95) dozei de lopinavir/ritonavir la 533/133 mg (4 capsule) sau 500/125 mg (5 comprimate având fiecare o concentraţie de 100/25 mg) de două ori pe zi, administrată împreună cu alimente.

Nu este necesară ajustarea dozei de Nevirapină Accord în cazul administrării concomitente cu lopinavir.

Lopinavir/ritonavir (soluţie orală) Pacienţi copii şi adolescenţi: La copii trebuie luată în 300/75 mg/m2 de două ori pe zi ASC al lopinavir ↓ 0,78 (0,56-1,09) considerare creşterea dozei Cmin de lopinavir ↓ 0,45 (0,25-0,82) de lopinavir/ritonavir la

Cmax de lopinavir ↓ 0,86 (0,64-1,16) 300/75 mg/m2 de două ori pe zi, administrată împreună cu alimente, atunci când se administrează concomitent cu Nevirapină Accord mai ales la pacienţii la care se suspectează scăderea sensibilităţii la lopinavir/ritonavir.

Ritonavir ASC a ritonavir ↔ 0,92 (0,79-1,07) Ritonavir şi Nevirapină 600 mg de două ori pe zi Cmin de ritonavir ↔ 0,93 (0,76-1,14) Accord pot fi administrate Cmax de ritonavir ↔ 0,93 (0,78-1,07) concomitent fără ajustarea dozelor.

Nevirapină: administrarea concomitentă de ritonavir nu determină modificări relevante din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice de nevirapină.

Saquinavir/ritonavir Datele limitate disponibile cu privire Saquinavir/ritonavir şi la administrarea concomitentă de Nevirapină Accord pot fi saquinavir sub formă de capsule administrate concomitent gelatinoase moi şi ritonavir nu fără ajustarea dozelor. sugerează nicio interacţiune semnificativă din punct de vedere clinic între saquinavir administrat concomitent cu ritonavir şi Nevirapină

Accord

Tipranavir/ritonavir Nu au fost efectuate studii clinice Tipranavir şi Nevirapină 500/200 mg de două ori pe zi specifice privind interacţiunea Accord pot fi administrate medicamentelor. concomitent fără ajustarea

Datele limitate, disponibile dintr-un dozelor. studiu de fază IIa efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV, au evidenţiat o scădere nesemnificativă din punct de vedere clinic de 20% a Cmin a TPV.

INHIBITORI PRIMARI

Enfuvirtidă Datorită căii de metabolizare, nu sunt Enfuvirtida şi Nevirapină de aşteptat interacţiuni Accord pot fi administrate farmacocinetice semnificative din concomitent fără ajustarea punct de vedere clinic între dozelor. enfuvirtidă şi nevirapină

Maraviroc ASC a maraviroc ↔ 1,01 (0,6-1,55) Maraviroc şi Nevirapină 300 mg o dată pe zi Cmin de maraviroc ND Accord pot fi administrate

Cmax de maraviroc ↔ 1,54 (0,94-2,52) concomitent fără ajustarea comparativ cu valorile anterioare dozelor.

Concentraţiile de nevirapină nu sunt măsurate, nu sunt de aşteptat efecte.

INHIBITORI AI INTEGRAZEI

Elvitegravir/ cobicistat Interacţiunea nu a fost studiată. Nu se recomandă

Cobicistat, un inhibitor al citocromului administrarea concomitentă

P450 3A inhibă semnificativ enzimele de Nevirapină Accord cu hepatice, precum şi alte căi elvitegravir utilizat în metabolice. Prin urmare, administrarea asociere cu cobicistat (vezi concomitentă ar duce probabil la pct. 4.4). concentraţii plasmatice modificate de cobicistat şi Nevirapină Accord 400 mg.

Raltegravir Nu sunt disponibile date clinice. Raltegravir şi Nevirapină 400 mg de două ori pe zi Datorită căii de metabolizare a Accord pot fi administrate raltegravirului nu sunt de aşteaptat concomitent fără ajustarea interacţiuni. dozelor.

ANTIBIOTICE

Claritromicină ASC a claritromicinei ↓ 0,69 (0,62- Expunerea la claritromicină 500 mg de două ori pe 0,76) a fost scăzută semnificativ, zi Cmin a claritromicinei ↓ 0,44 (0,30- iar expunerea la metabolitul 0,64) 14-OH a crescut. Deoarece

Cmax a claritromicinei ↓ 0,77 (0,69- activitatea metabolitului 0,86) activ al claritromicinei împotriva

ASC a metabolitului 14-OH complexului intracelular al claritromicină ↑ 1,42 (1,16-1,73) Mycobacterium avium a

Cmin a metabolitului 14-OH scăzut, toate activităţile claritromicină ↑ 0 (0,68-1,49) împotriva acestui

Cmax a metabolitului 14-OH microorganism patogen pot claritromicină ↑ 1,47 (1,21-1,80) fi modificate. Trebuie luată în considerare o terapie

ASC a nevirapinei ↑ 1,26 alternativă la claritromicină,

Cmin a nevirapinei ↑ 1,28 cum ar fi administrarea de

Cmax a nevirapinei ↑ 1,24 azitromicină.

comparativ cu valorile anterioare. Se recomandă monitorizarea atentă a modificărilor hepatice.

Rifabutină ASC a rifabutinei ↑ 1,17 (0,98-1,40) Nu se observă niciun efect 150 sau 300 mg o dată pe zi Cmin a rifabutinei ↔ 1,07 (0,84-1,37) semnificativ asupra Cmax a rifabutinei ↑ 1,28 (1,09-1,51) principali parametri farmacocinetici ai

ASC a metabolitului 25- O- rifabutinei şi Nevirapină desacetilrifabutină ↑ 1,24 (0,84-1,84) Accord 400 mg. Rifabutina

Cmin a metabolitului 25-O- şi Nevirapină Accord pot fi desacetilrifabutină ↑ 1,22 (0,86-1,74) administrate concomitent

Cmax a metabolitului 25-O- fără ajustarea dozelor. desacetilrifabutină ↑ 1,29 (0,98-1,68) Cu toate acestea, din cauza variabilităţii interindividuale

A fost raportată o creştere mari, unii pacienţi pot nesemnificativă din punct de vedere prezenta creşteri ale clinic a clearance-ului aparent al concentraţiilor plasmatice în nevirapinei (cu 9%) comparativ cu cazul expunerii la rifabutină date farmacocinetice anterioare. şi pot prezenta un risc crescut de intoxicaţie cu rifabutină. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente trebuie efectuată cu precauţie.

Rifampicină ASC a rifampicinei ↔ 1,11 (0,96- Nu se recomandă 600 mg o dată pe zi 1,28) administrarea

Cmin a rifampicinei ND concomitentă a rifampicinei

Cmax a rifampicinei ↔ 1,06 (0,91-1,22) şi Nevirapină Accord (vezi pct. 4.4). Medicii care

ASC a nevirapinei ↓ 0,42 trebuie să trateze pacienţi

Cmin a nevirapinei ↓ 0,32 infectaţi concomitent şi cu

Cmax a nevirapinei ↓ 0,50 comparativ tuberculoză, a căror schemă cu datele anterioare. de tratament conţine şi

Nevirapină Accord 400 mg, pot lua în considerare înlocuirea rifampicinei cu rifabutină.

ANTIFUNGICE

Fluconazol ASC a fluconazolului ↔ 0,94 (0,88- Din cauza riscului crescut de 200 mg o dată pe zi 1,01) expunere la Nevirapină Cmin de fluconazol ↔ 0,93 (0,86-1,01) Accord 400 mg,

Cmax de fluconazol ↔ 0,92 (0,85-0,99) administrarea concomitentă a acestor medicamente

Expunerea la nevirapină: ↑100% în trebuie efectuată cu comparaţie cu datele anterioare, în prudenţă, iar care a fost administrată doar pacienţii trebuie monitorizaţi nevirapina. atent.

Itraconazol ASC a itraconazol ↓ 0,39 Atunci când aceste două 200 mg o dată pe zi Cmin de itraconazol ↓ 0,13 medicamente sunt

Cmax de itraconazol ↓ 0,62 administrate concomitent, trebuie luată în considerare

Nevirapină: nu a apărut o diferenţă creşterea dozei de semnificativă a parametrilor itraconazol. farmacocinetici ai nevirapinei.

Ketoconazol ASC a ketoconazol-ului ↓ 0,28 (0,20- Nu se recomandă 400 mg o dată pe zi 0,40) administrarea

Cmin de ketoconazol ND concomitentă de ketoconazol

Cmax de ketoconazol ↓ 0,56 (0,42-0,73) şi Nevirapină Accord (vezi

Concentraţiile plasmatice ale pct.4.4). nevirapinei: ↑ 1,15-1,28 comparativ cu datele anterioare.

ANTIVIRALE PENTRU HEPATITA CRONICĂ B SAU C

Adefovir Rezultatele studiilor in vitro au arătat Adefovir şi Nevirapină un antagonism redus al nevirapinei cu Accord pot fi administrate adefovirul (vezi pct. 5.1), fapt concomitent fără ajustarea neconfirmat în studiile clinice şi nu se dozelor. aşteaptă o scădere a eficacităţii.

Adefovir nu influenţează niciunul dintre izomerii CYP comuni cunoscuţi ca fiind implicaţi în metabolizarea medicamentelor la om şi nu modifică excreţia acestora pe cale renală. Nu este de aşteptat nicio interacţiune relevantă clinic.

Boceprevir este parţial metabolizat Nu se recomandă

Boceprevir administrarea de CYP3A4/5. Administrarea concomitentă de boceprevir concomitentă de boceprevir împreună şi Nevirapină Accord (vezi cu medicamente care induc sau inhibă pct 4.4).

CYP3A4/5 poate să mărească sau să micşoreze expunerea. Concentraţiile plasmatice minime de boceprevir au scăzut atunci când a fost administrat concomitent cu un INNRT, metabolizat într-un mod similar nevirapinei. Rezultatul clinic al acestei scăderi observate a concentraţiilor plasmatice minime de boceprevir nu a fost evaluat în mod direct.

Entecavir Entecavir nu este un substrat, inductor Entecavir şi Nevirapină sau un inhibitor al enzimelor Accord pot fi administrate citocromului P450 (CYP450). Având concomitent fără ajustarea în vedere calea metabolică a entecavir, dozelor. nu se aşteaptă nicio interacţiune medicament-medicament relevantă clinic.

Interferoni (pegilat interferon Interferonii nu prezintă efecte Interferonii şi Nevirapină alfa 2a şi alfa 2b) cunoscute asupra CYP 3A4 sau 2B6. Accord pot fi administrate

Nu se aşteaptă nicio interacţiune concomitent fără ajustarea medicament-medicament relevantă dozelor. clinic.

Ribavirină Rezultatele studiilor in vitro au arătat Ribavirina şi Nevirapină un antagonism redus al nevirapinei cu Accord pot fi administrate ribavirina (vezi pct. 5.1), fapt concomitent fără ajustarea neconfirmat în studiile clinice şi nu se dozelor. aşteaptă o scădere a eficacităţii.

Ribavirina nu inhibă enzimele citocromului P450, şi studiile de toxicitate nu au dovedit faptul că ribavirina induce enzimele hepatice.

Nu se aşteaptă nicio interacţiune medicament-medicament relevantă clinic.

Telaprevir Telaprevir este metabolizat la nivel Se recomandă prudenţă hepatic de către CYP3A şi este un atunci când se substrat al glicoproteinei P. Alte administrează concomitent enzime pot fi implicate în telaprevir şi nevirapină. metabolizare. Administrarea Dacă se administrează concomitentă de telaprevir şi de concomitent cu Nevirapină medicamente care induc CYP3A Accord 400 mg, trebuie şi/sau gp-P poate micşora luată în considerare concentraţiile plasmatice ale ajustarea dozei de telaprevir. Nu au fost efectuate studii telaprevir. privind interacţiunea medicament-medicament dintre telaprevir şi nevirapină, cu toate acestea, studiile privind interacţiunea dintre telaprevir cu un INNRT cu o cale de metabolizare similară celei a nevirapinei au demonstrat o micşorare a concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Rezultatele studiilor DDI la telaprevir cu efavirenz indică faptul că este necesară precauţie atunci când telapravir este administrat concomitent cu inductori ai P450.

Telbivudină Telbivudina nu este un substrat, Telbivudina şi Nevirapină inductor sau inhibitor al sistemului Accord pot fi administrate enzimatic al citocromului P450 concomitent fără ajustarea (CYP450). Având în vedere calea de dozelor. metabolizare a telbivudinei, nu se aşteaptă nicio interacţiune medicament-medicament relevantă clinic.

ANTIACIDE

Cimetidină Cimetidină: nu se observă niciun efect Cimetidina şi Nevirapină semnificativ asupra parametrilor Accord pot fi administrate farmacocinetici ai cimetidinei concomitent fără ajustarea dozelor.

Cmin a nevirapinei ↑ 1,07

ANTITROMBOTICE

Warfarină Interacţiunea între nevirapină şi Este necesară monitorizarea medicamentul antitrombotic atentă a activităţii warfarină este complexă, cu potenţial anticoagulante. de creştere şi scădere a timpului de coagulare atunci când sunt administrate concomitent.

CONTRACEPTIVE

Medroxiprogesteron acetat ASC a MPAD ↔ Administrarea concomitentă depot (MPAD) 150 mg la interval Cmin a MPAD ↔ de de 3 luni Cmax a MPAD ↔ nevirapină nu influenţează efectul de inhibare a

Nevirapină ASC ↑ 1,20 ovulaţiei al MPAD.

Nevirapină Cmax ↑ 1,20 MPAD şi Nevirapină Accord pot fi administrate concomitent fără ajustarea dozelor.

Etinil estradiol (EE) 0,035 mg ASC a EE ↓ 0,80 (0,67-0,97) Contraceptivele orale hormonale nu trebuie

Cmin de EE ND utilizate ca unică metodă contraceptivă de către

Cmax de EE ↔ 0,94 (0,79-1,12) femeile care utilizează

Noretindronă (NET) 1,0 mg (o ASC a NET ↓ 0,81 (0,70-0,93) nevirapina (vezi pct. 4.4). dată pe zi) Cmin a NET ND Dozele corespunzătoare de Cmax a NET ↓ 0,84 (0,73-0,97) contraceptive hormonale (cu administrare orală sau cu alte forme de administrare) altele decât MPAD utilizate în asociere cu nevirapina, nu au fost stabilite din punct de vedere al siguranţei şi eficacităţii.

ANALGEZICE/OPIOIDE

Doza individuală de metadonă ASC a metadonei ↓ 0,40 (0,31-0,51) Pacienţii trataţi cu metadonă, Cmin a metadonei ND care încep tratamentul cu

Cmax a metadonei ↓ 0,58 (0,50- 0,67) Nevirapină Accord 400 mg, trebuie monitorizaţi pentru apariţia sevrajului, iar doza de metadonă trebuie ajustată corespunzător.

MEDICAMENTE DIN PLANTE MEDICINALE

Sunătoare Concentraţiile plasmatice ale Preparatele din plante nevirapinei pot scădea dacă se medicinale pe bază de administrează concomitent sunătoare nu trebuie preparate din plante medicinale pe administrate concomitent cu bază de sunătoare (Hypericum Nevirapină Accord (vezi pct. perforatum). AceAcest lucru este 4.3). Dacă un pacient determinat de inducerea de către utilizează deja sunătoare, sunătoare a enzimelor implicate în trebuie verificate metabolizarea medicamentului şi/sau a concentraţiile proteinelor de transport. plasmatice ale nevirapinei şi încărcătura virală posibilă şi trebuie întreruptă administrarea de sunătoare.

Concentraţiile plasmatice ale nevirapinei pot creşte dacă se întrerupe administrarea de sunătoare.

Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de

Nevirapină Accord 400 mg.

Efectul de inducere enzimatică poate persista pentru cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare.

Metaboliţii nevirapinei: studiile utilizând microzomi din celule hepatice umane au indicat că formarea metaboliţilor hidroxilaţi ai nevirapinei nu a fost modificată în cazul administrării concomitente cu dapsonă, rifabutină, rifampicină şi trimetoprim/ sulfametoxazolul. Ketoconazolul şi eritromicina inhibă semnificativ formarea metaboliţilor hidroxilaţi ai nevirapinei.

Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptivele orale ca metodă unică/exclusivă de contracepţie, deoarece nevirapina poate scădea concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Datele disponibile în prezent cu privire la femeile gravide nu indică apariţia malformaţiilor sau a toxicităţii feto/neonatale. Până în prezent nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante.

În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu s-au observat efecte teratogene (vezi pct.5.3). La gravide nu există studii adecvate şi bine controlate. Se vor lua măsuri de precauţie dacă se va prescrie nevirapină la gravide (vezi pct. 4.4).

Deoarece hepatotoxicitatea apare mai frecvent la femeile care au numărul de celule CD4 mai mare de 250 celule/mm3, cu concentraţii plasmatice detectabile de ARN HIV-1 (50 sau mai multe copii/ml), acest lucru trebuie avut în vedere în momentul în care se ia o decizie terapeutică (vezi pct. 4.4). Nu există suficiente dovezi care să ateste că absenţa riscului crescut de hepatotoxicitate, observat la femeile care au mai fost tratate şi care prezintă încărcătură virală plasmatică nedetectabilă (mai puţin de 50 copii/ml ale HIV-1) şi numărul de limfocite CD4 mai mare de 250 celule/mm3 se aplică şi la femeile gravide. Toate studiile randomizate asupra acestei probleme au exclus femeile gravide, acestea fiind slab reprezentate atât în studiile de cohortă cât şi în metaanalize.

Nevirapina traversează rapid placenta şi se regăseşte în laptele matern.

Se recomandă ca mamele infectate cu HIV să nu-şi alăpteze sugarii, pentru a evita riscul transmiterii postnatale a HIV şi acele mame trebuie să întrerupă alăptarea dacă li se administrează nevirapină.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere s-a observat afectarea fertilităţii la şobolan.

Nu s-au efectuat studii specifice privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi că pot prezenta în timpul tratamentului cu nevirapină reacţii adverse cum este fatigabilitatea. De aceea, se recomandă precauţie în cazul conducerii unui vehicul sau folosirii de utilaje. Dacă pacienţii prezintă fatigabilitate trebuie să evite activităţile riscante cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse legate de terapia cu nevirapină eliberare prelungită la pacienții naivi de tratament (inclusiv perioada de inițiere cu eliberare imediată), în studiul clinic 1100.1486 (VERxVE) au fost erupții cutanate, greață, teste funcționale hepatice anormale, dureri de cap, oboseală, hepatită , dureri abdominale, diaree și febră. Nu există nicio reacție adversă nouă pentru nevirapină comprimate cu eliberare prelungită, care nu au fost identificate anterior pentru nevirapină comprimate cu eliberare imediată și pentru suspensiile orale de nevirapină disponibile pe piață.

Experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului a arătat că cele mai grave reacţii adverse sunt sindrom Stevens-Jonhson şi necroliză epidermică toxică, hepatită/insuficienţă hepatică gravă şi erupţie cutanată indusă de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice, caracterizate prin erupţie cutanată cu simptome sistemice cum sunt febră, artralgie, mialgie şi limfadenopatie, la care se adaugă afectări viscerale, cum sunt hepatită, eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală. Primele 18 săptămâni de tratament constituie o perioadă critică, care necesită o monitorizare atentă (vezi pct. 4.4).

Sumarul reacţiilor adverse

S-au raportat următoarele reacţii adverse care pot fi determinate de administrarea de nevirapină.

Frecvențele indicate mai jos au la bază ratele de incidență brute ale reacțiilor adverse observate la nevirapină cu eliberare imediată (faza de inițiere, tabelul 1) și nevirapină cu eliberare prelungită (fază randomizată/ fază de întreținere, tabelul 2), grupe de studiu clinic 1100.1486 cu 1068 pacienți expuși la nevirapină pe un substrat de tenofovir/emtricitabină.

Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000).

Tabelul 1: Faza de inițiere cu nevirapină cu eliberare imediată

Mai puţin frecvente: granulocitopenie

Rare: anemie

Mai puţin frecvente: hipersensibilitate (inclusiv reacţii anafilactice, angioedem, urticarie), erupţie cutanată indusă de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice, reacţie anafilactică

Frecvente: cefalee

Frecvente: durere abdominală, greaţă, diaree

Mai puţin frecvente: vărsături

Mai puţin frecvente: icter, hepatită fulminantă (care pote fi letală)

Rare: hepatită (inclusiv hepatotoxicitate severă și care pune viața în pericol) (0,09%)

Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie (6,7%)

Mai puţin frecvente: sindrom Stevens Johnson/necroliză epidermică toxică (care poate fi letală) (0,2%), angioedem, urticarie (vezi pct. 4.4).

Mai puţin frecvente: mialgie, artralgie

Frecvente: fatigabilitate, febră cu valori mari

Mai puțin frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice (valori serice crescute ale alaninaminotransferazei; transaminaze crescute; valori serice crescute ale aspartataminotransferazei; valori serice crescute ale gamma-glutamil transferazei; valori serice crescute ale enzimelor hepatice; hipertransaminemie), scădere a concentraţiei plasmatice a fosforului, creştere a tensiunii arteriale

Tabelul 2: Faza de menținere a nevirapinei cu eliberare prelungită

Mai puţin frecvente: granulocitopenie, anemie

Mai puţin frecvente: hipersensibilitate (inclusiv reacţii anafilactice, angioedem, urticarie), erupţie cutanată indusă de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice, reacţie anafilactică

Frecvente: cefalee

Frecvente: durere abdominală, greaţă, diaree

Frecvente: hepatită (inclusiv hepatotoxicitate severă și care pune viața în pericol) (1,6%)

Mai puțin frecvente: icter, hepatită fulminantă (care poate fi fatală)

Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie (5,7%)

Mai puţin frecvente: sindrom Stevens Johnson/necroliză epidermică toxică (care poate fi letală) (0,6%), angioedem, urticarie (vezi pct. 4.4).

Mai puţin frecvente: artralgie, mialgie

Frecvente: fatigabilitate

Mai puțin frecvente: pirexie

Mai puțin frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice (valori serice crescute ale alaninaminotransferazei; transaminaze crescute; valori serice crescute ale aspartataminotransferazei; valori serice crescute ale gamma-glutamil transferazei; valori serice crescute ale enzimelor hepatice; hipertransaminemie), scădere a concentraţiei plasmatice a fosforului, creştere a tensiunii arteriale

Următoarele reacții adverse au fost identificate în alte studii de nevirapină sau în cursul supravegherii după punerea pe piaţă, dar nu au fost observate în cadrul studiului clinic controlat, randomizat 1100.1486.

Deoarece în studiul 1100.1486 nu au fost observate granulocitopenie, reacție medicamentoasă însoțită de eozinofilie și simptome sistemice, reacții anafilactice, icter, hepatită fulminantă (care poate fi letală), urticarie, scăderea fosforului din sânge și creșterea tensiunii arteriale în timpul perioadei de inițiere cu nevirapină cu eliberare imediată, categoria de frecvență a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienți expuși la nevirapină cu eliberare imediată în faza de inițiere a studiu clinic controlat, randomizat 1100.1486 (n = 1068).

În consecință, deoarece nu au fost observate anemie, granulocitopenie, reacții anafilactice, icter, sindrom

Stevens-Johnson/ necroliză epidermică toxică (care poate fi letală), angioedem, scăderea fosforului din sânge și creșterea tensiunii arteriale în timpul fazei de întreținere cu nevirapină comprimate cu eliberare prelungită în cadrul studiului 1100.1486, categoria de frecvență a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienți expuși la nevirapină cu eliberare prelungită în faza de întreținere a studiului randomizat, controlat clinic 1100.1486 (n = 505).

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

De asemenea, au fost raportate următoarele reacţii adverse când nevirapina a fost utilizată în asociere cu alte medicamente anti-retrovirale: pancreatită, neuropatie periferică şi trombocitopenie. Aceste reacţii adverse sunt, de obicei, asociate cu alte medicamente anti-retrovirale şi pot fi de aşteptat să apară când nevirapina este utilizată în asociere cu astfel de medicamente; cu toate acestea, este puţin probabil ca aceste reacţii adverse să fie induse de tratamentul cu nevirapină. Rareori au fost raportate cazuri de insuficienţă hepato-renală.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă avansată la iniţierea terapiei anti-retrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile asimptomatice sau cu microorganisme oportuniste reziduale. De asemenea, au fost raportate afecţiuni autoimune (cum este boala Graves); totuşi timpul raportat pentru debut este variabil şi aceste evenimente pot apărea la câteva luni după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză: au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia anti-retrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).

Pielea şi ţesuturile subcutanate

Cea mai frecventă reacţie adversă cu manifestare clinică la nevirapină este erupţia cutanată. Erupțiile cutanate sunt de regulă erupții eritematoase maculo-papuloase uşoare până la moderate, cu sau fără prurit, localizate pe trunchi, faţă şi extremităţi. S-a raportat hipersensibilitate (reacţie anafilactică, angioedem şi urticarie). Erupţiile cutanate tranzitorii apar singure sau în contextul erupţiei cutanate induse de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice, caracterizate prin erupţie cutană cu simptome sistemice, cum sunt febră, artralgie, mialgie şi limfadenopatie la care se adaugă afectări viscerale cum sunt hepatită, eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală.

Reacţii cutanate severe şi care pun viaţa în pericol au apărut la pacienţii trataţi cu nevirapină, incluzând cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET). S-au raportat cazuri letale de NET, SSJ şi erupţie cutanată indusă de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice. Majoritatea formelor severe de erupţii cutanate tranzitorii au apărut în primele 6 săptămâni de tratament şi unele au necesitat spitalizare, iar un pacient a necesitat intervenţie chirurgicală (vezi pct.4.4).

În studiul 1100.1486 (VERxVE) pacienți netratați anterior cu antiretrovirale au primit o doză de inițiere de 200 mg nevirapină cu eliberare imediată o dată pe zi, timp de 14 zile (n = 1068), iar apoi au fost randomizați pentru a primi fie 200 mg nevirapină cu eliberare imediată de două ori pe zi, fie 400 mg nevirapină cu eliberare prelungită o dată pe zi. Toți pacienții au primit tenofovir + emtricitabină ca tratament de fond. Datele privind siguranța au inclus toate vizitele pacienților până la momentul în care ultimul pacient a finalizat cele 144 săptămâni din studiu. De asemenea, au fost incluse și informațiile de siguranță privind vizitele pacienților în săptămâna următoare săptămânii 144 de extindere a indicațiilor (în care pacienții pot intra în grupul de tratament care au finalizat faza de tip orb de 144 săptămâni). Au apărut erupții cutanate severe sau care pun viața în pericol, considerându-se a fi legate de tratamentul cu nevirapină la 1,1% dintre pacienți în timpul fazei de inițiere cu nevirapină eliberare imediată. Erupții cutanate severe au apărut la 1,4% și 0,2% din grupurile tratate cu nevirapină eliberare imediată și respectiv nevirapină cu eliberare prelungită, în timpul fazei de randomizare. Nu au fost raportate erupții cutanate care pun viața în pericol (gradul 4), evenimente considerate legate de nevirapină în timpul fazei de randomizare ale acestui studiu. Șase cazuri de sindrom Stevens - Johnson au fost raportate în cadrul studiului; toate, mai puțin un caz au avut loc în primele 30 de zile de tratament cu nevirapină.

În studiul 1100.1526 (TRANxITION) au fost randomizați pacienți tratați cu 200 mg nevirapină cu eliberare imediată de două ori pe zi, timp de cel puțin 18 săptămâni, pentru a primi fie 400 mg nevirapină comprimate cu eliberare prelungită o dată pe zi (n = 295), fie să rămână la tratamentul cu nevirapină cu eliberare imediată (n = 148). În acest studiu, nu au fost observate erupții cutanate de tip 3 sau 4 în niciunul din grupurile de trartament.

Ficat şi căi biliare

Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator observate sunt creşterile valorilor testelor funcţiei hepatice (TFH), incluzând ALAT, ASAT, GGT, bilirubina totală şi fosfataza alcalină. Creşterile asimptomatice ale valorilor GGT sunt cele mai frecvente. S-au raportat cazuri de icter. La pacienţii trataţi cu nevirapină s-au raportat cazuri de hepatită (hepatotoxicitate severă şi care a pus în pericol viaţa, incluzând cazuri letale de hepatită fulminantă). Cel mai bun semn care anunţă un eveniment hepatic grav, a fost reprezentat de valorile crescute ale testelor funcţiei hepatice, comparativ cu valorile iniţiale. Primele 18 săptămâni de tratament constituie o perioadă critică, care necesită o monitorizare atentă (vezi pct. 4.4).

În studiul 1100.1486 (VERxVE) pacienții netratati anterior au primit o doză de inițiere de 200 mg nevirapină cu eliberare imediată o dată pe zi, timp de 14 zile, iar apoi au fost randomizati pentru a primi fie nevirapină 200 mg cu eliberare imediată de două ori pe zi sau 400 mg nevirapină comprimate cu eliberare prelungită o dată pe zi. Toți pacienții au primit tenofovir + emtricitabină ca tratament de fond.

Pacientii au fost inrolati cu un număr de CD4 <250 celule/mm3 pentru femei și <400 celule/mm3 pentru bărbați. Datele cu privire la potențiale simptome ale evenimentelor hepatice au fost colectate prospectiv în acest studiu. Datele de siguranță includ toate vizitele pacienților până la momentul finalizării săptămânii de studiu 144. Incidența evenimentelor hepatice simptomatice în timpul fazei de inițiere cu nevirapină cu eliberare imediată a fost de 0,5%. După încheierea perioadei de inițiere, incidența evenimentelor hepatice simptomatice a fost de 2,4% în grupul celor tratați cu nevirapină cu eliberare imediată și 1,6% în grupul celor tratați cu nevirapină cu liberare prelungită. În general, a existat o incidență comparabilă a evenimentelor hepatice simptomatice între bărbații și femeile înscrise în VERxVE.

În studiul 1100.1526 (TRANxITION) nu au fost observate evenimente hepatice clinice de grad 3 sau 4 în niciunul din grupurile de tratament.

Bazându-se pe experienţa clinică la 361 copii şi adolescenţi, în majoritate trataţi cu tratament asociat cu

ZDV sau/şi ddI, cele mai frecvente evenimente adverse legate de nevirapină raportate au fost similare cu cele observate la adulţi. Granulocitopenia a fost mai frecvent observată la copii. În cadrul unui studiu clinic deschis (ACTG 180) granulocitopenia, evaluată ca fiind indusă de administrarea de medicamente, a apărut la 5/37 (13,5%) dintre pacienţi. Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, ACTG 245, frecvenţa granulocitopeniei grave, evaluată ca fiind indusă de administrarea de medicamente, a fost de 5/305 (1,6%). La acest grup populaţional s-au raportat cazuri izolate de sindrom Stevens- Johnson sau sindrom de tranziţie Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .

Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu nevirapină. S-au raportat cazuri de supradozaj cu nevirapină la doze cuprinse între 800 - 6000 mg pe zi, pentru o perioadă de până la 15 zile. Pacienţii au prezentat edem, eritem nodos, oboseală, febră, cefalee, insomnie, greaţă, infiltrate pulmonare, erupţie cutanată tranzitorie, vertij, vărsături, creştere a valorilor serice ale transaminazelor şi scăderea greutăţii.

Toate aceste efecte se ameliorează în momentul în care se întrerupe tratamentul cu nevirapină.

A fost raportat un caz de suprodozaj accidental marcat în cazul unui nou-născut. Doza ingerată a fost de 40 ori doza recomandată de 2 mg/kg şi zi. Au fost observate neutropenie uşoară, izolată şi hiperlactatemie, care au dispărut spontan în interval de o săptămână, fără complicaţii clinice. Un an mai târziu, dezvoltarea copilului a rămas normală.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentu uz sistemic, inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei, codul ATC: J05AG01

Nevirapina este un INNRT al HIV-1. Nevirapina este un inhibitor necompetitiv al HIV-1 revers transcriptazei, dar nu are un efect inhibitor semnificativ din punct de vedere biologic asupra HIV-2 revers transcriptazei sau asupra ADN polimerazelor eucariote α, β, γ, sau δ.

Nevirapina are o valoare mediană CI50 (concentraţie inhibitorie 50) de 63 nM comparativ cu o varietate de izolate HIV-1 de grup M, de subtipurile A, B, C, D, F, G şi H şi formele circulante recombinate (CRF),

CRF01_AE, CRF02_AG şi CRF12_BF replicate pe celule renale 293 embrionare umane. Într-o varietate de 2923 izolate clinic HIV-1, între care predomină subtipul B, valoarea mediană CI50 a fost 90nM. Valori similare CI50 au fost obţinute când a fost măsurată activitatea antivirală a nevirapinei pe celule mononucleare din sânge periferic, macrofage derivate din monocite sau linii de celule limfoblastice.

Nevirapina nu are activitate antivirală in vitro faţă de izolatele HIV-1din grupul O sau faţă de izolatele

HIV-2.

Nevirapina în asociere cu efavirenz prezintă o puternică activitate antagonistă anti-HIV-1 in vitro (vezi pct. 4.5) şi a avut efect antagonic aditiv cu inhibitorul de protează ritonavir sau cu inhibitorul de fuziune enfuvirtidă. Nevirapina a prezentat activitate anti HIV-1aditivă şi sinergicăîn cazul asocierii cu inhibitorii de protează amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir şi tipranavir, şi cu INRT abacavir, didanozidă, emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir şi zidovudină. Activitatea anti-HIV-1 a nevirapinei a fost antagonizată in vitro de medicamentul anti-VHB adefovir şi de medicamentul anti-VHC ribavirină.

În culturi de celule, izolatele HIV-1 prezintă o sensibilitate scăzută (de 100 - 250 ori) la nevirapină.

Analize genotipice au demonstrat existenţa mutaţiilor Y181C şi/sau V106A ale genei RT a HIV-1, în funcţie de tulpina virusului şi de linia de celule utilizată. Timpul de apariţie al rezistenţei la nevirapină în culturile de celule nu a fost modificat atunci când nevirapina a fost utilizată împreună cu alţi câţiva

INNRT.

Analizele genotipice pe tulpinile izolate provenite de la pacienţii netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale şi care au prezentat eşec virologic (n=71) după ce li s-a administrat nevirapină o dată pe zi (n=25) sau de două ori pe zi (n=46) în asociere cu lamivudină şi stavudină timp de 48 săptămâni, au arătat că tulpinile izolate de la 8/25 pacienţi şi respectiv 23/46 pacienţi, au avut una sau mai multe dintre următoarele substituţii asociate cu rezistenţă la INNRT: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M,

V108I, Y188C/L, A98G, F227L şi M230L.

Analiza genotipică a fost efectuată pe tulpini izolate de la 86 de pacienți netratați anterior cu antiretrovirale care au întrerupt studiul VERxVE (1100.1486) după ce au prezentat eșec virologic (recul, răspuns parțial), sau din cauza unui eveniment advers sau care a înregistrat o creștere tranzitorie a încărcăturii virale în timpul studiului. Analiza acestor eșantioane de pacienți care au primit nevirapină cu eliberare imediată de două ori pe zi sau nevirapină cu eliberare prelungită o dată pe zi, în asociere cu tenofovir și emtricitabină au arătat că tulpinile izolate de la 50 de pacienți a conținut mutații de rezistență așteptate cu un regim bazat pe nevirapină. Dintre acești 50 de pacienți, 28 au dezvoltat rezistență la efavirenz și 39 au dezvoltat rezistență la etravirină (cea mai frecventă mutație de rezistență emergentă fiind Y181C). Nu au existat diferențe în funcție de formularea administrată (cu eliberare imediată de două ori pe zi sau cu eliberare prelungită o dată pe zi).

Mutațiile observate la eșec au fost cele așteptate cu un regim bazat pe nevirapină. Au fost observate două noi substituții pe codonii asociați anterior cu rezistența nevirapinei: un pacient cu Y181I în grupul tratat cu nevirapină cu eliberare prelungită și un pacient cu Y188N în grupul celor tratați cu nevirapină cu eliberare imediată; rezistența la nevirapină a fost confirmată de fenotip.

In vitro s-a observat apariţia rapidă a tulpinilor de HIV care prezintă rezistenţă încrucişată la INNRT.

După eşecul virologic în cazul utilizării de nevirapină, este de aşteptat apariţia rezistenţei încrucişate la delavirdină şi efavirenz. În funcţie de rezultatele testelor de rezistenţă poate fi administrat ulterior un tratament care să conţină etravirină. Rezistenţă încrucişată între nevirapină şi alţi inhibitori de protează

HIV, inhibitori de integrază HIV sau inhibitori de intrare HIV este puţin probabilă, deoarece enzimele ţintă implicate sunt diferite. În mod similar, potenţialul unei rezistenţe încrucişate între nevirapină şi INRT este redus, deoarece moleculele au diferite locuri de legare de revers transcriptază.

Nevirapina a fost evaluată atât la pacienţii netrataţi anterior, cât şi la pacienţii trataţi anterior.

Eficacitatea clinică a nevirapinei cu eliberare prelungită se bazează pe datele înregistrate pe parcursul a 48 de săptămâni din cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, dublu-controlat de fază 3 (VERxVE - Studiul 1100.1486) cu pacienți netratați anterior și pe datele înregistrate de 24 de săptamani înregistrate în cadrul unui studiu randomizat, tip open label cu pacienți care au trecut de la nevirapină comprimate cu eliberare imediată administrată de două ori pe zi, la nevirapină comprimate cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi (TRANxITION - studiul 1100.1526).

Studii la pacienţi netrataţi anterior

VERxVE (studiul 1100.1486) este un studiu de fază 3 în care pacienții netratați anterior au primit un tratament constând din 200 mg nevirapină cu eliberare imediată de două ori pe zi timp de 14 zile și apoi au fost randomizați să primească fie 200 mg nevirapină cu eliberare imediată de două ori pe zi, fie 400 mg nevirapină cu eliberare prelungită o dată pe zi. Toți pacienții au primit tenofovir+emtricitabină ca tratament de fond. Randomizarea a fost stratificată prin screening-ul cu HIV-1 la nivel de ARN ≤100000 copii/ml și > 100000 copii/ml). Caracteristicile demografice selectate și inițiale ale bolii sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1: Caracteristici demografice și inițiale ale bolii în studiul 1100.1486 Nevirapină cu Nevirapină cu eliberare imediată eliberare prelungită n=508* n=505

- Masculin 85 % 85 %

- Feminin 15 % 15 %

- Albă 74 % 77 %

- Neagră 22 % 19 %

- Asiatică 3 % 3 %

- altele** 1 % 2 %

- America de Nord 30 % 28 %

- Europa 50 % 51 %

- America Latină 10 % 12 %

- Africa 11 % 10 %

Nivelul plasmatic inițial HIV-1 ARN (log10 copii/ml)

- Medie (SD) 4.7 (0.6) 4.7 (0.7)

- ≤100,000 66 % 67 %

- >100,000 34 % 33 %

Numărătoare CD4 inițială (celule/mm3)

- Medie (SD) 228 (86) 230 (81)

Subtip HIV-1

- B 71 % 75 %

- Non-B 29 % 24 %

* Include 2 pacienți care au fost randomizați, dar care nu au primit niciodată medicament orb

** Include indieni americani/ băștinași din Alaska și locuitori din Hawaii/ Pacific.

Tabelul 2 descrie rezultatele din săptămâna 48 din cadrul studiului VERxVE (1100.1486). Aceste rezultate includ toți pacienții care au fost randomizați după 14 zile de inițiere în asociere cu nevirapină cu eliberare imediată și au primit cel puțin o doză de medicament orb.

Tabelul 2: Rezultate la săptămâna 48 din cadrul studiului 1100.1486* Nevirapină cu Nevirapină cu eliberare imediată eliberare prelungită n=506 n=505

Răspuns virologic (ARN HIV-1 <50 copii/ml) 75.9 % 81.0 %

Eșec virologic 5.9 % 3.2 %

- Niciodată suprimat până în săptămâna 48 2.6 % 1.0 %

- Rebound 3.4 % 2.2 %

Medicament întrerupt înainte de săptămâna 48 18.2 % 15.8 %

- Deces 0.6 % 0.2 %

- Evenimente adverse 8.3 % 6.3 %

- Altele** 9.3 % 9.4 %

* Include pacienții care au primit cel puțin o doză de medicament orb după randomizare.

Pacienții care au întrerupt tratamentul în timpul perioadei de inițiere sunt excluși.

** Include pacienții pierduți în cadrul follow-up, al consimțământului retras, necomplianță, lipsă de eficacitate, sarcină, și altele.

La săptămâna 48, modificarea medie față de valoarea inițială a numărului de celule CD4 a fost de 184 celule/ mm3 și 197 celule/ mm3 pentru grupurile care au primit nevirapină cu eliberare imediată și respectiv nevirapină cu eliberare prelungită.

Tabelul 3 descrie rezultatele la 48 săptămâni în cadrul studiului 1100.1486 (dupa randomizare) prin încărcătura virală inițială.

Tabelul 3: Rezultate la 48 de săptămâni în cadrul studiului 1100.1486 prin încărcătura virală inițială* Număr cu răspuns/număr total (%) Diferență în %

Nevirapină Nevirapină (95 % CI) cu eliberare imediată cu eliberare prelungită

Stratul încărcăturii virale inițiale cu HIV-1 (copii/ml)

- ≤ 100000 240/303 (79,2 %) 267/311 (85,0 %) 6.6 (0,7, 12,6)

- >100000 144/203 (70,9 %) 142/194 (73,2 %) 2,3 (−6,6, 11,1)

Total 384/506 (75,9 %) 409/505 (81,0 %) 4.9 (−0,1, 10,0)**

* Include pacienții care au primit cel puțin o doză de medicament orb după randomizare.

Pacienții care au întrerupt tratamentul în timpul perioadei de inițiere sunt excluși.

** Bazat pe statistica lui Cochran cu corecția de continuitate pentru calculul variației.

Procentul total al celor care au răspuns la tratament observat în studiul 1100.1486 (inclusiv faza de inițiere), indiferent de formulare este 793/1068=74,3%. Numitorul 1068 include 55 de pacienți care au întrerupt tratamentul în timpul fazei de inițiere și doi pacienți randomizați, dar niciodată tratați cu o doză randomizată. Numărătorul 793 reprezintă numărul de pacienți care au răspuns la tratament la momentul de 48 de săptămâni (384 pacienți din grupurile de tratament care au primit nevirapină cu eliberare imediată și 409 pacienți din grupurile de tratament cu eliberare prelungită).

Lipide, modificări de la valoarea inițială

Modificări de la valorile inițiale ale lipidelor à jeun sunt prezentate în tabelul 4.

Tabelul 4: Rezumatul valorilor de laborator ale lipidelor la momentul inițial (screening) și la săptămâna 48 de studiu 1100.1486 Nevirapină Nevirapină cu eliberare imediată cu eliberare prelungită Valoare Valoare Modificare Valoare Valoare Modificare inițială înregistrată procentuală* inițială înregistrată procentuală* (medie) la n=406 (medie) la n=419 n=503 săptămâna n=505 săptămâna 48 48 (medie) (medie) n=407 n=419

LDL (mg/dL) 98,8 110,0 +9 98,3 109,5 +7

HDL (mg/dL) 38,8 52,2 +32 39,0 50,0 +27

Colesterol total 163,8 186,5 +13 163,2 183,8 +11 (mg/dL)

Colesterol total 4,4 3,8 -14 4,4 3,9 -12 /HDL

Trigliceride 131,2 124,5 -9 132,8 127,5 -7 (mg/dL)

* Modificarea procentuală reprezintă mediana modificărilor pacientului la momentul inițial la pacienții cu atât valoarea inițială, cât și valoarea înregistrată la săptămâna 48 și nu este o simplă diferență între momentul inițial și respectiv valorile medii în săptămâna 48.

Pacienții care trec de la nevirapină cu eliberare imediată la nevirapină cu eliberare prelungită

TRANxITION (studiul 1100.1526) este un studiu de faza 3 folosit pentru a evalua siguranța și activitatea antivirală la pacienții care trec de la nevirapină cu eliberare imediată la nevirapină cu eliberare prelungită.

În acest studiu deschis, 443 pacienți aflați deja pe un regim antiviral care conține 200 mg nevirapină cu eliberare imediată de două ori pe zi cu ARN HIV-1 <50 copii/ ml au fost randomizați într-un raport de 2: 1 până la 400 mg nevirapină cu eliberare prelungită o dată pe zi sau nevirapină 200 mg cu eliberare imediată de două ori pe zi. Aproximativ jumătate dintre pacienți au avut tenofovir + emtricitabină ca terapie de fond, iar restul pacienților au primit abacavir sulfat + lamivudină sau zidovudină + lamivudină.

Aproximativ jumătate dintre pacienți au avut cel puțin 3 ani de expunere anterioară la nevirapină cu eliberare imediată, înainte de a intra în studiul 1100.1526.

La 24 de săptămâni de la randomizare în studiul TRANxITION, 92,6% și 93,6% dintre pacienții tratați cu 200 mg nevirapină cu eliberare imediată de două ori pe zi sau nevirapină 400 mg comprimate cu eliberare prelungită o dată pe zi, au continuat să aibă ARN HIV-1 <50 copii/ml.

Rezultatele unei analize la săptămâna 48 într-un studiu BI 1100.1368 efectuat în Africa de Sud a confirmat că în grupurile tratate cu nevirapină în doze de 4/7 mg/kg şi 150 mg/m2 aceasta a fost bine tolerată şi a prezentat eficacitate în tratamentul antiretroviral la pacienţii copii şi adolescenţi fără tratament anterior. La ambele grupuri, la săptămâna 48 s-a observat o îmbunătăţire marcată a procentului de celule CD4+. De asemenea, ambele scheme terapeutice au fost eficace în scăderea încărcăturii virale. În acest studiu cu durata de 48 de săptămâni nu au fost observate evenimente neaşteptate referitoare la siguranţă, în niciunul dintre grupuri.

Nu există date disponibile despre interschimbabilitate pentru 400 mg comprimate cu eliberare prelungită și 100 mg comprimate cu eliberare prelungită.

Farmacocinetica nevirapinei a fost studiată într-un studiu cu doză unică (studiul 1100.1485) în care s-a administrat nevirapină cu eliberare prelungită la 17 voluntari sănătoși. Biodisponibilitatea relativă a nevirapinei atunci când este administrată ca un comprimat de nevirapină 400 mg cu eliberare prelungită, comparativ cu două comprimate de nevirapină 200 mg cu eliberare imediată, a fost de aproximativ 75%.

Valoarea medie a concentrației plasmatice maxime a nevirapinei a fost de 2060 ng/ml, măsurată la o medie de 24,5 ore după administrarea unei doze de 400 mg nevirapină comprimate cu eliberare prelungită.

Farmacocinetica nevirapinei cu eliberare prelungită a fost, de asemenea, studiată într-un studiu de farmacocinetică multiplă a dozei (studiul 1100.1489), în cazul a 24 de pacienți HIV-1 infectați, care au trecut de la terapia cronică de nevirapină cu eliberare imediată la nevirapină cu eliberare prelungită. ASC0-24 a nevirapinei, și Cmin, ss, măsurate după 19 zile de administrare în lipsa administrării de 400 mg nevirapină comprimate cu eliberare prelungită o dată pe zi au fost de aproximativ 80% și respectiv 90%, din ASC0-24, și Cmin, ss măsurate atunci când pacienții au fost tratați cu 200 mg nevirapină comprimate cu eliberare imediată de două ori pe zi. Media geometrică a Cmin, ss a nevirapinei a fost de 2,770 ng/ ml.

Atunci când nevirapina cu eliberare prelungită a fost dozată cu o masă bogată în grăsimi, ASC0-24 și Cmin,ss alei nevirapinei au fost de aproximativ 94% și respectiv 98%, din ASC0-24 și Cmin,ss măsurate atunci când pacienții au fost dozați cu comprimate cu eliberare imediată de nevirapină. Diferența de farmacocinetică a nevirapinei observată atunci când nevirapina comprimate cu eliberare prelungită este dozată în condiții de repaus alimentar sau de hrănire nu este considerată relevantă clinic. Nevirapină Accord comprimate cu eliberare prelungită poate fi administrat cu sau fără alimente.

Unii pacienți care au luat alte formulări de nevirapină cu eliberare prelungită au raportat apariția resturilor în materiile fecale care pot semăna cu comprimatele intacte. Pe baza datelor disponibile, acest lucru nu a fost dovedit a afecta răspunsul terapeutic al acestor alte formulări.

Nevirapina este lipofilă şi, în principal, este neionizată la pH-ul fiziologic. După administrarea intravenoasă la adulţi sănătoşi, volumul de distribuţie (Vdse) al nevirapinei a fost de 1,21 ± 0,09 l/kg sugerând că nevirapina este distribuită larg în organismul uman. Nevirapina traversează rapid placenta şi este regăsită în lapte. Nevirapina, la concentraţii plasmatice cuprinse între 1 - 10 μg/ml, se leagă în proporţie de aproximativ 60% de proteinele plasmatice. Concentraţia nevirapinei în lichidul cefalorahidian la om (n = 6) a fost de 45% (±5%) din concentraţia plasmatică; acest procent este aproximativ egal cu fracţiunea nelegată de proteinele plasmatice.

Studiile in vivo efectuate la om şi studiile in vitro efectuate pe microzomi hepatici umani au demonstrat că nevirapina este metabolizată în proporţie mare pe calea (oxidativă a) citocromului P450, în câţiva metaboliţi hidroxilaţi. Studiile in vitro pe microzomi hepatici umani sugerează că metabolizarea oxidativă a nevirapinei este mediată în principal de izoenzimele citocromului P450 din grupa CYP3A, deşi alte izoenzime pot avea un rol secundar. Într-un studiu de masă echilibru/ excreţie efectuat la opt voluntari sănătoşi, de sex masculin, cărora li s-a administrat doza de nevirapină de 200 mg de 2 ori pe zi, până la atingerea stării de echilibru, urmată de o doză unică de 50 mg de nevirapină marcată cu C 14, aproximativ 91,4 ± 10,5 % din doza marcată radioactiv a fost recuperată, calea urinară (81,3 ±11,1 %) reprezentînd principala cale de excreţie, comparativ excreţia în cu materiile fecale (10,1 ±1,5%). Mai mult de 80% din radioactivitatea din urină a fost determinată de glucuronoconjugaţii metaboliţilor hidroxilaţi. Astfel, calea de metabolizare prin intermediul citocromului P450, glucuronoconjugarea şi excreţia urinară a metaboliţilor glucuronoconjugaţi, reprezintă principala cale de metabolizare şi de eliminare a nevirapinei la om. Numai o mică fracţiune (< 5%) din radioactivitatea urinară (reprezentând < 3 % din doza totală) a fost formată din compusul părinte; prin urmare, excreţia renală joacă un rol minor în eliminarea compusului părinte.

Nevirapina a dovedit acţiune inductoare a enzimelor hepatice ale citocromului P450. Farmacocinetica autoinducerii se caracterizează printr-o creştere de aproximativ 1,5-2 ori a clearance-ului oral aparent al nevirapinei, dacă tratamentul continuă de la o doză unică pe zi la doze de 200-400 mg pe zi, pentru două până la patru săptămâni. De asemenea, autoinducerea poate determina o scădere corespunzătoare a timpului de înjumătăţire plasmatic terminal de la aproximativ 45 ore (doză unică) la aproxinmativ 25-30 ore după administrarea de doze repetate de 200-400 mg pe zi.

Disfuncţie renală: Farmacocinetica nevirapinei administrată în doză unică s-a comparat la 23 subiecţi cu disfuncţie renală uşoară (50 ≤ Clcr < 80 ml/minut), moderată (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) sau severă (Clcr < 30 ml/minut), insuficienţa renală sau boală renală în stadiu terminal (BRST) necesitând dializă şi 8 subiecţi cu funcţie renală normală (Clcr > 80 ml/minut). Insuficienţa renală (uşoară, moderată şi severă) nu a determinat modificări semnificative ale farmacocineticii nevirapinei.

Totuşi, subiecţii cu BRST necesitând dializă au prezentat o reducere de 43,5% a ASC a nevirapinei după o perioadă de expunere de o săptămână. De asemenea, au fost determinate acumulări de hidroxi-metaboliţi ai nevirapinei în plasmă. Aceste rezultate sugerează că suplimentarea tratamentului cu nevirapină cu doza de 200 mg administrată în plus după fiecare şedinţă de dializă ar ajuta la compensarea efectelor dializei asupra clearance-ului nevirapinei. Altfel, pacienţii cu Clcr ≥ 20 ml/minut nu necesită o ajustare a dozei de nevirapină. La copii și adolescenți cu insuficiență renală, care sunt în curs de dializă, se recomandă în urma fiecărui tratament prin dializă ca pacienții să primească o doză suplimentară de suspensie orală sau comprimate cu eliberare imediată, reprezentând 50% din doza zilnică recomandată de nevirapină suspensie orală sau comprimate cu eliberare imediată, care ar ajuta la compensarea efectelor dializei asupra clearance-ului nevirapinei. Comprimatete de nevirapină cu eliberare prelungită nu au fost studiate la pacienții cu disfuncție renală și ar trebui să fie utilizată nevirapină cu eliberare imediată.

Disfuncţie hepatică: A fost efectuat un studiu la starea de echilibru pentru a măsura efectele insuficienţei hepatice, prin compararea a 46 pacienţi cu fibroză hepatică uşoară (n=17: scor Ishak 1-2), moderată (n=20: scor Ishak 3-4) sau severă (n=9: scor Ishak 5-6, Child-Pugh A la 8 pacienţi, pentru 1 pacient nu s-a stabilit scorul Child-

Pugh 1) a fost efectuată fibroza ficatului ca măsură a insuficienței hepatică

Pacienţilor din studiu li s-a administrat tratament anti-retroviral conţinând nevirapină 200 mg de două ori pe zi, cu cel puţin 6 săptămâni înainte de testarea farmacocinetică, cu o durată medie a tratamentului de 3,4 ani. În acest studiu, nu au apărut modificări în ceea ce priveşte profilul farmacocinetic al nevirapinei şi al celor cinci metaboliţi oxidativi după administrarea de doze repetate.

Cu toate acestea, aproximativ 15% dintre aceşti pacienţi cu fibroză hepatică au prezentat concentraţii plasmatice minime ale nevirapinei de peste 9000 ng/ml (de 2 ori mai mare decât media uzuală a concentraţiei plasmatice minime). Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi cu atenţie, în vederea evidenţierii toxicităţii induse de medicament.

Într-un studiu farmacocinetic cu o doză unică de 200 mg nevirapină, efectuat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), o creştere semnificativă a ASC a nevirapinei a fost observată la un pacient cu scor Child-Pugh B şi ascită, ceea ce sugerează că pacienţii cu agravare a disfuncţiei hepatice şi ascită pot prezenta risc de acumulare a nevirapinei în circulaţia sistemică. Deoarece nevirapina îşi induce propria metabolizare în cazul utilizării de doze repetate, studiul cu doză unică poate să nu reflecte impactul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii după administrarea de doze repetate (vezi pct. 4.4).

Sexul pacienților

În studiul multinaţional 2NN, grupul populaţional farmacocinetic din substudiul care a inclus 1077 pacienţi a fost format incluzând 391 femei. Pacientele au avut un clearance al nevirapinei mai mic cu 13,8% decât pacienţii bărbaţi. Acestă diferenţă nu este considerantă relevantă din punct de vedere clinic.

Deoarece nici greutatea corporală şi nici indicele de masă corporală (IMC) nu au influenţat clearance-ul nevirapinei, efectul indus de sex nu poate fi explicat prin dimensiunea corporală.

Efectele sexului asupra farmacocineticii nevirapinei cu eliberare prelungită au fost investigate în studiul 1100.1486. Pacienții de sex feminin tind sa aibă concentrațiile minime mai mari (aproximativ 20 - 30%), în ambele grupuri de tratament: cu nevirapină cu eliberare imediată și nevirapină cu eliberare prelungită.

Farmacocinetica nevirapinei la adulți infectați cu HIV-1 nu pare să se schimbe odată cu vârsta (interval de 18 - 68 ani). Nevirapina nu a fost investigată în mod special la pacienții cu vârsta de peste 65 de ani.

Pacienții de rasă neagră (n = 80/grup) au prezentat concentrații de aproximativ 30% mai mari în cadrul studiului 1100.1486 decât pacienții caucazieni (250-325 pacienți/ grup) în ambele grupuri de studii cu nevirapină cu eliberare imediată și nevirapină cu eliberare prelungită timp de 48 de săptămâni de tratament la doze de 400 mg/zi.

Datele privind parametri farmacocinetici ai nevirapinei au provenit din două surse majore: un studiu clinic cu durata de 48 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi din Africa de Sud (BI 1100.1368), incluzând 123 pacienţi HIV-1 pozitivi, netrataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 16 ani şi o analiză consolidată a protocoalelor din cinci grupuri de studii clinice cu privire la SIDA efectuate la copii şi adolescenţi (GSCSCA) incluzând 495 pacienţi cu vârsta între 14 zile şi 19 ani.

Datele de farmacocinetică de la 33 pacienţi (vârsta medie între 0,77 - 13,7 ani) dintr-un grup intensiv de selecţie demonstrează că clearance-ul nevirapinei creşte o dată cu creşterea vârstei, în concordanţă cu creşterea suprafeţei corporale. Administrarea dozei de 150 mg/m2 de două ori pe zi (după perioada de iniţiere de două săptămâni cu doza de 150 mg/m2 pe zi) produce o medie geometrică sau medie a concentraţiilor plasmatice minime de nevirapină cuprinsă între 4 - 6 μg/ml (ca rezultat al datelor de la pacienţii adulţi). În plus, concentraţiile plasmatice minime ale nevirapinei determinate prin cele două metode au fost comparabile.

Analiza consolidată a protocoalelor 245, 356, 366, 377 şi 403 ale grupurilor de studii clinice cu privire la

SIDA efectuate la copii şi adolescenţi (GSCSCA) permit evaluarea copiilor cu vârsta mai mică de 3 luni (n=17) înrolaţi în aceste studii GSCSCA. Concentraţiile plasmatice ale nevirapinei s-au încadrat în intervalul valorilor observate la adulţi şi la restul populaţiei formate din copii şi adolescenţi, dar variabilitatea interindividuală a fost mai mare, în special la grupul cu vârstă de două luni.

Farmacocinetica nevirapinei cu eliberare prelungită a fost evaluată în studiul 1100.1518. Optzeci și cinci de pacienți (3 până la <18 ani) au primit doza de nevirapină cu eliberare imediată ajustată în funcție de greutatea sau suprafața corporală pentru un minim de 18 săptămâni, iar apoi au fost trecuți administrarea de nevirapină comprimate cu eliberare prelungită (2 x 100 mg, 3 x 100 mg sau 1 x 400 mg o dată pe zi) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale timp de 10 zile. Raporturile medii geometrice ale nevirapinei cu eliberare prelungită observate la nevirapină cu eliberare imediată au fost ~ 90% pentru Cmin, ss și ASCss cu intervale de încredere de 90% în decurs de 80% -125%; raportul pentru Cmax, ss a fost mai mic și în concordanță cu o formă de dozare cu eliberare prelungită o dată pe zi. Media geometrică la starea de echilibru a concentrațiilor plasmatice de nevirapină cu eliberare prelungită pre-doză concentrațiile minime au fost 3,880 ng/ml, 3,310 ng/ml și 5,350 ng/ml în grupele de vârstă de 3 până la <6 ani, 6 până la <12 ani, și respectiv 12 până la <18 ani. În general, expunerea la copii a fost similară cu cea observată la adulții tratați cu nevirapină cu eliberare prelungită în studiul 1100.1486.

În studiile de biodisponibilitate cu grupuri paralele și doză unică (studii 1100.1517 și 1100.1531), nevirapina de 50 și 100 mg comprimate cu eliberare prelungită au prezentat caracteristici de eliberare prelungită și de absorbție prelungită și concentrații maxime mai reduse, similar cu rezultatele atunci când s-a administrat un comprimat de 400 mg, cu eliberare prelungită, comparativ cu comprimatul de nevirapină 200 mg cu eliberare imediată. Împărțind o doză totală de 200 mg în patru doze de 50 mg, mai degrabă decât două doze de 100 mg s-a produs o absorbție totală mai mare% 7-11, dar cu rate de eliberare de produs comparabile. Diferența farmacocinetică observată între comprimatele de nevirapină de 50 mg și 100 mg cu eliberare prelungită nu este relevantă clinic, iar comprimatul de 50 mg cu eliberare prelungită poate fi folosit ca o alternativă la comprimatul puțin mai mare de 100 mg.

Datele preclinice nu au evidenţiat riscuri deosebite la om, altele decât cele observate în cadrul studiilor clinice bazate pe studiile convenţionale de siguranţă, farmacologie, toxicitate după doze repetate şi genotoxicitate. În studiile de carcinogenitate, nevirapina a indus tumori hepatice la şobolan şi şoarece.

Aceste constatări sunt cel mai probabil legate de faptul că nevirapina este un puternic inductor al enzimelor hepatice şi nu determinate de un mod de acţiune genotoxic.

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

2 ani

Flacon din PEÎD - a se utiliza la 30 de zile de la deschidere.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din policlorură de vinil (PVC)/Al. Cutia conține 30x1 sau 90x1 comprimate cu eliberare prelungită. sau

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu capac din polipropilenă cu mecanism securizat pentru copii, ce prezintă garnitură de protecție, conținute într-o cutie.

Flacoanele conțin 30 de comprimate cu eliberare prelungită.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice material de medicament neutilizat sau produs rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia

9992//2017/01-03

Data primei autorizări: Mai 2017

Martie 2019