NERVAMAT 3mg comprimate eliberare prelungită prospect medicament

Nervamat 2 mg comprimate cu eliberare prelungită

Nervamat 3 mg comprimate cu eliberare prelungită

Nervamat 4 mg comprimate cu eliberare prelungită

Nervamat 8 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat conţine ropinirol 2 mg (sub formă de clorhidrat de ropinirol)

Fiecare comprimat conţine ropinirol 3 mg (sub formă de clorhidrat de ropinirol)

Fiecare comprimat conţine ropinirol 4 mg (sub formă de clorhidrat de ropinirol)

Fiecare comprimat conţine ropinirol 8 mg (sub formă de clorhidrat de ropinirol)

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de 2 mg conţine lactoză monohidrat 1,800 mg.

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de 3 mg conţine lactoză monohidrat 0,3380 mg și galben amurg (E110) 0,0040 mg.

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de 4 mg conţine galben amurg (E110) 0,8100 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare prelungită.

Nervamat 2 mg comprimate cu eliberare prelungită: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz cu diametrul de 6,8 ± 0,1 mm și grosimea de 5,5  0,2 mm.

Nervamat 3 mg comprimate cu eliberare prelungită: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare violet cu diametrul de 8,1 ± 0,1 mm și grosimea de 4,7  0,2 mm.

Nervamat 4 mg comprimate cu eliberare prelungită: comprimate ovale, biconvexe, de culoare maro deschis cu diametrul de 12,6 x 6,6 ± 0,1 mm și grosimea de 5,3  0,2 mm.

Nervamat 8 mg comprimate cu eliberare prelungită: comprimate ovale, biconvexe, de culoare roşie cu diametrul de 19,2 x 10,2 ± 0,2 mm și grosimea de 5,2  0,2 mm.

Tratamentul bolii Parkinson, în următoarele situaţii:

- Tratament iniţial în monoterapie, pentru a întârzia necesitatea iniţierii terapiei cu levodopa.

- Ca tratament adjuvant la terapia cu levodopa pe parcursul bolii, atunci când efectul levodopa dispare sau devine inconstant şi atunci când apar fluctuaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii de tip 'sfârşit de doză” sau efecte de tip 'on-off”)

Se recomandă stabilirea treptată a dozei, pentru fiecare pacient în parte, în funcţie de eficacitate şi tolerabilitate.

Iniţierea tratamentului

Doza iniţială este de 2 mg ropinirol, administrată sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, o dată pe zi, în prima săptămână de tratament; doza trebuie crescută la 4 mg, o dată pe zi, în a doua săptămână de tratament. Răspunsul terapeutic poate fi observat în cazul administrării unei doze zilnice de ropinirol 4 mg comprimate cu eliberare prelungită.

Pacienţii care inițiază tratamentul cu o doză de 2 mg ropinirol pe zi, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi care prezintă reacţii adverse pe care nu le pot tolera, pot beneficia de trecerea la tratamentul cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată), administrat într-o doză zilnică mai mică, divizată în trei doze egale.

Pacienţilor trebuie să li se administreze cea mai mică doză de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la care se obţine controlul adecvat al simptomatologiei.

Dacă nu se poate realiza sau menţine controlul adecvat al simptomatologiei la administrarea unei doze zilnice de 4 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi crescută cu câte 2 mg o dată, la intervale de o săptămână sau la intervale mai lungi, până la o doză zilnică de 8 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită.

Dacă controlul adecvat al simptomatologiei nu se poate realiza sau menţine la doza zilnică de 8 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi crescută cu câte 2 mg până la 4 mg, la intervale de două săptămâni sau la intervale mai lungi. Doza zilnică maximă de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este de 24 mg.

Se recomandă ca pacienţilor să li se prescrie numărul minim de comprimate cu eliberare prelungită, care asigură doza necesară recomandată, utilizând comprimatele cu eliberare prelungită cu cea mai mare concentraţie de ropinirol disponibile.

Dacă tratamentul este întrerupt pentru una sau mai multe zile, trebuie luată în considerare repetarea iniţierii tratamentului, prin stabilirea treptată a dozei (vezi mai sus).

Atunci când ropinirolul sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrat ca adjuvant la tratamentul cu levodopa, doza de levodopa poate fi scăzută treptat, în funcţie de răspunsul clinic. În studiile clinice, la pacienţii la care s-a administrat concomitent ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, doza de levodopa a fost scăzută treptat, cu aproximativ 30%. La pacienţii cu boală

Parkinson avansată, trataţi cu ropinirol în asociere cu levodopa, în timpul fazei de stabilire treptată a dozei, pot să apară dischinezii. În studiile clinice s-a demonstrat că reducerea dozei de levodopa poate ameliora diskinezia (vezi pct.4.8.).

Când se schimbă tratamentul de la un alt agonist dopaminergic la ropinirol trebuie respectate recomandările deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă cu privire la întreruperea terapiei, înainte de iniţierea tratamentului cu ropinirol.

Similar altor agonişti dopaminergici, este necesară întreruperea gradată a tratamentului cu ropinirol, prin scăderea dozei zilnice, pe parcursul unei perioade de o săptămână (vezi pct. 4.4).

Schimbarea tratamentului cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată) la ropinirol comprimate cu eliberare prelungită

Schimbarea tratamentului cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată) la administrarea de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită se poate face de la o zi la alta. Doza de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită trebuie stabilită pe baza dozei zilnice totale de ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare imediată administrate pacientului. În tabelul de mai jos sunt prezentate dozele de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită recomandate pacienţilor cărora li s-a schimbat tratamentul anterior cu ropinirol sub formă de comprimate filmate cu eliberare imediată :

Schimbarea tratamentului cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată) la ropinirol comprimate cu eliberare prelungită

Ropinirol sub formă de Ropinirol comprimate cu comprimate filmate (cu eliberare prelungită eliberare imediată) Doza zilnică totală (mg)

Doza zilnică totală (mg) 0,75-2,25 2 3-4,5 4 6 6 7,5-9 8 12 12 15-18 16 24 24

După trecerea la ropinirol comprimate cu eliberare prelungită, doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic (vezi Inițierea tratamentului şi Schema terapeutică).

Nervamat comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Clearance-ul ropinirolului scade cu aproximativ 15% la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste.

Deşi o ajustare a dozei nu este necesară, doza de ropinirol trebuie stabilită treptat, individual, cu monitorizarea atentă a tolerabilităţii, pentru obţinerea răspunsului clinic optim.

La pacienţii în vârstă de 75 ani şi peste, la iniţierea tratamentului, trebuie luată în considerare stabilirea treptată mai lentă a dozelor.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei între 30 şi 50 ml/min) nu a fost observată o schimbare a clearance-ului ropinirolului, acest lucru indicând că, la aceste persoane, nu este necesară ajustarea dozelor.

Un studiu cu privire la utilizarea ropinirolului la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal (pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă) a arătat că ajustarea dozelor pentru aceşti pacienţi trebuie făcută astfel: doza iniţială recomandată este de 2 mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită zilnic. Creştera ulterioară a dozei trebuie să se bazeze pe tolerabilitate şi eficacitate. La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă în mod regulat, doza maximă recomandată este de 18 mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită pe zi.

Nu este necesară administrarea unei doze suplimentare după şedinţele de hemodializă (vezi pct.5.2).

Nu a fost studiată utilizarea ropinirolului la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) care nu efectuează în mod regulat şedinţe de hemodializă.

Nervamat comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe zi, la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele cu eliberare prelungită pot fi administrate cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Comprimatele cu eliberare prelungită Nervamat trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sfărâmate sau divizate.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), în absenţa efectuării şedinţelor regulate de hemodializă.

Ropinirolul a fost asociat cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului, în special la pacienţii cu boală Parkinson. Mai puţin frecvent, au fost raportate cazuri de instalare bruscă a somnului, în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri neaşteptat, fără ca pacientul să-şi dea seama sau fără semne de avertizare. Pacienţii trebuie informaţi despre această posibilitate şi sfătuiţi să fie atenţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, pe durata tratamentului cu ropinirol. Pacienţii care au prezentat somnolenţă şi/sau un episod de instalare bruscă a somnului, trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Poate fi luată în considerare o reducere a dozei sau întreruperea tratamentului.

Pacienţii care prezintă tulburări psihice sau psihotice majore, sau au antecedente de asemenea tulburări, trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici doar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile.

Sindromul de întrerupere a agonistului dopaminei

Pentru întreruperea tratamentului la pacienții cu boală Parkinson, ropinirolul trebuie redus treptat (vezi pct. 4.2). Nu au fost semnalate reacții adverse motorii atunci când se reduce sau se întrerupe tratamentul cu un agonist al dopaminei incluzând ropinirolul. Simptomele includ apatie, depresie, oboseală, transpirații și durere care pot fi severe. Pacienții trebuie informați despre aceste reacții înainte de reducerea dozelor agonistului dopaminei și monitorizați regulat după aceea.

În cazul în care simptomele persistă, poate fi necesară creșterea temporară a dozei de ropinirol (vezi pct. 4.8).

Tulburări de control al impulsurilor

Pacienţii trebuie monitorizaţi regulat pentru dezvoltarea de tulburări de control al impulsului. Pacienţii şi îngrijitorii acestora trebuie să fie conştienţi de faptul că simptomele comportamentale ale tulburărilor de control al impulsului includ dependenţa patologică de jocurile de noroc, creştere a libidoului, hipersexualitate, cumpărături sau cheltuieli compulsive, apetit alimentar şi mâncat complusiv pot să apară la pacienţii trataţi cu agoniştii dopaminergici, inclusiv ropinirol. În cazul în care apar astfel de simptome, trebuie luată în considerare reducerea dozei/întreruperea tratamentului.

Comprimatele de Nervamat sunt concepute pentru a elibera substanța activă pe parcursul a 24 de ore.

În prezența unui tranzit intestinal accelerat este posibil ca eliberarea substanței active să nu se facă complet, aceasta fiind eliminată prin scaun.

La pacienții cu afecțiuni grave cardiovasculare (în special insuficiență coronariană) se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale datorită riscului de hipotensiune, mai ales la începutul tratamentului.

Au fost raportate simptome ale sindromului neuroleptic malign la întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice. De aceea se recomandă diminuarea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.2).

Halucinații

Halucinațiile sunt cunoscute ca fiind o reacție adversă în urma tratamentului cu un agonist al dopaminei și levodopa. Pacienții trebuie informații că este posibil să apară halucinații.

Nervamat 2 mg şi Nervamat 3mg

Nervamat comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Nervamat 3 mg şi Nervamat 4 mg

Nervamat conţine galben amurg (E110), care poate provoca reacţii alergice.

Nu există interacţiuni farmacocinetice între ropinirol şi levodopa sau domperidonă, care să necesite ajustarea dozelor acestor medicamente.

Neurolepticele şi alţi antagonişti dopaminergici cu acţiune centrală, cum sunt sulpiridă sau metoclopramid, pot diminua eficacitatea ropinirolului, astfel încât utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu ropirinolul trebuie evitată.

La pacienţii trataţi cu doze mari de estrogeni s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice de ropinirol. La pacienţii care utilizează deja terapie de substituţie hormonală (TSH), tratamentul cu ropinirol poate fi iniţiat conform schemei terapeutice uzuale. Dacă se întrerupe sau se inițiază TSH în cursul tratamentului cu ropinirol, poate fi necesară ajustarea dozei de ropinirol, în concordanţă cu răspunsul clinic.

Ropinirolul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei CYP1A2 a citocromului P450.

Un studiu de farmacocinetică (efectuat cu o doză de 2 mg ropinirol comprimate filmate (cu eliberare imediată), administrată de trei ori pe zi), la pacienţii cu boala Parkinson a arătat că ciprofloxacina a crescut Cmax şi ASC ale ropinirolului cu 60% şi respectiv 84%, cu un risc potenţial de evenimente adverse. Prin urmare, la pacienţii care sunt trataţi deja cu ropinirol, poate fi necesară ajustarea dozei de ropinirol, atunci când medicamentele cunoscute că au efect inhibitor asupra izoenzimei CYP1A2, de exemplu ciprofloxacina, enoxacina sau fluvoxamina, sunt introduse în schema terapeutică sau tratamentul cu acestea este întrerupt.

La pacienţii cu boală Parkinson, un studiu de farmacocinetică (în cadrul căruia s-au administrat doze de 2 mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată de trei ori pe zi) cu privire la interacţiunea între ropinirol şi teofilină, un substrat al CYP1A2, nu a relevat nicio modificare în farmacocinetica ropinirolului sau a teofilinei.

Este cunoscut faptul că fumatul induce metabolizarea prin intermediul CYP1A2 şi, de aceea, poate fi necesară o ajustare a dozei de ropinirol, dacă pacienţii încep sau renunţă la fumat în timpul tratamentului cu ropinirol.

La pacienții cărora li s-au administrat antagoniști ai vitaminei K concomitent cu ropinirol, au fost raportate cazuri de valori modificate ale INR. Este necesară o supraveghere clinică și biologică suplimentară (INR).

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea ropinirolului la gravide.

Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Deoarece nu se cunoaşte riscul potenţial la om, nu se recomandă utilizarea ropinirolului în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul matern potenţial depăşeşte riscul potenţial la făt.

Ropinirolul nu trebuie administrat la femeile care alăptează, deoarece poate inhiba lactaţia.

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om.

Pacienţii trataţi cu ropinirol şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă, trebuie informaţi să evite conducerea vehiculelor sau activităţile în cadrul cărora afectarea vigilenţei îi poate pune pe ei sau pe alţii în pericol de rănire gravă sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până când dispar episoadele recurente şi somnolenţa (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos pe clase de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Aceste reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice efectuate cu ropinirol administrat în monoterapie sau ca tratament adjudvant la terapia cu levodopa

Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) rare (≥1/10000 şi <1/1000) foarte rare (<1/10000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice cu ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrat în boala Parkinson în doze de până la 24 mg pe zi, sau din raportările de după punerea pe piață:

Monoterapie Terapie adjuvantă

Cu frecvenţă necunoscută Reacţii de hipersensibilitate (incluzând urticarie,angioedem, erupţii cutanate tranzitorii, prurit)

Frecvente Halucinații Confuzie

Mai puţin frecvente Reacţii psihotice (altele decât halucinaţiile), incluzând delir, iluzii, paranoia

Cu frecvenţă necunoscută La pacienții tratați cu agoniști ai dopaminei inclusiv ropinirol pot apărea: dependenţa patologică de jocuri de noroc, creșterea libidoului și hipersexualitatea, cumpărături sau cheltuieli compulsive și apetit alimentar și mâncat compulsiv (vezi pct. 4.4 “Atenționări și precauții speciale pentru utilizare”) Agresiune*

Sindrom de dereglare dopaminergică

Foarte frecvente Somnolență Somnolenţă**

Sincopă Diskinezie***

Frecvente Amețeli (inclusiv vertij)

Mai puţin frecvente Episoade de somn cu instalare bruscă, somnolenţă diurnă excesivă

Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică, hipotensiune arterială

Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială ortostatică sau hipotensiune arterială

Foarte frecvente Greață Greaţă****

Frecvente Constipație, pirozis

Vărsături, dureri abdominale

Cu frecvenţă necunoscută Reacţii hepatice, mai ales valori serice crescute ale enzimelor hepatice

Frecvente Edeme periferice Edeme ale membrelor inferioare

Cu frecvență necunoscută Sindrom de întrerupere a agonistului dopaminei care include apatie, anxietate, depresie, oboseală, transpirații și durere.

*Agresiunea a fost asociată cu reacții psihotice, precum și cu simptome compulsive

**Somnolența a fost raportată foarte frecvent în cadrul studiilor clinice cu terapie adjuvantă cu comprimate cu eliberare imediată și frecvent în cadrul studiilor clinice cu comprimate cu eliberare prelungită

***La pacienții cu boală Parkinson în stadiu avansat, poate să apară diskinezie în timpul creșterii inițiale a dozei de ropinirol. În studiile clinice s-a demonstrat că o reducere a dozei de levodopa poate ameliora diskinezia (vezi pct. 4.2)

****Greața a fost raportată foarte frecvent în cadrul studiilor clinice cu terapie adjuvantă cu comprimate cu eliberare imediată și frecvent în cadrul studiilor clinice cu comprimate cu eliberare prelungită

Sindrom de întrerupere a agonistului dopaminei

Nu au fost semnalate reacții adverse motorii la reducerea sau întreruperea tratamentului cu agoniști ai dopaminei incluzând ropinirolul (vezi pct. 4.4)

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Simptomele de supradozaj cu ropinirol sunt legate de acţiunea sa dopaminergică. Aceste simptome pot fi ameliorate prin tratament corespunzător cu antagonişti dopaminergici, cum sunt neurolepticele sau metoclopramida.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiparkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC:

N04BC04.

Ropinirolul este un agonist non-ergolinic D2/D3 al dopaminei, care stimulează receptorii dopaminergici de la nivelul corpului striat.

Ropinirolul ameliorează consecinţele deficitului de dopamină, caracteristic bolii Parkinson, prin stimularea receptorilor dopaminergici de la nivelul corpului striat.

Ropinirolul acţionează la nivelul hipotalamusului şi glandei hipofize, inhibând secreţia de prolactină.

Un studiu dublu-orb, efectuat cu ropinirol administrat în monoterapie, cu trei perioade de încrucişare, cu o durată de 36 săptămâni, care a inclus 161 de pacienţi cu boală Parkinson în fază incipientă, a demonstrat similaritatea dintre ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, comparativ cu ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată, din punct de vedere al criteriului final principal de evaluare, care a constat în diferenţa dintre valoarea scorului motor din cadrul Scorul total al Scalei Unificate de Apreciere a Bolii Parkinson - UPRDS, la schimbarea tratamentului faţă de tratamentul iniţial (a fost stabilită o marjă de 3 puncte în cazul studiului de non-inferioritate). Media ajustată a diferenţei dintre ropirinol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată, a fost la finalul studiului de -0,7 puncte (ÎI 95%: [-1,51;0,10], p=0,0842).

În urma schimbării tratamentului de la o zi la alta, cu o doză similară dintr-o formă farmaceutică alternativă, nu a fost observată nicio diferenţă a profilului reacţiilor adverse şi mai puţin de 3% dintre pacienţi au necesitat o ajustare a dozei (toate ajustările dozelor au fost făcute prin creşterea unei doze.

Niciun pacient nu a necesitat scăderea dozei).

Un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu o durată de 24 săptămâni, cu grupuri de studiu paralele, în cadrul căruia s-a administrat ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu boală Parkinson a căror simptomatologie nu a fost optim controlată cu levodopa, a demonstrat o superioritate clinică relevantă şi semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al criteriului final principal de evaluare, modificarea faţă de valoarea de bază pe timpul perioadei de veghe 'off' (diferenţa medie ajustată în funcţie de tratament -1,7 ore (ÎI 95%: [-2,34, -1,09], p<0.0001). Aceasta a fost susţinută de parametrii secundari de eficacitate, care constau în modificarea faţă de valoarea de bază a timpului total de veghe 'on' (+1,7 ore (ÎI 95%: [1,06;2,33], p<0,0001) şi timpului total de veghe 'on' fără tulburări dischinetice (+1,5 ore (ÎI 95%: [0,85;2,13], p<0,0001). De menţionat că nu au existat semne ale unei creşteri faţă de valoarea de bază a timpului total de veghe 'on' cu tulburări dischinetice, din datele de jurnal sau din punctele de pe scala UPDRS.

Studiu privind efectul ropinirolului asupra repolarizării cardiace

Un studiu aprofundat care a evaluat modificările segmentului QT, efectuat la voluntari sănătoşi de sex masculin şi feminin, la care s-au administrat o dată pe zi doze de 0,5, 1, 2 şi 4 mg de ropinirol, sub forma farmaceutică de comprimate cu eliberare imediată, a arătat o creştere maximă a duratei intervalului QT de până la 3,46 milisecunde la doza de 1 mg (estimare punctuală), comparativ cu placebo.

La limita superioară a intervalului de încredere IÎ 95% pentru efectul mediu, cea mai mare valoare a duratei intervalului QT a fost de 7,5 milisecunde. Efectul ropinirolului la doze mai mari nu a fost evaluat sistematic.

Datele clinice disponibile dintr-un studiu aprofundat cu privire la intervalul QT nu indică un risc de prelungire a intervalului QT, la doze zilnice de ropinirol de până la 4 mg pe zi. Un risc de prelungire a intervalului QT nu poate fi exclus, deşi nu s-a efectuat un studiu aprofundat cu privire la intervalul QT în cazul administrării de doze mai mari, de până la 24 mg pe zi.

Biodisponibilitatea ropinirolului este de aproximativ 50% (36-57%). După administrarea pe cale orală de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, concentraţia plasmatică creşte lent, Cmax fiind atinsă după un timp mediu cuprins între 6 şi 10 ore.

Într-un studiu efectuat la starea de echilibru, care a inclus 25 de pacienţi cu boală Parkinson cărora li s-a administrat zilnic o doză de 12 mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, ingestia unei mese bogate în lipide a crescut expunerea sistemică la ropinirol, evidenţiată printr-o creştere medie a ASC de 20% şi o creştere medie a Cmax de 44%. Tmax a fost întârziat cu 3,0 ore.

Oricum, este puţin probabil ca aceste modificări să fie semnificative din punct de vedere clinic (de exemplu incidenţă crescută a reacţiilor adverse) .

Expunerea sistemică la ropinirol, la aceeaşi doză zilnică, este comparabilă în cazul administrării sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi sub formă de comprimate cu eliberare imediată.

Ropinirolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică (10-40%). Având o lipofilie mare, ropinirolul are un volum mare de distribuţie (aproximativ 7 l/kg).

Ropinirolul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei CYP1A2 a citocromului P450, iar metaboliţii săi sunt excretaţi în principal prin urină. Metabolitul principal este de cel puţin 100 de ori mai puţin potent decât ropinirolul, fapt dovedit în cadrul studiilor cu privire la acţiunea dopaminergică efectuate la modelele animale.

Ropinirolul este eliminat din circulaţia sistemică cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 6 ore.

Creşterea expunerii sistemice (Cmax şi ASC) la ropinirol este aproximativ proporţională cu creşterea dozei, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-a observat nicio modificare a clearance-ului ropinirolului, după administrarea orală de doze unice şi de doze repetate. A fost observată o mare variabilitate interindividuală a parametrilor farmacocinetici. După administrarea de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, la starea de echilibru, variabilitatea interindividuală a

Cmax a fost între 30% şi 55%, iar a ASC a fost între 40% şi 70%.

Nu a fost observată nicio modificare în farmacocinetica ropinirolului la pacienţii cu boală Parkinson şi insuficienţă renală uşoară până la moderată. La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod regulat şedinţe de hemodializă, clearance-ul oral al ropinirolului este redus cu aproximativ 30%. Clearance-ul oral al metaboliţilor SKF-104557 şi SKF-89124 a fost, de asemenea, redus cu aproximativ 80% şi respectiv 60%. Prin urmare, la pacienţii cu boala Parkinson, doza maximă recomandată este limitată la 18 mg pe zi (vezi pct. 4.2).

Administrarea ropinirolului la femelele de şobolan gestante, în doze toxice pentru mame, a determinat scăderea greutăţii fetuşilor la doza de 60 mg/kg şi zi ((expunere de aproximativ două ori mai mare decât ASC la doza maximă recomandată la om), creşterea mortalităţii fetuşilor la doza de 90 mg/kg şi zi (expunere de aproximativ 3 ori mai mare decât ASC la doza maximă recomandată la om) şi malformaţii ale degetelor la doza de 150 mg/kg şi zi (expunere de aproximativ 5 ori mai mare decât

ASC la doza maximă recomandată la om).

La şobolan, nu au existat efecte teratogene, la doze de 120 mg/kg şi zi (expunere de aproximativ 4 ori mai mare decât ASC la doza maximă recomandată la om) şi nu s-au evidenţiat efecte asupra dezvoltării la iepuri.

Profilul toxicologic este determinat, în principal, de acţiunea farmacologică a ropinirolului: modificări ale comportamentului, hipoprolactinemie, scădere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace, ptoză şi salivaţie. Doar în cazul şobolanului albinos, a fost observată o degenerescenţă retiniană într-un studiu de lungă durată, în cadrul căruia s-au administrat cele mai mari doze (50 mg/kg şi zi), probabil asociată cu o expunere crescută la lumină.

Nu a fost observată genotoxicitate într-o serie de teste uzuale efectuate in vitro şi in vivo.

În studiile cu durata de doi ani, efectuate la şoarece şi şobolan, cu doze de până la 50 mg/kg şi zi, nu a fost evidenţiat vreun efect carcinogen la şoarece. La şobolan, singurele modificări legate de administrarea ropinirolului, au fost hiperplazie a celulelor Leydig şi adenom testicular, determinate de hipoprolactinemia indusă de ropinirol. Aceste leziuni sunt considerate a fi un fenomen specific speciei şi nu constituie un risc pentru utilizarea clinică a ropinirolului.

Studii farmacologice de siguranţă

Studiile in vitro au arătat că ropinirolul inhibă fluxurile ionice mediate de hERG. IC50 este de 5 ori mai mare decât concentraţia plasmatică maximă anticipată la pacienţii trataţi cu cea mai mare doză recomandată (24 mg pe zi), vezi pct. 5.1.

Copolimer al acidului metacrilic tip RS 100

Hipromeloză

Laurilsulfat de sodiu

Copovidonă

Stearat de magneziu

Nervamat 2 mg:

Lactoză monohidrat

Hipromeloză 15 cP

Dioxid de titan (E 171)

Triacetină

Oxid roşu de fer (E 172)

Nervamat 3 mg:

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E 171)

Hipromeloză 15 cP, 3 cP, 50 cP, 6 cP

Macrogol 4000

Macrogol 400

Carmin (E 120)

Indigo carmin (E 132)

Galben amurg FCF (E 110)

Nervamat 4 mg:

Dioxid de titan (E171)

Hipromeloză 6 cP

Macrogol 400

Indigo carmin (E 132)

Galben amurg FCF (E 110)

Nervamat 8 mg:

Dioxid de titan (E 171)

Hipromeloză 6 cP

Macrogol 400

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid negru de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E 172)

Nu este cazul.

3 ani

Flacon PEÎD: 60 zile după prima deschidere a flaconului

A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

Nervamat se prezintă în blistere albe opace PVC/PCTFE-Al şi flacoane albe opace din PEÎD închise cu capac din polipropilenă cu trei puncte de prindere pe inelul de sigiliu şi deschidere pentru inserarea desicantului.

Blister: 7, 14, 21, 28, 30, 42, 56, 84, 420 comprimate cu eliberare prelungită

Flacon: 21, 28, 30, 42, 56, 84 comprimate cu eliberare prelungită

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

EGIS Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, H-1106-Budapesta,

Ungaria

7483/2015/01-15 7484/2015/01-15 7485/2015/01-15 7486/2015/01-15

Data primei autorizări - Iulie 2012

Reînnoirea autorizației - Martie 2015

Decembrie 2017