NEBINORM 5mg comprimate prospect medicament

NEBINORM 5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine clorhidrat de nebivolol 5,45 mg, echivalent cu nebivolol 5 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 145,0 mg per comprimat

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat 5 mg: Comprimate biconvexe, rotunde, de culoare albă, marcate cu 'N” şi 'L” de fiecare parte a liniei mediane pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.

Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

Insuficienţă cardiacă cronică (ICC)

Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile uşoare şi moderate, suplimentar faţă de tratamentele standard, la pacienţii cu vârsta > 70 ani.

Adulţi 5 mg: doza este de 5 mg (un comprimat) pe zi, preferabil la aceeaşi oră din zi.

Efectul de scădere a tensiunii arteriale devine evident după 1-2 săptămâni de tratament. Ocazional, efectul optim este atins numai după un interval de 4 săptămâni.

Asociere cu alte medicamente antihipertensive

Beta-blocantele pot fi utilizate în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive. Până în prezent, s-a observat un efect antihipertensiv suplimentar numai dacă nebivololul este asociat cu hidroclorotiazidă 12,5-25 mg.

La pacienţii cu insuficienţă renală, doza iniţială recomandată este 2,5 mg pe zi. Dacă este necesar, doza zilnică poate fi mărită la 5 mg.

Există date limitate cu privire la utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau disfuncţii hepatice. Ca urmare, utilizarea de NEBINORM 5 mg comprimate la aceşti pacienţi este contraindicată.

La pacienţii cu vârsta peste 65 ani, doza iniţială recomandată este 2,5 mg pe zi. Dacă este necesar, doza zilnică poate fi mărită la 5 mg. Cu toate acestea, ţinând cont de experienţa limitată privind utilizarea la pacienţii cu vârsta peste 75 ani, se recomandă precauţie la administrarea tratamentului şi monitorizarea strictă a pacienţilor.

Nu s-au efectuat studii la copii şi adolescenţi. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este recomandată.

Insuficienţă cardiacă cronică (ICC)

Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile trebuie iniţiat prin stabilirea treptată a dozei, până la atingerea dozei de întreţinere individuale optime.

Pacienţii trebuie să fie diagnosticaţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, fără episoade de acutizare în timpul ultimelor şase săptămâni. Se recomandă ca medicul curant să aibă experienţă în tratamentul insuficienţei cardiace cronice.

La pacienţii trataţi cu medicamente cardiovasculare, incluzând diuretice şi/sau digoxină şi/sau inhibitori ai

ECA şi/sau antagonişti ai angiotensinei II, doza acestor medicamente trebuie stabilită în timpul ultimelor două săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu NEBINORM 5 mg comprimate.

Stabilirea treptată iniţială a dozei trebuie să se facă în conformitate cu următoarele etape, la interval de 1-2 săptămâni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului: doză inițială de 1,25 mg nebivolol, care se creşte la 2,5 mg nebivolol o dată pe zi, apoi la 5 mg o dată pe zi şi ulterior la 10 mg o dată pe zi. Doza maximă recomandată este de 10 mg nebivolol, administrată o dată pe zi.

Iniţierea tratamentului şi fiecare creştere a dozei administrate trebuie efectuate sub supravegherea unui medic cu experienţă, de-a lungul unei perioade de cel puţin 2 ore, pentru a se asigura faptul că starea clinică a pacientului rămâne stabilă (în special în ceea ce priveşte tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă, tulburările de conducere cardiacă, semnele agravării insuficienţei cardiace).

Apariţia reacţiilor adverse poate împiedica administrarea dozei maxime recomandate la toţi pacienţii.

Dacă este necesar, doza atinsă prin stabilire treptată poate fi, de asemenea, redusă gradat şi reintrodusă atunci când este adecvat.

În timpul perioadei de stabilire treptată a dozei, în cazul agravării insuficienţei cardiace sau în caz de intoleranţă la medicament, se recomandă ca mai întâi să se reducă doza de nebivolol sau întreruperea imediată a tratamentului cu acest medicament, dacă este necesar (în caz de hipotensiune arterială severă, agravare a insuficienţei cardiace cu edem pulmonar acut, şoc cardiogen, bradicardie simptomatică sau bloc atrioventricular).

Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu nebivolol este, în general, un tratament de lungă durată.

Nu se recomandă ca tratamentul cu nebivolol să fie oprit brusc, deoarece acest lucru poate determina o agravare tranzitorie a insuficienţei cardiace. Dacă este necesară întreruperea tratamentului, doza trebuie scăzută treptat, prin reducere la jumătate, la interval de o săptămână.

Nu este necesară ajustarea dozei în caz de insuficienţă renală uşoară până la moderată, deoarece stabilirea treptată a dozei până la doza maximă tolerată se efectuează prin ajustare individualizată. Nu există experienţă privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă (creatininemia ≥ 250 μmol/l). De aceea, utilizarea de nebivolol la aceşti pacienţi nu este recomandată.

Datele privind administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt limitate. Ca urmare, utilizarea de

NEBINORM 5 mg comprimate la aceşti pacienţi este contraindicată.

Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece stabilirea treptată a dozei până la doza maximă tolerată, se efectuează prin ajustare individualizată.

Nu s-au efectuat studii la copii şi adolescenţi. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este recomandată.

Comprimatele pot fi luate în timpul meselor.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Insuficienţă hepatică sau disfuncţie hepatică.

- Insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen sau episoade de insuficienţă cardiacă decompensată care necesită administrarea intravenoasă de medicamente inotrop pozitive

În plus, la fel ca alte medicamente beta-blocante, Nebinorm este contraindicat în:

- Boală a nodului sinusal, incluzând blocul sinoatrial.

- Bloc atrio-ventricular de gradul doi şi trei (fără stimulator cardiac).

- Antecedente de bronhospasm şi astm bronşic.

- Feocromocitom netratat.

- Acidoză metabolică.

- Bradicardie (frecvenţa cardiacă < 60 bpm, înainte de începerea tratamentului).

- Hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică < 90 mmHg).

- Tulburări severe ale circulaţiei periferice.

Vezi şi pct. 4.8. Reacţii adverse

În general, următoarele atenţionări şi precauţii sunt valabile pentru antagoniştii beta-adrenergici, cum este nebivololul.

Continuarea efectului beta-blocant reduce riscul de aritmie în timpul inducţiei anesteziei şi intubaţiei.

Dacă beta-blocantul este întrerupt în scopul pregătirii pentru intervenţia chirurgicală, administrarea medicamentului cu efect antagonist beta-adrenergic trebuie întreruptă cu cel puţin 24 ore înainte.

Este necesară prudenţă la utilizarea anumitor anestezice care pot determina deprimare miocardică.

Pacientul poate fi protejat împotriva reacţiilor vagale prin administrarea intravenoasă de atropină.

În general, antagoniştii beta-adrenergici nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) netratată, cu excepţia cazului în care afecţiunea a fost stabilizată.

La pacienţii cu boală coronariană, tratamentul cu un antagonist beta-adrenergic trebuie întrerupt treptat, adică de-a lungul unei perioade de 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, trebuie iniţiat concomitent un tratament alternativ, pentru prevenirea exacerbării anginei pectorale.

Antagoniştii beta-adrenergici pot induce bradicardie: dacă frecvenţa pulsului scade sub 50-55 bpm în repaus şi/sau pacientul prezintă simptome sugestive pentru bradicardie, doza trebuie redusă.

Antagoniştii beta-adrenergici trebuie utilizaţi cu prudenţă:

- la pacienţii cu tulburări circulatorii periferice (boală sau sindrom Raynaud, claudicaţie intermitentă), deoarece poate surveni agravarea acestor tulburări;

- la pacienţii cu bloc atrio-ventricular de gradul I, din cauza efectului negativ al beta-blocantelor asupra timpului de conducere;

- la pacienţii cu angină Prinzmetal, din cauza neantagonizării alfa receptorilor care mediază vasoconstricţia arterelor coronare: antagoniştii beta-adrenergici pot mări numărul şi durata episoadelor acute de angină pectorală.

În general, nu se recomandă asocierea nebivololului cu blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil şi diltiazem, cu medicamente antiaritmice din clasa I şi cu medicamente antihipertensive care acţionează la nivel central; pentru detalii, vezi pct. 4.5.

Afecţiuni metabolice/ endocrinologice

Nebivololul nu influenţează glicemia la pacienţii cu diabet zaharat. Cu toate acestea, este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat, deoarece nebivololul poate masca anumite simptome de hipoglicemie (tahicardie, palpitaţii).

Medicamentele cu efect beta-adrenergic pot masca simptomele de tahicardie din hipertiroidism.

Întreruperea bruscă a administrării poate intensifica simptomele.

Afecţiuni respiratorii

La pacienţii cu boli pulmonare obstructive cronice, antagoniştii beta-adrenergici trebuie utilizaţi cu prudenţă, deoarece constricţia căilor respiratorii se poate agrava.

Pacienţii cu antecedente de psoriazis trebuie să utilizeze antagonişti beta-adrenergici numai după o evaluare atentă.

Antagoniştii beta-adrenergici pot creşte sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice.

Iniţierea tratamentului cu nebivolol pentru insuficienţă cardiacă cronică necesită o monitorizare regulată.

Pentru doze şi mod de administrare vezi pct. 4.2. Întreruperea tratamentului nu trebuie să se facă brusc, cu excepţia cazului în care acest lucru este absolut necesar. Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.2.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Următoarele interacţiuni se aplică în general antagoniştilor beta-adrenergici.

Medicamente antiaritmice din clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainidă, disopiramidă, lidocaină, mexiletină, propafenonă): efectul asupra timpului de conducere atrio-ventricular poate fi potenţat, iar efectul inotrop negativ poate fi crescut (vezi pct. 4.4).

Blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influenţează în mod negativ contractilitatea şi conducerea atrio-ventriculară. Administrarea intravenoasă de verapamil la pacienţii trataţi cu beta-blocante poate determina apariţia hipotensiunii arteriale marcate şi a blocului atrio-ventricular (vezi pct. 4.4).

Antihipertensive cu acţiune la nivel central (clonidină, guanfacină, moxonidină, metildopa, rilmenidină): utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive cu acţiune la nivel central poate agrava insuficienţa cardiacă printr-o scădere a tonusului simpatic central (scădere a frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac, vasodilataţie) (vezi pct. 4.4). Oprirea bruscă a administrării, în special în cazul întreruperii anterioare a tratamentului cu beta-blocante, poate determina creşterea riscului de “hipertensiune arterială de rebound”.

Asocieri/administrări concomitente care trebuie utilizate cu prudenţă:

Medicamente antiaritmice din clasa III (amiodaronă): efectul asupra timpului de conducere atrio-ventricular poate fi potenţat.

Anestezice volatile halogenate: utilizarea concomitentă de antagonişti beta-adrenergici şi anestezice poate atenua tahicardia reflexă şi poate creşte riscul de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Ca o regulă generală, trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-blocante. Medicul anestezist trebuie informat în cazul în care pacientul urmează tratament cu NEBINORM 5 mg comprimate.

Insulină şi medicamente antidiabetice orale: cu toate că nebivololul nu influenţează glicemia, utilizarea concomitentă poate masca anumite simptome de hipoglicemie (palpitaţii, tahicardie).

Baclofen (medicament antispastic), amifostină (adjuvant antineoplazic): este probabil ca utilizarea concomitentă cu antihipertensive să accentueze scăderea tensiunii arteriale; de aceea, doza de medicament antihipertensiv trebuie ajustată în mod corespunzător.

Meflochină (medicament antimalaric): în mod teoretic, administrarea concomitentă cu medicamente blocante beta-adrenergice poate contribui la prelungirea intervalului QTc.

Asocieri/administrări concomitente care trebuie luate în considerare

Glicozide digitalice: utilizarea concomitentă poate prelungi timpul de conducere atrio-ventriculară.

Studiile clinice efectuate cu nebivolol nu au arătat nicio interacţiune cu semnificaţie clinică. Nebivololul nu influenţează cinetica digoxinei.

Antagoniştii canalelor de calciu de tip dihidropiridină (amlodipină, felodipină, lacidipină, nifedipină, nicardipină, nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate creşte riscul de hipotensiune arterială şi nu poate fi exclusă o creştere a riscului de accentuare a deteriorării ulterioare a funcţiei pompei ventriculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Antipsihotice, antidepresive şi sedative (fenotiazine, triciclice şi barbiturice ), nitraţi organici, precum şi alte medicamente antihipertensive: utilizarea concomitentă poate mări efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect cumulativ).

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (NSAID): nu au influenţă asupra efectului nebivololului de scădere a tensiunii arteriale.

Medicamente simpaticomimetice: utilizarea concomitentă poate contracara efectul antagoniştilor beta-adrenergici. Medicamentele beta-adrenergice pot determina o acţiune alfa-adrenergică necontracarată a medicamentelor simpaticomimetice, cu efect atât alfa-adrenergic, cât şi beta-adrenergic (risc de hipertensiune arterială, bradicardie severă şi bloc atrio-ventricular).

Deoarece metabolizarea nebivololului se realizează prin intermediul izoenzimei CYP2D6, administrarea concomitentă cu substanţe active care inhibă această enzimă, în special cu paroxetină, fluoxetină, tioridazină şi chinidină poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale nebivololului, asociată cu un risc crescut de bradicardie marcată şi evenimente adverse.

Administrarea concomitentă de cimetidină a crescut concentraţiile plasmatice ale nebivololului, fără modificarea efectului clinic. Administrarea concomitentă cu ranitidină nu a influenţat parametrii farmacocinetici ai nebivololului. Cele două tratamente pot fi prescrise concomitent, cu condiţia ca

NEBINORM 5 mg să fie administrat în timpul mesei iar medicamentul antiacid să fie administrat între mese.

Asocierea de nebivolol cu nicardipină a crescut uşor concentraţiile plasmatice ale ambelor medicamente, fără modificări ale efectului clinic. Administrarea concomitentă cu alcool etilic, furosemidă sau hidroclorotiazidă nu a influenţat parametrii farmacocinetici ai nebivololului. Nebivololul nu influenţează parametrii farmacocinetici şi farmacodinamici ai warfarinei.

Nebivololul are efecte farmacologice nocive asupra sarcinii şi/sau a fătului/nou-născutului. În general, blocantele beta-adrenoceptorilor reduc circulaţia sanguină la nivel placentar, care a fost asociată cu retard al creşterii, moarte intrauterină, avort sau travaliu prematur. Pot să apară reacţii adverse (de exemplu, hipoglicemie şi bradicardie) la făt şi nou-născut. Dacă este necesar tratamentul cu blocante ale receptorilor beta- adrenergici, este de preferat administrarea blocantelor beta1-selective ale receptorilor adrenergici .

NEBINORM nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Dacă tratamentul cu nebivolol este considerat necesar, trebuie monitorizate circulaţia sanguină utero-placentară şi dezvoltarea fetală. În cazul în care apar efecte nocive asupra sarcinii sau fătului, trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Nou-născutul trebuie monitorizat strict. Simptomele de hipoglicemie şi bradicardie sunt de aşteptat, în general, în primele 3 zile de viaţă.

Studiile efectuate la animale au arătat că nebivololul este excretat în laptele matern. Nu se ştie dacă acest medicament este excretat în laptele matern uman. Majoritatea beta-blocantelor, în special substanţele lipofile cu structură chimică asemănătoare nebivololulului şi metaboliţilor săi activi, trec în laptele matern, deşi într-o măsură variabilă. Ca urmare, alăptarea nu este recomandată în timpul administrării de nebivolol.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Studiile de farmacodinamică au arătat că nebivololul nu influenţează funcţia psihomotorie. Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în consideraţie faptul că se pot produce ocazional ameţeli sau oboseală.

Reacţiile adverse sunt prezentate separat pentru hipertensiune arterială şi ICC, din cauza diferenţelor din antecedentele bolilor respective.

Reacţiile adverse raportate, care în cele mai multe cazuri sunt de intensitate uşoară până la moderată, sunt prezentate în tabelul de mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea frecvenţei:

Cu frecvenţă

Mai puţin necunoscută

Aparate, sisteme şi Frecvente frecvente Foarte rare organe (≥1/100 și <1/10) (≥1/1000 și (≤1/10000) <1/100)

Tulburări ale angioedem, sistemului imunitar hipersensibilitate

Tulburări coşmaruri, psihice depresie

Tulburări ale cefalee, sincopă sistemului ameţeli, nervos parestezie

Tulburări oculare tulburări de vedere

Tulburări cardiace bradicardie, insuficienţă cardiacă, încetinire a conducerii atrioventriculare/ bloc atrioventricular

Tulburări vasculare hipotensiune arterială, claudicaţie intermitentă (creștere a incidenței)

Tulburări respiratorii, dispnee bronhospasm toracice şi mediastinale

Tulburări constipaţie, dispepsie, gastro-intestinale greaţă, diaree flatulenţă, vărsături

Afecţiuni cutanate şi prurit, erupţie agravare a urticarie ale ţesutului eritematoasă psoriazisului subcutanat

Tulburări ale impotenţă aparatului genital şi sânului

Tulburări generale şi la oboseală, edem nivelul locului de administrare

Au fost raportate, de asemenea, următoarele reacţii adverse la unii antagonişti beta-adrenergici: halucinaţii, psihoze, confuzie, extremităţi reci/cianotice, fenomen Raynaud, xeroftalmie şi toxicitate asupra mucoaselor oculare agravată de tip practolol.

Beta-blocantele pot determina reducerea lacrimaţiei.

Insuficienţă cardiacă cronică

Datele privind reacţiile adverse la pacienţii cu ICC sunt disponibile în urma realizării unui studiu clinic, controlat cu placebo, în cadrul căruia au fost incluşi 1067 pacienţi trataţi cu nebivolol şi 1061 pacienţi la care s-a administrat placebo. În cadrul acestui studiu, un total de 449 pacienţi trataţi cu nebivolol (42,1%) au raportat reacţii adverse, cu relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă, comparativ cu 334 pacienţi la care s-a administrat placebo (31,5%). Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii trataţi cu nebivolol au fost bradicardie şi ameţeală, ambele reacţii fiind prezente la aproximativ 11% dintre pacienţi.

Frecvenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost de aproximativ 2%, respectiv 7%.

Au fost raportate următoarele incidenţe pentru reacţiile adverse (cu relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă), care se consideră a fi relevante în mod specific în tratamentul insuficienţei cardiace cronice:

- Agravarea insuficienţei cardiace a survenit la 5,8% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 5,2% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

- A fost raportată hipotensiunea arterială posturală la 2,1% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 1,0% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

- Intoleranţa la medicament a survenit la 1,6% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 0,8% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

- Blocul atrioventricular de gradul întâi a apărut la 1,4% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 0,9% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

- Edemul membrelor inferioare a fost raportat de către 1,0% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 0,2% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu nebivolol.

Simptomele de supradozaj cu beta-blocante sunt: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm şi insuficienţă cardiacă acută.

În caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie ţinut sub supraveghere medicală strictă şi trebuie tratat într-o unitate de terapie intensivă. Glicemia trebuie monitorizată. Absorbţia oricăror reziduuri de medicament prezente încă la nivelul tractului gastro-intestinal poate fi prevenită prin lavaj gastric şi prin administrarea de cărbune activat împreună cu un laxativ. Este posibil să fie necesare manevre de respiraţie asistată.

Bradicardia sau reacţiile vagale marcate trebuie tratate prin administrarea de atropină sau metilatropină.

Hipotensiunea arterială şi şocul trebuie tratate prin administrarea de plasmă/ substituenţi de plasmă şi, dacă este necesar, de catecolamine. Efectul beta-blocant poate fi contracarat prin administrarea intravenoasă lentă de clorhidrat de izoprenalină, începând cu o doză de aproximativ 5 μg/minut sau de dobutamină, începând cu o doză de 2,5 μg/minut, până la obţinerea efectului terapeutic scontat. În cazurile în care nu se obţine răspuns, izoprenalina poate fi administrată în asociere cu dopamină. Dacă nici această asociere nu produce efectul terapeutic scontat, poate fi luată în considerare administrarea intravenoasă de glucagon în doze de 50-100 μg/kg. Dacă este necesar, administrarea trebuie repetată în interval de o oră, fiind urmată - dacă este necesar - de o perfuzie intravenoasă cu glucagon 70 μg/kg şi oră. În cazurile extreme de bradicardie rezistentă la tratament, se poate insera un stimulator cardiac.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente beta-blocante, selective, codul ATC: C07AB12

Nebivololul este un amestec racemic de doi enantiomeri, nebivolol SRRR (sau d-nebivolol) şi nebivolol

RSSS (sau l-nebivolol). Acest medicament asociază două activităţi farmacologice:

* Este un antagonist competitiv şi selectiv al receptorilor beta-adrenergici: acest efect este atribuit enantiomerului SRRR (d-enantiomer).

* Are proprietăţi vasodilatatoare uşoare, datorită interacţiunii cu calea L-arginină/oxid nitric.

Administrarea de doze unice şi repetate de nebivolol reduce frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială, în condiţii de repaus şi în timpul efortului fizic, atât la subiecţii normotensivi, cât şi la pacienţii hipertensivi.

Efectul antihipertensiv se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.

La doze terapeutice, nebivololul nu prezintă antagonism alfa-adrenergic.

În timpul tratamentului acut şi cronic cu nebivolol la pacienţi hipertensivi, rezistenţa vasculară sistemică este redusă. În pofida reducerii frecvenţei, reducerea debitului cardiac în condiţii de repaus şi de efort fizic poate fi limitată, datorită unei creşteri a constantei volum-bătaie. Relevanţa clinică a acestor diferenţe hemodinamice, comparativ cu alţi antagonişti ai receptorilor beta1-adrenergici, nu a fost stabilită în totalitate.

La pacienţii hipertensivi, nebivololul creşte răspunsul vascular mediat prin NO la acetilcolină (ACh), răspuns care este redus la pacienţii cu disfuncţie endotelială.

În cadrul unui studiu clinic cu privire la mortalitate-morbiditate, controlat cu placebo, efectuat la 2128 pacienţi cu vârsta ≥70 ani (mediana vârstei 75,2 ani) cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, cu sau fără modificări ale fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS medie: 36 ± 12,3%, cu următoarea distribuţie: FEVS sub 35% la 56% dintre pacienţi, FEVS între 35% şi 45% la 25% dintre pacienţi şi FEVS mai mare de 45% la 19% dintre pacienţi), urmăriţi pe o perioadă medie de 20 luni, nebivololul administrat ca medicament principal al tratamentului standard, a prelungit semnificativ timpul până la deces sau până la necesitatea de spitalizare determinată de cauze cardiovasculare (criteriul final principal de evaluare a eficacităţii), cu o reducere a riscului relativ de 14% (reducere absolută: 4,2%).

Această reducere a riscului a apărut 6 luni de tratament şi s-a menţinut pe toată durata tratamentului (mediana duratei: 18 luni). La populaţia participantă la studiu, efectul nebivololului a fost independent de vârstă, sex sau de fracţia de ejecţie a ventriculului stâng. Beneficiul asupra tuturor cauzelor de mortalitate nu a a avut semnificaţie statistică, comparativ cu placebo (reducere absolută: 2,3%).

S-a observat o reducere numărului de decese subite la pacienţii trataţi cu nebivolol (4,1% comparativ cu 6,6%, risc relativ 38%).

Experimentele in vitro şi in vivo efectuate la animale au arătat că nebivololul nu are nicio activitate simpaticomimetică intrinsecă.

Experimentele in vitro şi in vivo efectuate la animale au arătat că, la doze farmacologice, nebivolol nu are nicio acţiune de stabilizare a membranei.

La voluntarii sănătoşi, nebivololul nu are niciun efect semnificativ asupra capacităţii maxime de efort fizic sau asupra rezistenţei la efort.

Ambii enantiomeri ai nebivololului se absorb rapid după administrarea orală. Absorbţia nebivololului nu este influenţată de ingerarea de alimente; nebivololul poate fi administrat în timpul meselor sau independent de acestea.

Nebivololul este metabolizat în proporţie mare, parţial în hidroxi-metaboliţi activi. Nebivololul este metabolizat prin hidroxilare aliciclică şi aromatică, N-dezalchilare şi glucuronoconjugare; în plus, se formează glucuronoconjugaţi ai hidroxi-metaboliţilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare aromatică depinde de polimorfismul genetic oxidativ dependent de CYP2D6. Biodisponibilitatea orală a nebivololului este în medie de 12% la pacienţii metabolizatori rapizi şi este practic completă la pacienţii metabolizatori lenţi. La starea de echilibru şi la aceeaşi doză administrată, concentraţia plasmatică maximă a nebivololului nemodificat este de aproximativ 23 ori mai mare la metabolizatorii lenţi, comparativ cu metabolizatorii rapizi. Dacă se analizează medicamentul în formă nemodificată plus metaboliţii activi, diferenţele între concentraţiile plasmatice maxime sunt crescute de 1,3 până la 1,4 ori.

Din cauza variaţiilor vitezei de metabolizare, doza de NEBINORM 5 mg comprimate trebuie ajustată întotdeauna, în funcţie de caracteristicile individuale ale pacientului: ca urmare, metabolizatorii lenţi pot necesita doze mai mici.

La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al enantiomerilor nebivololului este, în medie, de 10 ore. La metabolizatorii lenţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 3-5 ori mai mare. La metabolizatorii rapizi, concentraţiile plasmatice ale enantiomerului RSSS sunt uşor mai mari decât ale enantiomerului SRRR. La metabolizatorii lenţi, această diferenţă este mai mare. La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroxi-metaboliţilor ambilor enantiomeri este, în medie, de 24 ore fiind de aproximativ două ori mai mare la metabolizatorii lenţi.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse, la majoritatea subiecţilor (metabolizatori rapizi) în interval de 24 ore pentru nebivolol şi în câteva zile pentru hidroxi-metaboliţi.

Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza, în intervalul de doze cuprins între 1 şi 30 mg.

Parametrii farmacocinetici ai nebivololului nu sunt influenţaţi de vârstă.

În plasmă, ambii enantiomeri ai nebivololului se leagă predominant de albumină.

Legarea de proteinele plasmatice este de 98,1% pentru nebivolol SRRR şi de 97,9% pentru nebivolol

RSSS.

La o săptămână de la administrare, 38% din doză este excretată în urină şi 48% în materiile fecale.

Excreţia urinară de nebivolol în formă nemodificată este de mai puţin de 0,5% din doză.

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind genotoxicitatea şi carcinogenitatea.

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză 2910

Celuloză microcristalină PH 102

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din PVC-PVdC/Aluminiu

Cutii cu 14, 28, 30, 50, 90, 98, 100 comprimate

Cutii cu 14, 28, 30, 50, 90, 98, 100 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4,

Republica Cehă

10174/2017/01-14

Reînnoirea autorizaţiei - Septembrie 2017

Septembrie 2017