NATERAN 25mg comprimate filmate prospect medicament

Nateran 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține exemestan 25 mg.

Conține glucoză 0,4 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate de culoare galbenă, biconvexe, rotunde (de aproximativ 6 mm), gravate cu 'E9MT” pe o față și '25” pe cealaltă față.

Exemestanul este indicat pentru tratamentul adjuvant la femeile aflate în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu incipient (EBC - early breast cancer) invaziv cu status pozitiv al receptorilor estrogenici, după 2 - 3 ani de terapie adjuvantă inițială cu tamoxifen.

Exemestanul este indicat pentru tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat la femeile cu status postmenopauzal natural sau indus, a căror boală a progresat după terapia antiestrogenică. Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu status negativ al receptorilor estrogenici.

Adulți și vârstnici

Doza recomandată de exemestan este de un comprimat filmat (25 mg) care trebuie administrat o dată pe zi, de preferință după o masă.

La pacientele cu cancer mamar în stadiu incipient, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până la finalizarea a cinci ani de terapie hormonală adjuvantă secvențială combinată (tamoxifen urmat de exemestan) sau până la un moment temporal anterior acestuia, în cazul în care se produce recidiva tumorii.

La pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până când progresia tumorii este evidentă.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacientele cu insuficiență hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).

Nu este recomandat pentru utilizarea la copii și adolescenți.

Exemestanul este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1, la femeile aflate în premenopauză și la femeile gravide sau care alăptează.

Exemestanul nu trebuie administrat la femeile cu status endocrin de premenopauză.

Prin urmare, în toate situațiile în care acest lucru este adecvat din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin evaluarea nivelurilor de LH, FSH și estradiol.

Exemestanul trebuie utilizat cu prudență la pacientele cu insuficiență hepatică sau renală.

Pacientele cu sindromul rar de malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Exemestanul este un agent de reducere a concentrației de estrogeni puternic și, după administrare, a fost observată o reducere a densității minerale osoase (DMO) și o creștere a ratei fracturilor (vezi pct. 5.1). La începerea tratamentului adjuvant cu exemestan, la femeile care prezintă osteoporoză sau au risc de osteoporoză trebuie efectuată evaluarea stării de sănătate minerală osoasă la momentul inițial al tratamentului pe baza ghidurilor clinice și practicii actuale. La pacientele cu boală în stadiu avansat, densitatea minerală osoasă trebuie evaluată de la caz la caz. În pofida faptului că nu sunt disponibile date adecvate care să arate efectele terapiei în tratamentul pierderii de densitate minerală osoasă cauzate de exemestan, pacientele tratate cu exemestan trebuie monitorizate cu atenție și, la pacientele cu risc, trebuie inițiat tratamentul sau profilaxia osteoporozei.

Înainte de începerea tratamentului cu inhibitor de aromatază trebuie luată în considerare evaluarea de rutină a nivelurilor de 25-hidroxi-vitamină D, din cauza prevalenței ridicate a deficitului sever la femeile cu cancer mamar în stadiu incipient. Femeilor cu deficit de vitamină D trebuie să li se administreze suplimente de vitamina D.

Dovezi in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat prin intermediul citocromului

P450 CYP3A4 și al aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) și nu inhibă nici una dintre izoenzimele CYP majore. În cadrul unui studiu de farmacocinetică clinică, inhibarea specifică a CYP3A4 de ketoconazol nu a exercitat niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii exemestanului.

În cadrul unui studiu privind interacțiunea cu rifampicina, un inductor puternic al CYP450, în doză de 600 mg pe zi și o doză unică de exemestan de 25 mg, aria de sub curbă (ASC) a exemestanului a fost redusă cu 54%, iar Cmax, cu 41%. Având în vedere că relevanța clinică a acestei interacțiuni nu a fost evaluată, este posibil ca eficacitatea exemestanului să fie redusă în cazul administrării concomitente a medicamentelor precum rifampicină, anticonvulsivante (de exemplu fenitoină și carbamazepină) și a preparatelor pe bază de plante care conțin Hypericum perforatum (sunătoare) cunoscute ca inductori ai CYP3A4.

Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă împreună cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi au o fereastră terapeutică îngustă. Nu există experienţă clinică privind utilizarea concomitentă de exemestan şi alte medicamente antineoplazice.

Exemestanul nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni, deoarece acestea i-ar împiedica acţiunea farmacologică.

Nu sunt disponibile date clinice privind sarcinile expuse în cazul exemestanului. Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Prin urmare, exemestanul este contraindicat la femeile gravide.

Nu se știe dacă exemestanul este eliminat în laptele de mamă la om. Exemestanul nu trebuie administrat la femeile care alăptează.

Femeile cu status de perimenopauză sau cu potențial fertil

Medicul trebuie să discute despre necesitatea contracepţiei adecvate cu femeile care pot rămâne gravide, inclusiv femeile aflate în perimenopauză sau la care menopauza s-a instalat recent, până când statusul lor de postmenopauză este stabilit în mod cert (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

La utilizarea medicamentului au fost raportate somnolenţă, astenie şi ameţeli. Pacienții trebuie atenţionați că, în cazul apariției acestor evenimente, abilitățile fizice şi/sau intelectuale necesare pentru a folosi utilaje sau a conduce vehicule pot fi afectate.

Exemestanul a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice realizate cu exemestan în doză standard de 25 mg/zi, iar reacţiile adverse au fost, de obicei, uşoare până la moderate.

Rata de retragere din cauza evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu cancer mamar în stadiu incipient cărora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan după terapia adjuvantă iniţială cu tamoxifen.

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (22%), artralgia (18%) şi fatigabilitatea (16%).

Rata de retragere din cauza evenimentelor adverse a fost de 2,8% la populația totală de paciente cu cancer mamar în stadiu avansat. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi greața (12%).

Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite consecințelor farmacologice normale ale privării de estrogeni (de exemplu, bufeurile).

Reacţiile adverse raportate din studiile clinice și experiența după punerea pe piață sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1:

Foarte frecvente: Leucopenie(**)

Frecvente: Trombocitopenie(**)

Cu frecvenţă Scădere a numărului de limfocite(**) necunoscută:

Mai puțin Hipersensibilitate frecvente:

Tulburări metabolice și de nutriţie

Frecvente: Anorexie

Foarte frecvente: Depresie, insomnie

Foarte frecvente: Cefalee, amețeli

Frecvente: Sindrom de tunel carpian, parestezie

Rare: Somnolență

Foarte frecvente: Bufeuri

Foarte frecvente: Dureri abdominale, greață

Frecvente: Vărsături, diaree, constipație, dispepsie

Foarte frecvente: Creștere a enzimelor hepatice, creștere a bilirubinemiei, creștere a concentrației sanguine a fosfatazei alcaline

Rare: Hepatită (†), hepatită colestatică (†)

Foarte frecvente: Transpirație accentuată

Frecvente: Alopecie, erupție cutanată tranzitorie, urticarie, prurit

Rare: Pustuloză exantematoasă generalizată acută (†)

Foarte frecvente: Dureri articulare și musculo-scheletice (*)

Frecvente: Fractură, osteoporoză

Foarte frecvente: Dureri, fatigabilitate

Frecvente: Edem periferic, astenie (*) Include: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul extremităților, osteoartrită, dorsalgie, artrită, mialgie şi redoare articulară.

(**) La pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat, au fost raportate rar trombocitopenie şi leucopenie. La aproximativ 20% dintre pacientele cărora li s-a administrat exemestan, în special la pacientele cu limfopenie preexistentă, a fost observată o scădere ocazională a limfocitelor; cu toate acestea, valorile medii ale limfocitelor la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ în timp şi nu a fost observată creşterea corespunzătoare a infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în cadrul studiilor realizate la paciente cu cancer mamar în stadiu incipient.

(†) Frecvența calculată prin regula de trei simplă.

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse și afecțiunilor prespecificate în studiul IES (Intergroup Exemestane Study) realizat la femei cu cancer mamar în stadiu incipient, indiferent de relaţia de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a administrat terapia din studiul clinic, precum şi timp de până la 30 zile de la întreruperea administrării terapiei din studiul clinic.

Evenimente adverse și Exemestan Tamoxifenafecțiuni (N = 2249) (N = 2279)

Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)

Fatigabilitate 367 (16,3%) 344 (15,1%)

Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)

Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)

Transpirație accentuată 270 (12,0%) 242 (10,6%)

Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)

Amețeli 224 (10,0%) 200 (8,8%)

Greață 200 (8,9%) 208 (9,1%)

Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)

Hemoragie vaginală 90 (4,0%) 121 (5,3%)

Alt cancer primar 84 (3,6%) 125 (5,3%)

Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)

Tulburări de vedere 45 (2,0%) 53 (2,3%)

Tromboembolie 16 (0,7%) 42 (1,8%)

Fractură osteoporotică 14 (0,6%) 12 (0,5%)

Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)

În cadrul studiului IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice în braţul de tratament cu exemestan a fost de 4,5% comparativ cu 4,2% în braţul de tratament cu tamoxifen. Nu s-au observat diferenţe semnificative pentru niciun eveniment cardiovascular individual, incluzând hipertensiune arterială (9,9% comparativ cu 8,4%), infarct miocardic (0,6% comparativ cu 0,2%) şi insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,7%).

În cadrul studiului IES, exemestan a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei comparativ cu tamoxifen (3,7% comparativ cu 2,1%).

Într-un studiu separat, dublu orb, randomizat, realizat la femei aflate în postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu incipient, cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau cărora li s-a administrat placebo (N = 73) timp de 24 luni, exemestanul a fost asociat cu o reducere medie de 7-9% a concentraţiei plasmatice de HDL-colesterol, comparativ o creştere cu 1% în cazul placebo. De asemenea, s-a observat o reducere cu 5-6% a apolipoproteinei A1 în grupul cu exemestan, comparativ cu 0-2% pentru placebo. Efectul asupra celorlalți parametri lipidici analizați (colesterol total, LDL-colesterol, trigliceride, apolipoproteina B şi lipoproteina A) a fost foarte similar în cele două grupuri de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate este neclară.

În cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în braţul cu exemestan comparativ cu cel cu tamoxifen (0,7% comparativ cu <0,1%). Majorității pacientelor tratate cu exemestan care aveau ulcer gastric li s-a administrat tratament concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene şi/sau aveau antecedente.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.

Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Au fost realizat studii clinice cu exemestan administrat în doză de până la 800 mg în doză unică la voluntari sănătoşi de sex feminin şi în doză de până la 600 mg pe zi la femei aflate în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscută doza unică de exemestan care ar putea conduce la apariţia de simptome care pun viaţa în pericol. La şobolani şi câini, letalitatea a fost observată după doze unice administrate oral echivalente cu de 2000 și, respectiv, de 4000 de ori doza recomandată la om, exprimată în mg/m². Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic. Este indicată îngrijirea generală de susţinere, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi observația atentă a pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi agenți înrudiți, inhibitori de aromatază, codul ATC: L02BG06

Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul natural, androstendiona. La femeile aflate în postmenopauză, estrogenii sunt produşi în principal prin conversia androgenilor în estrogeni sub acţiunea enzimei aromatază, în ţesuturile periferice. Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei reprezintă un tratament eficace şi selectiv pentru cancerul mamar hormonodependent la femeile aflate în postmenopauză. La femeile aflate în postmenopauză, exemestanul administrat pe cale orală a redus semnificativ concentraţiile serice de estrogeni începând de la o doză de 5 mg, atingând supresia maximă (>90%) la o doză de 10-25 mg. La pacientele cu cancer mamar aflate în postmenopauză tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu 98%.

Exemestanul nu are nicio activitate progestogenică sau estrogenică. A fost observată o activitate androgenică slabă, datorată probabil 17-hidro derivatului, în special la doze mari. În studii clinice realizate cu doze zilnice multiple, exemestanul nu a avut efecte detectabile asupra biosintezei suprarenaliene de cortizol sau aldosteron, măsurată înainte sau după testul de provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea acestuia pentru aromatază în ceea ce privește alte enzime implicate în calea de steroidogeneză.

Prin urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi.

A fost observată o creştere uşoară, independentă de doză, a nivelurilor serice de LH şi FSH, chiar şi la doze mici; cu toate acestea, acest efect este de așteptat pentru această clasă farmacologică şi este, probabil, rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar, din cauza reducerii nivelurilor de estrogeni care stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile aflate în postmenopauză.

Tratamentul adjuvant al cancerului mamar în stadiu incipient

Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu orb (IES), realizat la 4724 paciente aflate în postmenopauză cu cancer mamar primar cu status pozitiv sau necunoscut al receptorilor estrogenici, pacientele care au rămas u status în absența bolii după ce li s-a administrat terapie adjuvantă cu tamoxifen timp de 2 până la 3 ani au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg/zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi) pentru a finaliza în total 5 ani de terapie hormonală.

IES - urmărire mediană de 52 de luni

După o durată mediană a terapiei de aproximativ 30 luni şi o urmărire mediană de aproximativ 52 luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan administrat după 2 până la 3 ani de terapie adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătățire clinic şi statistic semnificativă a supravieţuirii în absența bolii (DFS - disease-free survival) comparativ cu continuarea terapiei cu tamoxifen. Analiza a arătat că, în perioada observată a studiului, exemestanul a redus riscul de recidivă a cancerului mamar cu 24% comparativ cu tamoxifen (coeficient de risc 0,76; p=0,00015). Efectul benefic al exemestanului faţă de tamoxifen în ceea ce priveşte DFS a fost aparent independent de statusul ganglionar sau de chimioterapia anterioară.

De asemenea, exemestanul a redus semnificativ riscul de apariţie a cancerului mamar contralateral (coeficient de risc 0,57, p=0,04158).

În populația totală de studiu a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii globale pentru exemestan (222 decese) comparativ cu tamoxifen (262 decese), cu un coeficient de risc de 0,85 (test log-rank: p=0,07362), reprezentând o reducere cu 15% a riscului de deces în favoarea exemestanului. O reducere statistic semnificativă de 23% a riscului de deces (coeficient de risc pentru supravieţuirea globală 0,77; testul chi pătrat Wald: p=0,0069) a fost observată pentru exemestan comparativ cu tamoxifen, atunci când s-a efectuat ajustarea pentru factorii de prognostic prespecificați (adică statusul receptorilor estrogenici (RE), statusul ganglionar, chimioterapia anterioară, utilizarea terapiei de substituţie hormonală (HRT - hormone replacement therapy) şi utilizarea bifosfonaţilor).

Rezultatele principale privind eficacitatea la 52 de luni la toate pacientele (populaţia cu intenţie de tratament) şi la pacientele cu status pozitiv al receptorilor estrogenici sunt rezumate în tabelul de mai jos:

* Test log-rank; paciente RE+ = paciente cu status pozitiv al receptorilor estrogenici; a Supraviețuirea în absența bolii este definită ca prima apariție a recidivei locale sau la distanță, a cancerului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză;

Criteriul de Evenimente Evenimente Coeficient de Valoarea p* evaluare al exemestan/N (%) tamoxifen/N (%) risc populației (IÎ 95%)

Supraviețuirea în absența bolii a

Toate 0,76 (0,67-354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,00015 pacientele 0,88)

Paciente RE+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65- 0,00030 0,88)

Cancer mamar contralateral

Toate 0,57 (0,33-20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,04158 pacientele 0,99)

Paciente RE+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30- 0,03048 0,95)

Supraviețuirea în absența cancerului mamar b

Toate 0,76 (0,65-289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,00041 pacientele 0,89)

Paciente RE+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62- 0,00038 0,87)

Supraviețuirea în absența recidivei la distanță c

Toate 0,83 (0,70-248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,02621 pacientele 0,98)

Paciente RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65- 0,01123 0,95)

Supraviețuirea globală d

Toate 0,85 (0,71-222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,07362 pacientele 1,02)

Paciente RE+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68- 0,07569 1,02)b Supraviețuirea în absența cancerului mamar este definită ca prima apariție a recidivei locale sau la distanță, a cancerului mamar contralateral sau a decesului din cauza cancerului mamar; b Supraviețuirea în absența recidivei la distanță este definită ca prima apariție a recidivei la distanță sau a decesului din cauza cancerului mamar; d Supraviețuirea globală este definită ca prima apariție a decesului de orice cauză.

În analizele suplimentare efectuate pentru subsetul de paciente cu status pozitiv sau necunoscut al receptorilor estrogenici, coeficientul de risc neajustat privind supravieţuirea globală a fost de 0,83 (testul log-rank: p= 0,04250), reprezentând o reducere clinic şi statistic semnificativă de 17% a riscului de deces.

Rezultatele provenite dintr-un substudiu IES privind efectele osoase au demonstrat că femeile tratate cu exemestan după 2 până la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat o reducere moderată a densităţii minerale osoase. În întregul studiu, incidenţa fracturilor care au apărut în timpul tratamentului, evaluată în timpul perioadei de tratament de 30 de luni, a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu tamoxifen (4,5% şi, respectiv 3,3%, p=0,038).

Rezultatele provenite dintr-un substudiu IES privind efectele la nivelul endometrului indică faptul că, după 2 ani de tratament, s-a produs o reducere mediană a grosimii endometrului de 33% la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu absența unei variații remarcabile la pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea endometrului, raportată la începerea tratamentului de studiu, a revenit la normal (<5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu exemestan.

IES - urmărire mediană de 87 de luni

După o durată mediană de terapie de aproximativ 30 luni şi o urmărire mediană de aproximativ 87 luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan administrat după 2 până la 3 ani de terapie adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătățire clinic şi statistic semnificativă a DFS comparativ cu continuarea terapiei cu tamoxifen. Rezultatele au arătat că, în perioada observată a studiului, exemestan a redus semnificativ riscul de recidivă a cancerului mamar cu 16% comparativ cu tamoxifen (coeficient de risc 0,84; p=0,002).

Per global, efectul benefic al exemestanului faţă de tamoxifen în ceea ce priveşte DFS a fost aparent independent de statusul ganglionar, de chimioterapia anterioară sau de terapia hormonală. Semnificaţia statistică nu s-a menţinut în câteva subgrupuri cu dimensiuni mici ale eșantionului. Acestea au prezentat o tendinţă în favoarea exemestanului la pacientele cu mai mult de 9 ganglioni cu status pozitiv sau chimioterapie CMF (ciclofosfamidă, metotrexat și 5-fluorouracil) anterioară. La pacientele cu status ganglionar necunoscut, cu altă chimioterapie anterioară, precum şi cu status necunoscut/lipsă privind terapia hormonală anterioară, s-a observat o tendinţă non-statistic semnificativă în favoarea tamoxifenului.

În plus, exemestan a prelungit, de asemenea, semnificativ supravieţuirea în absența cancerului mamar (coeficient de risc 0,82, p=0,00263) şi supravieţuirea în absența recidivei la distanță (coeficient de risc 0,85, p=0,02425).

De asemenea, exemestanul a redus riscul apariţiei cancerului mamar contralateral, deşi efectul nu a mai fost statistic semnificativ în această perioadă observată a studiului (coeficient de risc 0,74; p=0,12983). În populația totală de studiu, a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii globale pentru exemestan (373 decese) comparativ cu tamoxifen (420 decese), cu un coeficient de risc de 0,89 (test log-rank: p=0,08972), reprezentând o reducere cu 11% a riscului de deces în favoarea exemestanului. Atunci când s-a efectuat ajustarea pentru factorii de prognostic prespecificați (adică statusul RE, statusul ganglionar, chimioterapia anterioară, utilizarea HRT şi utilizarea bifosfonaţilor), a fost observată o reducere statistic semnificativă de 18% a riscului de deces (coeficient de risc pentru supravieţuirea globală 0,82; testul chi pătrat Wald: p=0,0082) pentru exemestan comparativ cu tamoxifen în populația totală de studiu,

În analizele suplimentare efectuate pentru subsetul de paciente cu status pozitiv sau necunoscut al receptorilor estrogenici, coeficientul de risc neajustat privind supravieţuirea globală a fost de 0,86 (testul log-rank: p= 0,04262), reprezentând o reducere clinic şi statistic semnificativă de 14% a riscului de deces.

Rezultatele provenite dintr-un substudiu privind efectele osoase indică faptul că tratamentul cu exemestan timp de 2 până la 3 ani, după un tratament de 3 sau 2 ani cu tamoxifen, a crescut pierderea osoasă în timpul tratamentului (modificarea procentuală medie faţă de momentul inițial a DMO la 36 de luni: -3,37 [coloană vertebrală], -2,96 [şold total] pentru exemestan şi -1,29 [coloană vertebrală], -2,02 [şold total] pentru tamoxifen). Cu toate acestea, la finalul perioadei de 24 de luni după tratament, au existat diferențe minimale în modificarea DMO față de momentul inițial pentru ambele grupuri de tratament, grupul cu tamoxifen prezentând reduceri finale ușor mai mari ale DMO în toate locațiile (modificarea procentuală medie faţă de momentul inițial a DMO la 24 de luni după tratament -2,17 [coloană vertebrală], -3,06 [şold total] pentru exemestan şi -3,44 [coloană vertebrală], -4,15 [şold total] pentru tamoxifen).

Totalitatea fracturilor raportate în timpul tratamentului şi în timpul urmăririi au fost semnificativ mai multe în grupul cu exemestan comparativ cu tamoxifen (169 [7,3%] comparativ cu 122 [5,2%]; p=0,004), dar nu au fost observate diferențe în numărul de fracturi raportate ca fiind osteoporotice.

Tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat

Într-un studiu clinic controlat randomizat, cu analize efectuate de colegi, exemestan în doză zilnică de 25 mg a demonstrat prelungirea statistic semnificativă a supravieţuirii, a timpului până la progresie (TTP - Time To Progression) şi a timpului până la eşecul tratamentului (TTF - Time to Treatment Failure) comparativ cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la pacientele aflate în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat care a progresat după sau în timpul tratamentului cu tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca tratament de primă linie pentru boala în stadiu avansat.

După administrarea orală a comprimatelor de exemestan, exemestan se absoarbe rapid.

Fracţiunea din doză absorbită din tractul gastrointestinal este mare. Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează a fi limitată de un efect de prim pasaj extensiv. Un efect similar a avut ca rezultat o biodisponibilitate absolută de 5% la şobolani şi câini. După o doză unică de 25 mg, nivelurile plasmatice maxime de 18 ng/ml sunt atinse după 2 ore. Administrarea concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%.

Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este liniară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 24 de ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% şi este independentă de concentraţie. Exemestanul şi metaboliţii acestuia nu se leagă de hematii.

Exemestanul nu se acumulează într-o manieră neaşteptată după administrarea de doze repetate.

Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupării metilen din poziţia 6 de către izoenzima

CYP3A4 şi/sau prin reducerea grupării 17-ceto de către aldocetoreductază, urmată de conjugare. Clearance-ul exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea orală.

Metaboliţii sunt inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mică decât în cazul medicamentului nemetabolizat.

Cantitatea excretată nemodificată în urină este de 1% din doză. În urină şi materiile fecale s-au eliminat în decurs de o săptămână proporţii egale (40%) de exemestan marcat cu C14.

Vârstă: Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta subiecţilor.

La pacientele cu insuficienţă renală severă (ClCr <30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost de 2 ori mai mare comparativ cu voluntarii sănătoși.

Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este considerată necesară ajustarea dozei.

La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan este de 2-3 ori mai mare comparativ cu voluntarii sănătoși. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este considerată necesară ajustarea dozei.

Studii toxicologice: Constatările studiilor privind toxicitatea după doze repetate realizate la şobolan şi câine au putut fi atribuite, în general, activităţii farmacologice a exemestanului, precum efectele asupra organelor de reproducere şi anexelor. Alte efecte toxicologice (asupra ficatului, rinichiului sau sistemului nervos central) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind mult mai mari faţă de expunerea maximă la om, ceea ce indică relevanţa scăzută pentru utilizarea clinică.

Mutagenitate: Exemestanul nu a avut efect genotoxic asupra bacteriilor (testul Ames), celulelor V79 de hamster chinezesc, hepatocitelor de şobolan sau în cadrul testului micronucleilor la şoarece. Deşi exemestanul a avut efect clastogen asupra limfocitelor in vitro, acesta nu s-a dovedit clastogen în două studii in vivo.

Toxicologia privind funcţia de reproducere: Exemestanul a fost embriotoxic la şobolani şi iepuri la niveluri ale expunerii sistemice similare cu cele obţinute la om la doze de 25 mg/zi.

Nu au existat dovezi de teratogenitate.

Carcinogenitate: Într-un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea realizat la femele de şobolan, nu s-a observat apariţia de tumori asociate tratamentului. La şobolanii masculi, studiul a fost întrerupt în săptămâna 92 din cauza deceselor premature cauzate de nefropatia cronică. Într-un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea realizat la şoareci, s-a observat o creştere a incidenţei neoplasmelor hepatice la ambele sexe, la doze intermediare şi mari (150 mg şi 450 mg/kg şi zi). Aceste modificări sunt considerate ca fiind asociate cu efectul de inducție asupra enzimelor microzomale hepatice, efect observat la şoareci, însă nu şi în studiile clinice. De asemenea, la masculii de şoarece a fost observată o creştere a incidenţei adenomului tubular renal la doze mari (450 mg/kg şi zi). Această modificare este considerată ca având specificitate de specie şi de sex şi a apărut la o doză care reprezintă o expunere de 63 de ori mai mare decât expunerea care se produce la doza terapeutică la om. Niciunul dintre aceste efecte observate nu este considerat a fi clinic relevant pentru tratamentul cu exemestan al pacienților.

Manitol (E421)

Hipromeloză

Crospovidonă (tip B)

Polisorbat 80

Celuloză microcristalină

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Componente din înveliș:

Carmeloză sodică (E466)

Maltodextrină

Glucoză monohidrat

Dioxid de titan (E171)

Acid stearic (E570)

Oxid galben de fier (E172)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Cutii cu blistere din PVC-PVDC/Al în cutie cu 30, 90, 100 comprimate filmate

Blister unidoza din PVC-PVDC/Al în cutie cu 30 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Synthon BV

Microweg 22, 6545CM Nijmegen

Olanda

8290/2015/01-04

Autorizare - Septembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2015

Noiembrie 2020