NARETEN 2.5mg comprimate filmate prospect medicament

Nareten 2.5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 2,5 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 26,46 mg (sub formă de monohidrat), vezi pct. 4.4.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare galbenă, marcate cu '2,5” pe o faţă şi netede pe cealalt faţă, cu diametrul de 6,0 mm 4. PARTICULARITĂŢI CLINICE

Nareten, administrat concomitent doar cu acid acetilsalicilic (AAS) sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină, este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi după un sindrom coronarian acut (SCA) cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Nareten, administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS), este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți care prezintă boală arterială coronariană (BAC) sau boală arterială periferică simptomatică (BAP) cu risc crescut de evenimente ischemice.

Doza recomandată este de 2,5 mg de două ori pe zi.

* SCA

La pacienţii la care se administrează Nareten 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75 - 100 mg AAS sau o doză zilnică de 75 - 100 mg AAS pe lângă o doză zilnică de 75 mg clopidogrel sau o doză zilnică standard de ticlopidină.

Tratamentul trebuie evaluat regulat în mod individual pentru fiecare pacient, cântărind riscul de apariţie a evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Extinderea perioadei de tratament la peste 12 luni trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind tratamentul până la 24 luni este limitată (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Nareten trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea unui eveniment de SCA (incluzând procedurile de revascularizare); cel mai devreme după 24 ore de la internarea în spital şi în momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal să fie întrerupt.

* BAC/BAP

La pacienţii la care se administrează Nareten 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75 - 100 mg AAS.

Durata tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte pe baza evaluărilor regulate și trebuie să țină seama de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscurile de hemoragie.

La pacienții cu un eveniment trombotic acut sau o procedură vasculară, la care este necesar tratamentul antiplachetar dual, continuarea administrării de Nareten 2,5 mg de două ori pe zi trebuie evaluată în funcție de tipul evenimentului sau procedurii și de schema de tratament antiplachetar.

Siguranța și eficacitatea rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS plus clopidogrel/ticlopidină a fost studiată numai la pacienții cu SCA recent (vezi pct. 4.1). Tratamentul antiplachetar dual nu a fost studiat în asociere cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi la pacienți cu

BAC/BAP (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită, conform recomandărilor, la următoarea oră programată. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la rivaroxaban

La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea rivaroxaban, valorile Raportului Internaţional

Normalizat (INR) pot fi fals crescute după administrarea rivaroxaban. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a rivaroxaban şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct.4.5).

Trecerea de la rivaroxaban la antagonişti ai vitaminei K (AVK)

Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la rivaroxaban la AVK. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o anticoagulare continuă adecvată. Trebuie reţinut că rivaroxaban poate contribui la o valoare crescută a

INR.

La pacienţii la care se face trecerea de la rivaroxaban la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de

AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează rivaroxaban concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de rivaroxaban. La întreruperea administrării rivaroxaban, testarea valorii INR se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la rivaroxaban

La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea rivaroxaban cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la rivaroxaban la anticoagulante administrate parenteral

Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se efectuează la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de rivaroxaban.

Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/min) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest grup de pacienţi. Prin urmare, Nareten trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/min (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/min) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/min) (vezi pct. 5.2).

Nareten este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2)

Riscul de hemoragie crește odată cu creșterea vârstei (vezi pct. 4.4).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2)

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2)

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile. Prin urmare, Nareten nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Nareten este destinat administrării orale.

Comprimatele pot fi administrate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul Nareten poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau cu alimente moi, cum este piureul de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală.

Comprimatul Nareten poate fi administrat şi prin sonde nazogastrice. Trebuie confirmată poziţionarea gastrică a sondei înaintea administrării Nareten. Comprimatul zdrobit trebuie amestecat într-o cantitate mică de apă şi administrat prin sonda nazogastrică, după care trebuie administrată apă în continuare (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.

Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulceraţia gastrointestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.

Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5).

Pentru tratamentul concomitent al SCA cu terapie antiplachetară la pacienţii cu accident vascular cerebral sau accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT) (vezi pct. 4.4).

Tratament concomitent al BAC/BAP cu AAS la pacienții cu accident vascular hemoragic sau lacunar în antecedente sau cu orice accident vascular cerebral în interval de o lună (vezi pct. 4.4).

Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).

Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).

La pacienții cu SCA, eficacitatea şi siguranţa rivaroxaban 2,5 mg au fost investigate în administrare concomitentă cu medicamentele antiplachetare AAS în monoterapie sau AAS plus clopidogrel/ticlopidină. Tratamentul concomitent cu alte medicamente antiplachetare, de exemplu, prasugrel sau ticagrelor, nu a fost studiat şi nu este recomandat.

La pacienții cu BAC/BAP cu risc crescut de evenimente ischemice, eficacitatea și siguranța rivaroxaban 2,5 mg au fost investigate numai în asociere cu AAS.

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează rivaroxaban trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Nareten trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).

În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu epistaxis, hemoragie gingivală, gastrointestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban decât în cazul tratamentului cu unul sau două medicamente antiplachetare. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi de valoare pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, pentru a fi astfel urmărite.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare.

Prin urmare, administrarea rivaroxaban în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienţi cu risc crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea priveşte prevenirea evenimentelor aterotrombotice. În plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu, supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ducând la creşterea riscului de sângerare. Se recomandă precauţie la utilizarea Nareten la pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/min. Nu se recomandă utilizarea Nareten la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Nareten trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/min) care primesc concomitent alte medicamente, care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot duce la creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic, inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastrointestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Pacienţilor cărora li se administrează tratament cu rivaroxaban şi AAS sau cu rivaroxaban şi AAS plus clopidogrel/ticlopidină trebuie să li se administreze tratament concomitent cu AINS numai dacă beneficiul depăşeşte riscul de sângerare.

Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri:

* sindroame hemoragice congenitale dobândite

* hipertensiune arterială severă necontrolată

* alte afecțiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina complicații hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită și reflux gastroesofagian)

* retinopatie vasculară

* bronșiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară.

Trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu SCA și BAC/BAP:

* cu vârsta ≥75 ani, dacă se administrează concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină. Raportul beneficiu-risc al tratamentului trebuie evaluat in fiecare caz în parte, în mod regulat.

* cu greutate corporală mai mica (< 60 kg) dacă se administrează concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină.

* pacienții cu BAC cu insuficiență cardiacă simptomatică severă. Datele din studiu indică faptul că acești pacienți pot beneficia mai puțin de tratamentul cu rivaroxaban. (vezi pct 5.1).

Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire percutanată de valvă aortică (TAVI). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să evidenţieze că rivaroxaban oferă activitate anticoagulantă adecvată la această categorie de pacienţi. Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la aceşti pacienţi.

Anticoagulantele orale cu acțiune directă (DOACs) inclusiv rivaroxaban nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză, care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt triplu pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-anticardiolipină și anticorpi anti-beta-glicoproteină I), tratamentul cu DOACs poate fi asociat cu rate crescute de recurență a evenimentelor trombotice comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K.

Pacienţi cu accident vascular cerebral și/sau AIT în antecedente

Pacienți cu SCA

Rivaroxaban 2,5 mg este contraindicat pentru tratamentul SCA la pacienţii cu accident vascular cerebral sau AIT în antecedente (vezi pct. 4.3). Au fost studiaţi câţiva pacienţi cu SCA şi accident vascular cerebral sau AIT în antecedente, dar datele limitate cu privire la eficacitate, provenite de la aceşti pacienţi, indică faptul că aceşti pacienţi nu prezintă beneficii în urma tratamentului.

Pacienți cu BAC/BAP

Nu s-au efectuat studii la pacienții cu BAC/BAP cu accident vascular cerebral hemoragic sau lacunar în antecedente sau cu accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în luna anterioară (vezi pct. 4.3).

Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice reprezintă un risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza.

Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată.

Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea de rivaroxaban 2,5 mg împreună cu AAS sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină.

Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut. Inhibitorii agregării plachetare trebuie întrerupţi conform informaţiilor de prescriere ale producătorului.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale

Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea

Nareten 2,5 mg cu cel puţin 12 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă pacientul trebuie supus unei intervenţii chirurgicale elective şi nu se doreşte efectul antiplachetar, administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie întreruptă, conform recomandărilor prezentate de fabricant în informaţiile privind prescrierea. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei.

Administrarea Nareten trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).

Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.1 și 5.2).

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Nareten conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P)

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori/2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori/1,6 ori a Cmax medie a rivaroxaban, cu o creştere semnificativă a efectelor farmacodinamice, care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea Nareten nu este recomandată la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai

CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4).

Este de aşteptat ca substanţele active, care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicină este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut.

La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct. 4.4).

Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale Cmax. Interacţiunea cu fluconazol este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Trebuie evitată administrarea concomitentă cu dronedarona, din cauza datelor clinice limitate existente pentru dronedaronă.

După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără niciun efect suplimentar asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban.

Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.

Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.

Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Similar altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora asupra trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate incidențe mai crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în toate grupurile de tratament.

Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la Cmin de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test sunt influenţate într-o mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban. Administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.

Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2).

Parametrii de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform previziunilor prin modul de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul că rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, Nareten este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, Nareten este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratament.

Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Rivaroxaban are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa: frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii de fază III, care au inclus 53,103 pacienţi cărora li s-a administrat rivaroxaban (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III

Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă de pacienţi* tratament

Prevenirea tromboemboliei venoase 6,097 10 mg 39 zile (TEV) la pacienţii adulţi la care se efectuează intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului

Prevenirea TEV la pacienţii cu 3,997 10 mg 39 zile afecţiuni medicale

Tratamentul trombozei venoase 6,790 Zilele 1-21: 30 mg 21 luni profunde (TVP), emboliei pulmonare Începând cu ziua 22: 20 mg (EP) şi prevenirea recurenţei După cel puțin 6 luni: 10 mg or 20 mg

Prevenirea accidentului vascular 7,750 20 mg 41 luni cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară

Prevenirea evenimentelor 10,225 5 mg sau respectiv 10 mg, 31 luni aterotrombotice la pacienţi după un administrat concomitent cu

SCA AAS sau AAS plus clopidogrel sau ticlopidină

Prevenirea evenimentelor 18,244 5 mg administrat concomitent 47 luni aterotrombotice la pacienți cu cu AAS sau 10 mg în

BAC/BAP monoterapie

* Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost hemoragiile (vezi de asemenea pct. 4.4 şi 'Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastrointestinal (3,8%).

Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul studiilor de fază III finalizate

Indicație Orice hemoragie Anemie

Prevenirea TEV la pacienții adulți la 6.8% dintre pacienți 5.9% dintre pacienți care se efectuează intervenții chirurgicale de elecție pentru substituția șoldului sau a genunchiului

Prevenirea TEV la pacienții cu 12.6% dintre pacienți 2.1% dintre pacienți afecțiuni medicale

Tratamentul TVP, EP și prevenirea 23% dintre pacienți 1.6% dintre pacienți recurenței

Prevenirea accidentului vascular 28 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară

Prevenirea evenimentelor 22 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani aterotrombotice la pacienți după un

SCA

Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 pacient-ani 0,15 la 100 pacient-ani** aterotrombotice la pacienți cu

BAC/BAP

* Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele hemoragice.

** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse.

În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate ȋn rezumat reacţiile adverse raportate la utilizarea rivaroxaban, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi ȋn funcție de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 to < 1/10) mai puţin frecvente (≥ 1/1,000 to < 1/100) rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000) foarte rare (<1/10,000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii din studiile de fază III sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă*

Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență frecvente necunoscută

Anemie Trombocitoză (incluzând (inclusiv creşterea rezultate ale numărului de parametrilor de trombocite) A, laborator Trombocitopenie corespunzătoare)

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică, Reacţii anafilactice, dermatită alergică, inclusiv şoc

Angioedem şi edem anafilactic alergic

Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă

Hemoragie oculară (incluzând hemoragie conjunctivală)

Tulburări cardiace Tahicardie

Hipotensiune arterială, hematom

Epistaxis, hemoptizie

Sângerare Xerostomie gingivală, hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal (incluzând hemoragie rectală), dureri gastrointestinale şi abdominale, dispepsie, greaţă, constipaţieA, diaree, vărsăturiA

Creştere a Insuficiență Icter, valorilor serice ale hepatică, Creştere a valorilor transaminazelor Creştere a valorilor bilirubinemiei bilirubinemiei, conjugate (cu sau creştere a valorilor fără creştere plasmatice ale concomitentă a fosfatazei alcalineA, ALT), creştere a valorilor Colestază, plasmatice ale Hepatită (inclusiv

GGTA leziuni hepatocelulare)

Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență frecvente necunoscută

Prurit (incluzând Urticarie Sindrom Stevens- cazuri mai puţin Johnson/necroliză frecvente de prurit epidermică toxică, generalizat), Sindrom DRESS erupţie cutanată tranzitorie, echimoză, hemoragie cutanată şi subcutanată

Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de extremităţilorA musculară compartiment, secundar hemoragiei

Hemoragie la Insuficienţă nivelul tractului renală/insuficienţă urogenital renală acută, (inclusiv secundară unei hematurie şi hemoragii suficient menoragieB), de extinse încât să insuficienţă renală determine (incluzând hipoperfuzie creşterea creatininei serice, creşterea ureei serice)

FebrăA, edem Indispoziţie Edem localizatA periferic, scădere (incluzând stare a tonusului şi generală de rău) energiei (incluzând fatigabilitate şi astenie)

Investigaţii diagnostic Creştere a LDH- uluiA, creştere a valorilor lipazeiA, creştere a valorilor amilazeiA

Hemoragie după o Pseudoanevrism procedură vascularC (inclusiv anemie postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii), contuzie, secreţii la nivelul plăgiiA

A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului

B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu vârsta < 55 ani

C: observate mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii după un SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)

*: S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse. Având în vedere că incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu s-au identificat reacții adverse noi, în acest tabel datele studiului COMPASS nu au fost incluse pentru calcularea frecvenței.

Din cauza modului farmacologic de acţiune, folosirea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ascunsă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 'Controlul sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 'Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită.

Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea precordială.

În urma utilizării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

S-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 600 mg, fără complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse. În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50 mg sau mai mult se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a expunerii plasmatice medii din cauza absorbţiei limitate.

Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa) care să antagonizeze efectul farmacodinamic al rivaroxaban (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa). În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, pentru a reduce absorbţia.

În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban este de aproximativ 5 - 13 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic după cum este necesar, cum sunt compresia mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţia de lichide sau tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite.

În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în considerare administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii Factorului Xa (andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui antidot procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se administrează rivaroxaban. Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate.

Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de hemoragii majore trebuie luat în considerare un consult din partea unui medic specialist în coagulare (vezi pct. 5.1).

Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid aminocaproic şi aprotinină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare ştiinţifică de beneficii şi nici experienţă cu utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:

B01AF01

Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor.

La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece

INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant.

Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50UI/kg) a două tipuri diferite de CCP (concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde ȋntr-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).

Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative calibrate (vezi pct. 5.2).

SCA

Programul clinic al rivaroxaban a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rivaroxaban pentru prevenirea decesului de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accidentului vascular cerebral la subiecţii cu un SCA recent (infarct miocardic cu supradenivelarea segmentului ST [STEMI], infarct miocardic fără supradenivelarea segmentului ST [NSTEMI] sau angină instabilă [AI]). În studiul pivot dublu-orb ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15526 pacienţi au fost repartizaţi randomizat în raport de 1:1:1 la unul din trei grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5 mg oral de două ori pe zi, 5 mg oral de două ori pe zi sau placebo de două ori pe zi administrat concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS şi o tienopiridină (clopidogrel sau ticlopidină). Pacienţii cu SCA şi vârsta sub 55 de ani trebuiau să fie diagnosticaţi anterior fie cu diabet zaharat fie cu IM. Valoarea medie a timpului în care pacienţii s-au aflat în tratament a fost de 13 luni, iar durata globală a tratamentului a fost de aproape 3 ani. Un procent de 93,2% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS plus tratament cu o tienopiridină, iar 6,8 % numai cu AAS. Printre pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu două medicamente antiplachetare, 98,8 % au fost trataţi cu clopidogrel, 0,9% au fost trataţi cu ticlopidină şi 0,3% au fost trataţi cu prasugrel. Pacienţii au primit prima doză de rivaroxaban la cel puţin 24 ore şi la cel mult 7 zile (valoare medie 4,7 zile) după internarea în spital, dar cât mai rapid posibil după stabilizarea evenimentului SCA, incluzând procedurile de revascularizare şi atunci când terapia anticoagulantă parenterală ar trebui în mod normal să fie întreruptă.

Atât schemele terapeutice de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi cât şi cele de 5 mg de două ori pe zi au fost eficace în reducerea frecvenţei evenimentelor CV, avȃnd la bază tratamentul antiplachetar standard. Schema terapeutică cu doze de rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi a redus mortalitatea şi există dovezi că doza mai mică prezintă riscuri mai scăzute de sângerare, ca urmare se recomandă tratamentul cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS) în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi adulţi după un SCA cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci.

Comparativ cu placebo, rivaroxaban a redus semnificativ criteriul de evaluare principal de eficacitate compus din decesul de cauză cardiovasculară, IM sau accidentul vascular cerebral. Beneficiul a fost dat de reducerea decesului de cauză CV şi IM şi a debutat rapid, având un efect constant al tratamentului pe întreaga perioadă de tratament (vezi Tabelul 4 şi Figura 1). De asemenea, criteriul de evaluare secundar (decesul de orice cauză, IM sau accidentul vascular cerebral) a fost redus semnificativ. O analiză suplimentară a arătat o reducere semnificativă nominală a ratelor de incidenţă a trombozei de stent comparativ cu placebo (vezi Tabelul 4). Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimentele hemoragice majore TIMI nederminate de bypassul aortocoronarian (non-CABG)) au fost mai mari la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 6). Cu toate acestea, ratele de incidenţă au fost similare între rivaroxaban şi placebo în ceea ce priveşte componentele de evenimente hemoragice letale, hipotensiune arterială care necesită tratament cu medicamente inotrope pe cale intravenoasă şi intervenţii chirurgicale pentru hemoragie în desfăşurare.

În Tabelul 5 sunt prezentate rezultatele de eficacitate la pacienţii la care se efectuează intervenţii coronariene percutanate (ICP). Rezultatele de siguranţă în acest grup de pacienţi la care se efectuează

ICP au fost comparabile cu rezultatele de siguranţă generale.

Pacienţii cu nivelul ridicat al biomarkerilor cardiaci (troponină sau CK-MB) şi fără a prezenta un accident vascular cerebral anterior/AIT reprezintă 80% din populaţia studiată. Rezultatele pentru această populaţie de pacienţi au fost, de asemenea, comparabile cu rezultatele de eficacitate şi de siguranţă generale.

Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51

Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent a)

Doza de tratament Rivaroxaban 2.5 mg, de două ori pe zi, Placebo N=5,113 n (%)

N=5,114 n (%)

Riscul relativ (HR) (95%CI) valoarea-pb)

Deces de cauză cardiovasculară, 313 (6.1%) 376 (7.4%)

IM sau accident vascular cerebral 0.84 (0.72, 0.97) p = 0.020*

Deces de orice cauză, IM sau 320 (6.3%) 386 (7.5%) accident vascular cerebral 0.83 (0.72, 0.97) p = 0.016*

Deces de cauză cardiovasculară 94 (1.8%) 143 (2.8%) 0.66 (0.51, 0.86) p = 0.002**

Deces de orice cauză 103 (2.0%) 153 (3.0%) 0.68 (0.53, 0.87) p = 0.002**

IM 205 (4.0%) 229 (4.5%) 0.90 (0.75, 1.09) p = 0.270

Accident vascular cerebral 46 (0.9%) 41 (0.8%) 1.13 (0.74, 1.73) p = 0.562

Tromboză de stent 61 (1.2%) 87 (1.7%) 0.70 (0.51, 0.97) p = 0.033**a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală pentru tromboza de stent) b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank

* superior din punct de vedere statistic

** nominal semnificativ

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 la pacienţii la care se efectuează ICP

Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent la care se efectuează ICPa)

Doza de tratament Rivaroxaban 2.5 mg, de două ori pe zi, Placebo

N=3,114 N =3,096 n (%) n (%)

Riscul relativ (RR) (IÎ 95 %) valoarea-pb)

Deces de cauză cardiovasculară, 153 (4.9%) 165 (5.3%)

IM sau accident vascular cerebral 0.94 (0.75, 1.17) p = 0.572

Deces de cauză cardiovasculară 24 (0.8%) 45 (1.5%) 0.54 (0.33, 0.89) p = 0.013**

Deces de orice cauză 31 (1.0%) 49 (1.6%) 0.64 (0.41, 1.01) p = 0.053

IM 115 (3.7%) 113 (3.6%) 1.03 (0.79, 1.33) p = 0.829

Accident vascular cerebral 27 (0.9%) 21 (0.7%) 1.30 (0.74, 2.31) p = 0.360

Tromboză de stent 47 (1.5%) 71 (2.3%) 0.66 (0.46, 0.95) p = 0.026** a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală pentru tromboza de stent) b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank

** nominal semnificativ

Tabelul 6: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51

Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut a)

Doza de tratament Rivaroxaban 2.5 mg, de două ori pe zi, Placebo

N=5,115 N=5,125 n (%) n (%)

RR (IÎ 95%) valoarea-p b)

Eveniment hemoragic major non- 65 (1.3%) 19 (0.4%)

CABG TIMI 3.46 (2.08, 5.77) p = <0.001*

Eveniment hemoragic letal 6 (0.1%) 9 (0.2%) 0.67 (0.24, 1.89) p = 0.450

Hemoragie intracraniană 14 (0.3%) 5 (0.1%) simptomatică 2.83 (1.02, 7.86) p = 0.037

Hipotensiune arterială care 3 (0.1%) 3 (0.1%) necesită tratament cu medicamente inotrope intravenoase

Intervenţie chirurgicală pentru 7 (0.1%) 9 (0.2%) hemoragie în desfăşurare

Transfuzie cu 4 sau mai multe 19 (0.4%) 6 (0.1%) unităţi de sânge pe parcursul unei perioade de 48 ore a) populaţia de siguranţă, tratată b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank

* semnificativ din punct de vedere statistic

Figura 1: Timpul până la prima apariţie a criteriului principal de eficacitate (decesul de cauză cardiovasculară (CV), IM sau accidentul vascular cerebral)

Nr. de pacienți cu risc

Rivaroxaban 5114 4431 3943 3199 2609 2005 1425 878 415 89

Placebo 5113 4437 3974 3253 2664 2059 1460 878 421 87

BAC/BAP

Studiul de fază III COMPASS (27,395 pacienți, 78.0% bărbați, 22.0% femei) a demonstrat eficacitatea și siguranța rivaroxaban pentru prevenirea criteriului de evaluare compus din deces de cauză cardiovasculară (CV), IM (infarct miocardic), accident vascular cerebral la pacienții cu BAC sau BAP simptomatică cu risc crescut de evenimente ischemice. Pacienții au fost urmăriți pe o perioadă mediană de 23 luni și maxim 3,9 ani.

Subiecții fără nevoie continuă de tratament cu un inhibitor al pompei de protoni au fost randomizați pe pantoprazol sau placebo. Toți pacienții au fost apoi randomizați în raport de 1:1:1 pe rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi /AAS 100 mg o dată pe zi, pe rivaroxaban 5 mg de două ori pe zi sau AAS 100 mg o dată pe zi în monoterapie și placebo corespunzător acestora.

Pacienții cu BAC prezentau BAC multivasculară și/sau un IM ȋn antecedente. Pentru pacienții cu vârsta < 65 ani a fost impusă prezența aterosclerozei ȋn cel puțin două paturi vasculare sau prezența a cel puțin doi factori suplimentari de risc cardiovascular.

Pacienților cu BAP li se efectuaseră anterior intervenții cum sunt bypass chirurgical sau angioplastia transluminală percutanată sau amputarea membrului sau a labei piciorului pentru boală vasculară arterială sau claudicație intermitentă cu un indice gleznă/braț < 0,90 și/sau stenoză arterială periferică semnificativă sau revascularizare carotidiană ȋn antecedente sau stenoză asimptomatică a arterei carotide ≥ 50%.

Criteriile de excludere au inclus necesitatea tratamentului antiplachetar dual sau a altui tratament antiplachetar care nu conține AAS sau a tratamentului anticoagulant oral și pacienți cu risc crescut de hemoragie sau insuficienţă cardiacă cu fracție de ejecție < 30% sau Clasa NYHA III sau IV sau orice accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în intervalul anterior de 1 lună sau orice antecedente de accident vascular hemoragic sau lacunar.

Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior AAS 100 mg ȋn reducerea criteriului de evaluare primar compus din decesul de cauză CV, IM, accident vascular cerebral (vezi Tabelul 7 şi Figura 2).

A existat o creștere semnificativă a criteriului de evaluare primar de siguranță (evenimente de hemoragie majoră conform definiției ISTH modificate) la pacienții tratați cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat AAS 100 mg (vezi Tabelul 8).

Pentru criteriul de evaluare primar de eficacitate, beneficiul observat al rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi plus AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost HR=0,89 (IÎ 95% 0,7-1,1) la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (incidenţa 6,3% vs 7.0%) și HR=0,70 (IÎ 95% 0,6-0,8) la pacienții cu vârsta < 75 ani (3,6% vs 5,0%). Pentru hemoragia majoră conform definiției ISTH modificate, creșterea observată a riscului a fost HR=2,12 (IÎ 95% 1,5-3,0) la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (5,2% vs 2,5%) și HR=1,53 (IÎ 95% 1,2-1,9) la pacienții cu vârsta < 75 ani (2,6% vs 1,7%).

Utilizarea pantoprazol 40 mg o dată pe zi în plus față de medicația antitrombotică din studiu la pacienții care nu au nevoie din punct de vedere clinic de un inhibitor de pompă de protoni nu a arătat niciun beneficiu în prevenirea evenimentelor de la nivelul tractului gastrointestinal superior (de exemplu, compuse din sângerări și ulcerații în partea superioară a tractului gastrointestinal sau obstrucție sau perforație în partea superioară a tractului gastrointestinal); rata incidenței evenimentelor de la nivelul tractului gastrointestinal superior a fost de 0,39/100 pacient-ani în grupul cu pantoprazol 40 mg o dată pe zi și 0,44/100 pacient-ani în grupul placebo o dată pe zi.

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III COMPASS

Populația de Pacienți cu BAC/BAP a)studiu

Doza de Rivaroxaban 2,5 mg de AAS 100 mg o data pe zi tratament două ori pe zi în asociere N=9126 cu AAS 100 mg o dată pe zi

N=9152 Pacienţi cu KM% Pacienţi cu KM% HR Valoarea p evenimente evenimente (IÎ 95%) b)

Accident 379 (4.1%) 5.20% 496 (5.4%) 7.17% 0.76 p=0.00004* vascular (0.66;0.86) cerebral, IM sau deces de cauză cardiovasculară (CV)

- Accident 83 (0.9%) 1.17% 142 (1.6%) 2.23% 0.58 p=0.00006 vascular (0.44;0.76) cerebral

- IM 178 (1.9%) 2.46% 205 (2.2%) 2.94% 0.86 p=0.14458 (0.70;1.05)

- Deces de 160 (1.7%) 2.19% 203 (2.2%) 2.88% 0.78 p=0.02053 cauză (0.64;0.96) cardiovasculară (CV)

Mortalitate de 313 (3.4%) 4.50% 378 (4.1%) 5.57% 0.82 orice cauză (0.71;0.96)

Ischemie acută 22 (0.2%) 0.27% 0 (0.4%) 0.60% 0.55 de membru (0.32;0.92) a) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare b) față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic

* Reducerea criteriului de evaluare primar de eficacitate a fost superioară statistic.

IÎ: interval de încredere; KM %: estimările Kaplan-Meier ale riscului cumulativ de incidență calculat la 900 zile; CV: cardiovascular; IM: infarct miocardic.

Tabelul 8: Rezultatele de siguranță din studiul de fază III COMPASS

Populația de studiu Pacienți cu BAC/BAP a)

Doza de tratament Rivaroxaban 2.5 mg de AAS 100 mg o data pe Indice de risc două ori pe zi în zi (IÎ 95%) asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi, N=9126 Valoarea p b)

N=9152 n (risc cum. %) n (risc cum. %)

Hemoragie majoră conform 288 (3.9%) 170 (2.5%) 1.70 (1.40;2.05) definiției ISTH modificate p <0.00001 - Hemoragie letală 15 (0.2%) 10 (0.2%) 1.49 (0.67;3.33) p=0.32164 - Hemoragie simptomatică 63 (0.9%) 49 (0.7%) 1.28 (0.88;1.86) în organ vital (non-letală) p=0.19679 - Hemoragie la nivelul 10 (0.1%) 8 (0.1%) 1.24 (0.49;3.14) locului intervenției p=0.65119 chirurgicale care necesită reintervenție chirurgicală (non-letală, în afara unui organ vital) - Hemoragie care necesită 208 (2.9%) 109 (1.6%) 1.91 (1.51;2.41) spitalizare (non-letală, în afara p <0.00001 unui organ vital, care nu necesită reintervenție chirurgicală) - Cu ședere peste noapte 172 (2.3%) 90 (1.3%) 1.91 (1.48;2.46) p <0.00001 - Fără ședere peste noapte 36 (0.5%) 21 (0.3%) 1.70 (0.99;2.92) p=0.04983

Hemoragie gastrointestinală 140 (2.0%) 65 (1.1%) 2.15 (1.60;2.89) majoră p <0.00001

Hemoragie intracraniană 28 (0.4%) 24 (0.3%) 1.16 (0.67;2.00) majoră p=0.59858 a) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare. b) față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic

IÎ: interval de încredere; risc cum.: riscul cumulativ de incidență (estimări Kaplan-Meier) la 30 luni; ISTH: Societatea

Internațională de Tromboză și Hemostază.

Figura 2: Timpul până la prima apariţie a criteriului de evaluare primar de eficacitate (accident vascular cerebral, infarct miocardic, deces de cauză cardiovasculară) în studiul

COMPASS Număr de subiecți cu risc

Rivaroxaban 2.5 mg de 9152 9026 7898 6352 391302 658 două ori pe zi, +AAS 100 mg o dată pe zi

AAS 100 mg o data pe 9126 8982 7798 6233 3860 2253 668 zi IÎ: interval de încredere

BAC cu insuficiență cardiacă

Studiul COMMANDER HF a inclus 5022 pacienți cu insuficiență cardiacă și boală arterială coronariană semnificativă (BAC) după o spitalizare cu insuficiență cardiacă decompensată (HF), pacienți care au fost repartizați aleatoriu într-unul din cele două grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi (N=2507) sau placebo, respectiv (N=2515). Durata totală medie a tratamentului in studiu a fost de 504 zile.

Pacienții trebuie să fi avut insuficiență cardiacă simptomatică timp de cel puțin 3 luni și fracție de ejecție ventriculară stângă (LVEF) de ≤40% în decurs de un an de la înrolare. La momentul inițial, fracția de ejecție mediană a fost 34% (IQR: 28-38%) și 53% dintre subiecți au fost cu clasele III sau

IV NYHA.

Analiza primară a eficacității (de exemplu, compusul tuturor cauzelor de mortalitate, IM sau accident vascular cerebral) nu a evidențiat diferența statistică semnificativă între grupul cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi și grupul placebo cu un RR =0,94 (95% IÎ 0,84 - 1,05), p=0,270. Pentru mortalitatea de toate cauzele nu a existat diferență între rivaroxaban și placebo în numărul de evenimente (rata evenimentelor pe 100 pacient-ani; 11,41 vs. 11,63, RR=0,98; 95% IÎ: 0,87 - 1,10; p=0,743). Rata evenimentelor pentru IM pe 100 pacient-ani (rivaroxaban vs placebo) a fost 2,08 vs 2,52 (RR= 0,83; 95% IÎ: 0,63 - 1,08; p=0,165) și pentru accident vascular cerebral rata evenimentelor pe 100 pacient-ani a fost 1,08 vs 1,62 (RR: 0,66; 95% IÎ: 0,47 - 0,95; p=0,023). Obiectivul primar de siguranță (de exemplu, compusul sângerării letale sau sângerare într-un spațiu critic cu potențial de dizabilitate permanentă) a apărut la 18 (0,7%) dintre pacienții din grupul de tratament cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi și la 23 (0,9%) dintre pacienții din grupul placebo, respectiv (RR=0,80 95% IÎ: 0,43 - 1,49; p=0,484). A existat o creștere semnificativă a sângerării majore (clasificare conform ISTH) în grupul care a primit rivaroxaban comparativ cu grupul placebo (rata evenimente pe 100 pacient-ani: 2,04 vs 1.21, RR 1,68; 95% IÎ: 1.18 - 2.39; p=0,003).

La pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată, efectele tratamentului pentru subgrupul din studiul COMPASS au fost similare cu cele ale întregii populații din studiu (vezi pct. Pacienți cu

BAC/BAP).

Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut

Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză, diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, datorită unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie a fost de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/min) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3 infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări majore au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu warfarină.

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rivaroxaban la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul evenimentelor tromboembolice. Agenţia Europeană a Medicamentului a aprobat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rivaroxaban la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în prevenirea evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating după 2 - 4 ore de la administrarea comprimatului.

În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea este crescută (80 - 100 %) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente.

Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau Cmax ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi 10 mg.

Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente.

Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ lineară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în condiţii de repaus alimentar decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30% - 40%.

Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastrointestinal. S-au raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi Cmax la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată.

Biodisponibilitatea (ASC şi Cmax) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban.

La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% - 95%, legarea fiind în principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru Vse fiind de aproximativ 50 litri.

Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în urină, în principal pe calea secreţiei renale active.

Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul mamar).

Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h, rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.

Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin.

Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii clearance-ului total (aparente) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.

Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25 %). Nu este necesară ajustarea dozei.

Diferenţe interetnice

Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene, afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia rivaroxaban.

Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută a rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată.

Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.

Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3).

S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/min), moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/min), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5 şi respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii factorului

Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea

TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min.

Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil.

Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/min. Nareten trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 - 29 ml/min (vezi pct. 4.4).

Date farmacocinetice la pacienţi

La pacienţii la care se administrează o doză de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii cu SCA, media geometrică a concentraţiilor (interval de predicţie 90 %) la 2 - 4 ore şi la aproximativ 12 ore de la administrare (reprezentând în mare concentraţiile minime şi maxime în intervalul de dozare) a fost 47 (13 - 123) şi, respectiv, 9,2 (4,4 - 18) mcg/l.

Raport farmacocinetică/farmacodinamie

Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul heparinei)) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 - 30 mg de două ori pe zi).

Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul Emax. Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 - 4 secunde/ (100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la subiecţii sănătoşi.

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea, genotoxicitatea, carcinogenitatea potenţială şi toxicitatea juvenilă.

Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării activităţii farmacodinamice a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi

IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.

Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost observată la doze toxice pentru mame.

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Laurilsulfat de sodiu

Hipromeloză 2910

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Filmul

Hipromeloză 2910

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 400

Oxid galben de fer (E 172)

Nu este cazul.

2 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutie din carton cu blistere din PVC-PVDC/Al cu 45 comprimate filmate

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Alvogen Malta (Out-Licensing) Ltd.

Malta Life Sciences Park

Building 1, Level 4

Sir Temi Zammit Buildings

San Gwann SGN 3000

Malta

13547/2020/01

Data primei autorizări: Noiembrie 2020

Noiembrie 2020