NAKOM 250mg / 25mg comprimate prospect medicament

Nakom 250 mg/25 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine levodopa 250 mg şi carbidopa 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimate biconvexe, ovale, de culoare albastră, cu şanţ de subdiviziune pe o parte.

Nakom este o combinaţie de carbidopa, un inhibitor al decaboxilării aminoacizilor aromatici şi levodopa, un precursor metabolic al dopaminei. Se utilizează în tratamentul bolii şi al sindromului Parkinson.

Levodopa ameliorează simptomele bolii Parkinson. Aceasta este decarboxilată în dopamină la nivel cerebral. Carbidopa nu traversează bariera hemato-encefalică, inhibă decarboxilarea extracerebrală a levodopei şi determină biodisponibilitatea levodopei pentru transport la nivel cerebral şi consecutiv conversia acesteia în dopamină.

Nakom îmbunătăţeşte răspunsul terapeutic general, comparativ cu levodopa. Nakom determină concentrații plasmatice prelungite şi eficiente de levodopa, la doze care sunt cu aproximativ 80% mai mici decât cele necesare atunci când levodopa este administrată în monoterapie.

În timp ce piridoxina (vitamina B6) accelerează metabolismul periferic al levodopei în dopamină, carbidopa previne această acţiune.

Nakom este indicat pentru tratamentul bolii Parkinson şi a sindromului Parkinson. Acesta ameliorează multe dintre simptomele parkinsonismului, în particular rigiditatea şi bradikinezia.

Nakom este utilizat pentru tratamentul tremorului, disfagiei, sialoreei, instabilității posturale asociate bolii şi sindromului Parkinson.

Când răspunsul terapeutic la levodopa administrată în monoterapie nu este uniform şi semnele şi simptomele boalii Parkinson nu sunt egal controlate pe parcursul întreagii zile, este mai eficientă înlocuirea Nakom pentru a reduce fluctuaţiile de răspuns.

Nakom ameliorează simptomele bolii Parkinson prin reducerea anumitor reacții adverse determinate de levodopa administrate în monoterapie.

Nakom este, de asemenea, indicat la pacienţii cu boala Parkinson care utilizează preparate cu vitamine ce conţin piridoxină (vitamina B6).

Doza optimă zilnică de Nakom trebuie să fie determinată printr-o titrare atentă la fiecare pacient.

Fiecare comprimat de Nakom poate fi divizat în jumătate.

Dozarea este stabilită în funcție de nevoile individuale ale pacientului.

Studiile arată că decarboxilaza periferică a dopa este saturată prin carbidopa în doză de aproximativ 70-100 mg pe zi. Pacienţii care primesc mai puţin decât această cantitate de carbidopa sunt mult mai probabil supuşi riscului de a prezenta greaţă şi vărsături.

Tratamentele standard antiparkinsoniene, altele decât levodopa în monoterapie, pot fi continuate pe parcursul tratamentului cu Nakom, dar doza lor trebuie modificată corespunzător.

La pacienţii care încep tratamentul cu Nakom doza iniţială este de ½ de comprimat administrat o dată sau de două ori pe zi. Oricum, această doză poate să nu furnizeze cantitatea optimă de carbidopa necesară multor pacienţi. Dacă este necesar, adăugaţi ½ de comprimat în fiecare zi sau o dată la două zile până se obține un răspuns optim.

Răspunsul a fost observat într-o singură zi şi uneori după prima doză. Dozele eficiente, complete se obțin în mod obişnuit în decurs de şapte zile comparativ cu săptămâni sau luni de tratament cu levodopa în monoterapie.

Trecerea pacienților de la tratamentul cu levodopa la alt medicament

Deoarece răspunsul terapeutic şi reacțiile adverse apar mult mai rapid cu Nakom comparativ cu levodopa, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenție în perioada de modificare a dozei. În mod specific, mişcările involuntare apar mult mai rapid la administrarea Nakom comparativ cu levodopa

Apariția mişcărilor involuntare poate necesita reducerea dozei. Blefarospasmul poate fi un semn precoce şi util de dozare excesivă la anumiţi pacienţi.

Tratamentul cu levodopa trebuie întrerupt cu cel puţin 12 ore înaintea începerii tratamentului cu

Nakom (sau 24 de ore în cazul preparatelor de levodopa cu eliberare prelungită). Doza de Nakom ar trebui să furnizeze aproximativ 20% din doza zilnică anterioară de levodopa.

Doza iniţială recomandată pentru majoritatea pacienţilor ce folosesc mai mult de 1500 mg de levodopa este 1 comprimat de Nakom de trei sau patru ori pe zi.

Tratamentul trebuie individualizat şi modificat corespunzător răspunsului terapeutic urmărit. Cel puţin 70 până la 100 mg de carbidopa pe zi ar trebui să realizeze o inhibiţie optimă a decarboxilării extracerebrale a levodopei.

Dacă este necesar, doza de Nakom poate fi crescută cu ½ de comprimat sau cu 1 comprimat în fiecare zi o dată la două zile până la un maxim de 8 comprimate pe zi. Experienţa cu o doză zilnică totală de carbidopa mai mare de 200 mg este limitată.

Doza maximă recomandată 8 comprimate de Nakom pe zi (200 mg de carbidopa şi 2 g de levodopa). Aceasta reprezintă aproximativ 3 mg/kg de carbidopa şi 30 mg/kg de levodopa la un pacient cu greutatea de 70 kg.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Este contraindicată administrarea concomitentă de Nakom și inhibitori neselectivi ai monoaminooxidazei (MAO). Administrarea acestora trebuie întreruptă cu cel puţin două săptămâni înainte de iniţierea terapiei cu Nakom. Nakom poate fi administrat concomitent cu inhibitorii MAO în doza recomandată de producător, doar în cazul inhibitorilor selectivi tip B (de exemplu selegilină) (vezi pct. 4.5).

Nakom este contraindicat:

- la pacienţii cu hipersensibilitate la levodopa, carbidopa sau la oricare excipienții enumerați la pct. 6.1

- la pacienții cu glaucom cu unghi închis.

Deoarece levodopa poate activa un melanom malign, Nakom nu trebuie utilizat la pacienţii cu leziuni cutanate suspecte, nediagnosticate sau cu antecedente de melanom.

Nakom nu este recomandat pentru tratamentul reacţiilor extrapiramidale induse medicamentos.

Nakom poate fi administrat pacienţilor aflați în tratament cu levodopa în monoterapie; oricum, tratamentul cu levodopa în monoterapie trebuie întrerupt cu cel puţin 12 ore înainte de a începe tratamentul cu Nakom.

La pacienţi trataţi anterior cu levodopa în monoterapie poate apărea diskinezie, deoarece carbidopa permite unei cantităţi mai mari de levodopa să ajungă la nivel cerebral şi astfel să se formeze mai multă dopamină. Apariția diskineziei necesită reducerea dozei.

Similar levodopa, Nakom determină mişcări involuntare şi tulburări psihice. Aceste reacţii sunt determinate de creşterea concentrației dopaminei cerebrale, consecutive administrării de levodopa şi utilizarea Nakom poate determina recăderi. Poate fi necesară reducerea dozei. Toţi pacienţii trebuie monitorizați cu atenție pentru determinarea apariției depresiei cu tendinţe suicidare concomitente. Pacienţii cu psihoze acute sau în antecedente trebuie trataţi cu mare atenţie.

O atenţie specială trebuie acordată administrării concomitente de medicamente psihoactive şi

Nakom (vezi pct. 4.5).

Nakom trebuie administrat cu prudență la pacienţii cu boli cardiovasculare severe sau boli pulmonare, astm bronşic, boli endocrine, hepatice sau renale, sau cu antecedente de ulcer peptic (datorită posibilităţii apariției unei hemoragii gastro-intestinale superioare) şi de convulsii.

Este necesară prudență la administrarea Nakom la pacienţi cu antecedente de infarct miocardic, care prezintă aritmie ventriculară, nodală sau atrială reziduală. La aceşti pacienţi funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu atenţie în perioada modificării iniţiale a dozei, a administrării sau titrării.

La pacienţii cu glaucom cronic cu unghi larg trataţi cu prudență cu Nakom s-a observat că presiunea intraoculară este bine controlată şi pacientul monitorizat cu atenție pentru modificări ale presiunii intraoculare apărute pe parcursul tratamentului.

Simptomele sindromului neuroleptic malign (SNM), incluzând rigiditate musculară, temperatură corporală crescută, modificări mintale şi creatinfosfokinază serică crescută au fost raportate la reducerea dozei și la întreruperea bruscă a medicamentelor antiparkinsoniene. Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizați cu atenţie, la reducerea sau la întreruperea bruscă a Nakom, în special dacă aceștia primesc neuroleptice.

Administrarea levodopei a fost asociată cu simptome cum sunt somnolenţă şi episoade de somn cu debut brusc. Apariţia episoadelor de somn cu instalare bruscă poate fi fără simptome prodromale pe parcursul activităţilor zilnice și a fost raportată foarte rar. Pacienții trebuie să fie informaţi despre aceasta şi sfătuiţi să manifeste precauţie în timp ce conduc maşini sau utilaje.

Pacienţii care au prezentat somnolenţă şi /sau episoade de debut de somn cu debut brusc ar trebui opriţi de la conducerea maşinilor sau utilajelor.

Suplimentar, o reducere a dozei și întreruperea tratamentului trebuie luate în considerare.

Similar tratamentului cu levodopa, în timpul tratamentului pe termen lung sunt recomandate evaluări periodice ale funcţiilor renală, hepatică, cardiovasculară sau hematopoetică.

Dacă anestezia generală este necesară, tratamentul cu Nakom poate fi continuat atâta timp cât pacientul poate să utilize medicamente sau alimente pe cale orală.

Dacă terapia este întreruptă temporar, Nakom poate fi administrat imediat ce pacientului i se poate administra tratament oral.

Melanom: Studii epidemiologice au arătat că pacientii cu boala Parkinson au un risc mai mare (de 2 până la aproximativ de 6 ori) de a dezvolta melanom, comparativ cu populația generală.

Este neclar dacă riscul crescut observat s-a datorat boalii Parkinson sau altor factori, cum sunt medicamente folosite în tratarea bolii Parkinson.

Ca urmare, pacienţii şi medicii sunt sfătuiţi să monitorizeze frecvent melanoamele în cazul în care se administrează Nakom. Examinările cutanate periodice ar trebui efectuate de către medici specialişti (dermatologi).

Nevoia patologică pentru jocuri de noroc, hipersexualitatea, şi libidoul crescut au fost raportate la pacienţii trataţi cu agonişti de dopamină.

Tulburări de control al impulsurilor

Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru dezvoltarea tulburărilor de control al impulsurilor.

Pacienții și îngrijitorii acestora trebuie informați că în urma tratamentului cu antagoniști de dopamină și/sau alte dopaminergice care conțin levodopa, inclusiv Nakom, pot apărea simptome comportamentale de tulburări de control al impulsurilor, incluzând nevoia patologică pentru jocuri de noroc, libido crescut, hipersexualitate, nevoie compulsivă de a cheltui sau cumpăra, creștere necontrolată a apetitului și dorința compulsivă de a mânca.În cazul apariției acestor simptome se recomandă evaluarea tratamentului.

Se recomandă prudență la administrarea concomitentă a Nakom cu următoarele medicamente:

La administrarea concomitentă de Nakom și medicamente antihipertensive poate apărea hipotensiunea arterială postulară simptomatică.

Prin urmare, este necesară ajustarea dozelor medicamentului antihipertensiv la inițierea tratamentului cu Nakom.

Anticolinergice

Anticolinergicele pot afecta absorbția și, prin urmare, răspunsul pacientului la tratament.

La utilizarea concomitentă de antidepresive triciclice și Nakom au fost raportate rar reacții adverse incluzând hipertensiunea arterială și diskinezia.

Pentru pacienţii care primesc inhibitori de monoaminooxidază, vezi pct. 4.3.

Fier:

Studiile demonstrează o scădere a biodisponibilităţii carbidopei şi/sau levodopei la administrarea concomitentă cu sulfat feros sau gluconat feros.

Antagoniştii receptorilor dopaminergici D2 (de exemplu fenotiazine, butirofenone şi risperidonă) şi izoniazida pot reduce efectele terapeutice ale levodopa. Efectele benefice ale levodopei în boala

Parkinson au fost raportate ca fiind inversate de administrarea de fenitoină şi papaverină.

Pacienţii care utilizează aceste medicamente trebuie monitorizați cu atenție pentru pierderea răspunsului terapeutic.

Utilizarea Nakom cu medicamente pentru depleția dopaminei (de exemplu tetrabenazină) sau alte medicamente cunoscute pentru depleția monoaminei nu este recomandată.

Terapia concomitentă cu selegilină şi carbidopa-levodopa determină hipotensiune arterială ortostatică ce nu poate fi atribuită doar combinaţiei carbidopa-levodopa în monoterapie (vezi pct. 4.3).

Deoarece levodopa concurează cu anumiţi aminoacizi, absorbţia levodopei poate fi afectată la pacienţii ce utilizează dietă hiperproteică.

Levodopa și carbidopa au determinat modificări ale valorilor diferitelor teste de laborator.

Acestea includ valori crescute ale testelor funcției hepatice, precum ale fosfatazei alcaline, GOT (ASAT), GPT (ALAT), ale lactat dehidrogenazei, bilirubinei, ureei sanguine, creatininei, acidului uric și pozitivarea testului Coombs.

Combinația levodopa-carbidopa poate determina o reacție fals pozitivă pentru corpii cetonici din urină atunci când banda test este folosită pentru determinarea cetonuriei. Această reacție nu va fi alterată prin fierberea probei de urină.

Teste fals pozitive pot rezulta în cazul utilizării metodelor oxidative pentru testarea gligozuriei.

Cu toate că efectele Nakom asupra sarcinii la om sunt necunoscute, ambele produse levodopa şi asocierile de carbidopa şi levodopa au determinat apariția de malformaţii viscerale şi scheletice la iepuri. Prin urmare, utilizarea Nakom la femei cu potenţial de a rămâne gravide necesită cunoaşterea beneficiilor şi a riscurilor potenţiale.

Nu este cunoscut dacă carbidopa este excretată în laptele uman. Într-un studiu efectuat la o mamă aflată în perioada de alăptare, cu boală Parkinson, s-a raportat, excreţia de levodopa în laptele matern. Deoarece numeroase medicamente sunt excretate în laptele uman şi datorită potenţialului pentru reacţii adverse grave la sugari, trabuie luată o decizie referitoare la întreruperea alăptării sau a utilizării Nakom, luând în considerare şi importanţa medicamentului pentru mamă.

Răspunsurile individuale la medicament pot varia și au fost raportate anumite reacţii adverse la

Nakom care pot afecta abilitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienții tratați cu Nakom și care manifestă somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să se angajeze în activităţi (precum folosirea utilajelor), în care reducerea vigilenţei îi poate expune pe ei sau alte persoane unor riscuri de vătămare gravă sau de deces până când episoadele recurente și somnolența nu dispar (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe și sisteme și prezentate în funcție de frecvență, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1.000 și ≤ 1/100), rare (≥ 1/10.000 și ≤ 1/1.000), foarte rare (≤ 1/10.000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1. Reacții adverse raportate în studiile clinice și din experiența de după punere pe piață

Clasificarea Foarte Frecventea Mai puțin Rareb Frecvență

MedRA pe frecventea (≥ 1/100 și < 1/10) frecventeb (≥ 1/10.000 necunoscută aparate și (≥ 1/10) (≥ 1/1.000 și și <1/1.000) După sisteme < 1/100) punerea pe piață

Reacții adverse legate de medicament

Tulburări anemie leucopenie, hematologice și trombopenie limfatice

Tulburări ale Reacții sistemului anafilactice imunitar

Tulburări Scădere în Creștere în greutate, metabolice și de greutate creșterea nivelului de nutriție aminoacizi (creșterea nivelului acidului metilmalonic), creșterea homocisteinei serice, scăderea apetitului, deficit de vitamina

B6, deficit de vitamina B12

Tulburări Anxietate, Vise anormale, suicid, Gândire psihiatrice depresie, agitație, status demență, anormală insomnie confuzional, dezorientare, halucinații, comportamnet comportament euforic, impulsivc, tulburări teamă, psihotice, atacuri de creșterea somn, tulburări ale libido-ului somnului (vezi pct.

4.4), coșmaruri, tentative de suicid

Tulbuări ale Diskinezie, Amețeli, distonie, ataxie, sistemului boală Parkinson cefalee, hipoestezie, convulsii, nervos parestezii, tulburări de polineuropatie, mers somnolență, sincopă, tremor.

Tulburări blefarospasm, oculare diplopie, neuropatie optică, ischemică, vedere încețoșată

Tulburări Aritmii Palpitații cardiace

Tulburări Hipotensiune Hipertensiune, Flebită vasculare ortostatică hipotensiune

Tulburări Dispnee, durere Durere Respirație respiratorii, orofaringiană, toracică, anormală toracice şi pneumonie de disfonie mediastinale aspirație

Tulburări Greață, Distensie Sialoree Bruxism, gastro- constipație abdominală, diaree, decolorarea intestinale xerostomie, salivei, disgeuzie, disfagie, sughiț, dispepsie, flatulență, glosodinie vărsături

Afecțiuni Dermatită de Alopecie, Decolorarea cutanate și ale contactiperhifroză, eritem, transpirației, țesutului edem periferic, urticarie melanom subcutanat prurit, rash malign (vezi 4.4)

Tulburări Spasme musculare, musculo- redoare de ceafă scheletice și ale țesutului conjunctiv

Tulburări renale Incontinență urinară, Cromaturie Priapism și ale căilor reteție urinară urinare

Tulburări Fatigabilitate, durere, Stare de rău generale și la astenie nivelul locului de administrare a Reacții adverse observate în studiile clinice. Frecvența reflectă frecvența RA, indiferent de cauzalitatea atribuită de investigator. b Frecvența reacțiilor adverse este atribuită pe baza datelor de istoric de administrare de carbidopa/levodopa. c Tulburări ale controlului impulsurilor: Joc patologic, libido crescut și hipersexualitate, cheltuieli compulsive, mâncat compulsiv, toate pot apărea la pacienții care sunt tratați cu agoniști de dopamină și/sau sau cu alte substanțe dopaminergice care conțin levodopa (vezi pct. 4.4).

Tabelul 2. Alte reacții adverse observate la administrarea de Levodopa/Carbidopa

Clasificarea MedDRA pe aparate și Rare Foarte rare sisteme (≥ 1/10.000 și < 1/1.000) (< 1/10.000)

Tulburări limfatice și hematologice Anemie hemolitică Agranulocitoză

Tulburări ale sistemului nervos Trismus

Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4)

Tulburări oculare Sindrom Horner, midriază, crize oculogirotice

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Angiooedem, purpura subcutanat Henoch-Schönlein

Investigații de laborator: creșterea ureei, fosfatazei alkaline, ALAT, ASAT, LDH, bilirubină, glicemie, creatinină, acidului uric și pozitivarea testului Coomb's, și scăderea valorilor hematocritului și hemoglobinei. A fost raportată prezența leucocitelor, bacteriilor și sângelui în urină. Administrarea de levodopa/carbidopa, poate determina rezultate fals pozitive la depistarea ketonelor din urină. Măsurarea glucozuriei prin metode oxidative poate avea rezultate fals pozitive.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Managementul supradozării acute cu Nakom este fundamental acelaşi cu managementulsupradozării cu levodopa; oricum, piridoxina nu este eficientă în reversibilitatea acţiunilor Nakom.

Monitorizarea electrocardiografică ar trebui instituită şi pacientul observat cu atenţie pentru apariția unor aritmii posibile. Dacă este necesar, se recomandă administrarea tratamentului antiaritmic. Trebuie să se ia în considerare faptul că pacientul ar putea folosi și alte medicamente concomitent cu Nakom. Până în prezent nu există experienţă referitoare la utilizarea dializei; prin urmare nu se cunoaște valoarea acesteia în supradozajul cu Nakom.

Grupa farmacoterapeutică: agenţi dopaminergici; dopa şi dopa derivaţi, cod ATC: N04BA02.

Simptomele bolii Parkinson au fost corelate cu depleția dopaminei în corpul striat. Levodopa, precursor metabolic al dopaminei, atenuează simptomele bolii Parkinson.

După administrarea orală, levodopa este rapid decarboxilată şi transformată în dopamină la nivelul ţesuturilor extracerebrale, numai o cantitate mică de levodopa nemetabolizată ajungând în sistemul nervos central (SNC). Astfel este necesară administrarea de doze crescute de levodopa la intervale mici de timp pentru obţinerea efectului terapeutic adecvat, fiind adeseori însoţite de numeroase reacţii adverse, o parte dintre ele fiind atribuite dopaminei care se formează în țesuturile extracerebrale.

Carbidopa, care nu traversează bariera hemato-encefalică, inhibă numai decarboxilarea extracerebrală a levodopei, în principal la nivelul mucoasei intestinale, ceea ce creşte disponibilul levodopei pentru transportul la nivel cerebral şi transformarea în dopamină.

La câini, reducerea formării de dopamină în ţesuturile extracerebrale (de exemplu inima) protejează împotriva aritmiilor cardiace induse de dopamină. Studiile clinice susţin ipoteza unui efect protector similar la om, deşi datele controlate sunt limitate.

După administrarea concomitentă de carbidopa şi levodopa la om, concentraţiile plasmatice ale levodopei au fost crescute semnificativ, fiind mult mai mari decât atunci când aceeaşi doză de levodopa a fost administrată ca monoterapie, în timp ce concentraţiile plasmatice ale dopaminei şi acidului homovanilic, doi metaboliţi principali ai levodopei au fost semnificativ reduse.

Piridoxina (Vitamina B6) administrată oral în doze de 10- 25 mg inhibă efectele antiparkinsoniene ale levodopei. Carbidopa previne această acţiune a piridoxinei. Într-un studiu în care pacienţilor li s-au administrat 100-500 mg piridoxină pe zi, în timp ce erau trataţi cu carbidopa şi levodopa în asociere, nu s-a înregistrat nicio inhibare a efectului terapeutic.

Mecanismul de acţiune la doze uzuale

Răspunsul terapeutic apare din prima zi şi, uneori, după prima doză. Dozele eficiente sunt atinse de obicei într-un interval de 7 zile.

Carbidopa din Nakom nu reduce reacţiile adverse datorate acţiunii la nivel central a levodopei.

Permiţând unei cantităţi mai mari de levodopa să ajungă la nivel cerebral, în special când greaţa şi vărsăturile nu sunt un factor limitant al dozei, anumite efecte adverse la nivelul sistemului nervos central (de exemplu diskinezia) pot apare la doze mai mici şi mai devreme în timpul terapiei cu levodopa-carbidopa comparativ cu levodopa.

Timpul de înjumătăţire plasmatică

Timpul de înjumătăţire plasmatică al levodopei este de aproximativ 50 de minute. Când carbidopa şi levodopa sunt administrate împreună, timpul de înjumătăţire plasmatică al levodopei creşte la aproape o oră şi jumătate.

Carbidopa

După administrarea orală a unei doze de carbidopa marcată radioactiv la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu boala Parkinson, concentraţiile plasmatice maxime au fost atinse în 2-4 ore la subiecţii sănătoşi şi între 1½-5 ore la pacienţii cu boală Parkinson. Cantităţi aproximativ egale au fost excretate în urină şi fecalele ambelor grupe de pacienţi.

O comparaţie efectuată între metaboliţii urinari la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu boala

Parkinson a indicat că medicamentul este metabolizat în aceeaşi măsură în ambele cazuri.

Excreţia urinară a medicamentului nemetabolizat a fost completă după 7 ore şi a reprezentat 35% din radioactivitatea totală a urinei. După această perioadă au fost prezenţi numai metaboliţii. Nu au fost identificate hidrazine.

Printre metaboliţii excretaţi la om sunt: acidul alfa-metil-3-metoxi-4-hidroxifenilpropionic şi acidul alfa-metil-3,4 dihidroxifenilpropionic. Aceştia reprezintă 14%, respectiv 10% din metaboliţii radioactivi excretaţi. Au fost, de asemenea, identificaţi doi metaboliţi secundari (3,4 dihidroxifenil acetona şi N-metilcarbidopa) reprezentând mai puţin de 5% din totalul metaboliţilor urinari. Carbidopa nemetabolizată este de asemenea prezentă în urină. Nu au fost identificaţi alţi metaboliţi.

Levodopa

Levodopa este rapid absorbită din tractul gastro-intestinal şi metabolizată în proporţie mare (se pot forma mai mult de 30 de metaboliţi). Levodopa este transformată în special în dopamină, epinefrină, norepinefrină şi, eventual, acid dihidroxifenilacetic, acid homovanilic şi acid vanilmandelic. 3 - o - metildopa apare în plasmă şi lichidul cefalorahidian.

Când o singură doză de levodopa marcată radioactiv este administrată pacienţilor cu boală

Parkinson, concentraţiile plasmatice ating valori maxime în ½-2 ore şi rămân măsurabile timp de 4-6 ore. La concentraţii maxime, aproximativ 30% din radioactivitate o au catecolaminele, 15 % dopamina şi 10 % dopa. Compuşii radioactivi sunt excretaţi rapid în urină, o treime din doză eliminându-se în 2 ore. 80-90% din metaboliţii urinari sunt reprezentaţi de acizi fenil carboxilici, în principal acid homovanilic. După 24 de ore, 1-2% din radioactivitate este reprezentată de dopamină şi sub 1% de epinefrina, norepinefrina şi levodopa nemetabolizată.

Efectul carbidopei asupra farmacocineticii levodopei

La subiecţii sănătoşi, carbidopa, în comparaţie cu placebo, creşte semnificativ statistic concentraţiile plasmatice ale levodopei atât atunci când carbidopa a fost administrată înaintea levodopei, cât şi atunci când cele două medicamente au fost administrate simultan.

Într-unul dintre studii, carbidopa a crescut concentraţiile plasmatice obţinute după o singură doză de levodopa de aproape 5 ori şi a mărit durata concentraţiilor plasmatice măsurabile ale levodopei de la 4 la 8 ore. Când cele două medicamente au fost administrate simultan în cursul altor studii, au fost obţinute rezultate similare.

Într-un alt studiu, în care o singură doză de levodopa marcată radioactiv a fost administrată pacienţilor cu boală Parkinson care au fost în prealabil trataţi cu carbidopa, a apărut o creştere a timpului de înjumătăţire a radioactivităţii plasmatice datorate levodopei de la 3 la 15 ore.

Proporţia radioactivităţii rămase, reprezentând levodopa nemetabolizată a fost crescută de carbidopa de cel puţin 3 ori. Concentraţiile plasmatice şi urinare ale dopaminei şi ale acidului homovanilic au fost scăzute în cazul administrării prealabile a carbidopei.

Toxicitate după administrarea unei doze unice şi după doze repetate

DL50 după administrarea orală de carbidopa este de 1750 mg/kg la femela adultă de șobolan, 4810 mg/kg la femela tânără de şobolan şi de 5610 mg/kg masculul tânăr de șobolan. Toxicitatea după doză unică orală a carbidopei este similară la şobolanii adulţi sau tineri, dar este mult mai mare la puii de şobolan. Semnele toxicităţii medicamentului au fost similare atât la şoarece cât şi la şobolan, constând în ataxie şi scăderea activităţii. La şoarece a apărut bradipnee. Moartea animalelor a survenit de obicei după 24 de ore, ocazional chiar într-un interval de până la 12 zile.

DL50 după administrare orală de levodopa variază de la 800 mg/kg la puii de şobolan mascul şi femelă până la 2260 mg/kg la femela tânără de șobolan. Semnele toxicităţii medicamentului au fost vocalizare, iritabilitate, excitibilitate, ataxie şi creşterea activităţii, urmate după 1-2 ore de descreştere a activităţii. Mortalitatea a apărut de obicei într-un interval de 30 minute până la 24 ore, iar în unele cazuri chiar într-un interval de până la 5 zile.

DL50 ale asocierilor variate de carbidopa cu levodopa administrate la şoarece variază de la 1930 mg/kg pentru un raport de 1:1 la 3270 mg/kg pentru un raport de 1:3. Aceste cantităţi reprezintă suma dozelor individuale de carbidopa şi levodopa. Rapoartele testate, mai mari de 1:3 (1:4, 1:5, 1:10) nu au modificat semnificativ DL50 faţă de raportul 1:3. Rapoartele de 1:3 sau mai mari au fost mai puţin toxice decât cele de 1:1 şi 1:2. Semnele de toxicitate au inclus: coadă erectă, piloerecţie, ataxie, lăcrimare şi creştere a activităţii. Convulsii clonice şi creştere a iritabilităţii au fost observate la doze ≥ 1500 mg/kg. Tremorul puternic al capului şi al corpului a fost observat la doze ≥ 4120 mg/kg. Moartea a apărut într-un interval de 30 minute până la 24 ore în cazul administrării de doze cuprinse între 4120 şi 5780 mg/kg şi într-un interval de până la 12 zile după administrarea unei doze de 2940 mg/kg.

Studiile de toxicitate după administrare orală de doze repetate de carbidopa au fost efectuate timp de un an la maimuţă şi timp de 96 săptămâni la şobolan, utilizând doze cuprinse între 25 şi 135 mg/kg şi zi. La maimuţă nu au fost observate efecte datorate carbidopei. La şobolan hipoactivitatea a apărut la unii indivizi la toate dozele. La şobolanii cărora li s-a administrat doza cea mai mare, greutatea medie a rinichilor a fost semnificativ mai mare decât la animalele din grupul de control, de asemenea neobservîndu-se modificări micro- sau macroscopice la aceştia din urmă. De asemenea, nu au apărut schimbări histologice datorate tratamentului. Carbidopa nu a influenţat tipul sau incidenţa neoplasmului într-un studiu efectuat timp de 96 săptămâni la şobolan.

Carbidopa administrată la câine a determinat deficienţă de piridoxină care a fost prevenită prin co-administrare de piridoxină.

Cu excepţia deficienţei de piridoxină la câine, administrarea de carbidopa nu a determinat efecte toxice care să poată fi asociate cu hidrazina.

Trei doze diferite de carbidopa şi levodopa care s-au administrat oral la maimuţă timp de 54 săptămâni şi la şobolan timp de 106 săptămâni au arătat că principalele efecte fizice sunt datorate activităţii farmacologice a componentelor. Dozele studiate de carbidopa/levodopa au fost 10/20, 10/50 şi 10/100 mg/kg şi zi. Dozele de 10/20 mg/kg şi zi nu a avut niciun efect fizic aparent.

Hiperactivitatea a apărut la maimuţe la administrarea unor doze de 10/50 şi 10/100 mg/kg şi zi şi a continuat timp de 32 săptămâni în cazul administrării de doze mai mari. La administrarea unei doze de 10/50 mg/kg şi zi hiperactivitatea a scăzut pe măsura derulării studiului şi nu a mai fost observată după a 14-a săptămână. Necoordonările motorii şi slăbiciunea musculară au fost observate până în a 21-a săptămână la o doză de 10/100 mg/kg şi zi. Studiile morfopatologice nu au arătat niciun fel de modificări morfologice.

La şobolanii care au primit doze de 10/50 şi 10/100 mg/kg şi zi s-au observat o scădere în activitatea normală şi poziţii anormale ale corpului. Dozele mai mari au cauzat hipersalivaţie şi scădere a greutăţii corporale. Studiile morfopatologice au arătat o foarte uşoară hipertrofie a celulelor acinoase din glandele submaxilare de la doi şobolani care au primit 10/100 mg/kg şi zi timp de 26 săptămâni. Niciun fel de efecte morfologice nu au fost observate pentru nicio doză după 54 sau 106 săptămâni. Hipertrofia celulelor acinoase din glanda salivară a fost observată la şobolanii trataţi pentru o perioadă scurtă de timp cu doze mai mari de carbidopa/levodopa şi la cei trataţi cu levodopa în monoterapie.

Teratogenitate şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere

La şoarecii şi iepurii cărora le-au fost administrate doze de 120 mg/kg şi zi carbidopa, nu au apărut semne ale teratogenităţii.

Levodopa produce malformaţii viscerale şi scheletice la iepure în cazul administrării unor doze cuprinse între 125 şi 250 mg/kg şi zi.

La asocierea carbidopei cu levodopa, în doze variind de la 25/250 până la 100/500 mg/kg şi zi, nu s-a demonstrat teratogenitatea la şoarece, dar la iepure au apărut malformaţii viscerale şi scheletice care au fost similare cantitativ şi calitativ cu cele observate la administrarea de levodopa singură.

Carbidopa nu a avut efect asupra performanţelor de împerechere, fertilităţii sau supravieţuirii puilor, în cazul administrării orale la şobolan a unor doze de 30, 60, sau 120 mg/kg şi zi. Cea mai crescută doză a determinat o scădere a greutăţii corporale la masculi.

Administrarea de carbidopa/levodopa în doze de 10/20, 10/50 sau 10/100 mg/kg şi zi nu a afectat negativ fertilitatea şobolanilor masculi sau femele, performanţele lor reproductive sau creşterea şi supravieţuirea puilor.

Carcinogeneza

Într-un studiu efectuat pe o durată de 96 săptămâni s-a constatat că nu există diferenţe semnificative între şobolanii trataţi cu carbidopa în doze de 25, 45 sau 135 mg/kg şi zi şi cei din grupul de control, în ceea ce priveşte mortalitatea sau apariţia neoplasmului.

Asocierea de carbidopa/levodopa (10/20, 10/50 sau 10/100 mg/kg şi zi) a fost administrată oral la şobolani timp de 106 săptămâni. Nu a fost observat niciun efect asupra mortalităţii, a incidenţei sau tipului de neoplasm, între şobolanii trataţi cu levodopa şi cei din grupul de control.

După administrarea orală, levodopa este decarboxilată rapid şi convertită la dopamină în ţesuturile extracerebrale şi numai o mică cantitate de levodopa nemodificată ajunge în sistemul nervos central. Astfel, doze mari de levodopa sunt cerute la intervale frecvente pentru un efect terapeutic adecvat şi sunt deseori însoţite de multe reacţii adverse, unele dintre ele fiind atribuite dopaminei formate în ţesutul extracerebral.

Carbidopa, care nu traversează bariera hemato-encefalică, inhibă numai decarboxilarea extracerebrală a levodopei, făcând mai multă levodopa disponibilă pentru transport la nivel cerebral şi conversie la dopamină.

Deoarece decarboxilaza inhibă activitatea carbidopa şi este limitată la ţesuturile extracerebrale, administrarea de carbidopa împreună cu levodopa face mai multă levodopa accesibilă pentru transportul către creier.

La câini, reducerea formării de dopamină în ţesuturile extrecerebrale, cum este inima furnizează protecţie împotriva dezvoltării aritmiilor cardiace dopamin-induse. Studiile clinice tind să suporte ipoteza unui efect protectiv similar la om deşi datele de control sunt foarte limitate în prezent pentru a obține o concluzie fermă.

În urma coadministrării de carbidopa şi levodopa la om, concentrațiile plasmatice de levodopa au crescut semnificativ peste acelea găsite când aceeași doză de levodopa a fost administrată în monoterapie, în timp ce concentrațiile plasmatice de dopamină şi acid homovanilic, cei doi metaboliţi principali ai levodopei au scăzut semnificativ.

Clorhidratul de piridoxină (vitamina B6), în doze orale de 10 mg la 25 mg, determină reversibilitatea rapidă a efectelor antiparkinsoniene ale levodopei. Carbidopa previne acţiunea piridoxinei. Într-un studiu la care pacienţii au primit 100 până la 500 mg de piridoxină pe zi în timpul tratamentului cu carbidopa şi levodopa în asociere, nu au fost efecte terapeutice reversibile.

Amidon de porumb

Amidon pregelatinizat

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Indigo carmine (E 132)

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

Cutie cu 10 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate.

Fără cerinţe speciale.

LEK PHARMACEUTICALS d.d.

Verovškova 57, Ljubljana,

Slovenia

10259/2017/01

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Septembrie 2017

Septembrie 2017