MYTOLAC 60mg soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Mytolac 60 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Mytolac 90 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Mytolac 120 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține o soluție suprasaturată de lanreotidă acetat care corespunde la 0,246 mg lanreotidă bază/mg de soluție, asigurând injectarea unei doze reale de lanreotidă de 60 mg, 90 mg sau, respectiv, de 120 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă în seringă preumplută

Soluţie semisolidă de culoare albă până la galben deschis, lipsită de particule străine.

Mytolac este indicat în:

* Tratamentul pe termen lung al acromegaliei la pacienţii la care concentrațiile plasmatice ale hormonului de creştere (GH) şi/sau ale factorului de creştere insulin-like 1 (IGF-1) nu se normalizează după intervenţii chirurgicale sau/şi radioterapie sau la pacienţii care altfel necesită tratament medical.

* Tratamentul tumorilor neuroendocrine gastroenteropancreatice (TNE-GEP) de gradul 1 și un subset al gradului 2 (indice Ki67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a fost exclusă originea în hemicolonul stâng și rect), la pacienții adulți cu boală local avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică (vezi pct 5.1).

* Tratamentul simptomelor asociate cu tumorile neuroendocrine (în special tumori carcinoide).

Doza inițială recomandată este cuprinsă între 60 și 120 mg, administrată la interval de 28 zile.

Doza poate varia în funcție de răspunsul clinic al pacientului (evaluat pe baza simptomatologiei și/sau efectului biochimic) sau în funcție de posibila experiență a pacientului cu analogi de somatostatină.

De exemplu, la pacienții cărora li s-a administrat anterior lanreotidă în doză de 30 mg la interval de 14 zile, doza inițială de Mytolac trebuie să fie de 60 mg la interval de 28 zile, iar la pacienții cărora li s-a administrat anterior lanreotidă 30 mg cu o doză la interval de 10 zile, doza inițială de Mytolac trebuie să fie de 90 mg la interval de 28 zile.

Doza trebuie individualizată în funcție de răspunsul clinic al pacientului (evaluat prin reducerea simptomelor și/sau scăderea concentrațiilor serice de GH și/sau IGF-1).

Pentru pacienții în cazul cărora simptomele clinice și parametrii biochimici nu sunt controlați adecvat (concentrații ale GH care depășesc încă 2,5 ng/ml (aproximativ 5 mU/l) sau IGF-1 peste normal (corespunzător vârstei), doza de Mytolac poate fi crescută până la maximum 120 mg la intervale de 28 zile.

Dacă se obține controlul complet (pe baza concentrațiilor serice de GH sub 1 ng/ml, concentrații ale

IGF1 revenite la normal și/sau dispariția simptomelor), doza poate fi scăzută.

Pacienților bine controlați cu un analog de somatostatină li se poate administra, în alternativă, Mytolac 120 mg la interval de 42-56 zile (6 - 8 săptămâni).

Monitorizarea simptomelor pe termen lung, a concentrațiilor serice de GH și IGF-1 trebuie efectuată de rutină la toți pacienții.

Tratamentul tumorilor neuroendocrine gastroenteropancreatice (TNE-GEP) de gradul 1 și un subset al gradului 2 (indice Ki67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a fost exclusă originea în hemicolonul stâng și rect), la pacienții adulți cu boală local avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică

Doza recomandată este de o injecție de Mytolac 120 mg la interval de 28 zile. Tratamentul cu Mytolac trebuie continuat atât timp cât este necesar pentru controlul tumorii.

Tratamentul simptomelor asociate cu tumorile neuroendocrine

Doza inițială recomandată este cuprinsă între 60 și 120 mg, administrată la interval de 28 zile.

Doza trebuie ajustată în funcție de gradul ameliorării simptomatice obținute.

La pacienţii cu insuficiență renală sau hepatică nu este necesară ajustarea dozei, datorită indicelui terapeutic larg al lanreotidei (vezi pct. 5.2).

La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei, datorită indicelui terapeutic larg al lanreotidei (vezi pct. 5.2).

Mytolac nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Mytolac este administrat prin injectare subcutanată profundă în cadranul supero-extern al fesei sau în partea supero-externă a coapsei.

Pentru pacienții cărora li se administrează o doză stabilă de Mytolac și după o instruire adecvată, medicamentul poate fi administrat fie de către pacient, fie de către o persoană care a fost instruită. În cazul auto-injectării, injecția trebuie administrată în partea supero-externă a coapsei.

Decizia administrării de către pacient sau de către o persoană instruită trebuie luată de către medic.

Indiferent de locul injectării, pielea nu trebuie pliată, iar acul trebuie introdus rapid pe toată lungimea sa, perpendicular pe suprafaţa pielii.

Locul injectării trebuie schimbat alternativ între partea dreaptă și stângă.

Hipersensibilitate la substanța activă, la somatostatină sau la peptide înrudite sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Lanreotida poate scădea motilitatea vezicii biliare și poate duce la formarea calculilor biliari. Prin urmare, poate fi necesară monitorizarea periodică a pacienților. Au existat raportări după punerea pe piață privind litiaza biliară care determină complicații, inclusiv colecistită, colangită și pancreatită, care au necesitat colecistectomie la pacienții cărora li s-a administrat lanreotidă. Dacă sunt suspectate complicații de litiază biliară, se întrerupe administrarea lanreotidei și se efectuează tratamentul adecvat.

Studii farmacologice efectuate la animale şi om au evidenţiat că lanreotida, ca şi somatostatina şi analogii săi, inhiba secreţia de insulină şi glucagon. Ca urmare, pacienții cărora li s-a administrat lanreotidă pot dezvolta hipoglicemie sau hiperglicemie. Trebuie monitorizată glicemia atunci când se începe tratamentul cu lanreotidă sau atunci când se modifică doza și orice tratament antidiabetic trebuie ajustat corespunzător.

S-a observat o scădere ușoară a funcției tiroidiene în timpul tratamentului cu lanreotidă la pacienții cu acromegalie, deși hipotiroidismul clinic este rar (<1%). Trebuie efectuată testarea funcției tiroidiene atunci când acest lucru este indicat din punct de vedere clinic.

La pacienții fără afecţiuni cardiace preexistente, lanreotida poate duce la o scădere a frecvenței cardiace, fără a se atinge obligatoriu pragul de bradicardie. La pacienții care prezintă tulburări cardiace înaintea tratamentului cu lanreotidă poate apărea bradicardie sinusală. Se recomandă precauţie la inițierea tratamentului cu lanreotidă la pacienții cu bradicardie (vezi pct. 4.5).

Efectele farmacologice gastrointestinale ale lanreotidei pot avea ca rezultat scăderea absorbţiei intestinale a medicamentelor administrate concomitent, inclusiv ciclosporina. Administrarea concomitentă a lanreotidei cu ciclosporină poate să scadă biodisponibilitatea relativă a ciclosporinei, de aceea este necesară ajustarea dozelor ciclosporinei pentru a menţine concentraţiile terapeutice.

Interacţiunile cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice sunt puţin probabile deoarece lanreotida se leagă moderat de proteinele plasmatice.

Datele publicate limitate indică faptul că administrarea concomitentă de analogi de somatostatină şi bromocriptină poate creşte disponibilitatea bromocriptinei.

Administrarea concomitentă de medicamente care induc bradicardie (de exemplu beta-blocante) poate avea ca efect suplimentar, scăderea ușoară a frecvenţei cardiace atunci când se administrează lanreotidă. Poate fi necesară ajustarea dozei acestor medicamente administrate concomitent.

Datele publicate limitate disponibile indică faptul că analogii de somatostatină pot scădea clearance-ul metabolic al compuşilor despre care se cunoaște faptul că sunt metabolizaţi de enzimele citocromului

P450, probabil datorită supresiei hormonului de creştere. Deoarece nu poate fi exclus faptul că lanreotida poate avea acest efect, alte medicamente metabolizate în principal de CYP3A4 și care au un indice terapeutic scăzut (de exemplu chinidină, terfenadină) trebuie administrate cu precauţie.

Există date limitate (mai puțin de 300 de sarcini) privind utilizarea de lanreotidă la femei gravide.

Studiile efectuate la animale au arătat toxicitate reproductivă, dar nu au evidenţiat efecte teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru oameni nu este cunoscut.

Ca o precauție, utilizarea Mytolac trebuie evitată în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă acest medicament se excretă în laptele uman.

Nu poate fi exclus un risc asupra nou-născuților/sugarilor. Mytolac nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

La femelele de şobolan a fost observată reducerea fertilităţii datorită inhibării secreţiei GH la doze în exces, corespunzătoare dozelor terapeutice la om.

Mytolac are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Totuşi, au fost raportate ameţeli la administrarea Mytolac (vezi pct. 4.8). În cazul în care sunt afectaţi, pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosescă utilaje.

Reacţiile adverse raportate de pacienţi cu acromegalie și TNE-GEP trataţi cu lanreotida în studii clinice sunt prezentate în cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, folosind următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).

Cele mai frecvente reacţii adverse aşteptate în urma tratamentului cu lanreotida sunt tulburările la nivelul tractului gastro-intestinal (cel mai frecvent raportate au fost diareea şi durerea abdominală, de obicei uşoare sau moderate şi tranzitorii), litiaza biliară (de obicei asimptomatică) şi reacţiile la locul injectării (dureri, noduli şi induraţii).

Profilul reacţiilor adverse este similar altor indicaţii.

Clasificarea pe Foarte frecvente Frecvente (≥ 1/100 şi Mai puțin frecvente Experiența privind aparate, sisteme şi (≥ 1/10) < 1/10) (≥ 1/1000 și < 1/100) siguranța după organe punerea pe piață (Frecvență necunoscută)

Infecţii şi infestări Abces la locul injectării

Tulburări metabolice Hipoglicemie, scăderea şi de nutriţie apetitului alimentar**, hiperglicemie, diabet zaharat

Tulburări psihice Insomnie*

Tulburări ale Amețeli, cefalee, sistemului nervos letargie**

Tulburări cardiace Bradicardie sinusală*

Tulburări vasculare Bufeuri*

Tulburări gastro- Diaree, scaune Greață, vărsături, Modificări de culoare Pancreatită intestinale moi*, durere constipaţie, flatulență, a materiilor fecale* abdominală distensie abdominală, disconfort abdominal*, dispepsie, steatoree**

Tulburări Litiază biliară Dilatație biliară* Colecistită, colangită hepatobiliare

Tulburări musculo- Durere musculo-scheletice şi ale scheletică**, mialgie** ţesutului conjunctiv

Afecţiuni cutanate şi Alopecie, hipotricoză* ale ţesutului subcutanat

Tulburări generale şi Astenie, fatigabilitate, la nivelul locului de reacții la locul injectării administrare (durere, masă, indurație, nodul, prurit)

Investigaţii ALT crescută*, AST AST crescută*, diagnostice anormală*, ALT fosfatază alcalină anormală*, bilirubinemie serică crescută*, crescută*, hiperglicemie*, bilirubinemie hemoglobină glicozilată anormală*, sodiemie crescută*, scădere scăzută* ponderală, scădere a enzimelor pancreatice**

Tulburări ale Reacții alergice sistemului imunitar (inclusiv angioedem, anafilaxie, hipersensibilitate)

* pe baza unui grup de studii efectuat la pacienți cu acromegalie

** pe baza unui grup de studii efectuat la pacienți cu TNE-GEP

Raportarea reacțiilor adverse selectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

În caz de supradozaj este indicat tratamentul simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni pituitari şi hipotalamici şi analogi, somatostatină şi analogi, codul

ATC: H01CB03.

Lanreotida este un analog octapeptidic derivat din somatostatina endogenă. Ca și somatostatina, lanreotida este un inhibitor al unor variate funcții endocrine, neuroendocrine, exocrine și paracrine.

Lanreotida are o mare afinitate pentru receptorii umani ai somatostatinei (SSTR) 2 şi 5 şi o afinitate redusă pentru SSTR uman 1, 3 şi 4. Activitatea asupra SSTR umani 2, şi 5 reprezintă principalul mecanism considerat a fi responsabil pentru inhibarea Hormonului de Creștere. Lanreotida este mai activă decât somastatina naturală și are o durată mai lungă de acțiune.

Lanreotida, ca şi somatostatina, inhibă secreția exocrină inclusiv secreţia bazală de motilină, peptidă gastrică inhibitorie şi polipeptidă pancreatică, dar nu are un efect semnificativ asupra secreţiei à jeun de secretină sau gastrină. În plus, scade concentrațiile plasmatice de cromogranină A și nivelurile de 5-

HIAA (acidul 5-hidroxiindolacetic) în urina pacienților cu TNE-GEP și cu concentrații crescute ale acestor markeri tumorali. Lanreotida inhibă puternic creşterea fluxului sanguin în artera mezenterică superioară şi în vena portă ca urmare a aportului de alimente. Lanreotida scade semnificativ secreţia jejunală de apă, sodiu, potasiu şi clorură, stimulată de prostaglandina E1. De asemenea, scade concentraţia prolactinei la pacienţii cu acromegalie trataţi timp îndelungat.

Într-un studiu deschis, a fost administrată lanreotidă 120 mg, la fiecare 28 de zile timp de 48 de săptămâni, la 90 de pacienți cu acromegalie, netratați anterior, diagnosticați cu macroadenom hipofizar.

La 63% dintre pacienți a fost observată o reducere a volumului tumorii cu ≥ 20% (95% IÎ: 52%-73%).

În săptămâna 48, procentul mediu de reducere a volumului tumorii a fost de 26,8%, concentrațiile GH au fost sub 2,5 µg/l la 77,8% dintre pacienți iar 50% au avut niveluri IGF-1 normalizate. Niveluri normalizate de IGF-1 asociate cu concentrații ale GH sub 2,5 µg/l au fost observate la 43,5% dintre pacienți. Majoritatea pacienților au raportat o ameliorare clară a simptomelor de acromegalie cum sunt oboseală, transpirație excesivă, artralgie și edem al țesuturilor moi. O reducere a volumului tumorii cât și a concentrațiilor de GH și IGF-1 a fost observată începând cu săptămâna 12. Au fost excluși din studiu pacienții care erau programați pentru intervenții chirurgicale sau radioterapie la nivelul hipofizei în timpul studiului.

Un studiu de fază III de 96 săptămâni, cu durată fixă, randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo, în cadrul căruia s-a administrat lanreotidă, a fost desfășurat la pacienți cu tumori neuroendocrine gastroenteropancreatice pentru a evalua efectul antiproliferativ al lanreotidei.

Pacienții au fost randomizați 1:1 pentru a primi fie lanreotidă 120 mg la interval de 28 zile (n=101) fie placebo (n=103). Randomizarea a fost stratificată prin terapie precedentă la intrare și prin prezența/absența progresiei la momentul inițial, evaluate prin RECIST 1.0 (Evaluarea Criteriilor de

Răspuns în Tumorile solide), în timpul unei faze de screening cu durata de de 3 până la 6 luni.

Pacienții prezentau boală inoperabilă metastatică și/sau local avansată cu tumori histologic confirmate, moderat sau bine diferențiate, localizate în pancreas (44,6% din pacienți), în zona intestinală mezenterică (35,8%), în hemicolonul stâng și rect (6,9%) sau în zone cu localizare primară necunoscută (12,7%).

69% dintre pacienții cu TNE-GEP au avut tumori de gradul 1 (G1), definit printr-un indice de proliferare Ki67 < 2% (50,5% dintre pacienții incluși) sau un indice mitotic < 2 mitoze/10 HPF (18,5% din populația generală de pacienți) iar 30% dintre pacienții cu TNE-GEP au avut tumori în intervalul inferior al gradului 2 (G2) (definite printr-un indice Ki67 > 2% - < 10%). Gradul nu a fost cunoscut la 1% dintre pacienți. Studiul a exclus pacienții cu TNE-GEP G2 cu un indice de proliferare celulară mai mare (indice Ki67 > 10% - < 20%) și pe cei care prezentau carcinoame neuroendocrine GEP G3 (indice Ki67 > 20%).

În total, 52,5% dintre pacienți au avut o încărcare tumorală hepatică < 10%, 14,5% au avut o încărcare tumorală hepatică > 10 și < 25% și 33% au avut o încărcare tumorală hepatică > 25%.

Obiectivul primar a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), măsurată ca timp de progresie a bolii cu RECIST 1.0 sau deces în termen de 96 săptămâni de la prima administrare a tratamentului. Analiza

SPF a utilizat o evaluare a progresiei bolii independentă, radiologică, revizuită la nivel central.

Tabelul 1: Rezultatele privind eficacitatea în cadrul studiului de fază III

Supravieţuirea mediană în absenţa progresiei bolii Raportul Reducerea valoare p (săptămâni) riscurilor (IÎ95%) riscului de lanreotidă Placebo progresie sau (n=101) (n=103) deces > 96 săptămâni 72,00 săptămâni 0,470 53% 0,0002 (IÎ95%: 48,57, 96,00) (0,304, 0,729)

Figura 1: Curbele de supraviețuire fără progresia bolii Kaplan-Meier

Efectul benefic al lanreotidei în reducerea riscului de progresie sau de deces a fost compatibil, indiferent de localizarea tumorii primare, cu încărcarea tumorală hepatică, chimioterapia efectuată anterior sau valoarea inițială a indicelui Ki67, gradul tumorii sau alte caracteristici prestabilite, așa cum se arată în figura 2.

Un beneficiu clinic relevant al tratamentului cu lanreotidă a fost observat la pacienții cu tumori pancreatice, mezenterice sau de alte origini/de origine necunoscută, așa cum este reflectat în populația de studiu totală. Numărul limitat de pacienți cu tumori ale hemicolonului stâng sau ale rectului (14/204) a contribuit la dificultățile observate în interpretarea rezultatelor la acest subgrup. Datele disponibile nu sugerează nici un beneficiu al administrării de lanreotidă la acești pacienți.

Figura 2 - Rezultatele Analizei Cox a Covariabilelor cu riscuri proporționale ale SFP

În cadrul studiului de extensie, conversia de la placebo la lanreotidă în regim deschis a apărut la 45,6% (47/103) dintre pacienți.

Agenţia Europeană a medicamentului a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință conținând lanreotidă la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în acromegalie și gigantism pituitar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Agenția Europeană a Medicamentului a introdus tumorile neuroendocrine gastroenteropancreatice (cu excepția neuroblastomului, a neuroganglioblastomului si a feocromocitomului) pe lista de derogări de clasă.

Parametrii farmacocinetici intrinseci ai lanreotidei după administrare intravenoasă la voluntarii sănătoşi au evidenţiat o distribuţie extravasculară limitată, cu un volum de distribuţie la starea de echilibru de 16,1 l. Clearance-ul total a fost de 23,7 l/oră, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 1,14 ore şi timpul mediu de persistenţă în organism a fost de 0,68 ore.

În studiile care evaluează excreţia, mai puţin de 5% din lanreotidă a fost excretată în urină şi mai puţin de 0,5% a fost eliminată nemodificată în materii fecale, ceea ce indică şi excreţie biliară.

După administrarea subcutanată profundă de lanreotidă 60, 90 și 120 mg la voluntari sănătoși, concentrațiile de lanreotidă cresc pentru a atinge concentrațiile serice maxime medii de 4,25, 8,39 și, respectiv, de 6,79 ng/ml. Aceste valori ale Cmax sunt obţinute în prima zi după administrare la 8, 12 și 7 ore (valoare mediană). După atingerea concentrațiilor serice maxime de lanreotidă, concentrațiile scad lent, urmând o cinetică de prim ordin, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 23,3, 27,4 și, respectiv, de 30,1 zile. La 4 săptămâni după administrare, concentrațiile serice medii ale lanreotidei au fost de 0,9, 1,11 și, respectiv, 1,69 ng/ml. Biodisponibilitatea absolută a fost de 73,4, 69,0 și, respectiv, 78,4%.

După administrarea subcutanată profundă de lanreotidă 60, 90 și 120 mg la pacienții cu acromegalie, concentrațiile de lanreotidă cresc pentru a atinge concentrațiile serice maxime medii de 1,6, 3,5 și, respectiv, de 3,1 ng/ml. Aceste valori ale Cmax sunt obținute în prima zi după administrare la intervale de 6, 6 și 24 ore. După atingerea concentrațiilor serice maxime de lanreotidă, concentrațiile scad lent, urmând o cinetică de prim ordin, iar la 4 săptămâni după administrare, concentrațiile serice medii ale lanreotidei au fost de 0,7, 1,0 și, respectiv, 1,4 ng/ml.

Concentrațiile serice ale lanreotidei la starea de echilibru au fost atinse, în medie, după 4 injectări, la intervale de 4 săptămâni. După doze administrate repetat la intervale de 4 săptămâni, valorile medii ale

Cmax la starea de echilibru a fost de 3,8, 5,7 și 7,7 ng/ml pentru 60, 90 și, respectiv, 120 mg, valorile medii ale Cmin obținute au fost 1,8, 2,5 și 3,8 ng/ml. Indicele de fluctuație între valorile maxime și minime a fost moderat, fiind cuprins în intervalul 81 - 108%.

Profilurile de eliberare farmacocinetică lineare au fost observate după administrarea subcutanată profundă de lanreotidă 60, 90 și 120 mg la pacienții cu acromegalie.

În cadrul analizei farmacocinetice la 290 pacienți cu TNE-GEP cărora li s-a administrat lanreotidă 120 mg, eliberarea inițială rapidă a fost observată la valori Cmax medii de 7,49 ± 7,58 ng/ml, atinse în decursul primei zile de la administrarea unei injecții unice. Concentrațiile la starea de echilibru au fost atinse după 5 injecții de lanreotidă 120 mg la intervale de 28 zile și au fost menținute până la ultima evaluare (până la 96 săptămâni după prima injecție). La starea de echilibru, valorile Cmax au fost de 13,9 ± 7,44 ng/ml și concentrațiile serice minime medii au fost de 6,56 ± 1,99 ng/ml. Timpul de înjumătățire aparent mediu prin eliminare a fost de 49,8 ± 28,0 zile.

Subiecții cu insuficienţă renală severă prezintă o scădere de aproximativ 2 ori a clearance-ului seric total al lanreotidei, cu o creştere consecutivă a timpului de înjumătăţire şi a ASC. La subiecții cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, a fost observată o scădere a clearance-ului (30%). Volumul de distribuție şi timpul mediu de persistenţă în organism a crescut la subiecții cu toate stadiile de insuficienţă hepatică.

În cadrul analizei farmacocinetice populaționale la 165 pacienți cu TNE-GEP cu insuficiență renală ușoară și moderată (109 și, respectiv, 59), tratați cu Mytolac, nu a existat niciun efect asupra clearance-ului lanreotidei. Nu au fost studiați pacienții cu TNE-GEP cu insuficiență renală severă.

Nu au fost studiați pacienții cu TNE-GEP și insuficiență hepatică (conform scorului Child-Pugh).

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, deoarece concentraţiile serice ale lanreotidei la aceste grupuri de pacienți este de aşteptat să se situeze în intervalul de siguranţă tolerat la pacienţii sănătoşi.

Pacienţii vârstnici prezintă o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatic şi a timpului mediu de persistenţă în organism, comparat cu subiecţii tineri şi sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienţii vârstnici, deoarece concentraţiile serice ale lanreotidei la acest grup de pacienți este de aşteptat să se situeze în intervalul de siguranţă tolerat la pacienţii sănătoşi.

În analiza farmacocinetică efectuată la un grup de pacienți cu TNE-GEP, dintre care 122 cu vârsta cuprinsă între 65și 85 ani, nu a fost observat niciun efect al vârstei asupra clearance-ului și volumului de distribuție al lanreotidei.

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

În studiile cu bioteste carcinogenice la şoarece şi şobolan, nu au fost observate modificări neoplazice sistemice la doze în exces comparativ cu dozele terapeutice umane. Creşterea incidenţei tumorilor subcutanate a fost observată la locul injectării, corelat cu creşterea frecvenţei dozelor (zilnic) faţă de dozele cu administrare lunară la om, şi prin urmare pot fi nesemnificativ din punct de vedere clinic.

Bateriile de teste standard in vitro şi in vivo cu lanreotidă nu au evidenţiat potenţial genotoxic.

Lanreotida nu a fost teratogenă la șobolani și iepuri. A fost observată toxicitate embrio-fetală la șobolani (pierderi pre-implantare crescute) și la iepuri (pierderi post-implantare crescute). Studiile reproductive la șobolani în timpul gestației, cărora li s-au administrat 30 mg/kg la fiecare 2 săptămâni prin injecții subcutanate (de 5 ori mai mult decât doza la om, prin compararea suprafeței corporale) au avut ca rezultat supraviețuire embrio/fetală redusă. Studiile la iepuri în perioada de gestație cărora li s-au administrat injecții subcutanate cu 0,45 mg/kg/zi (de 2 ori expunere la doza maximă terapeutică recomandată la om de 120 mg, prin compararea suprafeței corporale) au demonstrat supraviețuire fetală redusă și anormalități scheletale/de țesuturi moi fetale crescute.

Apă pentru preparate injectabile

Acid acetic glacial (pentru ajustarea pH-ului)

Nu este cazul.

3 ani

După deschiderea pungii protectoare din aluminiu, produsul trebuie administrat imediat.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

După ce a fost scos din frigider, produsul lăsat în punga sigilată poate fi repus în frigider (numărul deviațiilor de temperatură nu trebuie să depășească trei) pentru păstrarea și utilizarea ulterioară, cu condiția ca acesta să nu fie păstrat mai mult de 72 ore la temperaturi sub 40° C.

Seringă preumplută din (polipropilenă cu dop de piston din cauciuc elastomer termoplastic sigilat cu capac din polipropilenă) plasată într-o tavă de plastic și sigilată într-o pungă de aluminiu prevazut cu un ac cu dispozitiv de siguranță.

Ambele sunt ambalate într-o cutie din carton.

Cutie cu o seringă de 0,5 ml cu un ac cu dispozitiv de siguranță (1,2 mm x 20 mm).

Ambalaj multiplu cu 3 cutii, fiecare conținând o seringă de 0,5 ml cu un ac cu dispozitiv de siguranță (1,2 mm x 20 mm).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Soluția injectabilă în seringa preumplută este gata de utilizare.

Pentru o singură utilizare imediată, după prima deschidere. A nu se utiliza dacă punga este deteriorată sau deschisă.

Este important ca injectarea produsului să se efectueze în conformitate cu instrucțiunile din prospect.

Dispozitivul de injectare utilizat trebuie eliminat într-un recipient pentru obiecte ascuțite special destinat.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Amdipharm Limited 3 Burlington Road

Dublin 4,

Irlanda

Amdipharm Limited face parte din Grupul ADVANZ PHARMA.

13886/2021/01-02 13887/2021/01-02 13888/2021/01-02

Data primei autorizări: Mai 2021

Iulie 2025