MYALEPTA 11.3mg pulbere pentru soluție injectabilă prospect medicament

Myalepta 3 mg pulbere pentru soluție injectabilă.

Myalepta 5,8 mg pulbere pentru soluție injectabilă.

Myalepta 11,3 mg pulbere pentru soluție injectabilă.

Myalepta 3 mg pulbere pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține metreleptină* 3 mg.

După reconstituire cu 0,6 ml apă pentru preparate injectabile (vezi pct. 6.6), fiecare ml conține metreleptină 5 mg.

Myalepta 5,8 mg pulbere pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține metreleptină* 5,8 mg.

După reconstituire cu 1,1 ml apă pentru preparate injectabile (vezi pct. 6.6), fiecare ml conține metreleptină 5 mg.

Myalepta 11,3 mg pulbere pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține metreleptină* 11,3 mg.

După reconstituire cu 2,2 ml apă pentru preparate injectabile (vezi pct. 6.6), fiecare ml conține metreleptină 5 mg.

*Metreleptina este un analog recombinant al leptinei umane (produs în celule de Escherichia coli prin tehnologia ADN-ului recombinant pentru a forma metionil recombinant - leptină umană).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluție injectabilă (pulbere pentru injecție).

Aglomerat liofilizat sau pulbere liofilizată de culoare albă.

Myalepta este indicat ca adjuvant pe lângă regimul alimentar ca terapie de substituție pentru tratamentul complicațiilor cauzate de deficitul de leptină la pacienții cu lipodistrofie (LD):

* cu LD generalizată congenitală diagnosticată (sindrom Berardinelli-Seip) sau LD generalizată dobândită (sindrom Lawrence), confirmată, la adulțiși copii cu vârsta de 2 ani și peste

* cu LD parțială familială diagnosticată sau LD parțială dobândită (sindrom Barraquer-Simons), la adulți și copii cu vârsta de 12 ani și peste la care tratamentele standard au eșuat în atingerea controlului metabolic adecvat.

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat de către un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în diagnosticarea și tratamentul tulburărilor metabolice.

Doza zilnică recomandată de metreleptină se stabilește în funcție de greutatea corporală, după cum se indică în Tabelul 1.

Pentru a exista siguranța că pacienții și persoanele care au grijă de pacienți înțeleg doza corectă care trebuie injectată, medicul prescriptor trebuie să prescrie doza adecvată atât în miligrame, cât și ca volum în mililitri. Pentru a evita erorile de medicație, inclusiv supradozajul, trebuie respectate notele de orientare de mai jos cu privire la calcularea și ajustarea dozei. În timpul utilizării Myalepta se recomandă o evaluare a tehnicii de autoadministrare a pacientului o dată la 6 luni.

La calcularea dozei trebuie să se utilizeze întotdeauna greutatea corporală efectivă la inițierea tratamentului.

Tabelul 1 Doza recomandată de metreleptină

Greutatea la momentul Doza inițială zilnică Ajustări ale dozei Doza zilnică maximă inițial (volum injectabil) (volumul injecției) (volumul injecției)

Pacienți de sex masculin și 0,06 mg/kg 0,02 mg/kg 0,13 mg/kg feminin ≤ 40 kg (0,012 ml/kg) (0,004 ml/kg) (0,026 ml/kg)

Pacienți de sex masculin 2,5 mg 1,25 mg (0,25 ml) 10 mg > 40 kg (0,5 ml) până la (2 ml) 2,5 mg (0,5 ml)

Pacienți de sex feminin 5 mg 1,25 mg (0,25 ml) 10 mg > 40 kg (1 ml) până la (2 ml) 2,5 mg (0,5 ml)

În funcție de răspunsul clinic (de exemplu control metabolic inadecvat) sau de alte considerente (de exemplu probleme de toleranță, scădere excesivă în greutate, mai ales la copii și adolescenți), doza poate fi redusă sau crescută până la doza maximă prezentată în Tabelul 1. Doza maximă tolerată poate fi mai mică decât doza maximă zilnică prezentată în Tabelul 1, fapt pus în evidență de o scădere excesivă în greutate, chiar dacă răspunsul metabolic este incomplet.

Un răspuns clinic minim se definește ca cel puțin:

* O reducere cu 0,5% a valorii HbA1c și/sau o reducere cu 25% a necesarului de insulină și/sau

* o reducere cu 15% a valorii trigliceridemiei (TG)

Dacă nu se observă un răspuns clinic după 6 luni de tratament, medicul trebuie să se asigure că pacientul respectă tehnica de administrare, utilizează doza corectă și respectă regimul alimentar.

Înainte de a opri tratamentul, trebuie luată în considerare creșterea dozei.

Pot fi avute în vedere creșteri ale dozelor de metreleptină la adulți și copii, în funcție de răspunsul clinic incomplet, după cel puțin 6 luni de tratament, ceea ce permite reducerea dozei de insulină, de antidiabetice orale și/sau de medicamente hipolipemiante administrate concomitent.

Este posibil să nu se observe reducerea valorilor HbA1c și TG la copii, deoarece la inițierea tratamentului pot să nu fie prezente anomalii metabolice. Se anticipează că majoritatea copiilor vor necesita creșterea dozei pe kg, mai ales când ajung la pubertate. Poate fi observată o creștere a incidenței valorilor anormale ale TG și HbA1c, ceea ce poate necesita o creștere a dozei. Ajustările dozelor la copii fără anomalii metabolice trebuie efectuate, în principal, în funcție de modificările greutății corporale.

Dozele nu trebuie crescute mai frecvent de o dată la 4 săptămâni. Dozele pot fi reduse săptămânal, în funcție de scăderea în greutate.

Există un risc de hipoglicemie la pacienții tratați cu Myalepta care urmează tratament cu antidiabetice.

Pot fi necesare reduceri masive ale dozelor de insulină, de 50% sau mai mult față de necesarul inițial de insulină, în fazele de început ale tratamentului. După ce necesarul de insulină s-a stabilizat, la unii pacienți pot fi necesare, de asemenea, ajustări ale dozelor altor tratamente antidiabetice, pentru a reduce la minim riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Oprirea tratamentului la pacienții cu risc de pancreatită

La oprirea administrării Myalepta la pacienții cu factori de risc pentru pancreatită (de exemplu antecedente de pancreatită, hipertrigliceridemie severă), se recomandă reducerea treptată a dozei, de-a lungul unei perioade de două săptămâni, în asociere cu un regim alimentar hipolipidic. În timpul reducerii treptate a dozei, este necesară monitorizarea valorilor trigliceridemiei și trebuie avută în vedere inițierea sau ajustarea dozei medicamentelor hipolipemiante, după caz. Semnele și/sau simptomele care sugerează pancreatită necesită o evaluare clinică adecvată (vezi pct. 4.4).

Dacă un pacient omite o doză, doza respectivă trebuie administrată imediat ce a fost observată omiterea, iar schema normală de administrare se reia în ziua următoare.

Studiile clinice efectuate cu metreleptină nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste pentru a stabili dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri. În general, alegerea și modificarea dozei la un pacient vârstnic trebuie să se facă cu prudență, cu toate că nu se recomandă o anumită ajustare a dozei.

Metreleptina nu a fost studiată la pacienți cu afectare a funcției renale sau hepatice. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Siguranța și eficacitatea metreleptinei la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 2 ani cu LD generalizată și la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 12 ani cu LD parțială nu au fost stabilite. Sunt disponibile date foarte limitate la copii, mai ales la cei cu vârsta sub 6 ani cu LD generalizată.

Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să furnizeze pacienților și persoanelor care au grijă de pacienți instruire privind reconstituirea medicamentului și tehnica adecvată de injectare subcutanată, pentru a evita injectarea intramusculară la pacienții cu țesut adipos subcutanat minim.

Pacienții și/sau persoanele care au grijă de pacienți trebuie să pregătească și să administreze prima doză de medicament sub supravegherea unui profesionist calificat din domeniul sănătății.

Injecția trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi. Poate fi administrată în orice moment al zilei, indiferent de orele de masă.

Soluția reconstituită trebuie injectată în țesutul de pe abdomen, coapsă sau partea superioară a brațului.

Se recomandă ca pacienții să utilizeze în fiecare zi un loc diferit de administrare a injecției, dacă administrează injecția în aceeași zonă. Dozele care depășesc 1 ml pot fi administrate în două injecții (doza totală zilnică împărțită în mod egal), pentru a reduce la minim posibilele senzații de disconfort la locul de administrare a injecției, cauzate de volumul injecției. Când se împart dozele din cauza volumului, acestea pot fi administrate una după alta, în locuri diferite.

Atunci când sunt prescrise doze/volume reduse (de exemplu la copii), flacoanele trebuie să rămână aproape complet pline cu medicament după extragerea dozei necesare. Medicamentul reconstituit rămas trebuie eliminat după utilizare.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6 și informațiile destinate pacienților din prospect (pct. 7).

Tabelul 2 Calcularea dozei inițiale

Greutatea și sexul Calcularea dozei inițiale

Pentru pacienți de sex Greutatea (kg) x 0,06 mg/kg = doza inițială zilnică individuală a masculin și feminin pacientului, exprimată în mg ≤ 40 kg doză Greutatea (kg) x 0,012 ml/kg = volumul inițial zilnic injectabil individual administrată o dată pe al pacientului, exprimat în ml zi

Exemplu:

Un pacient cu greutatea de 25 kg începe tratamentul cu doza de Myalepta 0,06 mg/kg. Doza individuală a pacientului = 1,5 mg

Un pacient cu greutatea de 25 kg începe tratamentul cu doza de 0,012 ml/kg = 0,3 ml de Myalepta soluție injectabilă

Pentru pacienți de sex Doza individuală a pacientului administrată o dată pe zi, exprimată în masculin > 40 kg doză mg = 2,5 mg administrată o dată pe Volumul injectabil al dozei administrate o dată pe zi = 0,5 ml zi

Pentru pacienți de sex Doza individuală a pacientului administrată o dată pe zi, exprimată în feminin > 40 kg doză mg = 5 mg administrată o dată pe Volumul injectabil al dozei administrate o dată pe zi = 1 ml zi

Tabelul 3 Seringa necesară pentru reconstituirea Myalepta cu apă pentru preparate injectabile

Seringa Calibrul și lungimea acului

Myalepta 3 mg pulbere pentru soluție injectabilă 1,0 ml Calibrul 21

Ac de 40 mm

Myalepta 5,8 mg pulbere pentru soluție injectabilă 3,0 ml Calibrul 21

Ac de 40 mm

Myalepta 11,3 mg pulbere pentru soluție injectabilă 3,0 ml Calibrul 21

Ac de 40 mm

Tabelul 4 Seringa de administrare necesară pentru fiecare doză de Myalepta

Seringa Calibrul și lungimea Intervalul de administrare a dozelor de acului Myalepta

Seringă de insulină Calibrul 31 Pentru doze de:

U100 0,3 ml Ac de 8 mm ≤ 1,5 mg/≤ 0,3 ml volum - zilnic 1,0 ml Calibrul 30 Pentru doze de:

Ac de 13 mm > 1,5 mg-5 mg/0,3-1,0 ml volum - zilnic 2,5 ml Calibrul 30 Pentru doze de:

Ac de 13 mm > 5 mg-10 mg/> 1,0 ml volum - zilnic

La pacienții cu greutatea sub 40 kg, pentru calcularea dozei trebuie utilizată greutatea corporală efectivă la inițierea tratamentului; dintre aceștia, pentru pacienții cu greutatea mai mică sau egală cu 25 kg, consultați Tabelul 5 pentru doza inițială.

Tabelul 5 Tabel de conversie pentru seringa de insulină U100 0,3 ml

Volumul injectabil

Greutatea Doza de Myalepta Volumul efectiv de Volumul de soluție măsurat în copilului soluție* rotunjit 'unități” pentru seringa de 0,3 ml 9 kg 0,54 mg 0,108 ml 0,10 ml 10 10 kg 0,60 mg 0,120 ml 0,12 ml 12 11 kg 0,66 mg 0,132 ml 0,13 ml 13 12 kg 0,72 mg 0,144 ml 0,14 ml 14 13 kg 0,78 mg 0,156 ml 0,15 ml 15 14 kg 0,84 mg 0,168 ml 0,16 ml 16 15 kg 0,90 mg 0,180 ml 0,18 ml 18 16 kg 0,96 mg 0,192 ml 0,19 ml 19 17 kg 1,02 mg 0,204 ml 0,20 ml 20 18 kg 1,08 mg 0,216 ml 0,21 ml 21 19 kg 1,14 mg 0,228 ml 0,22 ml 22 20 kg 1,20 mg 0,240 ml 0,24 ml 24 21 kg 1,26 mg 0,252 ml 0,25 ml 25 22 kg 1,32 mg 0,264 ml 0,26 ml 26 23 kg 1,38 mg 0,276 ml 0,27 ml 27 24 kg 1,44 mg 0,288 ml 0,28 ml 28 25 kg 1,50 mg 0,300 ml 0,30 ml 30

*Notă: Doza inițială și creșterile incrementale ale dozelor trebuie rotunjite descendent până la cea mai apropiată fracție de 0,01 ml

Doza de Myalepta administrată o dată pe zi poate fi crescută incremental, după cum se arată în

Tabelul 6, până la o doză zilnică maximă.

Tabelul 6 Calcularea ajustării dozei

A se ajusta doza după cum urmează Acțiune (dacă este necesar)

Greutatea (kg) x 0,02 mg/kg = cantitatea cu care se ajustează doza, exprimată în mg

Volumul injectabil zilnic total este doza totală exprimată în mg împărțită la 5.

Exemplu: Un pacient cu greutatea de 15 kg începe tratamentul cu doza de

Pacienți de sex Myalepta 0,06 mg/kg. Doza individuală a pacientului = 0,9 mg. O creștere a masculin și feminin dozei de 0,02 mg/kg determină creșterea dozei zilnice la ≤ 40 kg 0,08 mg/kg = 1,2 mg. Volumul injectabil zilnic total este doza totală exprimată în mg împărțită la 5, în acest caz este 1,2 mg/5 = 0,24 ml, ceea este echivalent cu 24 unități la o seringă de insulină de 0,3 ml.

Doza zilnică maximă la bărbați și femei este de 0,13 mg/kg sau 0,026 ml/kg volum injectabil.

Pentru toți pacienții cu greutatea de peste 40 kg, o treaptă de ajustare a dozei zilnice va fi de 1,25 mg sau un volum injectabil de 0,25 ml.

Volumul injectabil zilnic total este doza totală exprimată în mg împărțită la 5.

Pacienți de sex masculin și feminin Exemplu: Un pacient de sex masculin începe tratamentul cu doza de > 40 kg Myalepta 2,5 mg pe zi. O creștere a dozei de 1,25 mg determină creșterea dozei zilnice la 3,75 mg.

Volumul injectabil zilnic total este 3,75 mg/5 = 0,75 ml.

Doza zilnică maximă la pacienții de sex masculin și feminin este de 10 mg sau un volum injectabil de 2 ml.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Datele provenite din studiile clinice nu susțin siguranța și eficacitatea la pacienții cu LD asociată HIV.

Au fost raportate cazuri de hipersensibilitate generalizată (de exemplu anafilaxie, urticarie sau erupție cutanată tranzitorie generalizată) la pacienții care utilizează Myalepta (vezi pct. 4.8). Reacțiile anafilactice pot surveni imediat după administrarea medicamentului. Dacă apare o reacție anafilactică sau altă reacție alergică gravă, administrarea medicamentului trebuie oprită definitiv imediat și trebuie instituit un tratament adecvat.

Pancreatită acută asociată cu oprirea administrării Myalepta

Lipsa complianței la tratamentul cu Myalepta sau oprirea bruscă a administrării medicamentului poate duce la agravarea hipertrigliceridemiei și la pancreatită asociată, mai ales la pacienții cu factori de risc pentru pancreatită (de exemplu antecedente de pancreatită, hipertrigliceridemie severă) (vezi pct. 4.8).

Dacă la un pacient apare pancreatită în timpul tratamentului cu metreleptină, se recomandă continuarea neîntreruptă a administrării metreleptinei, deoarece oprirea bruscă a tratamentului poate exacerba afecțiunea. Dacă administrarea metreleptinei trebuie oprită, indiferent de motiv, se recomandă reducerea treptată a dozei, de-a lungul unei perioade de două săptămâni, în asociere cu un regim alimentar hipolipidic, vezi pct. 4.2. În timpul reducerii treptate a dozei, este necesară monitorizarea valorilor trigliceridemiei și trebuie avută în vedere inițierea sau ajustarea dozei medicamentelor hipolipemiante, după caz. Semnele și/sau simptomele care sugerează pancreatită necesită o evaluare clinică adecvată.

Hipoglicemie în caz de utilizare concomitentă de insulină și alte antidiabetice

Există un risc de hipoglicemie la pacienții tratați cu Myalepta care urmează tratament cu antidiabetice, în special insulină sau secretagoge de insulină (de exemplu sulfoniluree). Pot fi necesare reduceri masive ale dozelor de insulină, de 50% sau mai mult față de dozele inițiale, în primele 2 săptămâni de tratament. După ce necesarul de insulină s-a stabilizat, la unii pacienți pot fi necesare, de asemenea, ajustări ale dozelor altor antidiabetice, pentru a reduce la minim riscul de hipoglicemie.

Este necesară monitorizarea atentă a glicemiei la pacienții care urmează concomitent tratament cu insulină, în special la cei care utilizează doze mari, sau cu secretagoge de insulină și tratament asociat.

Pacienților și persoanelor care au grijă de pacienți trebuie să li se recomande să fie atenți la semnele și simptomele de hipoglicemie.

În studiile clinice, hipoglicemia a fost tratată prin aport de alimente/băuturi și prin modificarea dozei de antidiabetice. În caz de evenimente hipoglicemice de natură non-severă, poate fi avută în vedere abordarea terapeutică prin aport de alimente, ca alternativă la ajustarea dozei de antidiabetice, conform opiniei medicului curant.

Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecției la pacienții care își administrează concomitent insulină (sau alte medicamente subcutanate) și Myalepta.

Limfom cu celule T

Au fost raportate cazuri de limfom cu celule T (vezi pct. 4.8) în timpul utilizării de metreleptină în studiile clinice. Nu a fost stabilită o relație de cauzalitate între tratamentul cu acest medicament și apariția și/sau evoluția limfomului.

Beneficiile și riscurile tratamentului trebuie evaluate cu atenție la pacienții cu LD generalizată dobândită și/sau la pacienții cu anomalii hematologice semnificative (incluzând leucopenie, neutropenie, anomalii la nivelul măduvei osoase, limfom și/sau limfadenopatie).

În studiile clinice, anticorpii anti-medicament (AAM) la metreleptină au apărut foarte frecvent (88%) la pacienți. A fost observată in vitro o activitate de blocare a reacției dintre metreleptină și un receptor pentru leptină - recombinant în sângele majorității pacienților, însă impactul asupra eficacității metreleptinei nu a putut fi stabilit cu claritate (vezi pct. 4.8).

Deși acest aspect nu a fost confirmat în studiile clinice, anticorpii neutralizanți ar putea afecta teoretic activitatea leptinei endogene.

Infecții grave și severe

La pacienții cu infecții grave și severe, decizia de a continua administrarea metreleptinei trebuie luată de medicul prescriptor. Nu se poate exclude o asociere între apariția unei activități de blocare a metreleptinei și infecții grave și severe (vezi pct. 4.8).

Boli autoimune

La unii pacienți tratați cu Myalepta s-a observat evoluția tulburării autoimune/acutizări ale tulburării autoimune, incluzând hepatită autoimună severă, însă nu a fost stabilită o relație de cauzalitate între tratamentul cu metreleptină și evoluția bolii autoimune. Se recomandă monitorizarea atentă pentru depistarea acutizărilor tulburării autoimune subiacente (debut brusc și sever al simptomelor).

Beneficiile și riscurile potențiale ale tratamentului cu Myalepta trebuie evaluate cu atenție la pacienții cu boli autoimune.

Pot apărea sarcini neplanificate ca urmare a restabilirii eliberării hormonului luteinizant (LH), vezi pct. 4.6.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile la om.

Leptina este o citokină și are potențialul de a modifica formarea enzimelor citocromului P450 (CYP450). Deoarece nu se poate exclude ca metreleptina să reducă expunerea la substraturile CYP3A prin inducție enzimatică, eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă în cazul administrării concomitente cu metreleptină (vezi pct. 4.6). Prin urmare, trebuie avută în vedere utilizarea unei metode contraceptive nehormonale suplimentare în timpul tratamentului. Efectul metreleptinei asupra enzimelor CYP450 poate fi relevant din punct de vedere clinic pentru substraturile CYP450 cu indice terapeutic îngust, caz în care doza se ajustează individual. La inițierea sau oprirea administrării de metreleptină, la pacienții tratați cu aceste tipuri de medicamente trebuie efectuată monitorizarea terapeutică a efectului (de exemplu warfarină) sau a concentrațiilor plasmatice de medicament (de exemplu ciclosporină sau teofilină), iar doza individuală a medicamentului respectiv trebuie ajustată, după caz. La inițierea tratamentului cu Myalepta există un risc de hipoglicemie la pacienții care urmează tratament cu antidiabetice, în special cu insulină sau secretagoge de insulină (vezi pct. 4.4).

Pacientelor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă contraceptivă adecvată, dacă este necesar, în timpul tratamentului cu metreleptină. Administrarea Myalepta concomitent cu contraceptive hormonale poate scădea biodisponibilitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Femeile trebuie sfătuite să utilizeze o metodă contraceptivă alternativă, nehormonală, atunci când Myalepta se utilizează concomitent cu contraceptive hormonale.

Myalepta nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Au fost raportate cazuri de avort, naștere a unui făt mort sau naștere prematură la femeile expuse la metreleptină în timpul sarcinii, cu toate că în prezent nu există dovezi care să sugereze o relație de cauzalitate cu tratamentul. Studiile la animale au evidențiat unele dovezi de efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaște dacă metreleptina/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Leptina endogenă este prezentă în laptele uman.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu

Myalepta, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Există date care sugerează că metreleptina poate crește fertilitatea, datorită efectelor asupra LH, cu posibilitatea apariției ulterioare a unor sarcini neplanificate (vezi pct. 4.4).

Studiile la animale nu au evidențiat efecte adverse asupra fertilității masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

Myalepta are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, din cauza oboselii și vertijului.

În timpul studiilor clinice metreleptina a fost administrată la un număr total de 148 pacienți cu LD generalizată și parțială.

Datele privind siguranța și eficacitatea au fost analizate la o subgrupă de pacienți cu LD parțială având următoarele caracteristici: vârsta 12 ani și peste și o concentrație plasmatică a leptinei < 12 ng/ml, cu o valoare a TG ≥ 5,65 mmol/l și/sau a HbA1c ≥ 8%.

Reacțiile adverse raportate la pacienții cu LD generalizată și din această subgrupă cu LD parțială sunt prezentate în Tabelul 7. În plus, sunt prezentate și reacțiile adverse provenite din surse ulterioare punerii medicamentului pe piață. Reacțiile adverse care au survenit cel mai frecvent în studiile clinice au fost hipoglicemia (14%) și scăderea ponderală (17%).

Reacțiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvența absolută în Tabelul 7. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Din cauza numărului de pacienți cu LD generalizată și parțială tratați în studiile clinice, nu este posibilă detectarea cu precizie a evenimentelor care survin cu o frecvență < 1%.

Tabelul 7 Reacții adverse raportate cu Myalepta la > 1 pacient în cadrul studiilor clinice la pacienți cu LD generalizată și din subgrupa cu LD parțială și în cadrul experienței ulterioare punerii medicamentului pe piață

Clasificarea pe aparate, Foarte Frecvente Cu frecvență sisteme și organe frecvente necunoscută*

Infecții și infestări Gripă, pneumonie

Tulburări ale sistemului imunitar Reacție anafilactică

Tulburări metabolice și de Hipoglicemie Scădere a apetitului Diabet zaharat, nutriție alimentar hiperfagie, rezistență la insulină

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee

Tulburări cardiace Tahicardie

Tulburări vasculare Tromboză venoasă profundă

Tulburări respiratorii, toracice și Tuse, dispnee, efuziune mediastinale pleurală

Clasificarea pe aparate, Foarte Cu frecvență sisteme și organe frecvente Frecvente necunoscută*

Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală, Durere la nivelul greață abdomenului superior, diaree, pancreatită, vărsături

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Alopecie Prurit, erupție cutanată subcutanat tranzitorie, urticarie

Tulburări musculo-scheletice și Artralgie, mialgie ale țesutului conjunctiv

Tulburări ale aparatului genital și Menoragie sânului

Tulburări generale și la nivelul Oboseală, Creștere a țesutului locului de administrare echimoză la locul adipos, hemoragie la de injectare, eritem locul de injectare, durere la locul de la locul de injectare, injectare, reacție la prurit la locul de locul de injectare injectare, edem la locul de injectare, stare generală de rău, edem periferic

Investigații diagnostice Scădere Anticorpi Valori anormale ale ponderală neutralizanți glicemiei, creștere a valorii trigliceridelor sanguine, prezența anticorpilor specifici la medicament, creștere a valorii hemoglobinei glicozilate, creștere ponderală

*Experiență globală ulterioară punerii medicamentului pe piață

Pancreatită acută asociată cu oprirea administrării de metreleptină

În studiile clinice, 6 pacienți (4 cu LD generalizată și 2 cu LD parțială) au prezentat pancreatită asociată tratamentului. Toți pacienții aveau antecedente de pancreatită și hipertrigliceridemie. S-a suspectat că, la 2 pacienți, la apariția pancreatitei au contribuit întreruperea bruscă și/sau lipsa complianței la administrarea de metreleptină. La acești pacienți s-a presupus că mecanismul de apariție a pancreatitei l-a constituit reapariția hipertrigliceridemiei și, prin urmare, a riscului crescut de pancreatită, în contextul opririi tratamentului eficace pentru hipertrigliceridemie.

Metreleptina poate scădea rezistența la insulină la pacienții cu diabet zaharat, ceea ce determină hipoglicemie la pacienții cu LD și diabet zaharat coexistent. Hipoglicemia, considerată a fi asociată tratamentului cu metreleptină, a survenit la 14,2% dintre pacienții studiați. Toate cazurile de hipoglicemie raportate la pacienți cu LD generalizată și din subgrupa cu LD parțială au fost de intensitate ușoară, fără un model de debut și fără sechele clinice. În general, majoritatea evenimentelor au putut fi abordate terapeutic prin aport de alimente, având loc doar relativ puține modificări ale dozei de antidiabetice.

Limfom cu celule T

Au fost raportate trei cazuri de limfom cu celule T în timpul utilizării metreleptinei în studiile clinice.

Toți cei trei pacienți aveau LD generalizată dobândită. Doi dintre acești pacienți au fost diagnosticați cu limfom cu celule T periferice în timp ce li se administra medicamentul. Ambii prezentau imunodeficiență și anomalii hematologice semnificative, incluzând anomalii severe la nivelul măduvei osoase, înainte de inițierea tratamentului. A fost raportat un caz separat de limfom anaplazic cu celule mari la un pacient pediatric căruia i se administra medicamentul și care nu prezenta anomalii hematologice înainte de tratament.

În studiile clinice (studiile NIH 991265/20010769 și FHA101), rata de incidență a AAM la pacienții cu LD generalizată și LD parțială studiați și cu date disponibile a fost de 88% (65 pacienți din 74). A fost observată in vitro o activitate de blocare a reacției dintre metreleptină și un receptor pentru leptină - recombinant în sângele majorității pacienților dintr-un set extins (98 pacienți din 102 sau 96%), însă impactul asupra eficacității metreleptinei nu a putut fi stabilit cu claritate.

La 5 pacienți cu LD generalizată au survenit infecții grave și/sau severe care au fost asociate temporal cu > 80% din activitatea de blocare a metreleptinei. Aceste evenimente au inclus 1 episod de apendicită gravă și severă la 1 pacient, 2 episoade de pneumonie gravă și severă la pacienți, un episod unic de sepsis grav și sever și de gingivită severă non-gravă la 1 pacient și 6 episoade de sepsis grav și sever sau de bacteriemie și 1 episod de infecție auriculară severă non-gravă la 1 pacient. O infecție gravă și severă de apendicită a fost asociată temporal cu activitatea de blocare a metreleptinei la un pacient cu LD parțială, care nu se afla în subgrupa pacienților cu LD parțială. Deși asocierea temporală există, nu este posibilă confirmarea sau respingerea fără echivoc a unei relații directe cu tratamentul cu metreleptină pe baza dovezilor disponibile în prezent. Pacienții cu LD cu activitate de blocare a metreleptinei și infecții concomitente au răspuns la tratamentul corespunzător asistenței medicale standard (vezi pct. 4.4).

Reacții la locul de administrare a injecției

Au fost raportate reacții la locul de administrare a injecției la 3,4% dintre pacienții cu LD tratați cu metreleptină. Toate evenimentele raportate în studiile clinice la pacienții cu LD au fost de intensitate ușoară sau moderată și niciunul nu a determinat oprirea tratamentului. Majoritatea evenimentelor au survenit în primele 1-2 luni de la inițierea tratamentului.

În două studii clinice finalizate (NIH 991265/20010769 și FHA101), au fost înrolați și expuși la metreleptină 52 pacienți pediatrici (4 din subgrupa de pacienți cu LD parțială și 48 cu LD generalizată). Există date clinice limitate privind copiii cu vârsta sub 2 ani în ceea ce privește pacienții cu LD generalizată și cu vârsta sub 12 ani în ceea ce privește pacienții cu LD parțială.

În mod global, siguranța și tolerabilitatea metreleptinei sunt similare la copii și adolescenți și la adulți.

La pacienții cu LD generalizată, incidența globală a reacțiilor adverse a fost similară, indiferent de vârstă. Au fost raportate reacții adverse grave la 2 pacienți, agravare a hipertensiunii arteriale și limfom anaplazic cu celule mari.

La pacienții cu LD parțială, evaluarea între grupele de vârstă este limitată, din cauza dimensiunilor reduse ale eșantionului. Nu au fost raportate reacții adverse la pacienții pediatrici din subgrupa de pacienți cu LD parțială.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Într-un caz ulterior punerii medicamentului pe piață, un sugar a fost expus la o supradoză de metreleptină de 10 ori mai mare, timp de 8 luni. În acest caz, supradozajul prelungit a fost asociat cu anorexie severă, ceea ce a determinat deficit de vitamine și zinc, anemie feriprivă, malnutriție proteică și calorică și creștere redusă în greutate, acestea intrând în remisie în urma administrării unui tratament de susținere și ajustării dozei.

În caz de supradozaj, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor sau simptomelor de reacții adverse și trebuie instituit tratament de susținere.

Grupa farmacoterapeutică: alte produse pentru tractul digestiv și metabolism, aminoacizi și derivate, codul ATC: A16AA07

Metreleptina imită efectele fiziologice ale leptinei prin legarea de receptorul leptinei umane și activarea acestuia, acest receptor aparținând familiei de citokine Clasa I de receptori care semnalizează prin intermediul căii de transducție JAK/STAT.

Au fost studiate numai efectele metabolice ale metreleptinei. Nu se anticipează efecte asupra distribuției grăsimilor subcutanate.

Eficacitatea și siguranța tratamentului cu metreleptină au fost evaluate în cadrul unui studiu în regim deschis, cu un singur grup de tratament (studiul NIH 991265/20010769) efectuat la pacienți cu LD congenitală sau dobândită sau cu LD parțială familială sau dobândită. Pacienții au fost eligibili pentru includere dacă aveau vârsta > 6 luni, o concentrație plasmatică a leptinei < 12 ng/ml și prezentau cel puțin 1 dintre următoarele 3 anomalii metabolice: ● Prezența diabetului zaharat sau ● Concentrația plasmatică de insulină în condiții de repaus alimentar > 30 μU/ml sau ● Concentrația plasmatică de trigliceride în condiții de repaus alimentar > 2,26 mmol/l sau concentrații crescute de trigliceride postprandial > 5,65 mmol/l

Criteriile finale co-principale de evaluare a eficacității în acest studiu au fost definite astfel: ● Modificarea efectivă față de momentul inițial a valorii HbA1c în Luna 12 și ● Modificarea procentuală față de momentul inițial a valorii serice a TG în condiții de repaus alimentar în Luna 12

Studiul NIH 991265/20010769 s-a desfășurat de-a lungul unei perioade de 14 ani, evaluările principale de eficacitate având loc atât la pacienții cu LD generalizată, cât și la cei cu LD parțială, după 12 luni de tratament. Pe parcursul studiului NIH au fost explorate mai multe scheme de administrare, care au dus la dozele recomandate la pct. 4.2.

Schemele de administrare concomitentă a medicamentelor antidiabetice și hipolipemiante nu au fost menținute constante pe parcursul studiului, însă analizele nu au evidențiat diferențe semnificative în ceea ce privește eficacitatea între pacienții ale căror tratamente antidiabetice sau hipolipemiante nu au suferit modificări în sens crescător sau adăugiri și populația globală a studiului.

LD generalizată

Dintre cei 66 pacienți cu LD generalizată înrolați, 45 (68%) aveau LD generalizată congenitală și 21 (32%) aveau LD generalizată dobândită. În mod global, 51 (77%) pacienți au fost de sex feminin, 31 (47%) caucazieni, 11 (17%) hispanici și 16 (24%) de rasă negroidă. Vârsta medie la momentul inițial a fost 15 ani (interval: 1-68 ani), 45 (68%) pacienți având sub 18 ani. Concentrația plasmatică mediană de leptină în condiții de repaus alimentar la momentul inițial a fost de 1,0 ng/ml la pacienții de sex masculin (interval: 0,3-3,3 ng/ml) și de 1,1 ng/ml la pacienții de sex feminin (interval: 0,2-5,3 ng/ml), determinată prin metoda de testare LINCO RIA.

Durata medie a tratamentului cu metreleptină a fost 4,2 ani (interval: 3,4 luni-13,8 ani). Medicamentul a fost administrat subcutanat o dată pe zi sau de două ori pe zi (în două doze egale). Doza zilnică medie ponderată (adică doza medie luând în considerare durata tratamentului cu doze diferite) pentru cei 48 pacienți cu greutatea corporală inițială de peste 40 kg a fost de 2,6 mg pentru pacienții de sex masculin și 5,2 mg pentru pacienții de sex feminin în primul an de tratament și de 3,7 mg pentru pacienții de sex masculin și 6,5 mg pentru pacienții de sex feminin pe întreaga perioadă a studiului.

Pentru cei 18 pacienți cu greutatea corporală inițială mai mică sau egală cu 40 kg, doza zilnică medie ponderată a fost de 2,0 mg pentru pacienții de sex masculin și 2,3 mg pentru pacienții de sex feminin în primul an de tratament și de 2,5 mg pentru pacienții de sex masculin și 3,2 mg pentru pacienții de sex feminin pe întreaga perioadă a studiului.

Tabelul 8 Rezultatele principale în cadrul unui studiu în regim deschis, cu un singur grup de tratament (NIH 991265/20010769) efectuat la pacienți evaluabili cu LD generalizată tratați cu metreleptină la 12 luni

Parametru n Momentul inițial Modificare față de momentul inițial în luna 12

HbA1c (%) 59

Medie (DS) 8,6 (2,33) -2,2 (2,15)

P < 0,001

TG în condiții de repaus 58 alimentar (mmol/l)

Medie (DS) 14,7 (25,6) -32,1% (71,28)

P 0,001

DS = deviație standard

La 45 pacienți cu LD generalizată care aveau valoarea HbA1c inițială 7% sau peste și date disponibile în Luna 12, valoarea HbA1c medie (DS) la momentul inițial a fost 9,6% (1,63), iar scăderea medie a valorii HbA1c în Luna 12 a fost de 2,8%. La 24 pacienți cu LD generalizată care aveau valoarea TG inițială 5,65 mmol/l sau peste și date disponibile în luna 12, valoarea TG medie (DS) la momentul inițial a fost 31,7 mmol/l (33,68), iar scăderea procentuală medie a valorii trigliceridelor în luna 12 a fost de 72%.

Din 39 pacienți cu LD generalizată cărora li se administra insulină la momentul inițial, 16 (41%) au fost în măsură să oprească complet utilizarea insulinei după începerea administrării de metreleptină.

Cei mai mulți dintre acești pacienți (13 din 16) au fost în măsură să oprească utilizarea insulinei în primul an de tratament cu metreleptină. Pentru cei 32 pacienți cu LD generalizată cărora li se administrau antidiabetice orale la momentul inițial, 7 (22%) au fost în măsură să oprească utilizarea acestora. Un număr total de 8 (24%) din 34 pacienți cu LD generalizată cărora li se administrau tratamente hipolipemiante la momentul inițial au oprit utilizarea acestora în timpul tratamentului cu metreleptină.

Au existat dovezi de ameliorare a funcției renale și hepatice la pacienții cu LD generalizată tratați cu metreleptină. La 24 pacienți cu date disponibile privind funcția renală, modificarea medie a ratei de excreție a proteinelor în Luna 12 față de momentul inițial (1675,7 mg/24 ore) a fost de -906,1 mg/24 ore. La 43 pacienți cu date disponibile privind funcția hepatică, modificările medii ale alanin-aminotransferazei în Luna 12 față de momentul inițial (112,5 U/l) au fost de -53,1 U/l, iar valoarea aspartat-aminotransferazei față de momentul inițial (75,3 U/l) a fost de -23,8 U/l.

Subgrupa cu LD parțială

A fost analizată o subgrupă de pacienți cu LD parțială cu valoarea TG ≥ 5,65 mmol/l și/sau valoarea

HbA1c ≥ 6,5% la momentul inițial. Dintre cei 31 pacienți evaluați din subgrupa cu LD parțială, 27 (87%) aveau LD parțială familială și 4 (13%) aveau LD parțială dobândită. În mod global, 30 (97%) pacienți au fost de sex feminin, 26 (84%) caucazieni, 2 (7%) hispanici și 0 de rasă negroidă. Vârsta medie la momentul inițial a fost 38 ani (interval: 15-64 ani), 5 (16%) pacienți având sub 18 ani.

Concentrația plasmatică mediană de leptină în condiții de repaus alimentar la momentul inițial a fost de 5,9 ng/ml (1,6-16,9), determinată prin metoda de testare LINCO RIA.

Durata mediană a tratamentului cu metreleptină a fost 2,4 ani (interval: 6,7 luni-14,0 ani).

Medicamentul a fost administrat subcutanat o dată pe zi sau de două ori pe zi (în două doze egale).

Doza zilnică medie ponderată (adică doza medie luând în considerare durata tratamentului cu doze diferite) pentru toți cei 31 pacienți cu greutatea corporală inițială de peste 40 kg a fost de 7,0 mg în primul an de tratament și de 8,4 mg pe întreaga perioadă a studiului.

Tabelul 9 Rezultatele principale în cadrul studiului (NIH 991265/20010769) efectuat la pacienți evaluabili din subgrupa cu LD parțială tratați cu metreleptină la 12 luni

Parametru n Momentul inițial Modificare față de momentul inițial în luna 12

HbA1c (%) 27

Medie (DS) 8,8 (1,91) -0,9 (1,23)

P < 0,001

Trigliceride în condiții de 27 repaus alimentar (mmol/l)

Medie (DS) 15,7 (26,42) -37,4% (30,81)

P < 0,001

DS = deviație standard

La 15 pacienți din subgrupa cu LD parțială care aveau valoarea TG inițială 5,65 mmol/l sau peste și date disponibile în Luna 12, valoarea medie (DS) a trigliceridelor la momentul inițial a fost 27,6 mmol/l (32,88), iar scăderea procentuală medie a valorii TG în Luna 12 a fost de 53,7%.

La 18 pacienți din subgrupa cu LD parțială care aveau valoarea HbA1c inițială 8% sau peste și date disponibile în Luna 12, valoarea HbA1c medie (DS) la momentul inițial a fost 9,9% (1,59), iar scăderea medie a valorii HbA1c în Luna 12 a fost de 1,3%.

În grupa cu LD generalizată, numărul de pacienți conform grupei de vârstă a fost următorul: 5 pacienți < 6 ani (inclusiv un singur pacient < 2 ani), 12 pacienți ≥ 6 și < 12 ani și 28 pacienți cu vârsta ≥ 12 și < 18 ani; în subgrupa cu LD parțială nu a existat niciun pacient cu vârsta < 12 ani și 4 pacienți cu vârsta ≥ 12 și < 18 ani.

În grupa cu LD generalizată, au fost observate scăderi medii ale valorii HbA1c față de momentul inițial la toate grupele de vârstă ≥ 6 ani; scăderile medii până în Luna 12/ultima observație reportată (LOCF) au fost similare în cele două grupe de vârstă mai mari (-1,1% și -2,6%). Modificarea medie la cei 5 pacienți cu vârsta < 6 ani a fost de 0,2%. Este probabil ca aceste diferențe între grupele de vârstă să fie asociate diferențelor între valorile HbA1c medii la momentul inițial, care au fost în intervalul valorilor normale pentru pacienții cu vârsta < 6 ani (5,7%) și mai scăzute la pacienții cu vârsta ≥ 6 și < 12 ani (6,4%), comparativ cu grupa de vârstă mai mare (9,7%). Au fost observate scăderi medii ale valorilor TG de la momentul inițial până în Luna 12/LOCF în grupa cu LD generalizată la toate grupele de vârstă, modificări medii mai semnificative fiind observate în grupa de vârstă mai mare (-42,9%), comparativ cu grupele de vârstă mai mică (-10,5% și -14,1%).

La cei 4 pacienți din subgrupa cu LD parțială cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani, modificarea medie a valorii HbA1c până în Luna 12/LOCF a fost de -0,7%, iar a valorii TG a fost de -55,1%.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Myalepta la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul lipodistrofiei (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat în 'condiții excepționale”. Aceasta înseamnă că din cauza rarității bolii nu a fost posibilă obținerea informațiilor complete privind acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informații noi disponibile și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Există date limitate privind parametrii farmacocinetici ai metreleptinei la pacienții cu lipodistrofie și, prin urmare, nu au fost efectuate analize formale de expunere-răspuns.

Concentrația plasmatică maximă de leptină (leptină endogenă și metreleptină) (Cmax) a survenit după aproximativ 4,0 ore de la administrarea subcutanată a unor doze unice de la 0,1 până la 0,3 mg/kg la subiecți adulți sănătoși. În cadrul unui studiu de susținere efectuat la pacienți cu LD, Tmax median a fost de 4 ore (interval: 2-6 ore; N = 5) după administrarea unei doze unice de metreleptină.

În studiile efectuate la subiecți adulți sănătoși, după administrarea intravenoasă de metreleptină, volumul de distribuție al leptinei (leptină endogenă și metreleptină) a fost de aproximativ 4-5 ori volumul plasmatic; volumele (mediu ± AS) au fost de 370 ± 184 ml/kg, 398 ± 92 ml/kg și 463 ± 116 ml/kg pentru doze de 0,3, 1,0, respectiv 3,0 mg/kg și zi.

Nu au fost efectuate studii formale privind metabolizarea.

Datele non-clinice arată că clearance-ul renal este principala cale de eliminare a metreleptinei, fără nicio contribuție aparentă a metabolizării sistemice sau a degradării. După administrarea subcutanată de doze unice de 0,01-0,3 mg/kg metreleptină la subiecți adulți sănătoși, timpul de înjumătățire plasmatică a fost de 3,8-4,7 ore. După administrarea i.v., clearance-ul metreleptinei s-a dovedit a fi de 79,6 ml/kg și oră la voluntarii sănătoși. Clearance-ul metreleptinei pare să fie întârziat în prezența

AAM. Se observă o acumulare mai mare, cu cât titrurile AAM sunt mai mari. Ajustările dozelor trebuie efectuate în funcție de răspunsul clinic (vezi pct. 4.4).

Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică formale la pacienții cu insuficiență hepatică.

Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică formale la pacienții cu insuficiență renală. Datele non-clinice arată că clearance-ul renal este principala cale de eliminare a metreleptinei, fără nicio contribuție aparentă a metabolizării sistemice sau a degradării. Prin urmare, parametrii farmacocinetici pot fi modificați la pacienții cu insuficiență renală.

Vârstă, sex, rasă, indice de masă corporală

Nu au fost efectuate studii clinice specifice pentru evaluarea efectului vârstei, sexului, rasei sau indicelui de masă corporală asupra parametrilor farmacocinetici ai metreleptinei la pacienții cu lipodistrofie.

Datele non-clinice bazate pe studii convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea nu au evidențiat niciun risc în afară de cele atribuite depășirii răspunsurilor farmacodinamice anticipate, de exemplu scăderea apetitului alimentar și scăderea ponderală.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu durata de doi ani la rozătoare. Metreleptina nu manifestă potențial genotoxic și nu au fost observate leziuni proliferative sau preneoplazice la șoareci sau câini după un tratament de până la 6 luni.

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere, efectuate la șoareci, nu au evidențiat efecte adverse asupra montei, fertilității sau dezvoltării embrio-fetale până la doza maximă testată, de aproximativ 15 ori mai mare decât doza clinică maximă recomandată, pe baza ariei suprafeței corporale a unui pacient cu greutatea de 60 kg.

În cadrul unui studiu de dezvoltare pre și postnatală efectuat la șoareci, metreleptina a determinat prelungirea perioadei de gestație și distocie la toate dozele testate, începând de la aproximativ o doză identică cu doza clinică maximă recomandată pe baza ariei suprafeței corporale a unui pacient cu greutatea de 60 kg. Prelungirea perioadei de gestație a dus la moartea unor femele în timpul nașterii și la o rată mai redusă de supraviețuire a puilor în perioada imediat postnatală. Aceste constatări sunt considerate a fi asociate indirect cu farmacologia metreleptinei, determinând deprivare nutrițională a animalelor tratate și, de asemenea, posibil din cauza unui efect inhibitor asupra contracțiilor spontane și a celor induse de oxitocină, după cum s-a observat pe benzile de miometru uman expuse la leptină.

Scăderea ponderală maternală a fost observată de la gestație și pe toată perioada lactației la toate dozele și a determinat greutate scăzută a puilor la naștere, care a persistat până la perioada adultă. Cu toate acestea, nu au fost observate anomalii de dezvoltare, iar performanțele reproductive ale primei sau celei de-a doua generații nu au fost afectate la nicio doză.

Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au inclus analize de toxicocinetică. Cu toate acestea, studiile separate au evidențiat faptul că expunerea fetusului de șoarece la metreleptină a fost scăzută (< 1%) după administrarea subcutanată de metreleptină la femelele gestante de șoarece.

Expunerea ASC a femelelor gestante de șoarece a fost de aproximativ 2-3 ori mai mare decât cea observată la femelele negestante de șoarece după administrarea subcutanată a 10 mg/kg metreleptină.

De asemenea, a fost observată o creștere de 4-5 ori a valorilor t1/2 la femelele gestante de șoarece, comparativ cu femelele negestante de șoarece. Expunerea crescută la metreleptină și t1/2 mai lung observate la animalele gestante pot fi asociate cu o capacitate redusă de eliminare prin legarea de receptorul leptinei solubile constatată la valori mai crescute la femelele gestante de șoarece.

Nu au fost efectuate studii cu administrarea directă de metreleptină la animalele tinere. Cu toate acestea, în studiile publicate, tratamentul cu leptină al femelelor de șoarece euleptinemice prepubertare a dus la o instalare mai precoce a pubertății.

Glicină

Polisorbat 20

Acid glutamic

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

4 ani.

După reconstituirea cu apă pentru preparate injectabile, medicamentul trebuie utilizat imediat și nu poate fi păstrat pentru o utilizare viitoare.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C). A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Myalepta 3 mg pulbere pentru soluție injectabilă

Flacon din sticlă de tip I (3 ml) cu dop din cauciuc clorobutilic și un sigiliu din aluminiu/capac fără filet detașabil din plastic de culoare roșie.

Myalepta 5,8 mg pulbere pentru soluție injectabilă

Flacon din sticlă de tip I (3 ml) cu dop din cauciuc clorobutilic și un sigiliu din aluminiu/capac fără filet detașabil din plastic de culoare albastră.

Myalepta 11,3 mg pulbere pentru soluție injectabilă

Flacon din sticlă de tip I (5 ml) cu dop din cauciuc clorobutilic și un sigiliu din aluminiu/capac fără filet detașabil din plastic de culoare albă.

Ambalaje cu 1 sau 30 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pacientul va primi o cutie conținând 1 sau 30 flacoane de Myalepta, în funcție de mărimea ambalajului, care trebuie păstrată în frigider până în ziua utilizării.

De asemenea, pacientul va primi separat solventul pentru reconstituire (adică apă pentru preparate injectabile), seringile/acele pentru reconstituire, seringile/acele pentru administrare, tampoane de curățare cu alcool medicinal și un recipient pentru colectarea deșeurilor tăietoare-înțepătoare.

Instrucțiuni de reconstituire 1. Se scoate flaconul din frigider și se lasă să se încălzească timp de 10 minute pentru a ajunge la temperatura camerei (20 °C - 25 °C) înainte de reconstituire. 2. Se inspectează vizual flaconul care conține medicamentul. Aglomeratul de pulbere liofilizată trebuie să fie intact, de culoare albă. 3. Reconstituire:

Myalepta 3 mg pulbere pentru soluție injectabilă Utilizând o seringă de 1 ml cu ac de calibrul 21 sau un diametru mai mic, se extrage 0,6 ml de apă pentru preparate injectabile. A nu se efectua reconstituirea cu alți solvenți.

Myalepta 5,8 mg pulbere pentru soluție injectabilă Utilizând o seringă de 3 ml cu ac de calibrul 21 sau un diametru mai mic, se extrage 1,1 ml de apă pentru preparate injectabile. A nu se efectua reconstituirea cu alți solvenți.

Myalepta 11,3 mg pulbere pentru soluție injectabilă Utilizând o seringă de 3 ml cu ac de calibrul 21 sau un diametru mai mic, se extrage 2,2 ml de apă pentru preparate injectabile. A nu se efectua reconstituirea cu alți solvenți.

4. Se introduce acul în flaconul care conține pulberea liofilizată, prin centrul dopului, și se direcționează un jet de solvent către peretele flaconului, pentru a evita formarea excesivă de spumă.

5. Se scoate acul din flacon și se îndepărteză seringa și se rotește ușor conținutul pentru reconstituire, până când lichidul este limpede. Nu se scutură și nu se agită puternic. Va dura mai puțin de 5 minute până când soluția reconstituită devine limpede. Dacă este bine amestecată, soluția reconstituită de Myalepta trebuie să fie limpede, incoloră, fără aglomerări sau pulbere uscată, fără bule sau spumă. A nu se utiliza soluția dacă prezintă modificări de culoare, este tulbure sau dacă rămân particule.

6. După reconstituire, fiecare ml conține 5 mg metreleptină. 7. Pentru instrucțiuni privind administrarea, vezi pct. 4.2.

Myalepta reconstituit cu apă pentru preparate injectabile este destinat unei singure utilizări și trebuie administrat imediat.

Soluția reconstituită neutilizată nu poate fi păstrată pentru utilizare ulterioară. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A 43122 Parma

Italia

Myalepta 3 mg pulbere pentru soluție injectabilă

EU/1/18/1276/003

EU/1/18/1276/004

Myalepta 5,8 mg pulbere pentru soluție injectabilă

EU/1/18/1276/005

EU/1/18/1276/006

Myalepta 11,3 mg pulbere pentru soluție injectabilă

EU/1/18/1276/001

EU/1/18/1276/002

Data primei autorizări: 30 iulie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 31 martie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.