MUSTOPHORAN 208mg pulbere+solvent soluție perfuzabilă prospect medicament

MUSTOPHORAN 208 mg pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă

Un flacon cu pulbere conţine fotemustină 208 mg.

O fiolă conţine etanol 96% v/v 3,5 ml şi apă pentru preparate injectabile pînă la 4 ml.

Soluţia reconstituită reprezintă un volum de 4,16 ml, adică 200 mg de fotemustină în 4 ml soluţie.

Excipient cu efect cunoscut: etanol.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă

Pulbere de culoare galben deschis și soluție limpede, incoloră

Solventul este o soluţie limpede, incoloră.

- Melanom malign cu metastaze cerebrale.

- Tumori cerebrale maligne primare.

Monochimioterapie:

Tratament de inducţie: trei administrări consecutive la intervale de o săptămână, urmate de o perioadă de pauză de 4 - 5 săptămâni;

Tratament de întreţinere: o administrare la interval de 3 săptămâni.

Doza uzuală este de 100 mg/m2.

Chimioterapie combinată:

Tratament de inducție: două administrări consecutive, la interval de o săptămână, urmate de o perioadă de pauză de 4-5 săptămâni.

Tratament de întreţinere: o administrare la interval de 3 săptămâni.

Doza uzuală este de 100 mg/m2.

În combinaţie cu dacarbazina:

Administrarea simultană a acestor două medicamente trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Asocierea fotemustinei cu dacarbazina se va face după următoarea schemă terapeutică recomandată:

Tratament de inducţie:

- fotemustină 100 mg/m2/zi în zilele 1 şi 8,

- dacarbazină 250 mg/m2/zi în zilele 15, 16, 17 şi 18.

O perioadă de pauză de 5 săptămâni, apoi:

Tratament de întreţinere, administrat la interval de 3 săptămâni:

- fotemustină 100 mg/m2/zi în ziua 1,

- dacarbazină 250 mg/m2/zi în zilele 2, 3, 4 şi 5.

Fotemustina nu este recomandată pentru utilizarea la copii şi adolescenţi deoarece raportul beneficiu/risc nu a fost stabilit pentru această populaţie.

Soluţia perfuzabilă trebuie reconstituită imediat înainte de administrare. În flaconul cu pulbere se adaugă 4 ml solvent. După calcularea dozei care trebuie administrată, soluţia se diluează în soluţie de glucoză 5% pentru administrare în perfuzie intravenoasă.

Soluţia astfel preparată trebuie protejată de lumină şi administrată prin perfuzie intravenoasă în decurs de o oră.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la fotemustină sau la nitrozouree sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct.

6.1.

Sarcină şi alăptare.

În combinaţie cu:

- vaccinul împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5);

- fenitoină administrată ca tratament profilactic (vezi pct. 4.5).

Trebuie evitat orice contact cu pielea, mucoasele şi orice absorbţie a soluţiei reconstituite.

Se recomandă să se poarte mască şi mănuşi de protecţie în timpul preparării soluţiei perfuzabile.

În cazul contaminării cu soluţie, suprafaţa respectivă se clăteşte abundent cu apă.

Materialul contaminat trebuie înlăturat în condiţii de securitate: etichetat după utilizare, apoi incinerat.

Fotemustina nu este recomandată pentru utilizarea la copii şi adolescenţi deoarece raportul beneficiu/risc nu a fost stabilit pentru această populaţie.

Toxicitatea fotemustinei a fost comparată la pacienţi cu vârsta sub şi peste 60 de ani: trombopenia (gradul III), leucopenia (gradul III) şi toxicitatea gastro-intestinală (gradul III) au fost semnificativ mai frecvente la pacienţii cu vârsta peste 60 de ani.

Nu este recomandată utilizarea acestui medicament în combinaţie cu vaccinuri vii atenuate sau fosfenitoină (vezi pct. 4.5).

Se recomandă să nu se administreze medicamentul pacienţilor care au efectuat chimioterapie în ultimele 4 săptămâni (sau 6 săptămâni în caz de tratament anterior cu o nitrozouree).

Se poate avea în vedere administrarea fotemustinei numai dacă numărul trombocitelor şi/sau al granulocitelor este acceptabil, cu valori minime de 100000/mm3, respectiv de 2000/mm3.

Hemoleucograma trebuie evaluată înaintea fiecărei noi administrări, iar dozele trebuie ajustate în funcţie de statusul hematologic. Tabelul următor trebuie folosit drept ghid.

Trombocite (/mm3) Granulocite (/mm3) Procentul din doza uzuală care va fi administrat > 100 000 > 2000 100% 100 000 ≥ N > 80 000 1500 < N ≤ 2000 75% 1000 < N ≤ 1500 50%

N ≤ 80 000 ≤ 1000 Amânarea tratamentului

Se recomandă respectarea unui interval de 8 săptămâni între începutul tratamentului de inducţie şi începutul tratamentului de întreţinere. Se recomandă respectarea unui interval de 3 săptămâni între 2 cicluri de tratament de întreţinere.

Tratamentul de întreţinere poate fi luat în considerare când numărul de trombocite şi/sau granulocite este acceptabil, cu valori minime de 100000/mm3, respectiv de 2000/mm3.

Se recomandă efectuarea testelor hepatice în timpul şi după tratamentul de inducţie.

Acest medicament conţine etanol 80% (v/v), adică 1,3 g de alcool la 100 mg de fotemustină, echivalent cu 32 ml bere sau 13,3 ml vin. Această cantitate poate fi dăunătoare pacienţilor care suferă de alcoolism.

Trebuie luată în considerare la pacienţii care aparţin unor grupe cu risc mare, cum sunt pacienţii cu afectare hepatică sau epilepsie.

Înaintea începerii administrării soluţiei perfuzabile de fotemustină, verificaţi dacă perfuzorul a fost aplicat corect pacientului, pentru a evita extravazarea. În caz de extravazare, se oprește perfuzarea, se aspiră volumul extravazat pe o zonă cât mai mare și se imobilizează membrul în poziție ridicată.

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile.

Interacţiuni comune tuturor citotoxicelor

Tratamentele anticoagulante sunt utilizate frecvent în afecţiunile neoplazice, datorită riscului crescut de tromboză. Dacă se ia decizia de a trata pacientul cu anticoagulante orale, INR (raportul de normalizare internaţională) trebuie verificat mai frecvent datorită variaţiei considerabile a coagulării sângelui în aceste afecţiuni, complicată şi de existenţa riscului de interacţiune între anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică.

Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3)

Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de afectare sistemică fatală indusă de vaccin.

Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4)

Fenitoina (şi, prin extrapolare, fosfenitoina)

Risc de producere a convulsiilor datorită diminuării absorbţiei gastro-intestinale a fenitoinei de către citostatic sau risc de creştere a toxicităţii sau pierdere a eficacităţii citostaticului datorită creşterii metabolizării sale hepatice de către fenitoină sau fosfenitoină.

Vaccinuri vii atenuate (cu excepţia vaccinului împotriva febrei galbene)

Risc de afectare sistemică indusă de vaccin, care poate fi fatală.

Riscul creşte la pacienţii care sunt deja imunosupresaţi datorită unei maladii subiacente.

A se folosi un vaccin inactiv, când un astfel de vaccin există (poliomielită).

Imunosupresive

Imunodepresie excesivă cu risc de limfoproliferare.

Interacţiuni specifice pentru fotemustină

Dacarbazină

Risc de toxicitate pulmonară (sindrom de detresă respiratorie a adultului, SDRA) cu doze crescute de dacarbazină.

Nu administraţi aceste medicamente simultan. Lăsaţi un interval de o săptămână între ultima administrare a fotemustinei şi prima zi de tratament cu dacarbazină (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și până la 6 luni după tratament.

Bărbaţii trebuie sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul tratamentului şi trebuie să utilizeze o contracepţie eficientă în timpul tratamentului şi până la 3 luni după tratament (vezi pct. 5.3).

Datele provenite din utilizarea Mustophoran la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale sunt insuficiente în privinţa toxicităţii asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Mustophoran este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu se cunoaşte dacă fotemustina/metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Mustophoran este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Studiile la animale privind toxicitatea cu doze repetate de fotemustină au evidenţiat că fertilitatea este afectată la sexul masculin (vezi pct. 5.3).

Pacienții care doresc să conceapă un copil trebuie sfătuiți să solicite consiliere privind reproducerea și crio-conservarea fie a ovulului, fie a spermei înainte de a începe tratamentul cu fotemustină.

Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, nu se recomandă conducerea vehiculelor imediat după administrarea fotemustinei.

În timpul studiilor clinice, principalele reacţii adverse sunt de natură hematologică şi pot afecta cele 3 tipuri de elemente figurate. Această toxicitate este întârziată şi caracterizată prin anemie (14%), trombocitopenie (40,3%) şi leucopenie (46,3%), limita inferioară survenind la 4-5 săptămâni, respectiv 5-6 săptămâni după prima doză a tratamentului de inducţie. Poate apărea pancitopenie.

Toxicitatea hematologică poate fi accentuată în caz de chimioterapie anterioară şi/sau în asociere cu alte medicamente care pot induce toxicitate hematopoietică.

La vârstnici poate fi observată toxicitate hematologică şi gastro-intestinală crescută.

Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu fotemustină şi clasificate după frecvenţă, astfel:

Foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100); rare (>1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

MedDRA Frecvență Reacții adverse

Aparate, sisteme și organe

Tulburări hematologice şi Foarte frecvente Trombocitopenie limfatice Leucopenie (gradul 3-4)

Anemie (gradul 3-4)

Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente Tulburări neurologice nervos tranzitorii, fără sechele (tulburări ale stării de conştienţă, parestezii, ageuzie)

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă

Vărsături, în decurs de 2 ore de la administrare

Frecvente Diaree

Dureri abdominale

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Creşteri moderate, tranzitorii şi reversibile ale transaminazelor

Creşteri moderate, tranzitorii şi reversibile ale fosfatazei alcaline

Creşteri moderate, tranzitorii şi reversibile ale bilirubinei

Cu frecvenţă necunoscută Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin frecvente Prurit ţesutului subcutanat

Tulburări renale şi ale Mai puţin frecvente Creşteri tranzitorii ale ureei căilor urinare

Tulburări generale şi la Frecvente Episoade febrile nivelul locului de Flebită (umflături, durere, administrare înroșirea venei) la locul injectării, în caz de extravazare (vezi pct. 4.4)

Cazuri rare de toxicitate pulmonară (sindrom de detresă respiratorie acută la adult) au fost observate în asociere cu dacarbazina (vezi pct. 4.5). Toxicitatea pulmonară (pneumopatie interstițială) a fost de asemenea raportată la administrarea fotemustinei.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi):

Medicamentele antineoplazice, în special agenţii alchilanţi, au fost asociate cu un risc potenţial de sindrom mielodisplazic şi leucemie mieloidă acută. La doze mari cumulate, cazuri rare de acest gen au fost raportate la administrarea fotemustinei, în combinaţie sau nu cu alte chimioterapice, cu sau fără radioterapie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

În caz de supradozaj se recomandă supraveghere hematologică atentă.

Nu se cunoaşte antidot pentru fotemustină.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice şi imunomodulatore, medicamente antineoplazice, agenţi alchilanţi, nitrozouree, codul ATC: L01AD05.

Fotemustina este un agent antimitotic citostatic din grupul nitrozoureei, cu acţiune alchilantă şi carbamoilantă şi spectru larg de acţiune antitumorală în condiţii experimentale.

Formula sa chimică include un bioizoester al alaninei (acid amino-1-etilfosfonic) care facilitează penetrarea celulară şi traversarea barierei hemato-encefalice.

La om, după perfuzia intravenoasă, cinetica eliminării plasmatice este mono- sau bi-exponenţială, cu un timp de înjumătăţire prin eliminare scurt.

Molecula este metabolizată aproape în totalitate. Se leagă în proporţie mică (25 - 30%) de proteinele plasmatice. Fotemustina traversează bariera hemato-encefalică.

Fotemustina a provocat atrofia retinei la şobolan şi dezlipire de retină la maimuţă, la concentraţii plasmatice similare celor observate după perfuzia intravenoasă a dozei terapeutice la pacienţi. La om, semnificaţia acestor rezultate este necunoscută.

Fotemustina este atât mutagenă (Salmonella typhimurium, E. coli test de mutaţie), cât şi clastogenă (testul micronucleilor la şoarece, testul pe limfocite umane in vitro). Fotemustina a dovedit efecte semnificative de transformare în studiile de transformare celulară (celule embrionare de hamster sirian, celule BALB/3T3).

Datorită reactivităţii sale, nu au fost efectuate studii cu fotemustină asupra funcţiei de reproducere.

Totuşi, în studii efectuate la animale, derivaţii de nitrozouree s-au dovedit teratogeni şi embriotoxici.

Studiile de toxicitate la doze repetate desfăşurate cu fotemustină au demonstrat că este afectată fertilitatea la sexul masculin (azoospermie, atrofie testiculară la şobolan).

Fotemustina a influenţat fertilitatea câinilor masculi, la care, într-un studiu cu durata de un an care a folosit protocolul terapeutic clinic, s-a observat azoospermie completă la doze >3,5 mg/kg (aproximativ 70 mg/m2) intravenos. La şobolanii cărora li s-au administrat >22,5 mg/kg şi săptămână, timp de 4 săptămâni, s-a observat atrofierea testiculelor.

Solvent: etanol 80% v/v în apă pentru preparate injectabile:

- etanol 96%: 3,5 ml,

- apă pentru preparate injectabile: până la 4 ml.

Medicamentul nu trebuie diluat cu NaCl 0,9 %.

2 ani

După reconstituire, soluţia trebuie utilizată imediat.

A se păstra la temperaturi între 2-8ºC, în ambalajul original.

Cutie cu un flacon din sticlă brună de tip I, închis cu dop din cauciuc clorobutilic, etanșeizat cu capac de siguranță din aluminiu care conține pulbere de culoare galben deschis şi o fiolă din sticlă incoloră de tip I, prevăzută cu punct de rupere care conține o soluție limpede, incoloră, cu miros de etanol.

Trebuie evitat orice contact cu pielea şi membranele mucoase şi orice absorbţie a soluţiei reconstituite.

Se recomandă să se poarte mască şi mănuşi de protecţie în timpul preparării soluţiei perfuzabile.

În caz de contaminare cu soluţie, suprafaţa respectivă se clăteşte abundent cu apă.

Materialul contaminat trebuie înlăturat în condiţii de securitate: etichetat după utilizare, apoi incinerat.

Soluţia trebuie preparată imediat înainte de administrare.

Conţinutul flaconului de fotemustină se dizolvă cu cei 4 ml solvent şi se agită minimum 2 minute pentru dizolvare corespunzătoare. Ulterior, după calcularea dozei care trebuie administrată, soluţia se diluează într-un volum minim de 250 ml soluţie de glucoză izotonă 5% pentru administrare prin perfuzie intravenoasă. Se utilizează numai soluţie de glucoză izotonă 5% pentru perfuzie.

Soluţia astfel preparată trebuie administrată protejată de lumină, acoperind flaconul cu o pungă opacă.

Tratament în caz de extravazare:

Se oprește perfuzarea, se aspiră volumul extravazat pe o zonă cât mai mare și se imobilizează membrul în poziție ridicată.

Aceste măsuri oferă posibilitatea evitării complicaţiilor necrotice observate în cazul administrării medicamentelor citolitice.

Utilizarea corticosteroizilor este justificată numai în prezenţa unei reacţii alergice concomitente.

LES LABORATOIRES SERVIER 50 Rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Franţa

12574/2019/01

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Octombrie 2019

Septembrie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro .