MOXIFLOXACINA ACCORD 400mg comprimate filmate prospect medicament

Moxifloxacină Accord 400 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine moxifloxacină 400 mg (sub formă de clorhidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate biconvexe, de formă oblongă (alungită), de culoare roz cu dimensiunile de 19,4x7,8 mm + 0,2 mm în diametru și 5,84 + 0,3 mm grosime.

Moxifloxacină Accord este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene determinate de germeni sensibili la moxifloxacină la pacienţi cu vârsta de 18 ani sau peste (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1). În următoarele indicații moxifloxacina trebuie utilizată numai atunci când utilizarea altor medicamente antibacteriene frecvent recomandate în tratamentul acestor infecţii este considerată inadecvată:

- Sinuzită bacteriană acută

- Exacerbarea acută a bolii pulmonare obstructive cronice, inclusiv bronșita

În cazul următoarelor indicații moxifloxacina trebuie utilizată numai atunci când utilizarea altor medicamente antibacteriene frecvent recomandate în tratamentul acestor infecţii nu au avut efect

- Pneumonie dobândită în comunitate, cu excepţia cazurilor severe

- Afecţiuni inflamatorii pelvine uşoare până la moderate (de exemplu, infecţii ale tractului genital superior feminin, incluzând salpingitele şi endometritele), fără abcese tubo-ovariane sau pelvine asociate.

Moxifloxacină Accord nu este recomandat ca monoterapie în afecţiunile inflamatorii pelvine uşoare până la moderate, ci trebuie administrat în asociere cu alte medicamente antibacteriene adecvate (de exemplu o cefalosporină), din cauza rezistenţei crescute a Neisseria gonorrhoeae la moxifloxacină, cu excepţia cazului în care poate fi exclusă rezistenţa Neisseria gonorrhoeae la moxifloxacină (vezi pct.4.4 și pct. 5.1).

De asemenea, Moxifloxacină Accord poate fi utilizat pentru a completa o schemă de tratament la pacienţii care au prezentat ameliorare în timpul tratamentului iniţial cu moxifloxacină administrată intravenos pentru următoarele indicaţii:

- Pneumonie dobândită în comunitate;

- Infecţii complicate cutanate şi ale ţesutului subcutanat.

Moxifloxacină Accord nu trebuie utilizat în terapia iniţială a niciunei infecţii cutanate şi a ţesutului subcutanat sau a pneumoniei dobândite în comunitate, severe.

Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

Doza recomandată este un comprimat filmat de 400 mg o dată pe zi.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă sau la pacienţii cronici ce efectuează dializă, adică hemodializă şi dializă peritoneală ambulatorie continuă (vezi pct. 5.2 pentru informaţii suplimentare).

Nu există suficiente date la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici şi la cei subponderali.

Moxifloxacina este contraindicată la copii şi adolescenţi (< 18 ani). Siguranţa şi eficacitatea moxifloxacinei la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite (vezi pct. 4.3).

Comprimatul filmat trebuie înghițit ȋntreg cu suficient lichid și poate fi luat independent de mese.

Moxifloxacină Accord trebuie utilizat conform următoarelor intervale de administrare:

- Exacerbare acută a bolii pulmonare obstructive cronice, inclusiv bronșita 5 - 10 zile

- Pneumonie dobândită în comunitate 10 zile

- Sinuzită acută bacteriană 7 zile

- Afecţiuni inflamatorii pelvine uşoare până la moderate 14 zile

Moxifloxacina a fost evaluată în studiile clinice pentru scheme de tratament de maximum 14 zile.

Tratament secvenţial (administrare intravenoasă urmată de administrare orală)

În studiile clinice cu tratament secvenţial, majoritatea pacienţilor a trecut de la moxifloxacină i.v. la administrare orală în 4 zile (pneumonie dobândită în comunitate) sau 6 zile (infecţii complicate cutanate şi ale ţesutului subcutanat). Durata recomandată a tratamentului intravenos şi oral este de 7-14 zile pentru pneumonie dobândită în comunitate şi de 7-21 zile pentru infecţii complicate cutanate şi ale ţesutului subcutanat.

Doza recomandată (400 mg o dată pe zi) şi durata tratamentului pentru indicaţia respectivă nu trebuie depăşite.

- Hipersensibilitate la moxifloxacină, alte chinolone sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).

- Pacienţi cu vârstă sub 18 ani

- Pacienţi cu antecedente de boli/afecțiuni ale tendoanelor asociate tratamentului cu chinolone.

Atât în studiile preclinice cât şi la om au fost observate modificări ale electrocardiogramei ca urmare a expunerii la moxifloxacină, sub forma prelungirii intervalului QT. Prin urmare, din motive de siguranţă în utilizare, moxifloxacina este contraindicată pacienţilor cu:

- Prelungire a intervalului QT congenitală sau dobândită, diagnosticată

- Tulburări electrolitice, în special hipokaliemie necorectată.

- Bradicardie relevantă clinic.

- Insuficienţă cardiacă relevantă clinic, cu reducere a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.

- Antecedente de aritmii simptomatice.

Moxifloxacina nu trebuie administrată concomitent cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT (vezi de asemenea, pct. 4.5).

De asemenea, din cauza datelor clinice limitate, moxifloxacina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică (scor Child Pugh C) şi la pacienţii cu valori plasmatice ale transaminazelor crescute >5 ori peste limita superioară a valorilor normale.

Beneficiul tratamentului cu moxifloxacină, în special în cazul infecţiilor cu grad redus de severitate trebuie evaluat luând în considerare informaţiile prezentate la punctul cu privire la atenţionări şi precauţii.

Utilizarea Moxifloxacină Accord trebuie evitată la pacienții care au prezentat în trecut reacții adverse grave la utilizarea medicamentelor care conțin chinolone sau fluorochinolone (vezi pct. 4.8).

Tratamentul acestor pacienți cu moxifloxacină trebuie inițiat numai în absența unor opțiuni alternative de tratament și după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc (vezi și pct. 4.3).

Prelungire a intervalului QTc şi condiţiile clinice cu potenţial QTc prelungit

S-a demonstrat că moxifloxacina prelungeşte intervalul QTc pe electrocardiograma unora dintre pacienţi. La analiza EKG-urilor obţinute în programul de studii clinice, alungirea QTc la administrarea de moxifloxacină a fost de 6 ms ± 26 ms, 1,4% faţă de valoarea iniţială. Deoarece intervalul QTc iniţial tinde să fie mai prelungit la femei comparativ cu bărbaţii, femeile pot fi mai sensibile la medicamentele care prelungesc intervalul QTc. De asemenea, pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele medicamentelor asupra intervalului QT.

Medicaţia care poate reduce concentraţia de potasiu trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care utilizează moxifloxacină (vezi pct 4.3 și pct. 4.5).

Moxifloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni proaritmogene curente (în special femei şi pacienţi vârstnici), de exemplu: ischemia acută miocardică sau alungirea intervalului QT, deoarece poate duce la un risc crescut de aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor) şi stop cardiac (vezi pct. 4.3). Mărimea prelungirii intervalului QT poate creşte cu concentraţia medicamentului. Prin urmare, nu trebuie depăşită doza recomandată.

În cazul în care în timpul tratamentului de moxifloxacină apar semne de aritmie cardiacă, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie efectuat un ECG.

Reacţii de hipersensibilitate/alergice

Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate şi reacţii alergice după prima administrare de fluorochinolone, inclusiv la moxifloxacină. Chiar de la prima administrare, reacţiile anafilactice pot evolua până la şoc, care poate pune viaţa în pericol. În aceste cazuri cu manifestări clinice de reacții severe de hipersensibilitate, tratamentul cu moxifloxacină trebuie întrerupt şi trebuie iniţiat un tratament adecvat (de exemplu tratamentul şocului).

După administrarea de moxifloxacină, au fost raportate cazuri de hepatită fulminantă, ce poate duce la insuficienţă hepatică (inclusiv cazuri letale) (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului înainte de continuarea tratamentului, dacă apar semne şi simptome de hepatită fulminantă, cum sunt astenie cu evoluţie rapidă, asociată cu icter, urină închisă la culoare, tendinţă de sângerare sau encefalopatie hepatică.

Trebuie efectuate teste/ investigaţii ale funcţiei hepatice în cazurile în care apar semne de disfuncţie hepatică.

Reacţii cutanate buloase grave

În timpul administrării moxifloxacinei s-au raportat cazuri de reacţii cutanate buloase de tipul sindromului Stevens-Johnson sau necrolizei epidermice toxice (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului înainte de a continua tratamentul, dacă apar reacţii cutanate şi/sau mucoase.

Chinolonele sunt cunoscute ca iniţiatori ai crizelor convulsive. Trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu tulburări ale SNC sau în prezenţa altor factori de risc ce pot predispune la crize convulsive sau pot scădea pragul de sensibilitate al acestora. În caz de convulsii, tratamentul cu moxifloxacină trebuie întrerupt şi se vor institui măsuri adecvate.

La pacienții tratați cu chinolone și fluorochinolone au fost raportate cazuri de polineuropatie senzorială sau senzorial-motorie care determină parestezie, hipoestezie, disestezie sau slăbiciune.

Pacienții tratați cu moxifloxacină trebuie sfătuiți să informeze medicul, înainte de a continua tratamentul, în cazul în care apar simptome de neuropatie, cum sunt durere, senzație de arsură, furnicături, amorțeală, slăbiciune, în scopul de a preveni apariția unei afecțiuni potențial ireversibile. (vezi pct. 4.8).

Reacţii psihice

Chiar după prima administrare de chinolone, inclusiv moxifloxacină, pot apărea reacţii psihice. În cazuri foarte rare, reacţiile de depresie sau psihotice au progresat la gânduri de suicid şi comportament autoagresiv, cum este tentativa de suicid (vezi pct. 4.8). În cazul în care pacientul dezvoltă aceste reacţii, trebuie întrerupt tratamentul cu moxifloxacină şi instituite măsurile adecvate. Se recomandă prudenţă în cazul în care moxifloxacina trebuie utilizată la pacienţii psihotici sau la pacienţii cu antecedente de afecţiuni psihice.

Diaree asociată utilizării de antibiotice inclusiv colită

Au fost raportate cazuri de diaree şi colită asociate cu antibitoticele, inclusiv colită pseudomembranoasă şi diaree asociată cu Clostridium dificile, la utilizarea antibioticelor cu spectru larg, inclusiv în cazul moxifloxacinei și pot varia de la diaree uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după utilizarea moxifloxacinei. Dacă diareea sau colita asociate antibioticelor este suspectată sau confirmată, trebuie întrerupt tratamentul curent cu medicamente antibacteriene, inclusiv moxifloxacină şi trebuie iniţiate imediat măsuri terapeutice adecvate. În plus, trebuie luate măsuri adecvate de control al infecţiei, pentru a reduce riscul de transmitere. Medicamentele anti-peristaltice sunt contraindicate la pacienţi care dezvoltă diaree gravă.

Moxifloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu miastenia gravis, deoarece simptomele pot fi agravate.

Tendinita și ruptura de tendon (mai ales la nivelul tendonului lui Ahile, fără a se limita la acesta), uneori bilaterală, poate surveni în primele 48 ore de la inițierea tratamentului cu chinolone și fluorochinolone, apariția acestora fiind raportată chiar și timp de până la câteva luni de la oprirea tratamentului. Riscul de tendinită și ruptură de tendon este crescut la pacienții vârstnici, la pacienții cu insuficiență renală, la pacienții cu transplant de organ solid și la cei tratați concomitent cu corticosteroizi. Prin urmare, utilizarea concomitentă de corticosteroizi trebuie evitată.

La primul semn de tendinită (de exemplu umflare însoțită de durere, inflamație), tratamentul cu ciprofloxacină trebuie oprit și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Membrul (membrele) afectat(e) trebuie tratat(e) în mod corespunzător (de exemplu prin imobilizare). Nu trebuie utilizați corticosteroizi dacă apar semne de tendinopatie.

Anevrism și disecție aortică

Studiile epidemiologice raportează un risc crescut de anevrism și disecție aortică după administrarea de fluorochinolone, în special la populația în vârstă. Prin urmare, fluorochinolonele trebuie utilizate numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu și după luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice la pacienții cu antecedente familiale de anevrism sau la pacienții diagnosticați cu anevrism aortic preexistent și/sau disecție aortică, sau în prezența alți factori sau condiții care predispun la anevrism și disecție aortică (de exemplu, sindromul Marfan, sindrom vascular Ehlers-Danlos, arterită

Takayasu, arterită cu celule gigantice, boala Behcet, hipertensiune arterială, ateroscleroză diagnosticată). În caz de durere bruscă abdominală, toracică sau dorsală, pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat unui medic dintr-un departament medical de urgență.

Pacienţii vârstnici cu tulburări renale trebuie să utilizeze cu precauţie moxifloxacină, dacă nu pot menţine un aport lichidian adecvat, deoarece deshidratarea poate creşte riscul de insuficienţă renală.

În cazul în care apar tulburări de vedere sau alte efecte asupra ochilor, trebuie solicitat imediat consult oftalmologic (vezi pct. 4.7 şi 4.8).

Disglicemie

Ca în cazul tuturor chinolonelor, au fost raportate tulburări ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemia cât și hiperglicemia. La pacienții care primesc tratament cu moxifloxacină disglicemia a apărut predominant la pacienții vârstnici care au primit concomitent tratament cu un medicament antidiabetic oral (de exemplu sulfoniluree) sau cu insulină. Au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. La pacienții cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.8).

Prevenire a reacţiilor de fotosensibilitate

Chinolonele au determinat reacţii de hipersensibilitate la unii pacienţi. Totuşi, unele studii au arătat că moxifloxacina prezintă un risc mai mic de a induce fotosensibilitatea. Cu toate acestea, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite expunerea la radiaţii ultraviolete sau lumină solară puternică şi/sau prelungită pe durata tratamentului cu moxifloxacină.

Pacienţii cu antecedente familiale sau cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază sunt predispuşi la reacţii hemolitice atunci când urmează tratament cu chinolone. De aceea, moxifloxacina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi.

Pacienţi cu boală inflamatorie pelvină

La pacienţii cu afecţiuni inflamatorii pelviene complicate (de exemplu asociate cu abcese tuboovariane sau pelviene) la care tratamentul intravenos este considerat necesar, nu este recomandat tratamentul cu

Moxifloxacină Accord 400 mg comprimate filmate.

Afecţiunile inflamatorii pelvine pot fi cauzate de Neissseria gonorrhoeae rezistentă la fluorochinolone. Prin urmare, în aceste cazuri moxifloxacina trebuie administrată concomitent cu alte antibiotice adecvate, de exemplu o cefalosporină), cu excepţia cazului în care poate fi exclusă rezistenţa la moxifloxacină a tulpinilor de Neisseria gonorrhoeae. În cazul în care nu se observă o ameliorare clinică după 3 zile de tratament, terapia trebuie reevaluată.

Pacienţi cu infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi

Eficacitatea clinică a moxifloxacinei administrate intravenos în tratamentul arsurilor cu infecţii severe asociate, fasceitei şi infecţiilor piciorului diabetic cu osteomielită nu a fost stabilită.

Interacţiune cu teste biologice

Tratamentul cu moxifloxacină poate interacţiona cu testul de cultură pentru Mycobacterium spp. Prin suprimarea creşterii micobacteriene, determinând rezultate fals negative la pacienţii cărora li se administrează moxifloxacină.

Pacienţi cu infecţii cauzate de stafilococ auriu rezistent la meticilină (SARM)

Moxifloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infecţiilor cu SARM. În cazul unei infecţii suspectate sau confirmate cu SARM, trebuie iniţiat tratamentul cu un medicament antibacterian adecvat (vezi pct. 5.1).

La pacienții cărora li s-au administrat chinolone și fluorochinolone, indiferent de vârsta acestora și de factorii de risc preexistenți, au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (care persistă timp de luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează diferite sisteme din organism, uneori fiind implicate mai multe sisteme (musculo-scheletic, nervos, psihic și senzitiv),. Administrarea norfloxacinei trebuie oprită imediat, la primele semne sau simptome ale unei reacții adverse grave, iar pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului curant pentru recomandări.

Din cauza reacţiilor adverse asupra cartilajelor observate la animalele tinere (vezi pct. 5.3), administrarea moxifloxacinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Nu poate fi exclus un efect adiţional al prelungirii intervalului QT prin asocierea moxifloxacinei cu alte medicamente ce prelungesc intervalul QTc. Acest efect poate duce la creşterea riscului de aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor. Prin urmare, asocierea moxifloxacinei cu următoarele medicamente este contraindicată (vezi, de asemenea, pct.4.3):

- antiaritmice clasa IA (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)

- antiaritmice clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)

- antipsihotice (de exemplu, fenotiazine, pimozidă, sertindol, haloperidol, sultoprid)

- medicamente antidepresive triciclice

- unele antimicrobiene (saquinavir, sparfloxacină, eritromicină i.v., pentamidină, antimalarice - în special halofantrină)

- anumite antihistaminice (terfenadină, astemizol, mizolastină)

- altele (cisapridă,vincamină intravenos, bepridil, difemanil).

Moxifloxacina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii în tratament cu medicamente care pot reduce concentraţia de potasiu (de exemplu diuretice tiazidice sau de ansă, clisme sau laxative (la doze mari), corticosteroizi, amfotericină B)) sau medicamente asociate cu bradicardie semnificativă clinic.

Între administrarea medicamentelor ce conţin cationi bivalenţi sau trivalenţi (de exemplu, antiacide care conţin magneziu sau aluminiu, didanozină comprimate, sucralfat şi medicamente care conţin fier sau zinc) şi administrarea moxifloxacinei trebuie să existe un interval de aproximativ 6 ore.

Administrarea concomitentă de carbune activat şi moxifloxacină în doză de 400 mg a dus la scăderea pronunţată a absorbţiei medicamentului şi la reducerea biodisponibilităţii sistemice a acestuia cu mai mult de 80%. Ca urmare, administrarea concomitentă a celor două medicamente nu este recomandată (cu excepţia supradozajului, vezi şi pct. 4.9).

După administrarea de doze repetate la voluntari sănătoşi, moxifloxacina a determinat creşterea Cmax a digoxinei cu aproximativ 30%, fără să influenţeze ASC sau valorile la starea de echilibru. Nu sunt necesare precauţii la administrarea concomitentă cu digoxina.

În studiile realizate la voluntari cu diabet, administrarea concomitentă a moxifloxacinei pe cale orală şi glibenclamidă a condus la o scădere cu aproximativ 21% a concentraţiilor plasmatice maxime ale glibenclamidei. Asocierea dintre glibenclamidă şi moxifloxacină poate teoretic determina o hiperglicemie uşoară şi tranzitorie. Cu toate acestea, modificările farmacocinetice observate la glibenclamidă nu au dus la modificări ale parametrilor farmacodinamici (glicemie, insulinemie). De aceea, n-a fost observată nici o interacţiune clinic relevantă între moxifloxacină şi glibenclamidă.

Modificări ale INR

La pacienţii cărora li s-au administrat antibiotice, îndeosebi fluorochinolone, macrolide, tetracicline, cotrimoxazol şi anumite cefalosporine, a fost raportat un mare număr de cazuri cu o creştere a activităţii anticoagulantelor orale. Infecţiile şi afecţiunile inflamatorii, vârsta şi starea generală a pacientului par să fie factorii de risc. În aceste circumstanţe este dificil de evaluat dacă infecţia sau terapia cu antibiotice determină modificări ale INR (International Normalised Ratio). O măsură de precauţie este aceea de a monitoriza mai frecvent INR. Dacă este necesar, doza anticoagulantului oral trebuie ajustată adecvat.

În studiile clinice nu s-au observat interacţiuni după administrarea concomitentă a moxifloxacinei împreună cu ranitidină, probenecid, anticoncepţionale orale, suplimente de calciu, morfină administrată parenteral, teofilină, ciclosporină sau itraconazol.

Studiile efectuate in vitro cu enzime ale citocromului uman P 450 susţin aceste date. Având în vedere aceste rezultate, este puţin probabilă o interacţiune metabolică prin intermediul enzimelor citocromului

P 450.

Interacţiune cu alimentele

Moxifloxacina nu prezintă interacţiuni relevante clinic cu alimentele, inclusiv cu produsele lactate.

Siguranţa moxifloxacinei în timpul sarcinii la om nu a fost evaluată. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Din cauza riscului observat experimental al efectului dăunător al fluorochinolonelor asupra cartilajului de creştere la animalele imature şi leziunilor reversibile la nivelul articulaţiilor descrise la copiii trataţi cu anumite fluorochinolone, moxifloxacina nu trebuie utilizată la femeile gravide (vezi pct. 4.3).

Nu există date disponibile în perioada de lactaţie sau la femei care alăptează. Datele preclinice indică faptul că mici cantităţi de moxifloxacină sunt secretate în lapte. În absenţa datelor la om şi din cauza riscului observat experimental al efectului dăunător al fluorochinolonelor asupra cartilajului de creştere la animalele imature, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu moxifloxacină (vezi pct. 4.3).

Studiile efectuate la animal nu au evidenţiat afectare a fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele moxifloxacinei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, fluorochinolonele, inclusiv moxifloxacina, pot provoca o scădere a capacităţii pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită reacţiilor la nivelul SNC (de exemplu ameţeală, pierdere temporară a vederii instalată brusc, vezi pct. 4.8) sau pierderea acută şi de scurtă durată a conştienţei (sincopă, vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să evalueze modul în care reacţionează la moxifloxacină înainte de a conduce vehicule sau de folosi utilaje.

Reacţiile adverse observate în toate studiile clinice efectuate cu moxifloxacină 400 mg (administrată oral sau secvenţial) și din rapoartele după punerea pe piață, enumerate în funcţie de frecvenţa de apariţie sunt prezentate mai jos.

Cu excepţia greţei şi a diareei, toate reacţiile adverse au fost observate cu o frecvenţă mai mică de 3%.

Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Sunt clasificate în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie:

- frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);

- mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100);

- rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000);

- foarte rare (< 1/10000).

Clasificarea pe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi Suprainfecţii infestări cauzate de bacterii rezistente sau fungi, de exemplu, candidoză orală şi vaginală

Tulburări Anemie Leucopenie Valori crescute hematologice şi Neutropenie ale limfatice Trombocitopenie protrombinei/INR

Trombocitemie scăzut

Eozinofilie Agranulocitoză

Prelungirea timpului de protrombină/INR crescut

Tulburări ale Reacţii alergice (vezi Anafilaxie sistemului pct. 4.4) incluzând şoc, ce imunitar poate pune viaţa în pericol în cazuri foarte rare (vezi pct. 4.4)

Edem alergic/angioedem (incluzând edemul laringeal cu potenţial de a pune viaţa în pericol, vezi pct 4.4)

Tulburări Hiperlipidemie Hiperglicemie Hipoglicemie metabolice şi de Hiperuricemie nutriţie

Tulburări Reacţii de anxietate Labilitate Depersonalizare psihice* Hiperactivitate emoţională Reacţii psihotice psihomotorie/agitaţie Depresie (în cazuri (pot ajunge la foarte rare, poate comportament de ajunge la autovătămare, comportament de cum sunt ideile autovătămare, cum suicidare/gânduri sunt ideile sau tentative de suicidare/gânduri suicid, vezi pct. sau tentative de 4.4) suicid, vezi pct.4.4)

Tulburări ale Cefalee Parestezie şi Hipoestezie Hiperestezie sistemului Ameţeli Disestezie Tulburări de miros nervos* Tulburări de gust (inclusiv anosmie), (inclusiv ageuzie, în Vise anormale cazuri foarte rare) Tulburări de

Confuzie şi coordonare dezorientare (inclusiv tulburări

Tulburări ale de mers în special somnului din cauza (predominant ameţelilor sau insomnie) vertijului)

Tremor Crize convulsive,

Vertij inclusiv Grand mal

Somnolenţă (vezi pct. 4.4.)

Tulburări de atenţie

Tulburări de vorbire

Neuropatie periferică şi polineuropatie

Tulburări Tulburări vizuale Fotofobie Pierderea oculare* incluzând diplopie şi temporară a vedere înceţoşată (ca vederii (ca urmare a unor reacţii urmare a unor la nivelul sistemului reacţii la nivelul nervos central, vezi sistemului nervos pct. 4.4) central, vezi pct.

4.4 şi 4.7)

Tulburări Tinitus acustice şi Tulburări ale vestibulare* auzului, inclusiv surditate (de obicei reversibile)

Tulburări Prelungire a Prelungire a Tahiaritmii Aritmii cardiace intervalului QT intervalului QT (vezi ventriculare ventriculare la pacienţi cu pct. 4.4) Sincopă (de nespecificate hipokaliemie Palpitaţii exemplu, pierderea Torsada (vezi pct.4.3 şi Tahicardie acută şi de scurtă vârfurilor (vezi 4.4) Fibrilaţie atrială durată a pct. 4,4), stop

Angină pectorală conştienţei) cardiac (vezi pct. 4.4)

Tulburări Vasodilatație Hipertensiune Vasculită vasculare arterială

Tulburări Dispnee (inclusiv respiratorii, manifestările de toracice şi astm bronşic) mediastinale

Tulburări Greaţă Scăderea apetitului Disfagie gastrointestinale Vărsături şi a aportului Stomatită

Durere alimentar Colită asociată abdominală şi Constipaţie utilizării de gastrointestinală Dispepsie antibiotice

Diaree Flatulenţă (inclusiv colită

Gastrită pseudomembranoas

Creşterea ă, în foarte rare amilazemiei cazuri asociată cu complicaţii potenţial letale, vezi pct. 4.4)

Tulburări Creştere a Insuficienţă hepatică Icter, hepatită Hepatită hepatobiliare transaminazelor (inclusiv creştere a (predominant fulminantă cu

LDH) colestatică) potenţial de

Creşteri ale evoluţie spre bilirubinei sau ale insuficienţă gamma- GT hepatică cu risc

Creştere a vital (inclusiv fosfatazemiei cazuri letale, vezi alcaline pct. 4.4)

Afecţiuni Prurit Reacţii veziculare cutanate şi ale Erupţie cutanată cutanate de tipul ţesutului tranzitorie sindromului subcutanat Urticarie Stevens-Johnson

Xerodermie sau necroliză epidermică (cu risc letal, vezi pct. 4.4) toxică

Tulburări Artralgii Tendinită (vezi pct. Ruptură de musculoscheletice Mialgii 4.4) tendon (vezi pct. şi ale ţesutului Crampe musculare 4.4) conjunctiv* Spasme musculare Artrită

Slăbiciune Rigiditate musculară musculară

Exacerbarea simptomelor de miastenie gravis (vezi pct. 4.4)

Tulburări renale Deshidratare Insuficienţă renală şi ale căilor (inclusiv creştere a urinare ureei şi creatininemiei)

Tulburări Senzaţie de rău generale şi la (predominant astenie nivelul locului de sau fatigabilitate) administrare Manifestări dureroase (inclusiv dureri de spate, toracice, pelvine şi extremităţi)

Transpiraţie

*Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (până la luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează câteva, uneori mai multe aparate, sisteme și organe și simțuri, (inclusiv reacții precum tendinită, ruptură de tendon, artralgie, durere la nivelul extremităților, tulburări ale mersului, neuropatii asociate cu parestezie, depresie, oboseală, afectare a memoriei, tulburări ale somnului și afectare a auzului, vederii, gustului și mirosului), în asociere cu utilizarea chinolonelor și fluorochinolonelor, în unele cazuri indiferent de factorii de risc preexistenți (vezi pct. 4.4)

De asemenea, în urma tratamentului cu alte fluorochinolone au fost consemnate cazuri foarte rare ale următoarelor reacţii adverse, care ar putea să apară şi în timpul tratamentului cu moxifloxacină: hipernatremie, hipercalcemie, anemie hemolitică, rabdomioliză, reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu se recomandă măsuri specifice după supradozajul accidental. Se recomandă iniţierea tratamentului simptomatic general. Monitorizarea EKG trebuie întreprinsă datorită posibilităţii de prelungire a intervalului QT. Administrarea concomitentă a cărbunelui activat cu 400 mg moxifloxacină oral va scădea biodisponibilitatea sistemică a medicamentului cu mai mult de 80%. Administrarea cărbunelui activat la scurt timp după iniţierea absorbţiei poate fi utilă pentru prevenirea creşterii excesive a expunerii sistemice la moxifloxacină în cazurile de supradozaj oral.

Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene de uz sistemic, chinolone antibacteriene, codul ATC:

J01MA14

In vitro, moxifloxacina are activitate asupra unui spectru larg de microorganisme patogene

Grampozitiv şi Gram-negativ.

Acţiunea bactericidă a moxifloxacinei rezultă din inhibarea ambelor topoizomeraze tip II (ADN girază şi topoizomerază IV) necesare pentru replicarea, transcripţia şi repararea ADN-ului bacterian. Se pare că gruparea C8-metoxi contribuie la creşterea activităţii şi la reducerea selecţionării de bacterii

Grampozitiv mutante rezistente, în comparaţie cu gruparea C8-H. Prezenţa substituentului bicicloaminic voluminos în poziţia C-7 previne efluxul activ asociat cu genele norA sau pmrA întâlnite la anumite bacterii Gram-pozitiv.

Investigaţiile farmacodinamice au demonstrat că moxifloxacina are efect bactericid dependent de concentraţie. Concentraţiile bactericide minime (CBM) sunt de ordinul de mărime al concentraţiilor minime inhibitorii (CMI).

Efectul asupra florei intestinale umane

Următoarele modificări ale florei intestinale au fost observate la voluntari, în urma administrării orale de moxifloxacină: Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp. şi Klebsiella spp. au fost reduse, precum şi anaerobii Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp., şi

Peptostreptococcus spp. S-a constatat o creştere la Bacteroides fragilis. Aceste modificări au revenit la normal în două săptămâni.

Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei bacteriene care inactivează penicilinele, cefalosporinele, aminoglicozidele, macrolidele şi tetraciclinele nu influenţează activitatea antibacteriană a moxifloxacinei. Alte mecanisme de rezistenţă, cum sunt permeabilitatea membranară (întâlnită la

Pseudomonas aeruginosa) şi mecanismele de eflux, pot de asemenea influenţa sensibilitatea la moxifloxacină.

Rezistenţa in vitro la moxifloxacină este dobândită în mai multe etape prin mutaţii la nivelul situsurilor ţintă la ambele topoizomeraze de tip II, ADN giraza şi topoizomeraza IV. Moxifloxacina este un substrat puţin favorabil pentru mecanismele active de eflux al germenilor Gram-pozitiv.

A fost observată rezistenţa încrucişată cu alte fluorochinolone. Cu toate acestea, dat fiind că moxifloxacina inhibă atât topoizomeraza II cât şi IV cu activitate similară la unele bacterii

Gram-pozitiv, aceste bacterii pot fi rezistente la alte chinolone, dar sensibile la moxifloxacină.

EUCAST pentru valorile concentraţiei minime inhibitorii (CMI) şi difuziei disc pentru moxifloxacină (01.01.2011):

Organism Susceptible Resistant

Staphylococcus spp. ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l ≥ 24 mm < 21 mm

S. pneumoniae ≤ 0,5 mg/l > 0,5 mg/l ≥ 22 mm < 22 mm

Streptococcus Groups A, B, C, G ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l ≥ 18 mm < 15 mm

H. influenzae ≤ 0,5 mg/l > 0,5 mg/l ≥ 25 mm < 25 mm

M. catarrhalis ≤ 0,5 mg/l > 0,5 mg/l ≥ 23 mm < 23 mm

Enterobacteriaceae ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l ≥ 20 mm < 17 mm

Valori critice fără legătură cu specia* ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l

* Valorile critice fără legătură cu specia au fost determinate în principal pe baza datelor farmacocinetice/farmacodinamice şi sunt independente de distribuţia CMI pentru o specie anume. Sunt utilizate numai la specii cărora nu li s-au determinat valorile critice dependente de specie şi nu se utilizează la specii ale căror criterii de interpretare urmează să fie determinate.

Susceptibilitatea microbiologică

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate să varieze geografic şi în timp pentru anumite specii, fiind de dorit informaţiile locale privind rezistenţa, mai ales în tratamentul infecţiilor severe. În funcţie de necesităţi, trebuie solicitată opinia experţilor în cazurile în care prevalenţa rezistenţei este de natură să pună sub semnul întrebării utilitatea antibioticului cel puţin în unele tipuri de infecţii.

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus* (sensibil la meticilină)

Streptococcus agalactiae (grup B)

Grupa Streptococcus milleri * (S. anginosus, S. constellatus și S. intermedius),

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes* (grup A)

Streptococcus viridans group (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Acinetobacter baumanii

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae*

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.* 'Alte” microorganisme

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*

Chlamydia trachomatis*

Coxiella burnetii

Mycoplasma genitalium

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae*

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus (rezistent la meticilină)+

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*

Klebsiella pneumoniae* #

Klebsiella oxytoca

Neisseria gonorrhoeae * +

Proteus mirabilis*

Bacteroides fragillis*

Peptostreptococcus spp.*

Pseudomonas aeruginosa

*Activitatea a fost satisfăcător demonstrată pe tulpinile sensibile din studiile clinice în vederea aprobării indicaţiilor clinice. #Tulpinile care produc BLSE (betalactamaze cu spectru extins) sunt în mod normal rezistente la fluorochinolone. +Rata de rezistenţă > 50% în una sau mai multe ţări.

În urma administrării orale moxifloxacina este absorbită rapid şi aproape complet. Biodisponibilitatea absolută ajunge la aproximativ 91%.

Parametrii farmacocinetici evoluează liniar în intervalul 50-800 mg administrate în doză unică şi până la 600 mg o dată pe zi, timp de 10 zile. După o doză orală de 400 mg se atinge concentraţia maximă de 3,1 mg/l în decurs de 0,5- 4 ore după administrare. Concentraţiile plasmatice maxime şi minime la starea de echilibru (doză de 400 mg o dată pe zi) au fost de 3,2 mg/l, respectiv 0,6 mg/l. La starea de echilibru expunerea în intervalul de doze este cu aproximativ 30% mai mare decât după prima doză.

Moxifloxacina se distribuie rapid în spaţiile extravasculare; după administrarea unei doze de 400 mg sa determinat o ASC de 35 mg h/l. Volumul aparent al distribuţiei la starea de echilibru (Vss) este de aproximativ 2 l/kg. Experimentele in vitro şi ex vivo au evidenţiat o legare de proteinele plasmatice de aproximativ 40-42% independent de concentraţia medicamentului. Moxifloxacina se leagă în cea mai mare parte de albumina serică. Următoarele concentraţii plasmatice maxime (medie geometrică) au fost observate ca urmare a administrării unei doze orale unice de 400 mg moxifloxacină.

Tissue Concentration Site: Plasma ratio

Plasmă 3,1 mg/l -

Salivă 3,6 mg/l 0,75 - 1,3

Lichid vezicular 1,61 mg/l 1,71

Mucoasă bronşică 5,4 mg/kg 1,7 - 2,1

Macrofage alveolare 56,7 mg/kg 18,6 - 70,0

Lichid alveolar 20,7 mg/l 5 - 7

Sinus maxilar 7,5 mg/kg 2,0

Sinus etmoid 8,2 mg/kg 2,1

Polipi nazali 9,1 mg/kg 2,6

Lichid interstiţial 1,02 mg/l 0,8 - 1,42,3

Tract genital feminin* 10,24 mg/kg 1,724

*Administrare intravenoasă a unei singure doze de 400 mg 0 ore după administrare 2 Concentraţie pentru fracţiunea nelegată 3 Între 3 şi 36 de ore după administrarea dozei 4 La terminarea perfuzării

Moxifloxacina prezintă o biotransformare de fază II şi se excretă pe cale renală şi biliară/prin materiile fecale sub formă netransformată precum şi sub forma unui compus sulfoconjugat (M1) şi glucuronoconjugat (M2). M1 şi M2 sunt singurii metaboliţi semnificativi la om şi amândoi sunt microbiologic inactivi.

În studiile clinice de fază I şi în cele in vitro nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice metabolice cu alte medicamente ce prezintă o biotransformare de fază I prin intermediul enzimelor citocromului

P450. Nu există dovezi de metabolizare oxidativă.

Moxifloxacina este eliminată din plasmă cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 12 ore. Media clearance-ului total aparent, după o doză de 400 mg variază între 179 şi 246 ml/minut. Clearance-ul renal este de aproximativ 24 - 53 ml/minut, ceea ce sugerează reabsorbţie tubulară parţială a medicamentului.

După administrarea unei doze de 400 mg, în urină (aproximativ 19% substanţă netransformată, aproximativ 2,5% M1 şi aproximativ 14% M2) şi materiile fecale (aproximativ 25% substanţă netransformată, aproximativ 36% M1 şi zero pentru M2) se regăsesc în total, aproximativ 96% din substanţa administrată.

Administrarea concomitentă de moxifloxacină şi ranitidină sau probenecid nu a modificat clearance-ul renal al medicamentului netransformat.

Vârstnici şi pacienţi cu greutate corporală mică

La voluntarii sănătoşi cu greutate corporală mică (cum este cazul femeilor) şi la voluntarii vârstnici au fost observate concentraţii plasmatice mai mari.

Proprietăţile farmacocinetice ale moxifloxacinei nu diferă semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv clearance al creatininei > 20 ml/minut/1,73 m2). Odată cu scăderea funcţiei renale, concentraţiile de metabolit M2 (glucuronoconjugat) cresc până la de 2,5 ori (cu un clearance al creatininei < 30 ml/minut/1,73 m2).

Pe baza studiilor farmacocinetice efectuate până în prezent la pacienţii cu insuficienţă hepatică (Child

Pugh A, B), nu se poate determina dacă există diferenţe faţă de voluntarii sănătoşi. Insuficienţa hepatică a fost asociată cu expunere mai mare la M1 în plasmă, în timp ce expunerea la medicamentul netransformat a fost comparabilă cu cea de la voluntarii sănătoşi. Nu există suficientă experienţă clinică privind utilizarea moxifloxacinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Reacţii la nivelul sistemului hematopoietic (o uşoară scădere a numărului eritrocitelor şi trombocitelor) au fost observate la şobolan şi maimuţă. Similar altor chinolone, s-a constatat hepatotoxicitate (valori crescute ale enzimelor hepatice şi degenerare vacuolară) la şobolan, maimuţă şi câine. La maimuţă a apărut toxicitate la nivelul sistemului nervos central (convulsii). Aceste efecte au fost observate numai după tratament cu doze mari de moxifloxacină sau după terapie prelungită.

Moxifloxacina, similar altor chinolone, a fost genotoxică în testele in vitro utilizând bacterii sau celule de la mamifere. Deoarece aceste efecte pot fi explicate prin interacţiunea cu giraza la bacterii şi în concentraţii mai mari - printr-o interacţiune cu topoizomeraza II la celule de mamifere, se poate asuma o concentraţie de prag pentru genotoxicitate. Prin testele in vivo, nu s-a evidenţiat genotoxicitate chiar dacă s-au utilizat doze foarte mari de moxifloxacină. În acest mod, se poate demonstra că există o suficientă marjă de siguranţă în cazul dozei terapeutice la om. Moxifloxacina este necarcinogenică, fapt demonstrat printr-un studiu la şobolan.

Multe chinolone sunt fotoreactive şi pot induce reacţii fototoxice, fotomutagenice şi fotocarcinogenice. Prin contrast, moxifloxacina nu are proprietăţi fototoxice şi fotogenotoxice când a fost testată prin intermediul unui program comprehensiv de studii in vitro şi in vivo. În aceleaşi condiţii, alte chinolone induc reacţii de tipul celor mai sus menţionate.

În concentraţii mari, moxifloxacina este un inhibitor al componentei rapide a curentului rectificator al potasiului la nivelul cordului şi, din acest motiv, poate provoca prelungiri ale intervalului QT. Studiile toxicologice la câine, utilizând doze orale de ≥ 90 mg/kg conducând la concentraţii plasmatice ≥ 16 mg/l, au provocat prelungiri ale intervalului QT, dar nu şi aritmii. Numai după administrarea intravenoasă a unei doze mai mari de 50 de ori decât doza utilizată la om (> 300 mg/kg), conducând la concentraţii plasmatice ≥ 200 mg/l (mai mult de 40 de ori peste nivelul terapeutic), s-au constatat aritmii ventriculare reversibile, non-letale.

Chinolonele sunt cunoscute că pot provoca leziuni la nivelul cartilajelor articulaţiilor majore diartrodiale la animalele imature. Cea mai scăzută doză orală de moxifloxacină ce a provocat toxicitate articulară la animale tinere (câini) a fost de patru ori mai mare decât doza maximă recomandată terapeutic de 400 mg (pentru 50 kg greutate corporală) luând în calcul o bază mg/kg, concentraţiile plasmatice fiind de două-trei ori mai mari decât acelea ale dozei maxime terapeutice.

Testele de toxicitate la şobolan şi maimuţă (doze repetate până la şase luni) nu au evidenţiat nici un risc oculotoxic. La câine, dozele orale mari (≥ 60 mg/kg) au condus la concentraţii plasmatice ≥ 20 mg/l şi au provocat modificări ale electroretinogramei şi în cazuri izolate, atrofia retinei.

Studiile reproductive la animale (şobolan, iepure şi maimuţă) indică faptul că are loc un transfer placentar al moxifloxacinei. Studiile la şobolan (per os şi intravenos) şi maimuţă (per os) nu au evidenţiat teratogenicitate sau afectare a fertilităţii după administrarea moxifloxacinei. O incidenţă uşor crescută a malformaţiilor vertebrelor şi coastelor a fost observată la fetuşii de iepure dar numai la o doză (20 mg/kg i.v.) care a fost asociată cu toxicitate maternă severă. A fost constatată o creştere a 16 incidenţei avorturilor la maimuţă şi iepure la concentraţiile plasmatice terapeutice recomandate la om. La şobolan, s-au observat scăderi în greutate ale fetuşilor, o creştere a pierderilor prenatale, o durată uşor crescută a sarcinii şi o creştere a activităţii spontane a unor pui de ambele sexe constatată la doze de 63 ori mai mari decât doza maximă recomandată per mg/kg având concentraţiile plasmatice în marja dozelor terapeutice recomandate la om.

Manitol

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Celuloză microcristalină

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Talc

Film Opadry II PINK (85F240037):

Alcool polivinilic parțial hidrolizat, E1203

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 4000, E1521

Talc, E553b

Oxid galben de fer, E172,

Oxid roşu de fer, E172

Nu este cazul.

5 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Cutie care conține blistere PA-Al-PVC/Au (blister Al/Al).

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: 5, 7, 10, 14 și 30 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Nu sunt cerințe speciale.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa

Polonia

13090/2020/01-05

Data primei autorizări: Martie 2020

Martie 2020