MONTELUKAST AUROBINDO 5mg comprimate masticabile prospect medicament

Montelukast Aurobindo 5 mg comprimate masticabile

Un comprimat masticabil conţine montelukast sodic echivalent cu montelukast 5 mg.

Excipient cu efect cunoscut: aspartam (E 951) 1,5 mg per comprimat masticabil

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

Comprimat masticabil

Comprimate neacoperite, rotunde, biconvexe, de culoare roz (cu diametrul de 9,5 mm) marmorate, marcate cu 'X' pe o față şi '53 ' pe cealaltă față.

Montelukast Aurobindo este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie şi la care administrarea 'la nevoie' a beta-agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.

De asemenea, Montelukast Aurobindo poate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie în doze mici, la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară care nu au prezentat în antecedentele recente crize grave de astm bronşic care să necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).

De asemenea, Montelukast Aurobindo este indicat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani pentru profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.

Doza zilnică pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani este de 1 comprimat masticabil de 5 mg, administrat seara. În ceea ce priveşte administrarea în raport cu alimentaţia, Montelukast

Aurobindo trebuie administrat cu 1 oră înainte sau la 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea dozei în cadrul acestei grupe de vârstă.

Efectul terapeutic al montelukast asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare din prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Montelukast Aurobindo atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de agravare.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.

Montelukast Aurobindo ca opţiune terapeutică alternativă la terapia cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie în doze mici în astmul bronşic persistent de intensitate uşoară

Montelukast Aurobindo nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent de intensitate moderată. Utilizarea montelukastului sub forma unei opţiuni terapeutice alternative la corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie în doze mici la copiii cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară, trebuie luată în considerare doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize grave de astm bronşic care au necesitat administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent de intensitate uşoară este definit prin simptome astmatice mai frecvente decât o dată pe săptămână, dar mai rare decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvente decât de două ori pe lună, dar mai rare decât o dată pe săptămână, cu funcţie pulmonară normală între episoade. Dacă nu se obţine un control adecvat al astmului bronşic în perioada de urmărire (de obicei, în decurs de o lună), trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont de etapele de tratament în astmul bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.

Tratametul cu Montelukast Aurobindo în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic

În cazul în care Montelukast Aurobindo este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie, tratamentul cu montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.4).

Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.

Sunt disponibile comprimate filmate de 10 mg pentru adulţi și adolescenți cu vârsta de 15 ani şi peste.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize de astm bronşic, trebuie utilizat un beta-agonist administrat inhalator cu acţiune de scurtă durată. În cazul în care sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată decât de obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului curant cât mai repede posibil.

Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.

Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse în cazul administrării concomitente de montelukast.

Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg-

Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu tratament corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu corticosteroizi cu administrare orală. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leucotriene să se asocieze cu apariţia sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici confirmată. Medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.

Montelukast Aurobindo conține aspartam , o sursă de fenilalanină. La pacienții cu fenilcetonurie trebuie să se ia în considerare faptul că fiecare comprimat masticabil de 5 mg conține fenilalanină în cantitate echivalentă cu fenilalanină 0,842 mg per doză.

Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase, doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/ noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.

Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 și 2C9 se recomandă precauţie, în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 și 2C9 cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.

Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea, date dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă utilizând montelukast şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. De aceea, nu se anticipează ca montelukast să afecteze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin intermediul acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).

Studiile in vitro au demonstrat că montelukast este un substrat al CYP 2C8 și, într-o măsură mai puțin semnificativ, al 2C9 și 3A4. Într-un studiu clinic de interacțiune medicamentoasă ,utilizând montelukast și gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 cât și 2C9), administrarea concomitentă de gemfibrozil a crescut expunerea sistemică la montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea dozei uzuale de montelukast după administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau cu alți inhibitori puternici ai CYP 2C8, dar medicul trebuie să fie conștient de potențialul unei creșteri a incidenței reacțiilor adverse.

Pe baza datelor in vitro, în cazul administrării concomitente cu inhibitori mai puțin puternici ai CYP 2C8 (de exemplu, trimetoprim) nu sunt anticipate interacțiuni clinice semnificative. Administrarea concomitentă de montelukast cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a determinat o creștere semnificativă a expunerii sistemice la montelukast.

Vezi pct 5.3

Utilizarea în timpul sarcinii

Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare/fetale.

Date limitate, disponibile din bazele de date referitoare la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală între administrarea montelukast şi apariţia malformaţiilor congenitale (de exemplu defecte ale membrelor) care au fost raportate rar pe plan mondial în experienţa de după punerea pe piaţă.

Montelukast Aurobindo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut necesar.

Utilizarea în timpul alăptării

Studii efectuate la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte dacă montelukast este excretat în laptele matern.

Montelukast Aurobindo nu trebuie utilizat în timpul alăptării cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut necesar .

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.

Montelukast a fost evaluat în studii clinice, la pacienții cu astm bronşic persistent, după cum urmează:

- Sub formă de comprimate filmate 10 mg, la aproximativ 4000 pacienţi adulţi și adolescenți cu astm bronşic cu vârsta de 15 ani şi peste

- Sub formă de comprimate masticabile 5 mg, la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani şi

Următoarele reacţii adverse în relaţie cu administarea medicamentului au fost raportate frecvent (≥1/100 şi <1/10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo:

Pacienţi copii şi

Pacienţi adulţi și adolescenți cu vârsta adolescenți cu vârsta de cuprinsă între 6 şi 14

Clasificare pe aparate, 15 ani şi peste (două ani (un studiu clinic cu sisteme şi organe studii clinice cu durata durata de 8 săptămâni; de 12 săptămâni; n=201) (două studii n=795) clinice cu durata de 56 săptămâni; n=615)

Tulburări ale sistemului nervos cefalee cefalee

Tulburări gastro-intestinale durere abdominală

Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi la care tratamentul a fost prelungit până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.

Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi termenilor specifici pentru reacţiile adverse. Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.

Clasificare pe aparate sisteme

Reacţii adverse Frecvenţă* şi organe

Infecţii şi infestări infecții ale căilor respiratorii Foarte frecvente superioare†

Tulburări hematologice şi tendinţă accentuată de sângerare. Rare limfatice

Tulburări ale sistemului reacţii de hipersensibilitate Mai puţin frecvente imunitar incluzând anafilaxie infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare

Tulburări psihice tulburări ale viselor, inclusiv Mai puţin frecvente coşmaruri, insomnie, somnambulism, anxietate, agitaţie incluzând comportament agresiv sau ostilitate, depresie, hiperactivitate psihomotorie (inclusiv iritabilitate, neliniște, tremor§) tulburări de atenție, afectarea Rare memoriei halucinaţii, dezorientare, ideaţie Foarte rare suicidară şi comportament suicidar (tentativă de sinucidere)

Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă, Mai puţin frecvente parestezii/hipoestezie, crize convulsive.

Tulburări cardiace palpitaţii Rare

Tulburări respiratorii, toracice epistaxis Mai puţin frecvente şi mediastinale Sindrom Churg-Strauss (SCS) Foarte rare (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente

Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor Frecvente transaminazelor plasmatice (ALAT, ASAT) Hepatită (incluzând afectare de Foarte rare tip colestatic, hepatocelulară şi mixtă).

Afecţiuni cutanate şi ale erupţii cutanate tranzitorii‡ Frecvente ţesutului subcutanat tendinţă la echimoze, urticarie, Mai puţin frecvente prurit angioedem Rare eritem nodos Foarte rare

Tulburări musculo-scheletice şi artralgii, mialgii inclusiv crampe Mai puţin frecvente ale ţesutului conjunctiv musculare

Tulburări generale şi la nivelul febr㇠Frecvente locului de administrare astenie/fatigabilitate, stare Mai puţin frecvente generală de rău, edeme

*Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000 şi <1/1000), Foarte rare (<1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu se poate estima din datele disponibile).

†Aceaste reacţii adverse, raportate ca 'Foarte frecvente” la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, au fost de asemenea raportate ca 'Foarte frecvente” la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice. ‡Aceaste reacţii adverse, raportate ca 'Frecvente” la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, au fost, de asemenea, raportate ca 'Frecvente” la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice. § Categorie de frecvență: Rare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la abordarea terapeutică a supradozajului cu montelukast. În studiile efectuate pentru indicația de astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22 săptămâni, în doze de până la 200 mg/zi, iar în studiile de scurtă durată a fost administrat timp de aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg/zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din punct de vedere clinic.

În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studiile clinice cu montelukast au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului constatat la pacienţi adulţi şi copii.

În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse.

Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukast şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.

Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii, antagonişti ai receptorilor de leucotriene. codul ATC: R03DC03

Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide cu efect inflamator puternic, eliberate de diverse celule, inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de receptorii de cistein-leucotriene (CysLT), prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte asupra căilor respiratorii, inclusiv bronhoconstricţie, secreţie de mucus, permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile.

Montelukast este o substanţă activă, cu administrare pe cale orală, care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de receptorul CysLT1. În studii clinice, montelukast inhibă la doze mici precum cele de 5 mg bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi pe cea tardivă a bronhoconstricţiei induse de stimularea antigenică. Comparativ cu placebo, la pacienţi adulţi, adolescenți şi copii, tratamentul cu montelukast a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile respiratorii (evaluare în spută) şi din sângele periferic, îmbunătăţind controlul clinic al astmului bronşic

În studiile clinice efectuate la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%, comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/minut, comparativ cu 3,3 l/minut) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1%, comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de pacient a fost semnificativ mai bună, comparativ cu placebo.

Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu efectul clinic al corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (modificare % faţă de valoarea iniţială a

FEV1 pentru beclometazona administrată inhalator plus montelukast, comparativ cu administrarea de beclometazonă: 5,43%, comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70%, comparativ cu 2,64%).

Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două ori pe zi cu ajutorul unui nebulizator), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV1 pentru montelukast comparativ cu beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% dintre pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% dintre pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).

Într-un studiu clinic de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi adolescenți și copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie, comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV1, comparativ cu 4,16%; 27,9 l/minut modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR AM, comparativ cu 17,8 l/minut) şi a redus utilizarea de beta-agonişti 'la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).

Într-un studiu clinic de 12 luni, efectuat la pacienţi adolescenți și copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani prezentând astm bronşic persistent de intensitate uşoară, care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului cu cea a fluticazonei administrată inhalator referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul principal final, creşterea procentului zilelor fără simptome de astm bronşic (RFDs = rescue-free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului zilelor fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De asemenea, atât montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra parametrilor secundari, evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni:

- FEV1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV1, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 L cu un IÎ 95% de -0,06, 0,02. Creşterea medie % faţă de valoarea iniţială a FEV1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor % medii ale FEV1 faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% de -3,6, -0,7.

- Procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5.

- Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de agravare a astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; raportul privind diferenţa (IÎ 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).

- Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale orală) în timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% de 2,9; 11,7.

Într-un studiu de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a bronhoconstricţiei induse de efort (EIB) (scădere maximă a FEV1 de 22,33% pentru montelukast, comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat înainte de efort 44,22 minute comparativ cu 60,64 minute). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu clinic pe termen scurt efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat iniţial 17,76 minute comparativ cu 27,98 minute). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.

La pacienţi cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau orală, asocierea tratamentului cu montelukast a determinat, comparativ cu placebo, o îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului (8,55% modificare a FEV1 faţă de valoarea iniţială, comparativ cu -1,74% şi-27,78% scădere a utilizării de beta-agonişti totali faţă de valoarea iniţială, comparativ cu 2,09%).

Absorbţie: după administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. Pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrarea la adult, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este 64%. Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un meniu standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat, indiferent de orarul alimentaţiei.

Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsă la 2 ore după administrare la adult, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este scăzută la 63% de un meniu standard.

Distribuţie: montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică. În plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.

Metabolizare: montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studii cu doze terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului nu sunt detectabile la starea de echilibru, atât la adulţi cât şi la copii. Citocromul P450 2C8 este principala enzimă implicată în metabolizarea montelukastului. În plus,

CYP 3A4 și 2C9 poate avea o contribuție minoră, deși la subiecții sănătoși la care s-a administrat zilnic montelukast 10 mg s-a demonstrat că administrarea concomitentă cu itraconazol, un inhibitor al CYP 3A4, nu modifică parametrii farmacocinetici ai montelukastului la. În baza studiilor in vitro utilizând microzomi hepatici umani s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.

Eliminare: clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos. După administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din substanța marcată radioactiv s-a regăsit în materiile fecale într-un interval de 5 zile şi <0,2% în urină. Împreună cu biodisponibilitatea orală estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a montelukastului şi a metaboliţilor săi pe cale biliară.

Caracteristici la pacienţi: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată. Nu s-au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu disfuncție renală. Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh >9)

La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 şi 60 ori mai mari decât doza recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg, o dată pe zi.

În studii privind toxicitatea efectuate la animale, au fost observate modificări biochimice serice minore ale valorilor ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. Semnele toxicităţii la animale au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic.

Acestea au apărut la doze care au determinat expuneri de >17 ori expunerea sistemică observată la doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În studiile clinice efectuate la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa de reproducere la o expunere sistemică de peste 24 ori expunerea sistemică clinică. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femele şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale la pui la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele de control, la expunere sistemică >24 ori expunerea sistemică clinică observată la doze clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.

Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 şi 30000 mg/m2 la şoareci şi, respectiv, şobolani), doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică recomandată la adult (baza fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).

La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).

Montelukast nu s-a dovedit mutagen la testele in vitro şi in vivo, nici tumorigen, la speciile de rozătoare.

Manitol (E 421)

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză (6 la 10 mpaS)

Croscarmeloză sodică

Oxid roşu de fer (E172)

Aromă artificială de cireşe (arome, amidon modificat)

Aspartam (E 951)

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

2 ani

Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului PEÎD [500 comprimate masticabile]: 12 luni

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

Comprimatele masticabile Montelukast Aurobindo sunt disponibile în blistere de PVC-PA-Al-PVC/Al şi flacon din PEÎD, închis cu capac din polipropilenă, cu desicant silicagel.

Cutii cu blistere: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140 şi 200 comprimate masticabile

Cutii cu flacon din PEÎD: 30, 90 şi 500 comprimate masticabile

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Aurobindo Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront

Floriana FRN 1913

Malta

10580/2018/01-19

Data reînnoirii autorizației: Februarie 2018

Februarie 2018