MONOPRIL 10mg comprimate prospect medicament

MONOPRIL 10 mg comprimate

MONOPRIL 20 mg comprimate

Monopril 10 mg

Un comprimat conţine fosinopril sodic 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză 136,0 mg

Monopril 20 mg

Un comprimat conţine fosinopril sodic 20 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză 126,0 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimate

Monopril 10 mg

Comprimate de culoare albă până la aproape albă, biconvexe, de formă romboidală (în formă de diamant), cu margini plate, ştanţate cu '158” pe una din feţe şi cu un model tip stea pe cealaltă faţă.

Monopril 20 mg

Comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, ştanţate cu '609” pe una din feţe şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Fosinopril sodic este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale. Poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alţi agenţi antihipertensivi (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

Fosinopril sodic este indicat în tratamentul insuficienţei cardiace în asociere cu un medicament diuretic. La aceşti pacienţi, fosinoprilul ameliorează simptomele şi toleranţa la efort, reduce severitatea insuficienţei cardiace şi scade frecvenţa spitalizărilor pentru insuficienţa cardiacă. Efectul benefic al fosinoprilului nu necesită utilizarea concomitentă de digoxină.

Doza trebuie individualizată.

Inițierea tratamentului necesită luarea în considerare a tratamentului recent cu antihipertensive, stadiul hipertensiunii arteriale, restricţia aportului de sare şi/sau lichide şi alte situaţii clinice. Dacă este posibil, se întrerupe tratamentul medicamentos antihipertensiv al pacientului, administrat anterior, cu câteva zile înaintea inițierii tratamentului cu fosinopril sodic.

Doza iniţială recomandată este de 10 mg fosinopril sodic, o dată pe zi. Aceasta se va ajusta în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale. Doza recomandată variază între 10 - 40 mg o dată pe zi. Dacă tensiunea arterială nu este controlată adecvat doar cu fosinopril sodic, poate fi adăugat un medicament diuretic.

Dacă tratamentul cu fosinopril sodic este iniţiat la un pacient care primeşte deja un diuretic, terapia trebuie iniţiată sub supraveghere medicală atentă timp de câteva ore şi până în momentul stabilizării tensiunii arteriale. Pentru a reduce probabilitatea hipotensiunii, medicamentul diuretic trebuie întrerupt cu două-trei zile înaintea începerii tratamentului cu fosinopril sodic.

Doza iniţială recomandată este de 10 mg fosinopril sodic o dată pe zi. Tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală atentă. Dacă doza iniţială de fosinopril sodic este bine tolerată, ulterior poate fi crescută la intervale de o săptămână, gradat până la 40 mg o dată pe zi, în funcţie de răspunsul clinic.

Apariţia hipotensiunii după doza iniţială nu exclude creşterea gradată, atentă a dozei de fosinopril sodic, urmărind controlul eficace al hipotensiunii arteriale.

Fosinopril sodic trebuie administrat în asociere cu un medicament diuretic.

Siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Administrare la vârstnici

În studiile clinice, printre pacienţii cărora li s-a administrat fosinopril, în general nu au fost observate diferenţe în eficacitate sau siguranţă între pacienţii în vârstă (65 ani sau peste) şi pacienţii tineri; totuşi o sensibilitate mai mare la anumiţi pacienţi vârstnici nu poate fi exclusă.

Datorită celor două căi de excreţie ale fosinoprilului nu este necesară reducerea dozei la pacienţii cu funcţie renală afectată. (Vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare.)

Datorită celor două căi de excreţie ale fosinoprilului nu este necesară reducerea dozei la pacienţii cu funcţie hepatică afectată. (Vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare.)

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Administrarea concomitentă a Monopril cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1)

Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Fosinopril sodic nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Reacţii anafilactoide şi reacţii posibil înrudite

Este posibil ca, datorită faptului că enzima de conversie a angiotensinei este esenţială pentru degradarea bradikininei endogene, pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv fosinoprilul, pot prezenta mai multe tipuri de reacţii adverse, variind de la cele uşoare, ca tusea, până la cele severe, cum sunt:

Edem angioneurotic al capului şi gâtului

Angioedemul care implică extremităţile, faţa, buzele, membranele mucoase, limba, glota şi laringele, a fost observat la pacienţii trataţi cu IECA, inclusiv fosinopril. Dacă angioedemul implică limba, glota sau laringele, poate apărea obstrucţia căilor respiratorii care poate fi fatală. Terapia de urgenţă care include administrarea subcutanată de soluţie de epinefrină 1: 1000, dar nu se limitează obligatoriu numai la aceasta, trebuie instituită imediat. Umflarea feţei, a mucoaselor cavităţii bucale, a buzelor şi extremităţilor au fost de obicei rezolvate prin întreruperea fosinoprilului; câteva cazuri au necesitat terapie medicală.

Angioedem intestinal

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu IECA. Aceşti pacienţi s-au prezentat cu dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în câteva cazuri nu au existat antecedente de angioedem facial, iar nivelele esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus examen CT sau examen ecografic, sau prin chirurgie, iar simptomele au fost rezolvate după oprirea IECA.

Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticarea diferenţiată a pacienţilor sub tratament cu IECA care se prezintă cu durere abdominală.

Reacţii anafilactoide în timpul tratamentului de desensibilizare

Doi pacienţi aflaţi sub tratament de desensibilizare faţă de veninul de hymenoptera, în timp ce erau trataţi cu un alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, enalapril, au suferit reacţii anafilactoide potenţial letale. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate atunci când IECA a fost temporar oprit, dar au reapărut după reintroducerea accidentală. De aceea, se recomandă precauţie la pacienţii trataţi cu IECA aflaţi sub tratament de desensibilizare.

Reacţii anafilactoide în timpul hemodializei cu membrane cu flux crescut sau aferezei lipoproteinelor

La pacienţii hemodializaţi cu membrane de dializă cu flux crescut, aflaţi sub terapie cu un IECA, au fost raportate reacţiile anafilactoide. De asemenea, reacţiile anafilactoide au fost raportate la pacienţii sub afereză a lipoproteinelor cu densitate mică cu absorbţie pe dextran sulfat. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare folosirea unui tip diferit de membrană de dializă sau o altă clasă de medicamente.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de fosinopril sodic. Tratamentul cu fosinopril sodic nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin la un pacient care deja utilizează un inhibitor ECA.

Rar s-a raportat ca inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei să determine agranulocitoză şi deprimare medulară; acestea au apărut mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală, mai ales în cazul în care aceşti pacienţi au o boală colagen-vasculară cum este lupus eritematos sistemic sau sclerodermie. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea hemoleucogramei.

Fosinopril sodic a fost rar asociat cu hipotensiunea la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată. Ca şi alţi IECA, hipotensiunea simptomatică apare foarte probabil la pacienţii cu depleţie de sare/volum cum sunt cei trataţi cu medicamente diuretice şi/sau cei cu un regim desodat sau cei care efectuează dializă. Depleţia de volum şi/sau sare trebuie corectată înaintea iniţierii terapiei cu fosinopril. Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu este o contraindicaţie pentru următoarele doze care pot fi administrate fără dificultate după refacerea echilibrului hidro-electrolitic.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, terapia cu IECA poate determina hipotensiune excesivă, care poate fi asociată cu oligurie sau azotemie şi rar cu insuficienţă renală acută şi deces.

La astfel de pacienţi, tratamentul cu fosinopril sodic trebuie iniţiat sub stricta supraveghere medicală; pacienţii trebuie monotorizaţi atent în primele două săptămâni de tratament şi ori de câte ori se creşte doza de fosinopril sau de medicament diuretic. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de diuretic la pacienţii cu tensiune arterială normală sau scăzută care au urmat un tratament sever cu medicamente diuretice sau care sunt hiponatremici.

Hipotensiunea arterială nu este un motiv de întrerupere a fosinoprilului. O oarecare scădere a tensiunii arteriale sistemice este o observaţie frecventă şi dorită la iniţierea tratamentului cu fosinopril sodic în insuficienţa cardiacă. Această scădere are cea mai mare amploare în prima fază a tratamentului; acest efect se stabilizează într-o săptămână sau două şi, în general, revine la nivelul dinaintea tratamentului fără o reducere a eficacităţii terapeutice.

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie inițiat în timpul sarcinii.

În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se inițiază un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Morbiditate fetală/neonatală şi mortalitate

Atunci când se folosesc în perioada sarcinii, IECA pot determina la făt leziuni şi chiar deces. În cazul femeilor care au rămas gravide, tratamentul cu fosinopril sodic trebuie întrerupt imediat.

Utilizarea IECA în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină a fost asociată cu leziuni fetale şi neonatale, incluzând hipotensiune, hipoplazie craniană fetală, anurie, insuficienţă renală reversibilă sau ireversibilă, şi deces. De asemenea, a fost raportat oligohidramnios, care rezultă probabil din scăderea funcţiei renale; oligohidramnios a fost asociat cu contractarea membrelor fătului, deformări craniofaciale şi dezvoltare hipoplastică a plămânilor. Au fost raportate, de asemenea, prematuritate, creştere intrauterină întârziată şi canal arterial persistent.

Mai recent, au fost raportate prematuritate, canal arterial persistent şi alte malformaţii cardiace structurale, ca şi malformaţii neurologice, după expunerea limitată în primul trimestru de sarcină. Atunci când pacientele rămân gravide, medicul trebuie să întrerupă utilizarea tratamentului cu fosinopril sodic cât mai curând posibil.

Rar (probabil mai puţin de o sarcină dintr-o mie), nu s-au găsit inhibitori ECA alternativi. În aceste cazuri rare, mamele trebuie prevenite asupra riscului pentru făt şi trebuie efectuate o serie de examinari cu ultrasunete pentru a evalua mediul intraamniotic. Dacă se observă oligohidramnios, tratamentul cu fosinopril sodic trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care se consideră că salvează viaţa mamei. Testarea contracţiilor (Contraction stress testing CST), un test non-stress (NST) sau un profil biofizic (BPP) pot fi potrivite, depinzând de săptămâna de sarcină. Pacientele şi medicii trebuie să fie conştienţi, totuşi, că oligohidramnios poate să nu apară până ce fătul nu a suferit leziuni ireversibile. Copii cu antecedente de expunere la inhibitori ECA în perioada uterină, trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune, oligurie şi hiperkaliemie. Dacă apare oliguria, atenţia trebuie îndreptată pentru susţinerea tensiunii arteriale şi perfuzie renală. Transfuzia sau dializa pot fi necesare ca mijloace pentru reversia hipotensiunii, şi/sau tratamentul tulburării funcţiei renale. Fosinoprilul este slab dializat prin hemodializă sau dializă peritoneală. Nu există experienţă cu proceduri pentru îndepărtarea fosinoprilului la nou-născut.

Atunci când fosinoprilul a fost administrat la femele gestante de şobolan în doze de 80 - 250 ori (mg/kg) doza maximă recomandată la om, s-au observat printre pui, 3 malformaţii orofaciale similare şi un pui cu situs inversus. La femelele gestante de iepuri, nu au fost observate efecte teratogene ale fosinoprilului în studii la doze de până la 25 ori (mg/kg) doza maximă recomandată la om.

Rar, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică rapidă şi (uneori) deces. Nu se cunoaşte mecanismul acestui sindrom. Pacienţii care primesc inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi care fac icter sau înregistrează niveluri ridicate ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă inhibitorul enzimei de conversie a angiotensinei şi să primească tratamentul medical adecvat.

Funcţia renală afectată

La pacienţii hipertensivi cu stenoză de arteră renală uni- sau bilaterală, pe durata tratamentului cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate apărea creşterea uremiei şi a creatininemiei. Aceste creşteri sunt de obicei reversibile în momentul întreruperii tratamentului. La pacienţii respectivi trebuie monitorizată funcţia renală în primele săptămâni de tratament.

Unii pacienţi hipertensivi fără afecţiuni vasculare renale preexistente aparente pot înregistra creşteri ale uremiei şi a creatininemiei, de obicei minore sau tranzitorii, la administrarea fosinoprilului în asociere cu un medicament diuretic. Efectul apare mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară reducerea dozei de fosinopril sodic.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină - angiotensină - aldosteron, tratamentul cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate fi urmat de oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, rar, de insuficienţă renală acută şi/sau deces.

Funcţia hepatică afectată

Pacienţii cu funcţie hepatică alterată pot prezenta concentraţii plasmatice crescute de fosinopril. Într-un studiu la pacienţi cu ciroză biliară sau alcoolică, clearance-ul total al fosinoprilului a fost scăzut, iar ASC a fost aproximativ dublă.

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală, diabet zaharat, hipoaldosteronism și/sau la pacienții tratați concomitent cu suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), medicamente diuretice care economisesc potasiul sau alte substanţe active asociate cu creşterea concentraţiilor potasiului seric de exemplu heparină, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute de asemenea și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, poate apărea hiperkaliemie. Medicamentele diuretice care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, iar nivelul de potasiu și funcția renală serică trebuie monitorizate (vezi pct. 4.5).

Tusea a fost raportată la utilizarea de IECA inclusiv fosinopril. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea terapiei. Tusea indusă de utilizarea IECA trebuie luată în considerare ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.

Intervenţii chirurgicale/anestezie

La pacienţii care trebuie să suporte o intervenţie chirurgicală sau la care se utilizează în timpul anesteziei agenţi hipotensori, fosinoprilul poate amplifica răspunsul hipotensiv.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1)

Antiacizi

Antiacizii (de exemplu, hidroxidul de aluminiu, hidroxidul de magneziu şi simeticona) pot diminua absorbţia fosinoprilului sodic. De aceea, dacă este indicată administrarea concomitentă, aceasta trebuie să se facă la un interval de 2 ore.

La pacienţii cărora li se administrează IECA concomitent cu litiu, au fost raportate concentraţii plasmatice crescute de litiu şi risc de toxicitate cu litiu. Fosinoprilul sodic şi litiu trebuie asociate cu precauţie şi se recomandă frecvent monitorizarea concentraţiilor plasmatice de litiu.

Inhibitori ai sintezei de prostaglandine endogene

S-a raportat că indometacinul poate reduce efectul antihipertensiv al altor IECA, în special în cazul hipertensiunii cu renină scăzută. Alţi agenţi antiinflamatori nesteroidieni (de exemplu acid acetilsalicilic) şi inhibitori selectivi COX-2 pot avea un efect similar. La pacienţii care sunt în vârstă, cu depleţie de volum (inclusiv cei în tratament cu medicamente diuretice), sau cu funcţie renală compromisă, administrarea concomitentă de AINS, inclusiv inhibitori selectivi COX-2, cu inhibitori ai ECA, inclusiv fosinopril, poate duce la deteriorarea funcţiei renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută. Aceste efecte sunt de obicei reversibile. Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale la pacienţii trataţi cu fosinopril şi AINS.

Medicamente diuretice

Pacienţii aflaţi sub tratament diuretic şi în mod special cei la care s-a înstituit tratament diuretic recent, precum şi cei cu dietă restrictivă severă de sare sau cei care efectuează dializă, pot experimenta ocazional o reducere bruscă a tensiunii arteriale în prima oră după administrarea primei doze de fosinopril sodic.

Medicamente diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu

Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu fosinopril sodic poate apărea hiperkaliemie. Medicamentele diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau substituenții de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale concentraţiilor potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când fosinopril sodic este administrat concomitent cu alți agenți care cresc concentraţiile de potasiu seric, cum este trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un medicament diuretic care economisește potasiu, cum este amilorid. Prin urmare, nu se recomandă asocierea fosinoprilului sodic cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a concentraţiilor potasiului seric.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, poate apărea hiperkaliemie. Se recomandă monitorizarea concentrației serice de potasiu.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, poate apărea hiperkaliemie. Se recomandă monitorizarea concentrației serice de potasiu.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Alţi agenţi

Biodisponibilitatea fosinoprilului nelegat nu este modificată de asocierea fosinoprilului cu acid acetilsalicilic, clortalidonă, cimetidină, digoxină, hidroclorotiazidă, metoclopramid, nifedipină, propanolol, propantelină sau warfarină.

Fosinoprilul poate determina o scădere falsă a concentraţiei plasmatice de digoxină la proba care foloseşte metoda absorbţiei de carbon. Se pot folosi alte metode de determinare a concentraţiei plasmatice de digoxină.

Se recomandă întreruperea terapiei cu fosinopril sodic cu câteva zile înainte de efectuarea testelor pentru funcţia paratiroidei.

În studiile efectuate la animal, fosinoprilul a determinat efecte fetotoxice la doze toxice materne. Nu sunt disponibile studii epidemiologice adecvate. În cazul administrării IECA în ultimele două trimestre de sarcină s-au raportat oligohidramnios, hipotensiune neo-natală şi/sau anurie. Au fost raportate câteva cazuri de anomalii de calotă craniană după administrarea pe toată durata sarcinii. Ca urmare, administrarea fosinoprilului este contraindicată în trimestrele II şi III de sarcină.

Descoperirea unei sarcini în timpul tratamentului nu justifică întreruperea sarcinii. Totuși, este necesară supravegherea calotei craniene prin ecografie.

Descoperirea unei sarcini în timpul tratamentului impune modificarea tratamentului pe toată durată sarcinii.

Fosinopril sodic va fi imediat întrerupt în momentul diagnosticării unei sarcini.

Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se iniţiază un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la

IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Fosinoprilul se excretă în laptele matern în cantităţi mici. Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu fosinopril sodic.

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului fosinopril sodic în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea fosinoprilului sodic şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Datorită reacţiilor adverse care pot să apară, poate fi afectată capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Evaluarea siguranţei fosinopril sodic a fost efectuată la peste 2100 de cazuri de hipertensiune arterială şi insuficienţă cardiacă, incluzând 400 pacienţi trataţi timp de un an sau mai mult. Reacţiile adverse la pacienţii trataţi cu fosinopril sodic au fost în general uşoare şi tranzitorii.

Studii în hipertensiune arterială

În studiile clinice placebo controlate (633 pacienţi trataţi cu fosinopril), durata obişnuită a tratamentului a fost de două-trei luni. Întreruperea tratamentului ca urmare a unor evenimente adverse clinice sau de laborator au fost de 3,3% la pacienţii trataţi cu fosinopril şi de 1,2% la pacienţii trataţi cu placebo.

În studiile clinice cu fosinopril sodic, incidenţa evenimentelor adverse la vârstnici ( 65 ani) a fost similară cu cea la pacienţii tineri.

Evenimentele adverse clinice şi întreruperile probabil sau posibil legate de tratament care au apărut la cel puţin 1% din pacienţii trataţi numai cu fosinopril sodic în studiile controlate cu placebo, sunt prezentate în coloanele A şi B din tabelul de mai jos. Coloanele C şi D conţin incidenţele corespunzătoare pentru reacţiile adverse considerate probabil sau posibil legate de terapie. Niciunul din aceste evenimente adverse nu a fost observat semnificativ mai frecvent la pacienţii trataţi cu fosinopril sodic decât la pacienţii trataţi cu placebo.

Evenimente adverse clinice* din studiile placebo controlate cuprinzând pacienţi cu hipertensiune arterială

Clasificare pe sisteme şi organe/eveniment Incidenţa indiferent de Incidenţa atribuită terapiei atribuire (întrerupere)

Fosinopril Placebo Fosinopril Placebo n=633 n=172 n=633 n=172 (A) (B) (C) (D)

Oboseală 4,1 (0,6) 2,9 1,6 1,2

Durere în piept 1,9 (0,3) 1,2 0,3 0,6

Edem 1,6 (0,0) 2,4 0,4 0,0

Infecţie virală 1,3 (0,2) 0,6 0,0 0,0

Durere 1,1 (0,0) 0,6 0,2 0,0

Tulburări de ritm cardiac/palpitaţii 1,8 (0,2) 1,2 1,0 0,0

Tulburări dermatologice

Erupţii cutanate 2,2 (0,0) 0,0 0,7 0,0

Greaţă/vărsături 4,3 (0,5) 2,9 1,3 0,6

Diaree 4,1 (0,5) 2,9 1,6 1,7

Durere abdominală 2,0 (0,3) 2,4 1,,6

Senzaţie de arsură epigastrigă 1,9 (0,0) 0,6 0,8 0,0

Tulburări musculoscheletice/ţesut conjunctiv

Durere musculo-scheletală 6,0 (0,2) 3,5 0,9 0,0

Mialgie 2,8 (0,2) 1,8 0,7 0,6

Cefalee 8,4 (0,9) 11,0 3,5 3,5

Ameţeală 3,8 (0,0) 1,2 1,6 0,0

Modificarea dispoziţiei afective** 2,7 (0,7) 1,8 (1,2) 1,0 1,2

Parestezie 1,6 (0,0) 0,0 0,6 0,0

Tulburări de somn 1,4 (0,2) 0,6 0,2 0,6

Tuse 7,1 (0,2) 3,5 1,6 0,0

Anomalii ale sinusurilor 4,6 (0,0) 2,9 0,0 0,0

Infecţii ale tractului respirator superior 4,1 (0,0) 4,7 0,0 0,0

Rinită 3,8 (0,0) 2,9 0,2 0,0

Faringită 3,9 (0,2) 1,7 0,5 0,0

Tulburări ale simţurilor speciale

Tulburări oculare, alte tulburări 1,6 (0,0) 1,2 0,0 0,6

Alterarea gustului 1,6 (0,0) 0,0 1,6 0,0

Tulburări de vedere 1,0 (0,0) 1,2 0,5 0,0

Tulburări urogenitale

Micţiune anormală*** 1,3 (0,0) 1,2 0,5 0,0

Disfuncţii sexuale 1,7 (0,4) 1,2 (0,6) 1,2 1,2

* Nu există diferenţe semnificative între grupul tratat cu fosinopril sodic şi cel cu placebo.

** Include reacţii la stres şi nervozitate.

*** Include modificări ale frecvenţei de urinare, poliurie şi oligurie.

Alte evenimente adverse clinice raportate pentru fosinopril şi alţi inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei sunt enumerate în continuare, în funcţie de organe şi sisteme:

Generale: Slăbiciune, febră, hiperhidroză, echimoze

Cardiovasculare: Stop cardiac, angină pectorală/infarct miocardic, accident vascular cerebral, crize hipertensive, tahicardie, eritem facial tranzitor, boală vasculară periferică. Hipotensiune arterială, hipotensiune ortostatică şi sincopă s-au produs la 0,1; 1,5 şi, respectiv, 0,2% din pacienţii trataţi cu fosinopril. Hipotensiunea sau sincopa au determinat întreruperea terapiei la 0,3% din pacienţi.

Dermatologice: Prurit, dermatită, urticarie

Endocrine/metabolice: Gută

Gastrointestinale: Sângerări, pancreatită, hepatită, edem al limbii, disfagie, leziuni bucale, distensie abdominală, modificări de apetit alimentar/greutate, constipaţie, flatulenţă, xerostomie

Hematologice: Limfadenopatie

Musculo-scheletale: Artrită

Neurologice/psihiatrice: Tulburări de echilibru, tulburări de memorie, somnolenţă, confuzie

Respiratorii: Dispnee, bronhospasm, pneumonie, congestie pulmonară, laringită/răguşeală, epistaxis

Un complex de simptome cum sunt tuse, bronhospasm şi eozinofilie a fost observat la doi pacienţi trataţi cu fosinopril

Organe de simţ: Acufene, dureri otice

Urogenitale: Insuficienţă renală, afecţiuni ale prostatei

Modificări ale testelor de laborator: Hiperkaliemie, leucopenie, neutropenie, eozinofilie şi creştere a nivelurilor plasmatice ale transaminazelor, LDH-ului, fosfatazei alcaline şi bilirubinei

Studii în insuficienţa cardiacă

În studiile clinice controlate cu placebo cu durata de 3-6 luni, rata întreruperilor datorate unor evenimente adverse clinice sau de laborator, cu excepţia insuficienţei cardiace, au fost de 8,0% şi de 7,5% la pacienţii trataţi cu fosinopril şi, respectiv, placebo.

Incidenţa evenimentelor adverse la vârstnici (cu vârsta  65 ani) a fost similară cu cea la pacienţii tineri.

Evenimentele adverse clinice probabil sau posibil legate de tratament sau în relaţie incertă de cauzalitate cu tratamentul, care au apărut la cel puțin 1% din pacienţii trataţi cu fosinopril în studiile placebo controlate sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Evenimente adverse* în studiile placebo- controlate pentru insuficienţa cardiacă Fosinopril Placebo (N = 361) (N =373)

Incidenţa (%) Incidenţa (%) (Întrerupere) (Întrerupere)

Ameţeală 11,9 (0,6) 5,4 (0,3)

Tuse 9,7 ( 0,8) 5,1 (0,0)

Hipotensiune arterială 4,4 (0,8) 0,8 (0,0)

Greaţă /vărsături 2,2 (0,6) 1,6 (0,3)

Diaree 2,2 (0,0) 1,3 (0,0)

Dureri toracice (necardiace) 2,2 (0,0) 1,6 (0,0)

Hipotensiune ortostatică 1,9 (0,0) 0,8 (0,0)

Palpitaţii 1,4 (0,3) 0,8 (0,0)

Erupţii 1,4 (0,3) 2,1 (0,3)

Slăbiciune 1,4 (0,3) 0,5 (0,0)

Angină pectorală 1,1 (0,3) 1,1 (0,0)

* Nu există diferenţe semnificative între grupurile de tratament cu fosinopril şi placebo.

Alte evenimente adverse clinice probabil sau posibil legate de tratament sau în relaţie incertă de cauzalitate cu tratamentul, care au apărut într-un procent de 0,4 % la 1,0% din pacienţii (cu excepţia celor menţionate) trataţi cu fosinopril în studii clinice controlate (N = 516) şi, mai puţin frecvent, evenimente semnificative clinic, enumerate în continuare, în funcţie de organe şi sisteme ale corpului, sunt:

Generale: Pirexie, creştere în greutate, hiperhidroză

Cardiovasculare: Moarte subită, stop cardiorespirator, şoc (0,2%), tulburări de ritm cardiac, edeme periferice, hipertensiune arterială, sincopă, tulburări de conducere

Dermatologice: Prurit

Endocrine /metabolice: Gută, disfuncţii sexuale

Gastrointestinale: Scădere a apetitului alimentar, xerostomie, constipaţie, flatulenţă

Imunologice: Angioedem (0,2%)

Musculo-scheletale: Mialgie, slăbiciune a extremităţilor

Neurologice/psihiatrice: Accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu (AIT), depresie, parestezii, vertij, modificări de comportament, tremor

Respiratorii: Rinită, sinuzită, traheo-bronşită, dureri toracice pleurale

Organe de simţ: Tulburări de vedere, tulburări de gust

Urogenitale: Tulburări de micţiune

Foarte frecvente: ≥1/10

Frecvente : ≥1/100 şi <1/10

Mai puţin frecvente : ≥1/1000 şi <1/100

Rare: ≥1/10 000 şi <1/1000

Foarte rare: <1/10000

Cu frecvenţă necunoscută care nu poate fi stabilită din datele disponibile

Rare: Limfadenopatie, leucopenie, neutropenie, eozinofilie, trombocitopenie

Mai puţin frecvente: Gută, fluctuaţii de greutate, apetit alimentar scăzut, hiperkaliemie

Mai puţin frecvente: Depresie, comportament anormal, stări de confuzie

Frecvente: Ameţeală, cefalee,

Mai puţin frecvente: Sincopă, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu, tremor, tulburări de echilibru, somnolenţă, parestezie, disgeuzie

Rare: Disfazie, tulburări de memorie

Mai puţin frecvente: Tulburări oculare, tulburări de vedere

Mai puţin frecvente : Acufene, vertij, dureri otice

Frecvente: Tahicardie

Cu frecvenţă necunoscută: Stop cardiac, infarct miocardic, stop cardio-respirator, tulburări de conducere, aritmii, palpitaţii, angină pectorală

Frecvente: Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică

Mai puţin frecvente: Şoc, hipertensiune arterială, ischemie tranzitorie

Rare: Boală vasculară periferică, hemoragie, eritem facial tranzitor

Frecvente: Tuse

Mai puţin frecvente: Dispnee, disfonie, sinuzită, dureri pleurale, rinită, traheobronşită

Rare: Bronhospasm, epistaxis, pneumonie, congestie pulmonară

Frecvente: Greaţă, vărsături, diaree, durere abdominală, dispepsie, disgeuzie

Mai puţin frecvente:Constipaţie, flatulenţă, xerostomie, disgeuzie

Rare: Leziuni bucale, pancreatită, edem al limbii, distensie abdominală, disfagie

Rare: Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii, angioedem, dermatită

Mai puţin frecvente: Hiperhidroză, prurit, urticarie

Rare: Echimoză

Mai puţin frecvente: Durere musculoscheletică, mialgie

Rare: Artrită

Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală

Rare: Afecţiuni ale prostatei

Mai puţin frecvente: Disfuncţii sexuale

Frecvente: Oboseală, dureri în piept, edem, astenie

Mai puţin frecvente: Edem periferic, durere toracică, pirexie, moarte subită

Investigaţiidiagnostice

Frecvente: Creşterea fosfatazei alkaline, a bilirubinei, a LDH, a transaminazelor

Mai puţin frecvente : Creştere în greutate,

Rare: Uşoară creştere a hemoglobinei

Un complex de simptome ce cuprinde tuse, bronhospasm şi eozinofilie s-a observat la doi pacienţi trataţi cu fosinopril.

Datele legate de siguranţă în ceea ce priveşte utilizarea de fosinopril la copii sunt încă limitate, ca urmare a faptului că s-a evaluat numai expunerea pe termen scurt. Într-un studiu clinic randomizat realizat pe 253 copii şi adolescenţi cu vârste între 6 şi 16 ani, următoarele reacţii adverse au apărut în urma unei faze dublu orb de patru săptămâni: dureri de cap (13,9%), hipotensiune arterială (4,8%), tuse (3,6%), hipopotasemie (3,6% ), creşterea nivelului de creatinină serică (9,2%), creşterea nivelului de creatinin-kinază serică (2,9%).

Diferenţele faţă de adulţi sunt aceste creşteri ale CK raportate în studiu (chiar tranzitorii şi fără simptom clinic). Nu s-au studiat efectele pe termen lung în perioada de creştere, pubertate sau în dezvoltarea generală, pentru fosinopril.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu sunt disponibile informaţii speciale privind supradozajul cu fosinopril sodic. Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Tratamentul cu fosinopril sodic trebuie întrerupt şi pacienţii atent monitorizaţi.

Măsurile terapeutice recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau lavaj gastric, echilibrarea hidro-electrolitică şi corectarea hipotensiunii arteriale.

Fosinoprilul se elimină în cantităţi mici prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: produse active pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.

Cod ATC: C09A A09.

Fosinoprilul, ester precursor al medicamentului, este hidrolizat de esteraze la forma activă farmacologic, fosinoprilatul, un inhibitor competitiv specific al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA). Fosinoprilul conţine o grupare fosfinică capabilă de a se lega specific la situsul activ al enzimei de conversie a angiotensinei, care previne conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare angiotensină II.

Reducerea angiotensinei II duce la scăderea activităţii vasoconstrictoare şi a secreţiei de aldosteron. Ultima acţiune poate genera o uşoară creştere a potasiului seric (media = 0,1 mEq/l) asociată cu pierderi de sodiu şi lichide.

Enzima de conversie a angiotensinei este identică cu 'bradikinaza'. Inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei interferează şi cu degradarea bradikininei, o puternică peptidă vasodilatatoare, care poate contribui la un efect antihipertensiv; fosinoprilul are un efect terapeutic la pacienţii hipertensivi cu renină scăzută. Acest lucru ar putea explica lipsa unei corelaţii compatibile între nivelurile de renină şi răspunsul antihipertensiv la fosinopril.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, se consideră că efectele benefice ale fosinoprilului sodic sunt generate în primul rând de inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron; inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei determină scăderea pre- şi postsarcinii.

Activitatea plasmatică a enzimei de conversie a angiotensinei a fost inhibată cu  90% la 2-12 ore după o doză unică de 10-40 mg de fosinopril. La 24 ore, activitatea plasmatică a enzimei de conversie a angiotensinei a rămas suprimată cu 85%, 93% şi 93% în grupurile cu doză 10, 20 şi respectiv 40 mg.

Hipertensiune arterială: Fosinopril sodic scade tensiunea arterială în prima oră. Reduceri maxime ale tensiunii arteriale au fost atinse după 2-6 ore de la administrare, iar efectul antihipertensiv a persistat 24 ore.

Doze de 20-80 mg în doză unică zilnică, au scăzut tensiunea arterială în pozitia orizontală sau aşezat după 24 ore de la administrarea dozei cu o medie de 8-9 mmHg/6-7 mmHg (sistolic/diastolic) mai mare decât cele asociate cu placebo. Acest efect a fost 50-60% din răspunsul diastolic maxim şi 80% din răspunsul sistolic maxim.

Tensiunea arterială este scăzută aproape în aceeaşi măsură în poziţie verticală şi orizontală. Efectele ortostatice şi tahicardia nu sunt frecvente dar pot apărea la pacienţii cu depleţie de sare şi/sau volum.

Scăderea tensiunii arteriale poate fi progresivă, deci este nevoie de câteva săptămâni de tratament pentru a se atinge efectul terapeutic maxim. Efectul de scădere a tensiunii arteriale al fosinoprilului şi al medicamentelor diuretice de tipul tiazidei sunt cumulative.

Eficacitatea fosinoprilului sodic nu este influenţată de vârstă, sex sau greutate. Retragerea bruscă a fosinoprilului nu are ca rezultat hipertensiunea de rebound.

Insuficienţă cardiacă: În studiile dublu orb, controlate, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă trataţi cu medicamente diuretice cu sau fără digoxină, doza iniţială de fosinopril sodic a determinat o scădere rapidă a presiunii capilare pulmonare (presarcinii), a tensiunii arteriale medii şi a rezistenţei vasculare sistemice (postsarcinii). Doze zilnice unice de fosinopril sodic au menţinut efectul hemodinamic pozitiv pe parcursul a 24 ore la pacienţii care au terminat un tratament de 10 săptămâni. În plus, frecvenţa cardiacă a scăzut, iar volumul bătaie a crescut faţă de nivelul iniţial, în ciuda presiunii de umplere a ventriculului stâng scăzută. Nu a fost observată tahifilaxie.

Fosinoprilul a ameliorat toleranţa la efort la 24 ore în 2 studii controlate cu placebo (271 pacienţi cu insuficienţă cardiacă trataţi cu fosinopril sodic, o dată pe zi) pe o durată de până la şase luni, inclusiv un studiu în care pacienţii nu au fost trataţi concomitent cu digoxină. S-au ameliorat şi manifestările clinice ale insuficienţei cardiace, măsurate prin retragerea din studiu (reducerea riscului 66%, P < 0,001) sau spitalizări ca urmare a agravării insuficienţei cardiace (reducerea riscului 66%, P = 0,001). Fosinopril sodic a redus necesitatea unui medicament diuretic suplimentar pentru controlarea simptomelor insuficienţei cardiace.

Insuficienţa cardiacă s-a ameliorat, aşa cum rezultă din modificările favorabile privind încadrarea în clasa

NYHA (New York Heart Association) şi din simptomele insuficienţei cardiace, inclusiv dispneea şi fatigabilitatea.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar reacțiile adverse şi reacțiile adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

După administrarea orală de fosinopril sodic, absorbţia fosinoprilului este de 30-40%. Extinderea absorbţiei nu este afectată de prezenţa alimentelor în tractul gastrointestinal; totuşi, rata absorbţiei poate fi încetinită.

Fosinoprilul este hidrolizat de esteraze, în principal în ficat, la forma activă farmaceutic, fosinoprilatul. Rata de conversie a fosinoprilului în fosinoprilat poate fi încetinită la pacienţii cu disfuncţie hepatică; amplitudinea conversiei rămâne însă neschimbată. Timpul de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime este de 3 ore, independent de doza de fosinopril administrată. După doze orale unice sau multiple, parametri farmacocinetici (de exemplu, Cmax, ASC) sunt direct proporţionali cu doza de fosinopril administrată.

Fosinoprilul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice ( 95%), dar legarea de componentele celulare ale sângelui este neglijabilă.

Fosinoprilul are un volum de distribuţie relativ mic. Studiile efectuate la animale au arătat că fosinoprilul şi fosinoprilatul nu traversează bariera hemato-encefalică, dar fosinoprilatul trece prin placentă la animalele gestante.

După administrarea unei doze orale radiomarcate de fosinopril, 75% din radioactivitatea din plasmă a fost prezentă ca fosinoprilat activ, 20-30% sub formă de conjugat glucuronic de fosinoprilat, iar 1-5% sub formă de metabolit p-hidroxi fosinoprilat. Metabolitul p-hidroxi este un inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei sub formă de fosinoprilat; conjugatul glucuronic este lipsit de activitate inhibitorie a enzimei de conversie a angiotensinei.

După administrarea intravenoasă, fosinoprilatul este eliminat aproximativ în mod egal prin ficat şi rinichi. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul mediu al fosinoprilatului administrat intravenos a fost 26-39 ml/min. La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală şi hepatică normală care primesc doze repetate de fosinopril, timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică prin acumulare al fosinoprilatului este în medie de 11,5 ore. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică a fost de 14 ore.

Fosinoprilul nu este bine dializat. Clearance-ul fosinoprilatului prin hemodializă şi dializă peritoneală este în medie de 2% respectiv 7% din clearance-ul ureei.

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/min/1,73 m2), clearance-ul total al fosinoprilatului din organism este aproximativ jumatate din cel al pacienţilor cu funcţie renală normală, în timp ce absorbţia, biodisponibilitatea şi legarea de proteinele plasmatice nu sunt alterate semnificativ.

Clearance-ul fosinoprilatului nu diferă considerabil în funcţie de gradul de insuficienţă renală; eliminarea renală diminuată este compensată de o eliminare hepatobiliară crescută. O creştere modestă a ASC (de mai puţin de două ori decât cele normale) s-a observat la pacienţii cu diverse grade de insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală terminală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min/1,73 m2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică (ciroză alcoolică sau biliară), volumul hidrolizei fosinoprilului nu este redus considerabil, deşi rata hidrolizei poate fi încetinită; clearance-ul total aparent al fosinoprilatului este aproximativ jumătate faţă de cel al pacienţilor cu funcţie hepatică normală.

La vârstnici (bărbaţi) (65-74 ani) cu funcţii renale şi hepatice normale clinic, nu au fost observate diferenţe semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai fosinoprilatului, comparativ cu cele ale subiecţilor tineri (20-35 ani).

Carcinogeneza şi mutageneza

În studiile efectuate timp de doi ani asupra şoarecilor şi şobolanilor cu doze zilnice de până la 400 mg/kg (de 500 de ori mai mari decât doza maximă la om) nu s-au înregistrat efecte carcinogene.

Nici fosinoprilul sodic, nici fosinoprilatul activ nu s-au dovedit mutagene la testul Ames, la testul limfomului la şoarece sau la testul de conversie a genelor mitotice. Fosinoprilul nu s-a dovedit genotoxic nici la testul in vivo al micronucleilor la şoarece şi nici la testul citogenetic pe măduva osoasă de şoarece in vivo.

La testul citogenetic pe celule ovariene de hamster chinezesc, fosinoprilul a crescut frecvenţa aberaţiilor cromozomiale la testarea fără activare metabolică la o concentraţie toxică pentru celule. Nu s-au constatat, totuşi, creşteri ale aberaţiilor cromozomiale la concentraţii mai mici de medicament fără activare metabolică sau la orice concentraţie cu activare metabolică.

Stearil fumarat de sodiu

Crospovidonă XL-10

Povidonă K-30

Celuloză microcristalină

Nu este cazul.

Monopril 10 mg 18 luni

Monopril 20 mg 2 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Cutie cu 2 blistere din Al/PVC/PVdC a câte 14 comprimate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

BAUSCH HEALTH IRELAND LIMITED 3013 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, D24PPT3, Irlanda

9760/2017/01 9761/2017/01

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2017.

Aprilie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.