MOFIL 400mg comprimate filmate prospect medicament

Mofil 400 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine moxifloxacină 400 mg, corespunzător la clorhidrat de moxifloxacină 436,37 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate biconvexe, oblongi, de culoare roz, cu dimensiuni 19,4 mm x 7,8 mm în diametru şi 5,8 mm grosime.

Mofil 400 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul următorelor tipuri de infecţii bacteriene, la pacienţii cu vârsta de 18 ani şi peste, determinate de germeni sensibili la moxifloxacină (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1). Mofil trebuie utilizat doar în cazul în care antibioticele recomandate în mod normal pentru aceste tipuri de infecţii nu sunt considerate adecvate sau nu au fost eficiente:

- Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată în mod adecvat)

- Exacerbări acute ale bronşitei cronice (diagnosticată în mod adecvat)

- Pneumonie comunitară, cu excepţia cazurilor severe

- Boală inflamatorie pelvină uşoară până la moderată (de exemplu infecţii ale tractului genital superior la femei, inclusiv salpingită şi endometrită), neasociată cu abces tubo-ovarian sau pelvin.

Mofil 400 mg comprimate filmate nu este recomandat pentru utilizare în monoterapia bolii inflamatorii pelvine uşoare până la moderate, ci trebuie utilizat în asociere cu un alt antibiotic adecvat (de exemplu o cefalosporină), din cauza rezistenţei în creştere a Neisseria gonorrhoeae la moxifloxacină, exceptând cazul în care poate fi exclusă o infecţie cu Neisseria gonorrhoeae rezistentă la moxifloxacină (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

De asemenea, Mofil 400 mg comprimate filmate poate fi utilizat în completarea unui tratament la pacienţii care au prezentat ameliorări în timpul tratamentului iniţial cu moxifloxacină administrată intravenos, pentru următoarele indicaţii terapeutice:

- Pneumonie comunitară

- Infecţii complicate ale tegumentelor şi structurilor tegumentare

Mofil 400 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat pentru iniţierea tratamentului niciunui tip de infecţie a tegumentului şi structurilor tegumentare sau al pneumoniei comunitare.

Trebuie ţinut cont de ghidurilor oficiale privind utilizarea corectă a antibioticelor.

Doze (adulţi)

Doza recomandată este un comprimat filmat de 400 mg o dată pe zi.

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară până la severă sau la bolnavii dializaţi cronic (de exemplu hemodializaţi sau cu dializă peritoneală ambulatorie continuă), nu sunt necesare modificări ale dozelor (pentru detalii, vezi pct. 5.2).

În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică, datele existente până în prezent sunt insuficiente (vezi pct. 4.3).

Nu sunt necesare ajustrări ale dozei la vârstnici şi la pacienţi cu greutate corporală mică.

Moxifloxacina este contraindicată la copii şi adolescenţi (< 18 ani). Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării moxifloxacinei la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.3).

Comprimatele filmate trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid, indiferent de orarul meselor.

Se recomandă administrarea Mofil 400 mg comprimate filmate conform schemei următoare:

- Exacerbări acute ale bronşitei cronice 5-10 zile

- Pneumonie comunitară 10 zile

- Sinuzită bacteriană acută 7 zile

- Boală inflamatorie pelvină uşoară până la moderată 14 zile

Au fost efectuate studii clinice cu Mofil 400 mg comprimate filmate administrate ca tratament pe o perioadă de până la 14 zile.

Tratament secvenţial (intravenos, urmat de oral)

În cadrul studiilor clinice cu tratament secvenţial, majoritatea pacienţilor a trecut de la tratamentul intravenos la cel oral în decurs de 4 zile (pneumonie comunitară) sau 6 zile (infecţii complicate ale tegumentelor şi structurilor tegumentare). Durata totală recomandată a tratamentului intravenos şi oral este de 7-14 zile pentru pneumonia comunitară, respectiv 7-21 zile pentru infecţiile complicate ale tegumentelor şi structurilor tegumentare.

Doza recomandată (400 mg odată pe zi) şi durata tratamentului pentru idicaţia respectivă nu trebuie depăşite.

- Hipersensibilitate la moxifloxacină, la alte chinolone sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).

- Pacienţi cu vârsta sub 18 ani.

- Pacienţi cu antecedente de boli/afecţiuni ale tendoanelor, asociate tratamentului cu chinolone.

Atât în studiile pre-clinice cât şi la om au fost observate modificari ale EKG constând în prelungirea intervalului QT, apărute ca urmare a expunerii la moxifloxacină. Din motive de siguranţă, moxifloxacina este contraindicată la pacienţii cu:

- Prelungire congenitală sau dobândită, diagnosticată, a intervalului QT

- Tulburări electrolitice, în mod particular hipopotasemie

- Bradicardie relevantă clinic

- Insuficienţă cardiacă relevantă clinic, cu reducerea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng

- Antecedente de aritmie simptomatică.

Moxifloxacina nu se va administra concomitent cu alte medicamente care determină prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).

Din cauza datelor insuficiente, moxifloxacina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică (Child Pugh C) şi la pacienţii având creşteri ale transaminazelor > 5 ori decât LSN.

Beneficiul tratamentului cu moxifloxacină, în special al infecţiilor mai puţin severe, trebuie pus în balanţă cu informaţia de la punctul referitor la atenţionări şi precauţii.

Prelungirea intervalului QT şi afecţiuni clinice potenţial asociate cu prelungirea intervalului QT

S-a demonstrat că moxifloxacina poate prelungi la unii pacienţi intervalul QT, vizibil la electrocardiogramă. Analiza electrocardiogramelor înregistrate pe parcursul studiilor clinice cu moxifloxacină a arătat o prelungire a QT cu 6 msec ± 26 msec, reprezentând 1,4% comparativ cu valorile iniţiale. Deoarece femeile au un interval QT iniţial mai lung decât bărbaţii, pot fi mai susceptibile la medicamentele care prelungesc intervalul QT. De asemenea, pacienţii vârstnici pot fi mai susceptibili la efectele medicamentelor asupra intervalului QT.

Medicamentele care pot reduce concentraţiile plasmatice ale potasiului trebuie administrate cu precauţie la bolnavii în tratament cu moxifloxacină (vezi pct 4.3 și pct. 4.5).

Moxifloxacina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu status proaritmogen (în special femei şi pacienţi vârstnici), cum este ischemia miocardică acută sau prelungirea intervalului QT, deoarece acestea pot creşte riscul de aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor) şi stop cardiac (vezi de asemenea pct. 4.3). Dimensiunea alungirii intervalului QT poate creşte proporţional cu creşterea concentraţiei medicamentului. De aceea, doza recomandată nu trebuie depăşită.

La apariţia semnelor de aritmie în timpul tratamentului cu moxifloxacină, tratamentul trebuie oprit şi trebuie realizată o electrocardiogramă.

Reacţii de hipersensibilitate/reacţii alergice

Au fost raportate reacţii alergice şi de hipersensibilitate asociate fluorochinolonelor, inclusiv moxifloxacină, după prima administrare. Reacţiile anafilactice pot evolua spre şoc anafilactic care pune în pericol viaţa, chiar după prima administrare. În această situaţie, tratamentul cu moxifloxacină trebuie întrerupt şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (de exemplu tratamentul şocului).

Afecţiuni hepatice severe

La utilizarea moxifloxacinei au fost raportate cazuri (inclusiv cazuri fatale) de hepatită fulminantă, putând duce la insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să contacteze medicul înainte de continuarea tratamentului cu moxifloxacină, dacă manifestă semne şi simptome de hepatită fulminantă, cum sunt astenie rapidă asociată cu icter, urină hipercromă, tendinţe hemoragice sau encefalopatie hepatică.

Dacă există vreo indicaţie de insuficienţă hepatică, trebuie efectuate teste/investigaţii ale funcţiei hepatice.

Reacţii cutanate buloase severe

În cazul tratamentului cu moxifloxacină, au fost raportate reacţii cutanate de tip sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să contacteze medicul înainte de continuarea tratamentului, dacă apar reacţii cutanate sau ale mucoaselor.

Pacienţii predispuşi la convulsii

Chinolonele sunt cunoscute pentru capacitatea de a determina convulsii. Trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni ale SNC sau în prezenţa altor factori de risc care pot predispune la crize sau pot coborî pragul convulsivant. La apariţia convulsiilor, tratamentul cu moxifloxacină trebuie oprit şi trebuie luate măsuri adecvate.

La pacienţii trataţi cu chinolone inclusiv moxifloxacină, au fost raportate cazuri de polineuropatii senzoriale sau senzitive care au determinat parestezii, hipoestezii, disestezii sau slăbiciune. Pacienţii trebuie sfătuiţi să contacteze medicul înainte de continuarea tratamentului, dacă apar simptome de neuropatie, cum sunt durere, senzaţie de arsură, furnicături, amorţeli sau slăbiciune (vezi pct. 4.8).

Reacţii psihice

Reacţiile psihice pot apărea chiar după prima administrare a fluorochinolonelor, inclusiv a moxifloxacinei. În cazuri foarte rare, depresia şi reacţiile psihotice au progresat spre ideaţie suicidară şi comportament autoagresiv, cum sunt tentativele de sinucidere (vezi pct. 4.8). Dacă apar astfel de reacţii, trebuie oprit tratamentul cu moxifloxacină şi trebuie luate măsuri adecvate. Se recomandă precauţie la utilizarea moxifloxacinei la pacienţii psihotici sau la pacienţii cu antecedente de afecţiuni psihice.

Diaree asociată tratamentului cu antibiotice, inclusiv colită

După utilizarea antibioticelor cu spectru larg, inclusiv a moxifloxacinei, au fost raportate diaree asociată tratamentului cu antibiotice (DAA) şi colită asociată tratamentului cu antibiotice (CAA), inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită asociată cu Clostridium difficile, care pot varia ca severitate de la diaree uşoară până la colită fatală. De aceea, este important să se ţină cont de acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree severă după administrarea de moxifloxacină. Dacă se suspectează sau se confirmă DAA sau CAA, trebuie întrerupt tratamentul cu antibiotice, inclusiv moxifloxacină, şi trebuie iniţiat imediat un tratament adecvat. De asemenea, trebuie luate măsuri adecvate de control al bolilor infecţioase, pentru a reduce riscul de transmitere. Medicamentele care inhibă peristaltismul sunt contraindicate pacienţilor cu diaree severă.

Moxifloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu miastenia gravis, deoarece simptomele pot fi exacerbate.

Inflamaţii ale tendoanelor, rupturi ale tendoanelor

În timpul tratamentului cu chinolone inclusiv moxifloxacină, pot să apară inflamaţii şi rupturi ale tendoanelor (în special tendonul lui Ahile), uneori bilaterale, chiar la 48 de ore după iniţierea tratamentului şi până la câteva luni de la oprirea lui. Riscul de tedinită şi ruptură de tendon este crescut la pacienţii vârstnici şi la cei trataţi concomitant cu corticosteroizi. La primul semn de durere sau inflamaţie, pacientul trebuie să întrerupă tratamentul cu moxifloxacină, să pună în repaus membrul afectat şi să se adreseze imediat medicului, în vederea iniţierii tratamentului adecvat (de exemplu imobilizare) pentru tendonul afectat (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Pacienţii vârstnici cu afecţiuni renale trebuie să utilizeze moxifloxacina cu precauţie dacă nu îşi pot menţine un aport adecvat de lichide, deoarece deshidratarea poate creşte riscul de insuficienţă renală.

Dacă apar tulburări de vedere sau orice reacţii la nivelul ochilor, trebuie consultat imediat un oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8).

Prevenţia reacţiilor de fotosensibilitate

Chinolonele determină reacţii de fotosensibilitate. Cu toate acestea, studiile au arătat că moxifloxacina este asociată cu un risc mai mic de fotosensibilitate. Totuşi, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite expunerea la radiaţii UV şi/sau la raze solare puternice în timpul tratamentului cu moxifloxacină.

Pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază sau cu antecedente familiale ale acestei afecţiuni, sunt predispuşi la reacţii hemolitice în timpul tratamentului cu chinolone. Prin urmare, moxifloxacina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi.

Pacienţi cu boală inflamatorie pelvină

Tratamentul cu Mofil 400 mg comprimate filmate nu este recomandat pacienţilor cu boală inflamatorie pelvină (de exemplu asociată cu un abces tubo-ovarian sau pelvin), pentru aceştia fiind necesar tratamentul intravenos.

Boala inflamatorie pelvină poate fi determinată de Neisseria gonorrhoeae rezistentă la fluorochinolone.

Prin urmare, moxifloxacina trebuie administrată concomitent cu alt antibiotic adecvat (de exemplu o cefalosporină), cu excepţia cazului în care poate fi exclusă o infecţie cu Neisseria gonorrhoeae rezistentă la moxifloxacină. Dacă în 3 zile nu se observă o ameliorare clinică, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului.

Pacienţi cu infecţii complicate ale tegumentului şi structurilor tegumentare

Eficacitatea clinică a moxifloxacinei în tratamentul infecţiilor plăgilor arse severe, fasciitei şi infecţiilor piciorului diabetic cu osteomielită, nu a fost stabilită.

Interferenţa cu testele biologice

Tratamentul cu moxifloxacină poate interfera cu testul de detecţie a Mycobacterium sp. prin supresia creşterii bacteriene, ducând la rezultate fals negative în cazul pacienţilor care utilizează moxifloxacină.

Pacienţi cu infecţii cu MRSA

Moxifloxacina nu este recomandată în tratamentul infecţiilor cu MRSA. În cazul unei infecţii suspectate sau diagnosticate cu MRSA, trebuie iniţiat tratamentul cu un antibiotic adecvat (vezi pct. 5.1).

Din cauza reacţiilor adverse asupra cartilagiilor la animalele tinere (vezi pct. 5.3), utilizarea moxifloxacinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Nu se poate exclude un efect adiţional al prelungirii intervalului QT între moxifloxacină şi alte medicamente care pot prelungi intervalul QT. Acest efect poate duce la creşterea riscului de aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor. De aceea, moxifloxacina este contraindicată la pacienţii aflaţi în tratament cu aceste medicamente (vezi şi pct. 4.3):

- anti-aritmice de clasă I A (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopramidă)

- anti-aritmice de clasă III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)

- antipsihotice (de exemplu fenotiazine, pimozidă, sertindol, haloperidol, sultopridă)

- antidepresive triciclice

- anumite medicamente antimicrobiene (saquinavir, sparfloxacin, eritromicină i.v., pentamidină, antimalarice, în special halofantrină)

- anumite antihistaminice (terfenadină, astemizol, mizolastină)

- altele (cisapridă, vincamină i.v., bepridil, difemanil).

Moxifloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente care reduc concentraţiile plasmatice de potasiu (de exemplu diuretice de ansă şi diuretice tiazidice, laxative şi soluţii pentru enema (în doze mari), corticosteroizi, amfotericină B) sau medicamente asociate cu bradicardie semnificativă clinic.

Un interval de aproximativ 6 ore trebuie să existe între administrarea agenţilor conţinând cationi bivalenţi sau trivalenţi (antiacide conţinând magneziu sau aluminiu, didanozină comprimate, sucralfat şi agenţi conţinând fer sau zinc) şi administrarea moxifloxacinei.

Administrarea concomitentă de cărbune medicinal cu o doză de 400 mg moxifloxacină a dus la prevenirea pronunţată a absorbţiei medicamentului şi la reducerea biodisponibilităţii sistemice a acestuia cu mai mult de 80%. Ca urmare, administrarea concomitentă a celor două medicamente nu este recomandată (cu excepţia tratamentului supradozajului-vezi şi pct. 4.9).

După dozări repetate la voluntari sănătoşi, moxifloxacina a determinat creşterea Cmax a digoxinei cu 30%, fără să afecteze ASC sau concentrațiile minime. Nu sunt necesare precauţii la administrarea concomitentă cu digoxina.

În studiile realizate la voluntari diabetici, administrarea concomitentă a moxifloxacinei orale cu glibenclamidul a dus la o scădere cu aproximativ 21% a concentraţiei plasmatice maxime ale glibenclamidei. Combinaţia glibenclamidei cu moxifloxacină poate teoretic determina o hiperglicemie uşoară şi tranzitorie. Totuşi, modificările farmacocinetice observate la glibenclamidă nu au dus la modificări ale parametrilor farmacodinamici (glucoză sanguină, insulină). De aceea, n-a fost observată nicio interacţiune clinic relevantă între moxifloxacină şi glibenclamidă.

Modificări ale INR

A fost raportat un mare număr de cazuri demonstrând o creştere a activităţii anticoagulantelor orale la pacienţii cărora li s-au administrat antibiotice, îndeosebi fluorochinolone, macrolide, tetracicline, cotrimoxazol şi anumite cefalosporine. Afecţiunile infecţioase şi inflamatorii, vârsta şi starea generală a pacientului par să fie factori de risc. În aceste circumstanţe este dificil de evaluat dacă infecţia sau tratamentul cu antibiotice cauzează modificări ale INR (International Normalised Ratio). O măsură de precauţie este de a monitoriza mai frecvent INR. Dacă este necesar, dozarea anticoagulantului oral trebuie ajustată după necesităţi.

În cadrul studiilor clinice, nu au apărut interacţiuni după administrarea concomitentă a moxifloxacinei cu: ranitidina, probenecidul, anticoncepţionalele orale, suplimentele de calciu, morfina administrată parenteral, teofilina, ciclosporina sau itraconazolul.

Studiile in vitro cu enzimele citocromului uman P450 susţin aceste date. Având în vedere aceste rezultate, o interacţiune metabolică prin intermediul enzimelor citocromului P450 este puţin probabilă.

Moxifloxacina nu are interacţiuni semnificative clinic cu alimentele, inclusiv cu produsele lactate.

Siguranţa administrării moxifloxacinei la gravide nu a fost stabilită. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Din cauza riscului experimental de leziuni induse de flurochinolone la nivelul cartilagiilor care susţin greutatea la animalele imature, respectiv de leziuni articulare reversibile la copiii trataţi cu unele fluorochinolone, moxifloxacina nu trebuie utilizată la femeile gravide (vezi pct. 4.3).

Nu sunt disponibile date privind utilizarea la femeile care alăptează. Datele preclinice indică faptul că moxifloxacina este excretată în cantităţi mici în laptele uman. În absenţa datelor referitoare la utilizarea la om şi din cauza riscului experimental de leziuni induse de flurochinolone la nivelul cartilagiilor care susţin greutatea la animalele imature, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu moxifloxacină (vezi pct. 4.3).

Studiile efectuate la animale nu indică afectarea fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele moxifloxacinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, fluorochinolonele inclusiv moxifloxacina pot determina o reducere a capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje ca urmare a efectelor asupra sistemului nervos central (de exemplu ameţeli, pierdere acută şi tranzitorie a vederii, vezi pct. 4.8) sau ca urmare a pierderii acute şi de scurtă durată a stării de conştienţă (sincopă, vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi ca înainte de a conduce vehicule sau de folosi utilaje, să testeze modul în care reacţionează la moxifloxacină.

Reacţiile adverse raportate în studiile clinice cu moxifloxacină 400 mg (tratament oral şi secvenţial), clasificate în funcţie de frecvenţa lor, sunt enumerate mai jos:

Exceptând greaţa şi diareea, toate reacţiile adverse au fost observate cu frecvenţe sub 3%.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii. Frecvenţele sunt definite ca:

- frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

- mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)

- rare (≥ 1/10,000 şi < 1/1000)

- foarte rare (< 1/10000)

Aparate, sisteme Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare şi organe

Infecţii şi Suprainfecţii infestări determinate de bacterii rezistente sau fungi, de exemplu candidoză orală sau vaginală

Tulburări Anemie Creştere a hematologice şi Leucopenie concentraţiei limfatice (leucopenii) protrombinei/INR

Neutropenie scăzut

Trombocitopenie Agranulocitoză

Trombocitemie

Eosinofilie a sângelui

Prelungire a timpului protrombinei/INR crescut

Tulburări ale Reacţii alergice (vezi Anafilaxie, incluzând sistemului pct. 4.4) foarte rar şoc care imunitar pune în pericol viaţa (vezi pct. 4.4) Edem alergic/angioedem (inclusiv edem laringian, care poate pune în pericol viaţa, vezi pct. 4.4)

Tulburări Hiperlipidemie Hiperglicemie metabolice şi de Hiperuricemie nutriţie

Tulburări Reacţii de anxietate Labilitate emoţională Depersonalizare psihice Hiperactivitate Depresie (putând Reacţii psihotice psihomotorie/agitaţie determina, în cazuri (putând determina foarte rare, comportament comportament autoagresiv, cum autoagresiv, precum sunt ideaţie ideaţie suicidară/gânduri suicidară/gânduri sau sau tentative de tentative de suicid, suicid, vezi pct. vezi pct. 4.4) 4.4)

Tulburări ale Cefalee Parestezie şi Hipoestezie Hiperestezie sistemului Ameţeli disestezie Tulburări ale nervos Tulburări ale simţului olfactiv simţului gustativ (inclusiv anosmie) (inclusiv ageuzie în Tulburări de cazuri foarte rare) coordonare (inclusiv

Confuzie şi tulburări ale dezorientare mersului, în special

Tulburări ale cauzate de ameţeli somnului sau vertij) (predominant Convulsii inclusiv insomnie) convulsii grand mal

Tremor (vezi pct. 4.4)

Vertij Perturbare a atenţiei

Somnolenţă Amnezie

Tulburări de vorbire

Neuropatie periferică şi polineuropatie

Tulburări Tulburări de vedere, Pierdere oculare inclusiv diplopie şi tranzitorie a vedere în ceaţă (în vederii (în special special în cadrul în cadrul reacţiilor la nivelul reacţiilor la

SNC, vezi pct. 4.4) nivelul SNC, vezi pct. 4.4 şi 4.7)

Tulburări Tinitus acustice şi Afectare a auzului, vestibulare inclusiv surditate (de obicei reversibilă)

Tulburări Prelungire a Prelungire a Tahiaritmii Aritmii cardiace intervalului QT intervalului QT (vezi ventriculare nespecificate la pacienţii cu pct. 4.4) Sincopă (pierdere Torsada vârfurilor hipopotasemie Palpitaţii acută şi de scurtă (vezi pct. 4.4) (vezi pct. 4.3 şi Tahicardie durată a stării de Stop cardiac (vezi 4.4) Fibrilaţie atrială conştienţă) pct. 4.4)

Angină pectorală

Tulburări Vasodilataţie Hipertensiune vasculare arterială

Tulburări Dispnee (inclusiv respiratorii, afecţiuni astmatice) toracice şi mediastinale

Tulburări Greaţă Apetit alimentar şi Disfagie gastrointestinale Vărsături ingestie scăzută de Stomatită

Dureri alimente Colită asociată gastrointestinale Constipaţie tratamentului cu şi abdominale Dispepsie antibiotice (inclusiv

Diaree Flatulenţă colită

Gastrită pseudomembranoasă,

Amilazemie crescută în cazuri foarte rare asociată cu complicaţii care pun viaţa în pericol, vezi pct. 4.4)

Tulburări Creşterea Insuficienţă hepatică Icter Hepatită hepatobiliare concentraţiei (inclusiv creşteri ale Hepatită fulminantă, plasmatice a LDH) (predominant putând determina transaminazelor Creşterea colestatică) insuficienţă bilirubinemiei hepatică care

Creşterea pune în pericol concentraţiei viaţa (inclusiv plasmatice a gama- cazuri fatale, vezi glutamiltransferazei pct. 4.4)

Creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline

Afecţiuni Prurit Reacţii cutanante cutanate şi ale Erupţie cutanată buloase, cum este ţesutului tranzitorie sidrom Stevens-subcutanat Urticarie Johnson sau

Piele uscată necroliză epidermică toxică (care poate pune în pericol viaţa, vezi pct. 4.4)

Tulburări Artralgie Tendinită (vezi pct. Ruptură de musculo- Mialgie 4.4) tendon (vezi pct. scheletice şi ale Crampe musculare 4.4) ţesutului Contracţii musculare Artrită conjunctiv Slăbiciune musculară Rigiditate musculară

Exacerbare a simptomelor miasteniei gravis (vezi pct. 4.4)

Tulburări renale Deshidratare Disfuncţie renală şi ale căilor (inclusiv creştere a urinare azotului ureic seric şi a creatininemiei)

Tulburări Stare generală de rău generale şi la (predominant astenie nivelul locului sau fatigabilitate) de administrare Afecţiuni dureroase (inclusiv dorsalgie, dureri în piept, pelvis şi extremităţi)

Transpiraţii

La utilizarea altor fluorochinolone, au fost raportate foarte rar următoarele reacţii adverse: hipernatremie, hipercalcemie, anemie hemolitică, rabdomioliză, reacţii de fotosensibilitate, fiind posibil ca acestea să apară şi în timpul tratamentului cu moxifloxacină (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http:/www.anm.ro/.

Nu se conoaşte un antidot specific pentru supradozaj. În caz de supradozaj, se recomandă iniţierea tratamentului simptomatic general. Se recomandă efectuarea unui EKG, din cauza posibilităţii de prelungire a intervalului QT. Administrarea concomitentă a cărbunelui medicinal cu o doză orală de 400 mg moxifloxacină va reduce disponibilitatea sistemică a medicamentului cu mai mult de 80%. Utilizarea cărbunelui medicinal la scurt timp de la iniţierea absorbţiei poate fi utilă pentru prevenţia creşterii excesive a expunerii sistemice la moxifloxacină în cazurile de supradozaj oral.

Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, Cod ATC: J01M A14

In vitro, moxifloxacina prezintă activitate împotriva unui spectru larg de patogeni Gram-pozitivi şi Gram-negativi.

Acţiunea bactericidă rezultă din inhibiția ambelor tipuri de topoizomerază II (ADN giraza şi topoizomeraza IV), necesare pentru replicarea, transcripţia şi repararea ADN-ului bacterian. Capătul C8-metoxi pare să contribuie la o activitate crescută şi o frecvenţă scăzută de selecţie a bacteriilor Gram-pozitive mutante, comparativ cu capătul C8-H. Prezenţa substituentului voluminos bicicloamină în poziţia

C-7 previne efluxul activ, asociat cu genele norA sau pmrA la unele bacterii Gram-pozitive.

Investigaţiile farmacodinamice au demonstrat că moxifloxacina deţine o activitate bactericidă dependentă de concentraţie. Concentraţiile bactericide minime (CBM) s-au dovedit a fi în limitele concentraţiei minime inhibitorii (CMI).

Efectul asupra florei intestinale la om

Au fost observate următoarele modificări în flora intestinală a voluntarilor după administrarea orală a moxifloxacinei: Escherichia coli, Bacillus sp., Enterococcus sp. şi Klebsiella sp. au fost reduse, ca şi anaerobii Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium, Eubacterium, şi Peptostreptococcus. S-a constatat o creştere în cazul Bacteroides fragilis. Aceste modificări au revenit la normal în interval de două săptămâni.

Mecanismul de rezistenţă

Mecanismele de rezistenţă care inactivează penicilinele, cefalosporinele, aminoglicozidele, macrolidele şi tetraciclinele nu interferează cu activitatea antibacteriană a moxifloxacinei. Alte mecanisme de rezistenţă ca barierele de permeabilitate (frecvent întâlnite la Pseudomonas aeruginosa) şi mecanismele de eflux pot, totuşi, să afecteze sensibilitatea bacteriilor respective la moxifloxacină. Rezistenţa in vitro la moxifloxacină este dobândită printr-un proces treptat, prin mutaţii la situsuri ţintă, la nivelul topoizomerazei II, ADN girazei şi topoizomerazei IV. Moxifloxacina este un substrat slab pentru mecanismele active de eflux la organismele Gram-pozitive.

Rezistenţa încrucişată se observă la alte chinolone.Totuşi, cum moxifloxacina inhibă ambele topoizomeraze (II şi IV) cu activitate similară la unele organisme Gram-pozitive, acestea pot fi rezistente la alte chinolone, dar susceptibile la moxifloxacină.

Valorile critice ale CMI clinice pentru moxifloxacină, stabilite de EUCAST (01.01.2012)

Organism Susceptibil Rezistent

Staphylococcus spp. ≤ 0.5 mg/l > 1 mg/l ≥ 24 mm < 21 mm

S. pneumoniae ≤ 0.5 mg/l > 0.5 mg/l ≥ 22 mm < 22 mm

Streptococcus de grup A, B, C, ≤ 0.5 mg/l > 1 mg/l

G ≥ 18 mm < 15 mm

H. influenzae ≤ 0.5 mg/l > 0.5 mg/l ≥ 25 mm < 25 mm

M. catarrhalis ≤ 0.5 mg/l > 0.5 mg/l ≥ 23 mm < 23 mm

Enterobacteriaceae ≤ 0.5 mg/l > 1 mg/l ≥ 20 mm < 17 mm

Valori critice nelegate de specii* ≤ 0.5 mg/l > 1 mg/l

*Valorile critice nelegate de specii au fost stabilite în general pe baza datelor de farmacocinetică/farmacodinamică şi nu depind de distribuţia CMI a unor anumite specii. Acestea vor fi utilizate numai în cazul speciilor pentru care nu s-a stabilit o valoare critică specifică şi nu trebuie utilizate pentru speciile la care criteriile de interpretare nu au fost încă stabilite.

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi temporal pentru speciile selectate şi este de dorit să fie disponibile informaţii privind rezistenţa locală, în special pentru tratamentul infecţiilor severe. Dacă este necesar, trebuie solicitate recomandări de la specialişti atunci când prevalenţa rezistenţei locale este de aşa natură încât utilitatea antibioticului este îndoielnică.

Specii sensibile în mod obişnuit

Microorganisme Gram-pozitive aerobe

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus* (meticilin-sensibil)

Streptococcus agalactiae (Grup B)

Grupul Streptococcus milleri* (S. anginosus, S. constellatus and S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes* (Grup A)

Grupul Streptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Microorganisme Gram-negative aerobe

Acinetobacter baumanii

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae*

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Fusobacterium sp.

Prevotella sp. “Alte” microorganisme

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*

Chlamydia trachomatis*

Coxiella burnetii

Mycoplasma genitalium

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae*

Specii pentru care rezistenţa dobândită ar putea reprezenta o problemă

Microorganisme Gram-pozitive aerobe

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus (meticilin-rezistent)+

Microorganisme Gram-negative aerobe

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*#

Klebsiella pneumoniae*#

Klebsiella oxytoca

Neisseria gonorrhoeae*+

Proteus mirabilis*

Bacteroides fragilis*

Peptostreptococcus spp.*

Organisme inerent rezistente

Microorganisme Gram-negative aerobe

Pseudomonas aeruginosa

*Activitatea a fost demonstrată în mod satisfăcător la tulpinile sensibile, în cadrul studiilor clinice în indicațiile terapeutice aprobate. #Tulpinile care produc BLSE sunt în mod normal rezistente la fluorochinolone

Rată de rezistență > 50% într-una sau mai multe țări

După administrarea orală, moxifloxacina este rapid şi aproape complet absorbită. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 91%.

Parametrii farmacocinetici sunt lineari în intervalul de doze unice de 50 - 800 mg şi până la 600 mg administrate o dată pe zi, timp de 10 zile. După administrarea orală a unei doze de 400 mg, concentraţia plasmatică maximă este de 3,1 mg/l şi este atinsă într-un interval de 0,5 - 4 ore. Concentraţiile plasmatice maximă şi minimă în faza de echilibru (pentru o doză zilnică de 400 mg) au fost de 3,2, respectiv 0,6 mg/l. În faza de echilibru expunerea la medicament in intervalul dintre administrări este cu aproximativ cu 30% mai mare decât după prima doză.

Moxifloxacina se distribuie rapid în spaţiul extravascular; după o doză de 400 mg, se observă o ASC de 35mg·h/l.Volumul de distribuţie în starea de echilibru este de aproximativ 2 l/kg. Experimentele in vitro şi ex vivo au arătat o legare de proteinele plasmatice independent de concentraţia medicamentului de aproximativ 40-42%. Moxifloxacina este îndeosebi legată de albumina serică.

S-au observat următoarele concentraţii maxime (medii geometrice) după administrarea orală a unei doze unice de 400 mg moxifloxacină:

Ţesut Concentraţie Raport locaţie : plasmă

Plasmă 3.1 mg/l -

Salivă 3.6 mg/l 0.75 - 1.3

Lichid vezicular 1.61 mg/l 1.71

Mucoasă bronşică 5.4 mg/kg 1.7 - 2.1

Macrofage alveolare 56.7 mg/kg 18.6 - 70.0

Lichid epitelial 20.7 mg/l 5 - 7

Sinus maxilar 7.5 mg/kg 2.0

Sinus etmoid 8.2 mg/kg 2.1

Polipi nazali 9.1 mg/kg 2.6

Lichid interstiţial 1.02 mg/l 0.8 - 1.42,3

Tract genital feminin* 10.24 mg/kg 1.724

* administrare intravenoasă a unei doze unice de 400 mg 0 h după administrare 2 concentraţia moxifloxacinei libere 3 între 3 h şi 36 h după administrare 4 la sfârşitul perfuziei

Moxifloxacina suferă biotransformare de fază II şi este excretată pe cale renală şi biliară/fecală, ca medicament nemetabolizat şi sub forma unui compus sulfonic (M1) şi a unui glucuronid (M2). M1 şi M2 sunt singurii metaboliţi relevanţi la om, ambii fiind microbiologic inactivi.

În faza clinică I şi în studiile in vitro nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice metabolice cu alte medicamente aflate în faza I a biotransformării, care să implice enzimele citocromului P-450. Nu există indicii ale metabolizării oxidative.

Moxifloxacina este eliminată din plasmă cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică al fazei terminale de aproximativ 12 ore. Valoarea medie aparentă a clearance-ului total pentru o doză de 400 mg este cuprinsă în intervalul 179 - 246 ml/min. Clearance-ul renal este cuprins între 24 - 53 ml/min, sugerând o reabsorbţie tubulară parţială a medicamentului.

După administrarea unei doze de 400 mg, moxifloxacina se excretă în urină (aproximativ 19% nemodificată, aproximativ 2,5 % ca M1 şi aproximativ 14% ca M2) şi în fecale (aproximativ 25% nemodificată, aproximativ 36% ca M1 şi deloc ca M2), până la un total de aproximativ 96%.

Administrarea concomitentă a moxifloxacinei cu ranitidină sau probenecid nu au afectat clearance-ul renal al medicamentului nemodificat.

Vârstnici şi pacienţi cu greutate corporală mică

La voluntari sănătoşi cu greutate corporală sub medie (de exemplu femei) şi la vârstnici s-au observat concentraţii plasmatice crescute ale moxifloxacinei.

Parametrii farmacocinetici ai moxifloxacinei nu sunt semnificativ modificaţi la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul cretininei > 20 ml/min/1,73m2). Când funcţia renală se deteriorează, concentraţia metabolitului M2 (glucuronid) creşte de până la 2,5 ori (la un CL al creatininei<30 ml/min/1,73 m2).

Pe baza studiilor de farmacocinetică efectuate până în prezent la pacienţii cu insuficienţă hepatică (Child-

Pugh A, B), nu se poate face o diferenţă clară a farmacocineticii moxifloxacinei la aceştia comparativ cu voluntarii sănătoşi. Insuficienţa hepatică a fost asociată cu o concentraţie plasmatică crescută a metabolitului M1, în timp ce expunerea la medicamentul nemetabolizat a fost comparabilă cu cea a voluntarilor sănătoşi. Experienţa utilizării clinice a moxifloxacinei la pacienţii cu afectare hepatică este insuficientă.

Reacţii la nivelul sistemului hematopoietic (o uşoară scădere a numărului eritrocitelor şi trombocitelor) au fost observate la şobolan şi maimuţă. Similar altor chinolone, s-a constatat hepatotoxicitate (un nivel ridicat al enzimelor hepatice şi degenerare vacuolară) la şobolan, maimuţă şi câine. La maimuţă a apărut toxicitate la nivelul sistemului nervos central. Aceste efecte au fost observate numai după tratament cu doze mari de moxifloxacină sau după tratament îndelungat.

Moxifloxacina, ca şi alte chinolone, a fost genotoxică în testele in vitro utilizând bacterii sau celule de la mamifere. Deoarece aceste efecte pot fi explicate prin interacţiunea cu giraza la bacterii şi - în concentraţii mai mari - printr-o interacţiune cu topoizomeraza II la celule de mamifere, se poate estima o concentraţie de prag pentru genotoxicitate. Prin testele in vivo, nu s-a evidenţiat genotoxicitate chiar dacă s-au utilizat doze foarte mari de moxifloxacină. Prin urmare, există o suficientă marjă de siguranţă în cazul dozei terapeutice la om. Moxifloxacina este necarcinogenică, fapt demonstrat printr-un studiu de carcinogenitate la şobolan.

Multe chinolone sunt fotoreactive şi pot induce reacţii fototoxice, fotomutagenice şi fotocarcinogenice.

Prin contrast, moxifloxacina nu are proprietăţi fototoxice şi fotogenotoxice când a fost testată prin intermediul unui program comprehensiv de studii in vitro şi in vivo. În aceleaşi condiţii, alte chinolone induc reacţii de tipul celor mai sus menţionate.

În concentraţii mari, moxifloxacina este un inhibitor al componentei rapide a curentului rectificator de potasiu la nivelul cordului şi din acest motiv poate provoca prelungirea intervalului QT. Studiile de toxicitate efectuate la câine, utilizând doze orale de ≥ 90 mg/kg determinând concentraţii plasmatice de ≥ 16 mg/l, au provocat prelungiri ale intervalului QT, dar nu şi aritmii. Numai după administrarea intravenoasă a unei doze de peste 50 de ori mai mare decât doza recomandată la om (> 300 mg/kg), determinând concentraţii plasmatice de ≥ 200 mg/l (mai mult de 40 de ori peste nivelul terapeutic), s-au constatat aritmii ventriculare reversibile, non-letale.

Chinolonele pot provoca leziuni la nivelul cartilajelor articulaţiilor majore diartrodiale la animalele imature. Cea mai scăzută doză orală de moxifloxacină care a provocat toxicitate articulară la animale tinere (câini) a fost de patru ori mai mare decât doza terapeutică maximă recomandată de 400 mg (pentru 50 kg greutate corporală) luând în calcul o bază mg/kg, concentraţiile plasmatice fiind de două-trei ori mai mari decât acelea ale dozei maxime terapeutice.

Testele de toxicitate la şobolan şi maimuţă (dozaj repetat până la şase luni) nu au evidenţiat niciun risc oculotoxic. La câine, dozele orale mari (≥ 60 mg/kg) au determinat concentraţii plasmatice ≥ 20 mg/l şi au provocat modificări ale electroretinogramei şi în cazuri izolate, atrofia retinei.

Studiile reproductive la şobolan, iepure şi maimuţă indică faptul că are o loc un transfer placentar al moxifloxacinei. Studiile la şobolan (per os şi intravenos) şi maimuţă (per os) nu au evidenţiat teratogenicitate sau afectare a fertilităţii după administrarea moxifloxacinei. O incidenţă uşor crescută a malformaţiilor vertebrelor şi coastelor a fost observată la fetuşii de iepure dar numai la o doză de 20 mg/kg i.v. care a fost asociată cu toxicitate maternă severă. A fost constatată o creştere a incidenţei avorturilor la maimuţă la concentraţiile plasmatice terapeutice umane. La şobolan, s-au observat scăderi în greutate ale fetuşilor, o creştere a pierderilor prenatale, o durată uşor crescută a sarcinii şi o creştere a activităţii spontane a unor pui masculi şi femele, constatată la doze de 63 ori mai mari decât doza maximă recomandată per mg/kg având concentraţiile plasmatice în marja dozelor terapeutice umane.

Celuloză microcristalină

Manitol (E421)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Amidonglicolat de sodiu (Tip A)

Hidroxipropilceluloză

Talc

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic parţial hidrolizat (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350/PEG (E1521)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Talc (E553b)

Nu este cazul.

3 ani.

Blistere din aluminiu/aluminiu (PA/Al/PVC-Aluminiu)

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Cutii cu blistere din PA/Al/PVC-Aluminiu.

Comprimatele filmate sunt disponibile în ambalaje cu:

Blistere din PA/Al/PVC-Aluminiu: 5, 6, 7, 10, 25, 50, 70, 80, 100 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără precauţii speciale.

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78, IS-220

Hafnarfjördur, Islanda

6159/2014/01-02-03-04-05-06-07-08-09

Februarie 2014

Februarie 2014