MITOMICINA MEDAC 1mg / ml pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă sau soluție intravezicală prospect medicament

Mitomicină medac 1 mg/ml pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă sau soluție intravezicală

Fiecare flacon de Mitomicină medac conține 2 mg mitomicină.

Fiecare flacon de Mitomicină medac conține 10 mg mitomicină.

Fiecare flacon de Mitomicină medac conține 20 mg mitomicină.

Fiecare flacon de Mitomicină medac conține 40 mg mitomicină.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă sau soluție intravezicală

Pulbere sau pulbere compactă de culoare gri până la gri-albăstruie.

Mitomicina este utilizată în tratamentul paliativ al tumorilor.

Este indicată administrarea intravenoasă a mitomicinei ca monoterapie sau în chimioterapia citostatică combinată la pacienții adulți cu:

* carcinom colorectal avansat

* carcinom gastric avansat

* carcinom mamar avansat și/sau metastazat

* carcinom esofagian avansat

* carcinom cervical avansat

* carcinom bronho-pulmonar fără celule mici

* carcinom pancreatic avansat

* tumori avansate la nivelul capului și gâtului.

De asemenea, mitomicina este indicată pentru administrare intravezicală pentru prevenirea recidivei la pacienții adulți cu carcinom superficial al vezicii urinare după rezecție transuretrală.

Mitomicina trebuie folosită numai de medici cu experiență în acest tip de terapie, dacă este strict indicat și cu monitorizarea continuă a parametrilor hematologici. Este esențial ca injecția să fie administrată intravenos. Dacă medicamentul este injectat perivascular, în zona respectivă se produce necroză extensivă.

Dacă nu este prescris altfel, dozele de mitomicină sunt după cum urmează:

În monoterapia citostatică, mitomicina este administrată de obicei intravenos, ca injecție în bolus.

Dozele recomandate sunt de 10 - 20 mg/m² suprafață corporală o dată la 6 - 8 săptămâni, de 8 - 12 mg/m² suprafață corporală o dată la 3 - 4 săptămâni sau de 5 - 10 mg/m² suprafață corporală o dată la 3 - 6 săptămâni, în funcție de schema de tratament folosită.

În terapia combinată, dozele sunt considerabil mai mici. Datorită riscului de mielotoxicitate aditivă, nu se poate face abatere fără un motiv întemeiat de la protocoalele de tratament cu rezultate dovedite.

Administrare intravezicală

Există multe scheme de tratament pentru mitomicina pentru uz intravezical, care variază în funcție de doza de mitomicină utilizată, frecvența instilațiilor și durata tratamentului.

Dacă nu se menționează altfel, doza de mitomicină este de 40 mg mitomicină instilată în vezica urinară o dată pe săptămână. Se pot utiliza și scheme de tratament cu instilații o dată la 2 săptămâni, o dată pe lună sau o dată la 3 luni.

Specialistul trebuie să decidă care este schema de tratament optimă, frecvența și durata tratamentului pentru fiecare pacient în parte.

pH-ul urinei trebuie să fie mai mare decât pH 6.

Doza trebuie redusă la pacienții care au primit anterior terapie extensivă cu citostatice, în caz de mielosupresie sau la pacienții vârstnici.

Nu există suficiente date provenind din studiile clinice cu privire la utilizarea mitomicinei la pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste.

Medicamentul nu trebuie utilizat la pacienți cu insuficiență renală (vezi pct. 4.3).

Medicamentul nu este recomandat la pacienți cu insuficiență hepatică din cauza lipsei datelor privind eficacitatea și siguranța la acest grup de pacienți.

Siguranța și eficacitatea mitomicinei la copii nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Mitomicina este destinată pentru injecție sau perfuzie într-un vas sanguin (administrare intravenoasă) sau pentru instilare intravezicală după dizolvare. Este posibilă utilizarea parțială.

- Mitomicină medac nu trebuie utilizat în injecții mixte.

- Alte soluții pentru injecție sau perfuzie trebuie administrate separat.

- Este esențial ca injecția să fie administrată intravenos.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

- Alăptare

În terapia sistemică

Pancitopenia, leucopenia sau trombopenia izolată, diateza hemoragică și infecțiile acute reprezintă contraindicații absolute.

Disfuncțiile ventilatorii pulmonare restrictive sau obstructive, disfuncția renală, disfuncția hepatică și/sau o stare generală proastă de sănătate reprezintă contraindicații relative. Corelarea temporală cu radioterapia sau administrarea unui alt citostatic poate reprezenta o altă contraindicație.

Terapia intravezicală

Perforarea peretelui vezical

Cistită

Datorită efectelor toxice ale mitomicinei asupra măduvei osoase, alte modalități de tratament mielotoxic (în special cu alte citostatice, radiații) trebuie administrate cu deosebită precauție pentru a reduce la minimum riscul de mielosupresie aditivă.

Este esențial ca injecția să fie administrată intravenos. Dacă medicamentul este injectat perivascular, în zona respectivă se produce necroză extensivă. Pentru evitarea necrozei se recomandă următoarele măsuri:

- Injecția se face întotdeauna în vasele de sânge mari din brațe.

- Nu se injectează direct intravenos, ci de preferință prin tubul unei perfuzii care funcționează bine și în siguranță.

- După administrarea printr-o linie venoasă centrală, înainte de a îndepărta canula, aceasta se curăță cu jet de lichid timp de câteva minute folosind perfuzia pentru a elimina orice rest de mitomicină.

Dacă se produce extravazare, se recomandă folosirea imediată, locală, a dimetilsulfoxidului (DMSO 99 %), repetată la fiecare 4 - 8 ore, precum și folosirea de comprese reci, uscate. Trebuie consultat un chirurg (plastic) într-o fază incipientă (în decurs de 72 ore). Administrarea sistemică a unei injecții de 200 mg de vitamina B6 poate ajuta într-o oarecare măsură la regenerarea țesuturilor afectate.

Tratamentul de lungă durată poate avea drept consecință toxicitate cumulată asupra măduvei osoase.

Supresia măduvei osoase se poate manifesta doar după un interval de timp, efectele cele mai puternice apărând după 4 - 6 săptămâni, în urma acumulării după utilizarea prelungită și, ca atare, necesită adesea ajustarea individuală a dozei.

Deseori, pacienții vârstnici prezintă funcții fiziologice reduse, depresia măduvei osoase, care poate fi prelungită, așa încât mitomicina trebuie administrată cu deosebită precauție la acest grup, cu monitorizarea atentă a stării pacientului.

Mitomicina este o substanță mutagenă și posibil carcinogenă la om. Trebuie evitat contactul cu pielea și membranele mucoase.

În caz de simptome pulmonare, care nu pot fi atribuite unei alte boli existente, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Toxicitatea pulmonară poate fi tratată cu succes folosind steroizi.

De asemenea, tratamentul trebuie întrerupt imediat dacă există simptome de hemoliză sau semne de disfuncție renală (nefrotoxicitate). Apariția sindromului uremic hemolitic (SUH: insuficiență renală ireversibilă, anemie hemolitică microangiopatică [sindromul AHMA] și trombocitopenie) este adesea letală.

La doze > 30 mg de mitomicină/m² suprafață corporală s-a observat anemie hemolitică microangiopatică. Se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale.

Noi descoperiri sugerează oportunitatea unui studiu terapeutic pentru îndepărtarea complexelor imune, care par să joace un rol semnificativ în instalarea simptomelor prin intermediul proteinei stafilococice

A.

Apariția leucemiei acute (în unele cazuri după faza preleucemică) și a sindromului mielodisplastic au fost raportate la pacienți care au primit concomitent tratament cu alți agenți antineoplastici.

Verificări și măsuri de siguranță recomandate în cazul administrării intravenoase:

- Hemoleucograma completă

- Verificarea funcției pulmonare pentru a vedea dacă se suspectează o disfuncționalitate pulmonară pre-existentă

- Verificarea funcției renale pentru a exclude insuficiența renală

- Verificarea funcției hepatice pentru a exclude insuficiența hepatică

Pe durata tratamentului

* Monitorizarea regulată a leucogramei

* Monitorizarea atentă a funcției renale

Sunt posibile interacțiuni mielotoxice cu alte tipuri de tratament cu efect toxic asupra măduvei osoase (în special alte medicamente citotoxice, radiații).

Combinația cu alcaloizi din vinca sau bleomicină poate potența toxicitatea pulmonară.

S-a raportat un risc crescut de apariție a sindromului uremic hemolitic la pacienți cărora li s-a administrat concomitent mitomicină și fluorouracil-5 sau tamoxifen.

În experimente la animale, administrarea de hidroclorit de piridoxină (vitamina B6) a avut drept rezultat pierderea efectului mitomicinei.

În timpul tratamentului cu mitomicină nu trebuie administrate injecții cu vaccinuri vii, deoarece aceasta poate avea drept rezultat un risc crescut de infectare prin intermediul vaccinului viu.

Cardiotoxicitatea Adriamycin (doxorubicinei) poate fi potențată de mitomicină.

Mitomicina este genotoxică poate avea efecte dăunătoare asupra dezvoltării fătului. Mitomicina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. Dacă tratamentul unei femei gravide este imperios necesar, trebuie asigurată consiliere medicală cu privire la riscul de efecte adverse asupra copilului asociate tratamentului.

Mitomicina se excretă în laptele matern. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu mitomicină. În cazul depistării unei sarcini pe durata tratamentului, trebuie asigurată consiliere genetică.

Pacientele mature din punct de vedere sexual trebuie să utilizeze măsuri contraceptive sau să practice abstinența sexuală pe durata chimioterapiei și timp de 6 luni după încheierea acesteia.

Mitomicina este genotoxică. Ca atare, bărbații tratați cu mitomicină sunt sfătuiți să nu conceapă un copil în timpul tratamentului și timp de 6 luni după încheierea acestuia și să solicite consiliere cu privire la conservarea spermei înainte de începerea tratamentului, deoarece există posibilitatea apariției infertilității ireversibile cauzate de terapia cu mitomicină.

Chiar și atunci când sunt utilizate potrivit instrucțiunilor, aceste medicamente pot produce greață și vărsături și ca atare prelungește timpul de reacție în așa măsură încât este afectată capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Aceasta se întâmplă mai pregnant în condițiile consumului de alcool etilic.

Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență.

Frecvențele de mai jos sunt definite ca:

Foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente ( 1/1,000 și < 1/100), rare ( 1/10,000 și < 1/1,000), foarte rare (< 1/10,000) sau cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Cele mai frecvente reacții adverse ale mitomicinei administrate sistemic sunt simptomele gastro-intestinale, cum ar fi greață și vărsături și supresia măduvei osoase cu leucopenie și mai ales cu trombocitopenie, ca formă predominantă de supresie a măduvei osoase. Această supresie a măduvei osoase apare la până la 65% dintre pacienți. Deoarece efectul este cumulativ în cazul tratamentul îndelungat, supresia măduvei osoase duce adesea la limitarea dozei.

La cel mult 10% dintre pacienți este de așteptat toxicitate gravă asupra organelor sub formă de pneumonie interstițială sau nefrotoxicitate.

Mitomicina are potențial hepatotoxic.

Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente

Supresia măduvei osoase, leucopenie, trombocitopenie

Infecții cu risc vital, septicemie, anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare

Reacție alergică severă

Tulburări cardiace Rare

Insuficiență cardiacă după terapie anterioară cu antracicline

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Frecvente ( 1/100 și < 1/10)

Pneumonie interstițială, dispnee, tuse, dificultăți de respirație

Hipertensiune arterială pulmonară, boală pulmonară veno-ocluzivă (BPVO)

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente

Greață, vărsături

Mai puțin frecvente

Mucozită, stomatită, diaree, anorexie

Tulburări hepatobiliare Rare

Disfuncție hepatică, creștere a transaminazelor, icter, boală hepatică veno-ocluzivă (BHVO)

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente

Exantem, erupție cutanată alergică, dermatită de contact, eritem palmoplantar

Mai puțin frecvente

Alopecie

Exantem generalizat

Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente

Disfuncție renală, creșterea creatininei serice, glomerulopatie, nefrotoxicitate

Sindrom hemolitic uremic (SHU) (adesea letal), anemie hemolitică microangiopatică (sindrom AHMA)

Tulburări generale și la nivelul locului de Frecvente administrare În caz de extravazare:

Celulită, necroză tisulară

Mai puțin frecvente

Reacții adverse posibile în cazul tratamentului intravezical

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente

Prurit, erupție cutanată alergică, dermatită de contact, eritem palmoplantar

Exantem generalizat

Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente

Cistită (posibil hemoragică), disurie, nocturie, polakiurie, hematurie, iritare locală a peretelui vezical

Cistită necrozantă, cistită alergică (eozinofilă), stenoza tractului urinar eferent, capacitate redusă a vezicii urinare, calcifierea peretelui vezical și fibroza peretelui vezical, perforarea vezicii.

Dacă apare cistita, trebuie administrat tratament simptomatic cu antiinflamatoare locale și analgezice.

În majoritatea cazurilor, tratamentul cu mitomicină poate fi continuat, cu reducerea dozei, dacă este cazul. Au fost raportate cazuri izolate de cistită alergică (eozinofilă) în care a fost necesară întreruperea tratamentului.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată (vezi detaliile mai jos).

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478-RO

Tel: +4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

În caz de supradozaj, este de așteptat mielotoxicitate severă sau chiar mieloftiză, efectul clinic complet apărând doar după aproximativ 2 săptămâni.

Intervalul de timp până când numărul de leucocite scade până la cea mai redusă valoare poate fi de 4 săptămâni. Ca atare, trebuie realizată monitorizarea hematologică atentă, prelungită, și în cazul în care se suspectează supradozajul.

Totuși, până în prezent nu au fost raportate cazuri de supradozaj la administrarea intravezicală de mitomicină.

Deoarece nu există niciun antidot eficient, trebuie exercitată extremă prudență la fiecare administrare.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, antibiotice citotoxice și substanțe înrudite, alte antibiotice citotoxice, codul ATC: L01DC03

Antibioticul mitomicină este un medicament citostatic din grupul agenților alchilanți.

Mitomicina este un antibiotic cu efect antineoplastic, izolat din Streptomyces caespitosus, și care se prezintă sub formă inactivă. Activarea ca agent alchilant trifuncțional are loc rapid, fie la pH-ul fiziologic în prezența NADPH-ului seric, fie intracelular, practic în toate celulele din corp cu excepția creierului, deoarece mitomicina nu poate depăși bariera sânge-creier. Toți cei trei radicali alchilanți provin din grupele chinone, aziridine și uretan. Mecanismul de acțiune se bazează cu precădere pe alchilarea ADN-ului (într-o măsură mai mică a ARN-ului), cu inhibarea corespunzătoare a sintezei

ADN-ului. Gradul de afectare a ADN-ului este corelat cu efectul clinic și este mai redus în celulele mai rezistente decât în cele sensibile. Ca și în cazul celorlalți agenți alchilanți, celulele proliferative sunt mai afectate decât cele aflate în faza de repaus (G0) a ciclului celular. În plus, se eliberează radicali liberi de peroxid în special atunci când se utilizează doze mai mari, ceea ce duce la ruperi ale

ADN-ului. Eliberarea de radicali de peroxid este asociată cu efectele secundare specifice fiecărui organ.

În urma administrării intravenoase a 10 - 20 mg/m² de mitomicină, au fost măsurate valori maxime ale concentrației plasmatice, de 0,4 - 3,2 μg/ml. Timpul de înjumătățire biologic este scurt, între 40 și 50 de minute. Nivelul concentrației serice scade biexponențial, accentuat în primele 45 de minute și mai încet ulterior.

După aproximativ 3 ore, nivelul concentrației serice este de obicei sub limita de detecție.

Metabolizarea și eliminarea au loc în principal la nivelul ficatului. Ca atare, au fost descoperite concentrații mari de mitomicină în vezica biliară. Excreția renală are un rol minor în eliminare.

În timpul terapiei intravezicale, mitomicina este absorbită în doze nesemnificative. Cu toate acestea, efectul sistemic nu poate fi exclus complet.

În studiile la animale, mitomicina a avut un efect toxic asupra tuturor țesuturilor proliferative, în special asupra celulelor măduvei osoase și ale mucoasei gastro-intestinale, iar spermatogeneza a fost inhibată.

Mitomicina are proprietăți mutagene, carcinogene și teratogene, care pot fi demonstrate în cadrul unor modele experimentale adecvate.

Dacă este injectată în exteriorul unei vene sau în caz de extravazare în țesutul înconjurător, mitomicina produce necroză severă.

Uree

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Mitomicină medac, flacoane cu 2 mg (10 mg, 20 mg, 40 mg) mitomicină 18 luni

Din punct de vedere chimic și fizic, medicamentul reconstituit trebuie utilizat în decurs de 24 de ore.

Din punct de vedere microbiologic, acest medicament trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata și condițiile de păstrare înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să depășească 24 de ore, la temperaturi între 2 - 8 °C, în cazul în care reconsituirea/diluarea nu a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare a medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Mitomicină medac 2 mg:

Ambalaje cu 1, 5 și 10 flacoane de 6 ml din sticlă transparentă (tip I), cu dop din bromobutil învelit în fluoropolimer și sigiliu din aluminiu flip off.

Mitomicină medac 10 mg:

Ambalaje cu 1, 5 și 10 flacoane de 10 ml din sticlă transparentă (tip I) cu dop din bromobutil învelit în fluoropolimer și sigiliu din aluminiu flip off.

Mitomicină medac 20 mg:

Ambalaj cu 1, 5 și 10 flacoane de 20 ml din sticlă transparentă (tip I) cu dop din bromobutil învelit în fluoropolimer și sigiliu din aluminiu flip off.

Mitomicină medac 40 mg:

Ambalaj cu 1, 5 și 10 flacoane de 50 ml din sticlă transparentă (tip I) cu dop din bromobutil învelit în fluoropolimer și sigiliu din aluminiu flip off.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Reconstituirea soluției pentru injecție sau perfuzie gata pentru a fi folosită

Mitomicină 2 mg:

Conținutul unui flacon de 2 mg de Mitomicină medac se dizolvă în 2 ml apă pentru preparate injectabile, răsturnând flaconul.

Dacă pulberea nu se dizolvă imediat, lăsați-o la temperatura camerei până la dizolvarea completă.

Conținutul flaconului trebuie să se dizolve în 2 minute, formând o soluție limpede, de culoare albastru-violet.

Mitomicină 10 mg:

Conținutul unui flacon de 10 mg de Mitomicină medac se dizolvă în 10 ml apă pentru preparate injectabilerăsturnând flaconul.

Dacă pulberea nu se dizolvă imediat, lăsați-o la temperatura camerei până la dizolvarea completă.

Conținutul flaconului trebuie să se dizolve în 2 minute, formând o soluție limpede, de culoare albastru-violet.

Mitomicină 20 mg:

Conținutul unui flacon de 20 mg de Mitomicină medac se dizolvă în 20 ml apă pentru preparate injectabile răsturnând flaconul.

Dacă pulberea nu se dizolvă imediat, lăsați-o la temperatura camerei până la dizolvarea completă.

Conținutul flaconului trebuie să se dizolve în 2 minute, formând o soluție limpede, de culoare albastru-violet.

Reconstituirea soluției pentru utilizare intravezicală gata pentru a fi folosită

Mitomicină 2 mg:

Conținutul a 10 - 20 de flacoane de Mitomicină medac 2 mg (echivalent cu 20 - 40 mg mitomicină) se dizolvă în 20 - 40 ml soluție sterilă de clorură de sodiu 0,9 %. Conținutul flaconului trebuie să se dizolve în decurs de 2 minute, formând o soluție limpede, de culoare albastru-violet.

Mitomicină 10 mg:

Conținutul a 2 - 4 flacoane de Mitomicină medac 10 mg (echivalent cu 20 - 40 mg mitomicină) se dizolvă în 20 - 40 ml soluție sterilă de clorură de sodiu 0,9 %. Conținutul flaconului trebuie să se dizolve în decurs de 2 minute, formând o soluție limpede, de culoare albastru-violet.

Mitomicină 20 mg:

Conținutul a 1 - 2 flacoane de Mitomicină medac 20 mg (echivalent cu 20 - 40 mg mitomicină) se dizolvă în 20 - 40 ml soluție sterilă de clorură de sodiu 0,9 %. Conținutul flaconului trebuie să se dizolve în decurs de 2 minute, formând o soluție limpede, de culoare albastru-violet.

Mitomicină 40 mg:

Conținutul unui flacon de Mitomicină medac 40 mg (echivalent cu 40 mg mitomicină) se dizolvă în 40 ml soluție sterilă de clorură de sodiu 0,9 %. Conținutul flaconului trebuie să se dizolve în decurs de 2 minute, formând o soluție limpede, de culoare albastru-violet.

Nu trebuie folosită decât soluția limpede.

Conținutul flaconului este pentru o singură utilizare.

Soluția neutilizată trebuie eliminată.

A se proteja soluția reconstituită de lumină.

Mitomicină medac nu trebuie utilizat în injecții mixte. Alte soluții pentru injecție sau perfuzie trebuie administrate separat.

Atunci când este cazul, este esențial să se administreze injecția intravascular, evitând extravazarea.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

medac GmbH

Theaterstraße 6, 22880 Wedel,

Germania

Tel.: +49 4103 8006-0

Fax: +49 4103 8006-100

8664/2016/01-12

Data primei autorizări - Februarie 2016

Februarie 2016