MISODEL 200mcg sistem cu cedare vaginală prospect medicament

Misodel 200 micrograme sistem cu cedare vaginală

Misodel conţine misoprostol 200 micrograme.

Misoprostol este eliberat in vivo la un ritm mediu de aproximativ 7 micrograme/oră într-un interval de 24 de ore. Eliberarea medicamentului continuă atât timp cât sistemul Misodel este menţinut în vagin.

Excipienţi cu efect cunoscut: 0,13 mg butilhidroxianisol per doză (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Sistem cu cedare vaginală

Insertul polimeric este conţinut într-un sistem de retragere care constă dintr-un săculeţ inert din poliester şi o bandă de retragere. Insertul polimeric are o formă rectangulară cu colţuri rotunjite, culoare galben-maroniu deschis, este semi-transparent, non-biodegradabil şi măsoară aproximativ 30 mm în lungime, 10 mm în lăţime şi 0,8 mm în grosime. Misodel îşi măreşte volumul în mediu umed.

Misodel este indicat pentru inducerea travaliului la femeile cu un status nefavorabil al colului cervical la care inducerea travaliului este clinic indicată, începând din a 36-a săptămână de sarcină.

Misodel 200 micrograme este o formulă cu eliberare controlată care eliberează misoprostol la un ritm de aproximativ 7 micrograme/oră într-un interval de timp de 24 de ore.

Doza maximă recomandată este de un sistem Misodel cu cedare vaginală (200 micrograme). Misodel trebuie îndepărtat:

- În momentul instalării travaliului

- În cazul in care contracţiile uterine sunt ritmice (3 sau mai multe în decurs de 10 minute), puternice și de calitate corespunzătoare și care conduc la modificări la nivelul colului uterin și/sau cel târziu atunci când colul uterin ajunge la o dilatație de 4 cm

- În cazul în care contracțiile uterine sunt excesive:

- Tahisistolă: mai mult de 5 contracții într-un interval de 10 minute, considerând media dintr-un interval de 30 de minute

- Contracții prelungite: contracții unice care durează 2 minute sau mai mult

- Contracții hipertonice: contracțiile sunt prea frecvente și tonusul uterin este crescut.

- Dacă există motive de îngrijorare pentru starea clinică a mamei sau copilului.

- După trecerea a 24 de ore de la introducerea sistemului în vagin.

Nu înlocuiţi Misodel dacă acesta iese din vagin.

În cazul în care se administrează ulterior oxitocină, se recomandă o perioadă de aşteptare de cel puţin 30 de minute după îndepărtarea sistemului cu cedare vaginală (vezi pct. 4.5).

Un cervix nefavorabil (scor Bishop modificat ≤ 4) a fost un criteriu de includere în studiul clinic pivotal de fază III.

Siguranţa şi eficacitatea Misodel la gravidele cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Misodel trebuie administrat doar de către personal calificat în obstetrică, în cadrul unui spital, unde sunt disponibile facilităţi pentru monitorizarea continuă a fetusului şi a uterului matern. Situaţia colului uterin trebuie evaluată cu atenţie înainte de utilizarea Misodel. După inserţie, este necesară monitorizarea atentă a activităţii uterine şi a stării fetusului de către personal medical calificat în interpretarea cardiotocografiei.

Misodel trebuie utilizat numai în spitale în care sunt disponibile mijloacele necesare pentru nașterea de urgență prin cezariană.

Misodel se prezintă ambalat într-un plic individual din folie de aluminiu şi trebuie păstrat la congelator. Nu este necesară dezghețarea înainte de utilizare.

O parte laterală a plicului din folie este prevăzută cu o linie perforată pentru rupere. Ambalajul se deschide rupând partea superioară a plicului, deasupra liniei perforate. Nu trebuie utilizată o foarfecă sau alte obiecte ascuţite care pot tăia sistemul de retragere.

Misodel se introduce adânc în fundul de sac vaginal posterior (Figura a). Pentru a se asigura că Misodel rămâne pe poziţie, acesta trebuie răsucit cu 90o astfel încât să se aşeze transversal în fundul de sac posterior al vaginului (Figura b). Se pot utiliza lubrifianți hidrosolubili pentru a ajuta inserarea, atunci când este necesar.

Figura a. Figura b. Figura c.

După inserarea sistemului cu cedare vaginală, banda de retragere poate fi tăiată cu o foarfecă, asigurându-se întotdeauna că mai rămâne suficientă bandă în afara vaginului pentru a permite extragerea sistemului.

Pacienta trebuie să rămână culcată timp de 30 de minute după inserare, dar ulterior poate fi urmărită în ambulator. Trebuie avută grijă să nu se îndepărteze în mod accidental Misodel în timpul toaletei şi examinărilor vaginale.

Îndepărtare

Misodel se îndepărtează trăgând uşor de banda sistemului de retragere (Figura c).

Sistemul cu cedare vaginală nu trebuie îndepărtat NICIODATĂ din sistemul de retragere.

Misodel este o formulă cu eliberare controlată care îşi măreşte volumul în prezenţa umidităţii, ceea ce determină eliberarea medicamentului. În intervalul de timp în care rămâne în vagin, Misodel îşi va mări volumul de 2-3 ori faţă de dimensiunea iniţială şi va deveni pliabil. După îndepărtare, trebuie să se asigure că produsul este extras integral din vagin (atât insertul cât şi sistemul de retragere).

Misodel este contraindicat:

* În caz de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

* După începerea travaliului

* În caz de compromitere fetală, suspectată sau evidenţiată înainte de inducere (de exemplu, test fetal de stres sau non-stres eşuat, pătare cu meconiu sau detresă fetală diagnosticată sau depistată anterior)

* În contextul administrării de oxitocine şi/sau alte medicamente care determină inducerea travaliului (vezi pct. 4.4)

* În cazul în care se suspectează sau există evidenţe de cicatrizare uterină în urma unor intervenţii chirurgicale uterine sau cervicale anterioare, de exemplu naştere prin intervenţie cezariană

* În cazul în care există anomalii uterine (de exemplu, uter bicorn)

* În caz de placenta praevia sau sângerare vaginală inexplicabilă după 24 de săptămâni de sarcină

* În caz de prezentaţie fetală anormală

* Dacă există semne sau simptome de corioamnionită, şi nu s-a instituit un tratament anterior adecvat

* Înainte de a 36-a săptămână de sarcină.

Misodel poate provoca tahisistolă uterină excesivă care poate să nu răspundă la tratament tocolitic și care poate să nu înceteze înainte de naștere. Misodel poate cauza de asemenea stimularea excesivă a uterului dacă este lăsat în poziţie după instalarea travaliului activ (vezi pct. 4.9).

De aceea, sistemul cu cedare vaginală trebuie îndepărtat imediat (vezi pct. 4.2):

- În momentul instalării travaliului: contracţii uterine ritmice, puternice și de calitate corespunzătoare și care conduc la modificări la nivelul colului uterin și/sau cel târziu atunci când colul uterin ajunge la o dilatație de 4 cm, deoarece pot să apară contracții uterine excesive.

- În cazul în care contracțiile uterine sunt prelungite sau excesive.

- Dacă există preocupări clinice pentru mamă și/sau copil.

- După trecerea a 24 de ore de la introducerea sistemului în vagin.

Se recomandă ca tratamentul tocolitic să fie disponibil în vederea administrării, astfel încât în cazul în care acesta este necesar, să poată fi administrat fără întârziere după îndepărtarea MISODEL.

La femeile cu pre-eclampsie, este necesar să se rezolve orice evidenţă sau suspiciune de compromitere fetală (consultaţi pct. 4.3). Femeile gravide cu pre-eclampsie severă afectate de anemie hemolitică; valori crescute ale enzimelor hepatice; sindrom de trombocitopenie (HELLP), suferinţă a unui alt organ vital sau afecţiuni ale SNC altele decât cefaleea uşoară nu au fost studiate în cadrul studiului pivot de Fază III (Miso-Obs-303;

Studiul EXPEDITE).

Misodel nu a fost studiat la femeile care au prezentat ruptura membranelor cu mai mult de 48 de ore înainte de inserţia Misodel.

În cazul femeilor cu rezultat pozitiv la streptococi din Grupa B care necesită tratament profilactic cu antibiotice, se impune o atenţie deosebită cu privire la momentul administrării tratamentului antibiotic, pentru a se obţine o protecţie adecvată pentru nou-născuți. În cadrul studiului pivot de Fază III (Miso-Obs-303; Studiul EXPEDITE), cel mai scurt interval de timp observat până la naştere a fost de 2,95 ore.

Misodel trebuie îndepărtat înainte de a se iniţia administrarea ocitocinei. Se aşteaptă cel puţin 30 de minute după îndepărtarea Misodel înainte de a iniţia administrarea oxitocinei (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.5).

Misodel a fost studiat doar la sarcinile uniovulare cu prezentaţie cefalică. Nu s-au efectuat studii în cazul sarcinilor multiple. Misodel nu a fost studiat la femeile cu mai mult de 3 naşteri vaginale anterioare, după a 24-a săptămână de sarcină.

Misodel trebuie utilizat doar atunci când inducerea travaliului este clinic indicată.

Misodel trebuie utilizat cu prudenţă în cazul pacientelor cu un scor Bishop modificat (mBS) >4.

Nu se recomandă administrarea a mai mult de o doză de Misodel, deoarece efectele unei a doua doze nu au fost studiate.

Un risc crescut de coagulare intravasculară diseminată post-partum a fost descrisă la pacientele la care travaliul a fost indus prin orice metodă fiziologică sau farmacologică.

Butilhidroxianisolul este un antioxidant în lanţul polimeric al hidrogelului cu legături încrucişate. Este prezent doar în cantităţi infime în produsul medicamentos final. Butilhidroxianisolul poate provoca reacţii la nivelul pielii (de exemplu, dermatită de contact) sau iritarea ochilor şi a mucoaselor.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile în cazul Misodel.

Utilizarea concomitentă a medicamentelor ocitocice sau a altor medicamente pentru inducerea travaliului este contraindicată din cauza posibilităţii de a produce efecte uterotonice crescute (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Subiecţii din studiile clinice au primit, în caz de necesitate după îndepărtarea Misodel, alte medicamente cu conţinut de prostaglandină, fără a se observa efecte dăunătoare. După îndepărtarea Misodel s-a practicat o perioadă de aşteptare de o oră înainte de a se permite administrarea acestor medicamente.

Pe baza studiilor de fertilitate şi dezvoltare embrionară incipientă efectuate la şobolan, există dovezi în sensul unui posibil efect advers al misoprostolului asupra implantării, deşi acesta nu este relevant pentru indicaţia utilizării clinice a Misodel (vezi pct. 5.3).

Misodel a fost studiat la femei gravide la ≥ 36 săptămâni de gestaţie.

Misodel nu trebuie utilizat mai devreme de a 36-a săptămână de gestaţie (vezi pct. 4.3).

Nu au fost efectuate studii pentru investigarea cantităţii de acid misoprostolic prezent la nivelul colostrului sau al laptelui matern după utilizarea Misodel.

Acidul misoprostolic a fost detectat în laptele matern după administrarea misoprostolului pe cale orală, sub formă de comprimat.

După îndepărtarea Misodel, perioada medie de înjumătăţire la nivel plasmatic a acidului misoprostolic este de aproximativ 40 de minute. După cinci perioade de înjumătăţire, respectiv după aproximativ 3 ore, valorile acidului misoprostolic la nivel plasmatic matern sunt neglijabile. Acidul misoprostolic poate fi excretat în colostru şi în laptele matern, dar este de aşteptat ca durata de expunere şi concentrația acestuia să fie foarte reduse şi să nu afecteze alăptarea. În cadrul programului de dezvoltare clinică pentru Misodel, nu au fost observate efecte la nou-născuţii alăptaţi la sân.

Nu sunt relevante.

Experienţă pe baza studiilor clinice

Profilul reacţiilor adverse prezentat în Tabelul 1 se bazează pe cinci studii clinice efectuate cu Misodel la 874 de femei gravide cu sarcina la termen. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt contracţiile uterine anormale, tulburarea frecvenţei cardiace fetale şi travaliul anormal cu afectarea fătului.

Tabelul 1 Reacţii adverse observate în studii clinice

Clasificare pe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente aparate, sisteme şi (1/10) (1/100 şi <1/10) (1/1000 şi <1/100) organe

Tulburări ale Encefalopatie hipoxic-ischemică *sistemului nervos

Tulburări cardiace Tulburări ale frecvenţei cardiace fetale †

Tulburări respiratorii, Depresie respiratorie toracice şi neonatală mediastinale

Tahipnee tranzitorie a nou-născutului

Tulburări Greaţă gastrointestinale Vărsături

Afecţiuni ale pielii şi Erupţie cutanată tranzitorie țesutului subcutanat

Condiţii în legătură Meconiu în Acidoză fetală Hemoragie ante-partum cu sarcina, perioada lichidul amniotic puerperală şi Hemoragie post- Separare prematură a placentei perinatală Contracţii uterine partum anormale Hipertonie uterină

Travaliu anormal cu afectarea fătului

Tulburări ale Prurit genital aparatului genital şi

Clasificare pe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente aparate, sisteme şi (1/10) (1/100 şi <1/10) (1/1000 şi <1/100) organe sânului

Investigaţii Scor Apgar scăzut Creştere a tensiunii arteriale diagnostice

Leziuni, intoxicaţii şi Ruptură uterină complicaţii legate de procedurile utilizate †Termenul de tulburare a frecvenţei cardiace fetale acoperă diferite tipuri de anomalii ale frecvenţei cardiace fetale.

În studiul pivot efectuat cu Misodel (Miso-Obs-303: Studiul EXPEDITE), nou-născuţii au fost urmăriţi pe parcursul primei luni de la naştere pentru a se vedea dacă sunt internaţi în spital sau se prezintă la serviciul de primiri urgenţe. Nu au fost raportate reacţii adverse după externarea din spital.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu există experienţă privind utilizarea sistemului Misodel în cazul aplicării mai multor doze. Formula cu eliberare controlată şi posibilitatea de îndepărtare a sistemului Misodel, oprindu-se astfel eliberarea misoprostolului, limitează riscul de supradozaj. Dacă în mod accidental Misodel este menţinut în poziţie după instalarea travaliului activ, pot apărea simptome de supradozaj cu prostaglandină (stimulare uterină excesivă). Dacă se întâmplă acest lucru, îndepărtaţi sistemul Misodel şi acordaţi îngrijiri pacientei în conformitate cu protocolul local.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente ginecologice, ocitocice, prostaglandine, codul ATC: G02AD06.

Misoprostolul este un analog sintetic al prostaglandinei E1 (PGE1), un compus ocitocic produs pe cale naturală. S-a arătat faptul că prostaglandinele din seriile F şi E cresc activitatea colagenazei în fibroblastele cervicale şi uterine de iepure in vitro şi determină maturarea colului cervical şi contracţii uterine in vivo.

Aceste efecte farmacodinamice sunt considerate ca fiind mecanismul de acţiune relevant pentru efectul clinic al Misodel.

Analogii PGE prezintă de asemenea o serie de alte efecte, de exemplu relaxarea musculaturii bronhice şi traheale, secreţie sporită de mucus şi diminuarea secreţiei de acizi şi pepsine la nivelul stomacului, creşterea fluxului sanguin la nivel renal, creşterea concentraţiilor circulante ale hormonului adrenocorticotropic şi prolactinei. Se consideră că aceste efecte farmacodinamice nu au importanţă clinică în cazul tratamentului de scurtă durată.

Studiul pivot de Fază III, (Miso-Obs-303: Studiul EXPEDITE), a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, efectuat în Statele Unite la 1358 de femei gravide. Studiul a comparat eficacitatea şi siguranţa

Misodel cu sistemul cu cedare vaginală de dinoprostonă 10 mg (PROPESS®). Femei pare şi nulipare cu un status nefavorabil al colului cervical (scor Bishop modificat ≤ 4) au fost randomizate pentru a primi Misodel sau PROPESS® pentru tratament de până la 24 de ore. Unul dintre parametrii principali de evaluare a eficacităţii în acest studiu a fost timpul până la naşterea pe cale vaginală, iar unul dintre parametrii principali de evaluare a siguranței a fost incidenţa naşterilor prin intervenție cezariană.

Tabelul 2 prezintă rezultatele obţinute la parametrii cheie principali şi secundari de evaluare în acest studiu.

Tabelul 2 Miso-Obs-303: Rezultatele parametrilor principali de evaluare în studiul EXPEDITE

Misodel PROPESS® 10 Valoarea p 200 mcg mg (N=678) (N=680)

Timpul mediu până la naşterea pe cale vaginală a nou-născutului (în ore)* 21,5h** 32,8h** p < 0,001

Subiecţi femei nulipare 29,2 h (n=441) 43,1 h (n=451) p < 0,001

Subiecţi femei pare 13,4 h (n=237) 20,1 h (n=229) p < 0,001

Incidenţa naşterilor prin intervenţie cezariană 176 (26,0%) 184 (27,1%) p = 0,646 (n %)

Subiecţi femei nulipare 152 (34,5%) 168 (37,3%) p = 0,386

Subiecţi femei pare 24 (10,1%) 16 (7,0%) p = 0,226

Timpul mediu până la finalizarea naşterii nou-născutului * (pe cale vaginală şi prin 18,3h† 27,3h† p < 0,001 intervenţie cezariană) (h)

Timpul mediu global până la instalarea †† ††travaliului activ (în ore)* 12,1h 18,6h p < 0,001

Numărul total de subiecţi care au primit 324 (48,1%) 497 (74,1%) oxitocină anterior naşterii [n (%)] p < 0,001 (N=674) (N=671)

* Subiecţii care au născut prin intervenţie cezariană, care au fost externate înainte de naştere sau şi-au retras consimțământul în timpul primei spitalizări au fost cenzuraţi utilizându-se cel mai lung interval de timp de la administrarea medicamentului studiului şi până la naşterea prin cezariană sau până la pornirea travaliului şi iniţierea naşterii (estimări Kaplan Meier).

** Rezumatul rezultatelor privind timpul mediu până la naşterea vaginală (doar subiecţii care au născut pe cale vaginală): Misodel, 200 mcg: 16,6 h;

PROPESS® 10 mg: 25,1 h † Rezumatul rezultatelor privind timpul mediu până la orice tip de naştere: Misodel, 200 mcg: 18,2 h; PROPESS® 10 mg: 27,2 h †† Rezumatul rezultatelor privind timpul mediu până la instalarea travaliului activ: Misodel, 200 mcg: 12,0 h; PROPESS® 10 mg: 18,0 h

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Misodel la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în inducerea travaliului, în indicaţia aprobată (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Misoprostol, un ester, este rapid metabolizat în metabolitul său activ acidul misoprostolic. Doar acidul misoprostolic este detectabil la nivel plasmatic. Acidul este în continuare metabolizat în metaboliţii inactivi acid dinor şi tetranor înainte de eliminarea prin urină.

La femeile care nu sunt gravide, sistemul Misodel cu cedare vaginală are un ritm mediu controlat de eliberare in vivo de aproximativ 7 micrograme/oră într-un interval de 24 de ore. În cadrul unui studiu cu 24 de femei gravide cu sarcina la termen, s-a observat o valoare medie a Cmax de 45,8 pg/ml cu o valoare medie a Tmax de 4 ore. Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare (după îndepărtarea insertului) a fost de aproximativ 40 de minute.

Legarea acidului misoprostolic la proteinele serice este de sub 90% iar concentraţia atinsă este independentă la dozele terapeutice.

Componenta activă din Misodel, misoprostolul, nu a evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea.

Nu au fost observate efecte teratogene ale misoprostolului la şobolan în cazul administrării unor doze de până la 10 mg/kg/zi. La şoarece, s-a observat o creştere a fetusului cu dezvoltarea de coaste suplimentare, la doza de 1 mg/kg/zi, probabil asociată cu toxicitatea maternă la acestă valoare a dozei. La valori aproape letale ale dozei administrate la fetuşii de şoarece, s-au observat diverse deficienţe fetale. Există dovezi în sensul unei posibile reacţii adverse a misoprostolului asupra implantării, iar valoarea la care nu s-a observat nicio reacţie adversă a fost identificată ca fiind 0,4 mg/kg/zi în studiile de fertilitate şi dezvoltare embrionică incipientă efectuate la şobolan. Constatările de mai sus din studiile la şoarece şi şobolan nu ridică probleme în cazul Misodel, deoarece acesta este contraindicat pentru utilizare mai devreme de a 36-a săptămână de gestaţie.

Studiile de toxicitate peri/postnatală la șobolan au identificat o valoare a dozei fără niciun efect de până la 1,0 mg/kg/zi în ceea ce priveşte efectele misoprostolului oral asupra parametrilor de reproducere. Pe baza compararea expunerii în studiile de cinetică efectuate la șobolan şi la om, s-a stabilit un factor de siguranţă de 20 pentru Misodel administrat în doză de 200 mcg în forma unei versiuni miniaturale a sistemului cu cedare vaginală de misoprostol.

Nu au fost identificate dovezi de iritare locală a vaginului sau colului uterin după administrarea Misodel la femelele gestante de şobolan.

Nu există riscuri pentru om în ceea ce priveşte toxicitatea sistemică a polimerilor de tip hidrogel, a sistemului de retragere din poliester şi a excipienţilor, pe baza studiilor convenţionale in vitro şi in vivo şi a datelor publicate privind toxicitatea. La urma urmei, polimerii de tip hidrogel şi sistemul de retragere din poliester sunt formaţi din componente inerte cu o bună tolerabilitate locală.

Polimer de tip hidrogel cu legături încrucişate (compus din macrogol 8000, 1,2,6- trihidroxihexan, ciclohexil-4-izocianat de metilen, clorură ferică)

Butilhidroxianisol

Sistem de retragere din poliester (fir împletit din fibre de poliester)

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra la congelator (la temperaturi cuprinse între -10 şi -25°C). Nu necesită decongelare înainte de utilizare.

1 sistem cu cedare vaginală x 200 micrograme 5 sisteme cu cedare vaginală x 200 micrograme 5 sisteme cu cedare vaginală x 200 micrograme (ambalaj multiplu).

Fiecare sistem cu cedare vaginală este conţinut într-un plic individual din folie de aluminiu laminată care conţine un agent desicant, şi este ambalat într-o cutie de carton.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Misodel trebuie luat din congelator şi scos din plicul din folie de aluminiu laminată imediat înainte de introducerea în vagin.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

După îndepărtare, produsul trebuie eliminat integral.

Ferring GmbH

Wittland 11, D-24109 Kiel

Germania

6162/2014/01-02-03

Februarie 2014

Ianuarie 2018