MIRCERA 250mcg / 0.3ml soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

MIRCERA 30 micrograme/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

MIRCERA 50 micrograme/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

MIRCERA 75 micrograme/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

MIRCERA 100 micrograme/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

MIRCERA 120 micrograme/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

MIRCERA 150 micrograme/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

MIRCERA 200 micrograme/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

MIRCERA 250 micrograme/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

MIRCERA 360 micrograme/0,6 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

MIRCERA 30 micrograme/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

O seringă preumplută conţine 30 micrograme metoxi-polietilenglicol epoetină beta* corespunzător la o concentraţie de 100 micrograme/ml.

MIRCERA 50 micrograme/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

O seringă preumplută conţine 50 micrograme metoxi-polietilenglicol epoetină beta* corespunzător la o concentraţie de 167 micrograme/ml.

MIRCERA 75 micrograme/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

O seringă preumplută conţine 75 micrograme metoxi-polietilenglicol epoetină beta* corespunzător la o concentraţie de 250 micrograme/ml.

MIRCERA 100 micrograme/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

O seringă preumplută conţine 100 micrograme metoxi-polietilenglicol epoetină beta* corespunzător la o concentraţie de 333 micrograme/ml.

MIRCERA 120 micrograme/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

O seringă preumplută conţine 120 micrograme metoxi-polietilenglicol epoetină beta* corespunzător la o concentraţie de 400 micrograme/ml.

MIRCERA 150 micrograme/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

O seringă preumplută conţine 150 micrograme metoxi-polietilenglicol epoetină beta* corespunzător la o concentraţie de 500 micrograme/ml.

MIRCERA 200 micrograme/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

O seringă preumplută conţine 200 micrograme metoxi-polietilenglicol epoetină beta* corespunzător la o concentraţie de 667 micrograme/ml.

MIRCERA 250 micrograme/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

O seringă preumplută conţine 250 micrograme metoxi-polietilenglicol epoetină beta* corespunzător la o concentraţie de 833 micrograme/ml.

MIRCERA 360 micrograme/0,6 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

O seringă preumplută conţine 360 micrograme metoxi-polietilenglicol epoetină beta* corespunzător la o concentraţie de 600 micrograme/ml.

Concentraţia arată cantitatea de parte proteică a moleculei de metoxi-polietilenglicol epoetină beta, fără a lua în considerare glicozilarea.

*Proteină produsă prin tehnologie ADN recombinant în celulele ovariene de hamster chinezesc (OHC) şi conjugată covalent cu un metoxi-polietilenglicol (PEG) linear.

Potenţa metoxi-polietilenglicol epoetinei beta nu trebuie comparată cu cea a altor proteine pegilate sau nepegilate din aceeaşi clasă terapeutică. Pentru mai multe informaţii, vezi pct. 5.1.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă în seringă preumplută (injecţie).

Soluţia este limpede şi incoloră până la galben pal.

Tratamentul anemiei simptomatice asociate insuficienţei renale cronice (IRC) la pacienţii adulţi (vezi pct. 5.1).

Tratamentul anemiei simptomatice asociate insuficienţei renale cronice (IRC) la pacienții copii şi adolescenţi cu vârsta de la 3 luni la 18 ani, care fac conversia de la un alt medicament stimulator al eritropoiezei (MSE), după ce valoarea hemoglobinei a fost stabilizată anterior cu MSE (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu insuficienţă renală.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţii cu insuficienţă renală cronică

Simptomele şi sechelele anemiei pot varia cu vârsta, sexul şi complicaţiile generale ale bolii; este necesară o evaluare medicală a evoluţiei clinice şi a stării individuale a fiecărui pacient. Tratamentul trebuie administrat subcutanat sau intravenos pentru a creşte concentraţia hemoglobinei până la valori nu mai mari de 12 g/dl (7,45 mmol/l). La pacienţii nedializaţi este preferabilă administrarea subcutanată, pentru a se evita puncţia venelor periferice.

Ca urmare a variabilităţii intraindividuale, se pot observa ocazional valori individuale ale hemoglobinei peste sau sub concentraţiile plasmatice dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie tratată prin ajustarea dozei, luând în considerare intervalul ţintă al hemoglobinei, cuprins între 10 g/dl (6,21 mmol/l) şi 12 g/dl (7,45 mmol/l). O concentraţie a hemoglobinei mai mare de 12 g/dl (7,45 mmol/l) pentru o perioadă lungă de timp trebuie evitată; ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei care depăşesc 12 g/dl (7,45 mmol/l) sunt descrise mai jos.

O creştere a hemoglobinei mai mare de 2 g/dl (1,24 mmol/l) la pacienţii adulţi şi mai mare de 1 g/dl (0,62 mmol/l) la copii şi adolescenţi pentru o perioadă de patru săptămâni trebuie evitată. Dacă aceasta apare, trebuie făcută ajustarea corespunzătoare a dozei, conform ghidurilor furnizate.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că, tratamentul utilizează cea mai mică doză aprobată şi eficace pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei, menţinând în acelaşi timp concentraţia hemoglobinei la o valoare mai mică sau egală cu 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Se recomandă precauţie în cazul tratamentului cu creşterea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală cronică. La pacienţii cu un răspuns insuficient al valorilor hemoglobinei la tratament, se vor lua în considerare alte posibile justificări ale acestuia (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Se recomandă monitorizarea valorii hemoglobinei la fiecare 2 săptămâni până la stabilizare, după care, periodic (vezi pct. 4.4).

Pacienţii adulți care nu sunt trataţi curent cu un medicament stimulator al eritropoiezei (MSE):

Pentru a obţine creşterea valorii hemoglobinei peste 10 g/dl (6,21 mmol/l), doza iniţială recomandată la pacienţii nedializaţi este de 1,2 micrograme/kg, administrată o dată pe lună în injecţie unică subcutanată.

Alternativ, o doză iniţială de 0,6 micrograme/kg poate fi administrată o dată la fiecare 2 săptămâni în injecţie unică intravenoasă sau subcutanată la pacienţii dializaţi sau nedializaţi.

Doza poate fi crescută cu aproximativ 25% faţă de doza anterioară dacă rata de creştere a hemoglobinei într-o lună este mai mică de 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). Creşteri ulterioare, de aproximativ 25%, pot fi făcute la intervale de o lună, până la obţinerea valorii individuale propuse a hemoglobinei.

Dacă rata de creştere a hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,24 mmol/l) pe lună sau dacă valoarea hemoglobinei creşte şi se apropie de 12 g/dl (7,45 mmol/l), doza trebuie redusă cu aproximativ 25%.

Dacă valoarea hemoglobinei continuă să crească, tratamentul trebuie întrerupt până când valoarea hemoglobinei începe să scadă, moment în care tratamentul trebuie reînceput la o doză cu aproximativ 25% mai mică decât doza administrată anterior. După întreruperea dozei, se aşteaptă o scădere a hemoglobinei cu aproximativ 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) pe săptămână. Ajustări ale dozelor nu trebuie făcute mai frecvent de o dată pe lună.

La pacienţii trataţi o dată la fiecare 2 săptămâni, a căror valoare a hemoglobinei este de peste 10 g/dl (6,21 mmol/l), se poate administra metoxi-polietilenglicol epoetină beta o dată pe lună, în doză de 2 ori mai mare decât doza administrată anterior o dată la fiecare 2 săptămâni.

Pacienţii adulți trataţi curent cu un MSE:

La pacienţii trataţi curent cu un MSE se poate face schimbarea tratamentului la metoxi-polietilenglicol epoetină beta administrat o dată pe lună în injecţie unică intravenoasă sau subcutanată. Doza iniţială de metoxi-polietilenglicol epoetină beta se calculează în funcţie de doza anterioară săptămânală de darbepoetină alfa sau epoetină în momentul substituţiei, conform Tabelului 1. Prima administrare se va face în locul următoarei doze de darbepoetină alfa sau epoetină.

Tabelul 1: Dozele iniţiale de metoxi-polietilenglicol epoetină beta pentru pacienţii trataţi curent cu un MSE

Doza anterioară Doza anterioară Doza de metoxi-săptămânală de săptămânală de polietilenglicol darbepoetină alfa, epoetină, epoetină beta, administrată intravenos administrată administrată sau subcutanat intravenos sau intravenos sau (micrograme/săptămână) subcutanat subcutanat o dată pe (UI/săptămână) lună (micrograme/o dată pe lună) < 40 < 8000 120 40-80 8000-16000 200 > 80 > 16000 360

Dacă sunt necesare ajustări ale dozei pentru menţinerea hemoglobinei peste 10 g/dl (6,21 mmol/l), doza lunară poate fi crescută cu aproximativ 25%.

Dacă rata de creştere a hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,24 mmol/l) pe lună sau dacă valoarea hemoglobinei creşte şi se apropie de 12 g/dl (7,45 mmol/l), doza trebuie redusă cu aproximativ 25%

Dacă valoarea hemoglobinei continuă să crească, tratamentul trebuie întrerupt până când valoarea hemoglobinei începe să scadă, moment în care tratamentul trebuie reînceput la o doză cu aproximativ 25% mai mică decât doza administrată anterior. După întreruperea dozei, se aşteaptă o scădere a hemoglobinei cu aproximativ 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) pe săptămână. Ajustări ale dozelor nu trebuie făcute mai frecvent de o dată pe lună.

Deoarece la pacienţii cu dializă peritoneală experienţa privind tratamentul este limitată, la aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea regulată a hemoglobinei şi urmărirea strictă a recomandărilor de ajustare a dozei.

Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 3 luni până la mai puțin de 18 ani, trataţi curent cu un MSE:

Pacienţii copii şi adolescenţi la care s-a obţinut stabilizarea valorilor hemoglobinei prin tratamentul cu un MSE pot face conversia la tratamentul cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta administrat o dată la 4 săptămâni, sub formă de injecţie intravenoasă sau subcutantă, dar păstrând aceeași cale de administrare. Doza inițială de metoxi-polietilenglicol epoetină beta se calculează pe baza dozei totale săptămânale de MSE, administrată la momentul conversiei (Tabelul 2).

Tabelul 2. Dozele iniţiale de metoxi-polietilenglicol epoetină beta pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de la 3 luni până la mai puțin de 18 ani, trataţi curent cu un MSE

Doza anterioară Doza anterioară Doza de metoxi-săptămânală de săptămânală de polietilenglicol epoetină darbepoetină alfa epoetină beta, administrată o (micrograme/săptămână) (UI/săptămână) dată la 4 săptămâni (micrograme) 9 - <12 2000 - <2700 30 12 - <15 2700 - <3500 50 15 - <24 3500 - <5500 75 24 - <30 5500 - <6500 100 30 - <35 6500 - <8000 120 35 - <47 8000 - <10000 150 47 - <60 10000 - <13000 200 60 - <90 13000 - <20000 250 ≥90 ≥20000 360

Seringile preumplute nu sunt concepute pentru administrarea dozelor parțiale. Din cauza concentrațiilor disponibile ale seringilor preumplute, pacienții copii și adolescenți cu o doză

MSE <9 micrograme/săptămână (darbepoetină alfa) sau <2000 UI/săptămână de epoetină nu trebuie trecuți la metoxi-polietilenglicol epoetină beta.

Dacă sunt necesare ajustări ale dozei pentru menţinerea concentrației hemoglobinei peste 10 g/dl, doza administrată la 4 săptămâni poate fi ajustată cu aproximativ 25%.

Dacă rata de creştere a hemoglobinei este mai mare de 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe parcursul intervalului de 4 săptămâni sau dacă valoarea hemoglobinei creşte sau se apropie de 12 g/dl (7,45 mmol/l), doza de metoxi-polietilenglicol epoetină beta trebuie redusă cu aproximativ 25%.

Dacă valoarea hemoglobinei continuă să crească după reducerea dozei, tratamentul trebuie întrerupt până când valoarea hemoglobinei începe să scadă, moment în care tratamentul trebuie reînceput la o doză cu aproximativ 25% sub doza administrată anterior.

Ajustările dozelor nu trebuie făcute mai frecvent de o dată la 4 săptămâni.

Tratamentul este în mod normal de lungă durată. Totuşi, el poate fi întrerupt în orice moment, dacă este necesar.

Dacă se omite o doză din tratament, acea doză omisă trebuie administrată cât de curând posibil, iar administrarea tratamentului va fi reluată cu frecvenţa prescrisă.

Siguranța și eficacitatea metoxi-polietilenglicol epoetinei beta la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 3 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Nu sunt necesare ajustarea dozei de iniţiere şi nici reguli de modificare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

În studiile clinice, 24% dintre pacienţii trataţi cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta erau în vârstă de 65-74 ani, iar 20% aveau peste 75 ani. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.

Tratamentul trebuie administrat subcutanat sau intravenos. Poate fi administrat subcutanat la nivelul abdomenului, braţului sau coapsei. Toate cele trei locuri de injectare sunt în mod egal potrivite pentru administrare. Pentru instrucţiuni privind administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipertensiune arterială necontrolată.

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta în alte indicaţii, incluzând anemia la pacienţii cu cancer, nu au fost stabilite.

Se recomandă precauţie în cazul creşterii dozelor de metoxi-polietilenglicol epoetină beta la pacienţii cu insuficienţă renală cronică deoarece dozele cumulative mari de epoetină se pot asocia cu creşterea riscului de deces, evenimente cardiovasculare şi cerebrovasculare grave. La pacienţii cu un răspuns insuficient al valorilor hemoglobinei la epoetine, se vor lua în considerare alte posibile justificări ale acestuia (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Pacienții copii și adolescenți, în special copiii cu vârsta < 1 an, trebuie evaluați cu atenție înainte de a se trece de la un alt tratament cu MSE și nivelul hemoglobinei trebuie stabilizat înainte de schimbarea tratamentului. După conversia MSE, se recomandă monitorizarea hemoglobinei la fiecare 4 săptămâni.

Dacă doza curentă de MSE este <9 micrograme/săptămână de darbepoetină alfa sau <2000 UI/săptămână de epoetină, pacienții nu trebuie trecuți la metoxi-polietilenglicol epoetină beta, deoarece cea mai mică concentrație disponibilă a dozei seringii preumplute este de 30 micrograme. Nu se recomandă administrarea dozelor parțiale ale seringilor preumplute.

Terapie suplimentară cu fer se recomandă la toţi pacienţii cu valori ale feritinei serice sub 100 micrograme/l sau cu o saturaţie a transferinei sub 20%. Pentru a asigura o eritropoieză eficace, statusul ferului trebuie evaluat la toţi pacienţii înaintea şi în timpul tratamentului.

Lipsa de răspuns la tratament impune căutarea factorilor etiologici. Deficitele de fer, acid folic sau vitamina B12 reduc eficacitatea MSE şi de aceea trebuie corectate. De asemenea, infecţiile intercurente, episoadele inflamatorii sau traumatice, pierderile oculte de sânge, hemoliza, toxicitatea severă produsă de aluminiu, bolile hematologice subiacente, sau fibroza măduvei osoase pot compromite răspunsul eritropoietic. Numărul reticulocitelor va fi inclus în evaluare. Dacă toate situaţiile expuse mai sus au fost excluse şi dacă pacientul prezintă o scădere bruscă a hemoglobinei însoţită de reticulopenie şi anticorpi anti-eritropoietină (AcAE), se va lua în considerare evaluarea măduvei osoase pentru detectarea aplaziei eritrocitare pure (AEP). În cazul stabilirii diagnosticului de

AEP, tratamentul trebuie întrerupt şi nu se va trece la alt MSE.

Medicii pot solicita Deținătorului Autorizației de Punere pe Piață să testeze sau să retesteze probele serice într-un laborator de referință pentru cazurile suspectate sau confirmate de AEP mediată prin

AcAE sau pierderea neexplicată a efectului în timpul tratamentului (de exemplu, observată clinic prin anemie severă asociată cu un număr scăzut de reticulocite).

Aplazia eritrocitară pură determinată de anticorpii anti-eritropoietină a fost raportată în asociere cu toate MSE, incluzând metoxi-polietilenglicol epoetină beta. S-a observat că aceşti anticorpi reacţionează încrucişat cu toate MSE, de aceea la pacienţii cu suspiciune sau la care s-a confirmat prezenţa anticorpilor anti-eritropoietină, tratamentul nu trebuie schimbat la metoxi-polietilenglicol epoetină beta (vezi pct. 4.8).

AEP la pacienţi cu hepatită C: O scădere paradoxală a valorilor hemoglobinei şi dezvoltarea unei anemii severe asociate cu un număr scăzut de reticulocite trebuie să ducă la întreruperea promptă a tratamentului cu epoetină şi la efectuarea testelor pentru determinarea anticorpilor anti-eritropoietină.

Cazurile au fost raportate la pacienţi cu hepatită C trataţi cu interferon şi ribavirină la care au fost utilizate concomitent epoetine. Epoetinele nu sunt aprobate în managementul anemiei asociate cu hepatita C.

Monitorizarea tensiunii arteriale: Similar celorlalte MSE, tensiunea arterială poate creşte în timpul tratamentului cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta. Tensiunea arterială trebuie controlată adecvat la toţi pacienţii înaintea, la iniţierea şi în timpul tratamentului cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta.

Dacă tensiunea arterială ridicată este greu de controlat prin tratament medical sau dietă, doza trebuie redusă sau administrarea întreruptă (vezi pct. 4.2).

Reacţii adverse cutanate severe (RACS) incluzând sindromul Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliza epidermică toxică (NET), care pot pune viaţa în pericol şi pot fi letale, au fost raportate în asociere cu tratamentul cu epoetină (vezi pct. 4.8). Cazurile mai grave au fost observate în cazul epoetinelor cu acţiune prelungită. În momentul prescrierii, pacienţii trebuie informaţi în legătură cu semnele şi simptomele şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se observa reacţiile adverse cutanate. Dacă apar semne şi simptome sugestive pentru aceste reacţii, administrarea metoxi-polietilenglicol epoetinei beta trebuie întreruptă imediat şi trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă pacientul dezvoltă o reacţie cutanată severă, cum ar fi SSJ sau NET din cauza utilizării metoxi-polietilenglicol epoetinei beta, tratamentul cu MSE nu mai trebuie reluat niciodată la acest pacient.

Concentraţia hemoglobinei: La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, valoarea de întreţinere a concentraţiei hemoglobinei nu trebuie să depăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandată la pct. 4.2. În studiile clinice a fost observat un risc crescut de deces, evenimente cardiovasculare grave, incluzând tromboză, sau evenimente cerebrovasculare, inclusiv atac cerebral, când au fost administraţi MSE pentru a atinge o concentraţie a hemoglobinei mai mare de 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vezi pct. 4.8).

Studiile clinice controlate nu au arătat beneficii semnificative datorate administrării de epoetine, când concentraţia hemoglobinei este crescută peste valoarea necesară pentru a controla simptomele anemiei şi a evita transfuzia sanguină.

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului nu au fost stabilite la pacienţii cu hemoglobinopatii, crize convulsive, hemoragii sau antecedente recente de hemoragii care au necesitat transfuzii sau cu număr de trombocite mai mare de 500 x 109/l. Ca urmare, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi.

Efectul asupra creşterii tumorale: Metoxi-polietilenglicol epoetină beta, similar celorlalţi MSE, este un factor de creştere care stimulează în principal producţia de eritrocite. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa diferitelor celule tumorale. Similar celorlalţi factori de creştere, există suspiciunea că MSE pot stimula creşterea oricărui tip de tumoră malignă. Două studii clinice controlate în care au fost administrate epoetine pacienţilor cu diferite forme de cancer, incluzând cancere de cap şi gât şi cancer de sân, au evidenţiat un exces neexplicat de mortalitate.

Utilizarea fără recomandare a metoxi-polietilenglicol epoetinei beta de către persoanele sănătoase poate duce la creşterea excesivă a hemoglobinei. Aceasta poate fi însoţită de complicaţii cardiovasculare care pun în pericol viaţa.

Trasabilitatea: pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Acest medicament conţine sodiu <1 mmol (23 mg) pe ml, adică practic “nu conţine sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Nu există dovezi că metoxi-polietilenglicol epoetină beta modifică metabolismul altor medicamente.

Nu există date privind utilizarea metoxi-polietilenglicol epoetinei beta la gravide.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale, dar indică o scădere reversibilă specifică clasei a greutăţii fetale (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă la gravide.

Nu se cunoaşte dacă metoxi-polietilenglicol epoetină beta se excretează în laptele uman. Un studiu la animale a evidenţiat excreţia metoxi-polietilenglicol epoetină beta în laptele uman. Decizia de a continua sau de a întrerupe alăptarea sau de a continua sau a întrerupe tratamentul cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării pentru copil şi de beneficiile tratamentului cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta pentru mamă.

Studiile la animale nu au evidenţiat nicio dovadă de afectare a fertilităţii (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Metoxi-polietilenglicol epoetină beta nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Baza de date privind siguranţa administrării din studiile clinice cuprinde 3042 pacienţi adulți cu IRC, incluzând 1939 pacienţi adulți trataţi cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta şi 1103 cu alte MSE. Se anticipează ca aproximativ 6% dintre pacienţii adulți trataţi cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta să prezinte reacţii adverse. Cea mai frecvent raportată reacţie adversă a fost hipertensiunea arterială (frecvent).

(b) Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse din Tabelul 3 sunt prezentate utilizând clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi categorii de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Reacţiile adverse atribuite tratamentului cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta la pacienţii adulți cu IRC. Reacţiile adverse observate doar în perioada ulterioară punerii pe piaţă sunt marcate (*).

Aparate. sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă

Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente Trombocitopenie*

Cu frecvenţă necunoscută Aplazie eritrocitară pură*

Tulburări ale sistemului imunitar Rare Hipersensibilitate

Cu frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică*

Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente Cefalee

Rare Encefalopatie hipertensivă

Frecvente Hipertensiune arterială

Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Tromboză*

Rare Bufeuri

Rare Embolism pulmonar*

Afecţiune cutanate şi ale ţesutului Rare Erupţie cutanată maculo-papulară subcutanat Cu frecvenţă necunoscută Sindrom Stevens-Johnson /necroliză epidermică toxică*

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii Mai puţin frecvente Tromboză la nivelul locului de legate de procedurile utilizate acces vascular (c) Descrierea anumitor reacţii adverse

Populația adultă

În cursul experienţei după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate cazuri de trombocitopenie. În studiile clinice a fost observată o uşoară scădere a numărului de trombocite, dar în limitele valorilor normale.

Numărul trombocitelor sub 100 x 109/l a fost observat la 7% dintre pacienţii adulți trataţi cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta şi la 4% dintre pacienţii adulți trataţi cu alte MSE în timpul dezvoltării clinice. Într-un studiu de siguranţă post-autorizare cu o expunere îndelungată la tratament de până la 8,4 ani, a fost observat la momentul inițial, numărul trombocitelor sub 100 x 109/l la 2,1% dintre pacienţii adulți trataţi cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta şi la 2,4% dintre pacienţii adulți trataţi cu alte MSE. În timpul studiului a fost observat anual că, la 1,5% până la 3% dintre pacienţii adulți trataţi cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta şi la 1,6% până la 2,5% dintre pacienţii adulți trataţi cu alte MSE numărul trombocitelor a fost sub 100 x 109/l.

Datele dintr-un studiu clinic controlat cu epoetină alfa sau darbepoetină alfa au raportat incidenţa atacului cerebral ca frecventă. Un studiu de siguranţă post-autorizare a arătat o incidenţă similară a accidentului vascular cerebral între grupul tratat cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta (6,3%) şi grupul de referinţă, tratat cu MSE (epoetină alfa, darbepoetină alfa şi epoetină beta) (7%).

Similar altor MSE, în cursul experienţei după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate cazuri de tromboză, incluzând embolie pulmonară (vezi pct. 4.4).

Aplazia eritrocitară pură (AEP) mediată de anticorpii neutralizanţi anti-eritropoietină a fost raportată cu frecvenţă necunoscută. În cazul stabilirii diagnosticului de AEP, tratamentul cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta trebuie întrerupt şi pacienţii nu vor fi trecuţi pe o altă proteină recombinantă eritropoietică (vezi pct. 4.4).

În două studii efectuate la copii şi adolescenţi, populația pediatrică studiată a cuprins în total 104 pacienți, dintre care 12 aveau vârsta sub 5 ani, 36 aveau vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani și 56 aveau vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani. Profilul de siguranță al metoxi-polietilenglicol epoetină beta în cazul copiilor și adolescenților incluși în aceste două studii a fost în general, în concordanță cu cel cunoscut pentru populaţia adultă, bazându-se pe expunerea scăzută a pacientului în aceste studii (vezi pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Intervalul terapeutic al metoxi-polietilenglicol epoetinei beta este larg. La iniţierea tratamentului trebuie luată în considerare responsivitatea individuală. Supradozajul poate produce manifestări ale unui efect farmacodinamic exagerat, de exemplu eritropoieză excesivă. În cazul unor valori în exces ale hemoglobinei, tratamentul cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.2). Dacă este indicat clinic, se poate efectua flebotomia.

Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate antianemice, codul ATC: B03XA03.

Metoxi-polietilenglicol epoetină beta stimulează eritropoieza prin interacţiunea cu receptorul pentru eritropoietină de la nivelul celulelor progenitoare din măduva osoasă. Metoxi-polietilenglicol epoetina beta, substanţa activă din MIRCERA, este un activator continuu al receptorilor pentru eritropoietină care, în comparaţie cu eritropoietina, prezintă o activitate diferită la nivelul receptorului caracterizată printr-o legare mai lentă şi o disociere mai rapidă de pe receptor, o activitate specifică redusă in vitro cu o activitate crescută in vivo şi, de asemenea, un timp de înjumătăţire plasmatică mai lung. Masa moleculară medie este de 60 KDa din care partea proteică plus componenta carbohidrat constituie aproximativ 30 KDa.

Ca factor de creştere principal pentru dezvoltarea eritrocitară, hormonul natural eritropoietină este produs în rinichi şi este eliberat în sânge ca răspuns la hipoxie. Ca răspuns la hipoxie, hormonul natural eritropoietină interacţionează cu celulele progenitoare eritroide pentru a creşte producţia de eritrocite.

Populația adultă

Date din studiile de corecţie efectuate la pacienţi trataţi o dată la fiecare 2 săptămâni şi la pacienţi trataţi o dată la fiecare 4 săptămâni arată că ratele de răspuns ale hemoglobinei în grupul metoxi-polietilenglicol epoetină beta la sfârşitul perioadei de corecţie au fost mari şi comparabile cu cele obţinute în cazul comparatorilor. Valoarea mediană a timpului până la răspuns a fost de 43 zile în grupul de tratament cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta şi de 29 zile în grupul de comparaţie cu creşteri ale hemoglobinei în primele 6 săptămâni de 0,2 g/dl şi săptămână şi, respectiv, de 0,3 g/dl şi săptămână.

Au fost efectuate patru studii controlate, randomizate, la pacienţi dializaţi trataţi cu darbepoetină alfa sau epoetină la momentul includerii în studiu. Pacienţii au fost repartizaţi randomizat pentru a rămâne cu tratamentul de la momentul includerii în studiu sau pentru a se face schimbarea la tratament cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta pentru a menţine concentraţii stabile ale hemoglobinei. În perioada de evaluare (săptămâna 29-36), concentraţia medie şi valoarea mediană a hemoglobinei la pacienţii trataţi cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta au fost practic identice cu valoarea iniţială.

Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, în care au fost înrolaţi 4038 pacienţi cu IRC, nedializaţi, cu diabet zaharat de tip 2 şi valori ale hemoglobinei ≤ 11 g/dl, pacienţii au primit fie tratament cu darbepoetină alfa până la valori ţintă ale hemoglobinei de 13 g/dl, fie placebo (vezi pct. 4.4). Studiul nu şi-a atins niciunul dintre obiectivele principale de a demonstra o reducere a riscului mortalităţii de orice cauză, morbidităţii cardiovasculare sau de boală renală în stadiu terminal (BRST). Analiza componentelor individuale ale obiectivelor mixte a arătat următoarele RR (IÎ 95%): deces 1,05 (0,92; 1,21), accident vascular cerebral 1,92 (1,38; 2,68), insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) 0,89 (0,74; 1,08), infarct miocardic (IM) 0,96 (0,75; 1,23), spitalizare pentru ischemie miocardică 0,84 (0,55; 1,27), BRST 1,02 (0,87; 1,18).

S-au efectuat analize cumulate post-hoc privind pacienţii cu insuficienţă renală cronică (pacienţi trataţi şi netrataţi prin dializă, pacienţi cu şi fără diabet zaharat) ale studiilor clinice derulate cu MSE. S-a observat o tendinţă de creştere a estimărilor privind riscul de deces de orice cauză, de evenimente cardiovasculare şi cerebrovasculare asociate cu doze cumulative mai mari de MSE, independent de statusul diabetului zaharat sau al tratamentului cu dializă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Eritropoietina este un factor de creştere care stimulează în principal producţia de eritrocite. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa diferitor celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorii au fost examinate în cinci mari studii controlate care au inclus un total de 2833 pacienţi, dintre care patru au fost studii dublu-orb, controlate placebo şi unul a fost un studiu deschis. Două dintre studii au inclus pacienţi care erau trataţi cu chimioterapie. Concentraţia ţintă a hemoglobinei în două studii a fost > 13 g/dl; în cele trei studii rămase a fost de 12-14 g/dl. În studiul deschis nu a fost nicio diferenţă în supravieţuirea generală între pacienţii trataţi cu eritropoietină umană recombinantă şi cei din grupul de control. În cele patru studii controlate placebo, riscul relativ pentru supravieţuirea generală a fost cuprins între 1,25 şi 2,47 în favoarea grupurilor de control. Aceste studii au arătat o creştere corespunzătoare, inexplicabilă, semnificativă statistic a mortalităţii la pacienţii cu anemie asociată cu diferite forme comune de cancer cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă comparativ cu grupurile de control. Efectul asupra supravieţuirii generale din studiile clinice nu poate fi satisfăcător explicat prin diferenţele în incidenţa trombozei şi complicaţiilor asociate acesteia, între cei cărora li se administrează eritropoietină umană recombinantă şi cei din grupul de control.

O analiză a datelor la nivel de pacienţi a fost de asemenea efectuată la mai mult de 13900 pacienţi cu cancer (trataţi cu chimio-, radio-, chimioradioterapie sau fără tratament) care au participat în 53 studii clinice controlate care au inclus diferite epoetine. Metaanaliza datelor supravieţuirii generale a produs un punct al raportului de risc estimat de 1,06 în favoarea grupelor de control (IÎ 95%: 1,00, 1,12; 53 studii clinice şi 13933 pacienţi) şi pentru pacienţii cu cancer la care s-a administrat chimioterapie, raportul de risc al supravieţuirii generale a fost 1,04 (IÎ 95%: 0,97, 1,11; 38 studii clinice şi 10441 pacienţi). Metaanaliza indică susţinut un risc relativ semnificativ crescut de evenimente tromboembolice la pacienţi cu cancer trataţi cu eritropoietină umană recombinantă (vezi pct. 4.4). În această analiză a datelor nu a fost inclus niciun pacient tratat cu metoxi-polietilenglicol epoetină beta.

Metoxi-polietilenglicol epoetină beta nu este aprobat pentru tratamentul pacienţilor cu anemie indusă de chimioterapie (vezi pct. 4.1 și pct. 4.4).

Au fost efectuate două studii la pacienții copii şi adolescenţi. Un studiu cu forma de administrare intravenoasă (i.v.) şi unul cu forma de administrare subcutanată a metoxi-polietilenglicol epoetină beta.

Studiul cu forma de administrare i.v. a fost un studiu de fază II cu doze variabile, deschis, cu un singur braţ, multicentric, cu doze multiple (NH19707), efectuat la 64 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de la 5 la 17 ani) cu IRC, trataţi prin hemodializă, pentru a evalua doi factori de conversie (grupul 1 și grupul 2), cu scopul de a se face trecerea de la tratamentul de întreţinere cu epoetină alfa/beta sau darbepoetină alfa i.v., la metoxi-polietilenglicol epoetină beta, administrată i.v. o dată la fiecare 4 săptămâni timp de 20 de săptămâni. Eficacitatea tratamentului a fost stabilită pe baza modificării concentraţiei de hemoglobină (g/dl) între perioada iniţială şi cea de evaluare. Modificarea medie ajustată a hemoglobinei de la intrarea în studiu până la perioada de evaluare în grupul 1 a fost de -0,74 g/dl [IÎ 95%: -1,32 până la 0,16] și în grupul 1 a fost de -0,09 g/dl [IÎ 95%:- 0,45 până la 0,26]. 58% și 75% dintre pacienți au menținut valorile hemoglobinei în intervalul ±1 g/dl față de intrarea în studiu iar 75% și 81% au menținut valorile hemoglobinei în intervalul 10-12 g/dl în grupul 1 și, respectiv în grupul 2. Analizele subgrupurilor în funcție de grupele de vârstă (5-11 ani și 12-17 ani) au fost în concordanță cu observațiile din populația generală. Pacienţii care au finalizat 20 de săptămâni de tratament de bază, la care s-au menţinut valorile hemoglobinei în intervalul ţintă au fost eligibili să continue tratamentul, la aceeaşi frecvenţă a administrării dozelor, în cadrul unei perioade opţionale de extensie privind siguranţa cu durata de 52 de săptămâni.

Studiul cu forma de administrare s.c. a fost un studiu de fază II, cu doze variabile, deschis, cu un singur braţ, multicentric (NH19708), efectuat la 40 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de la 3 luni până la 17 ani) cu IRC, dializaţi sau care nu erau încă dializaţi, pentru a evalua factorul de conversie utilizat în grupul 2, în studiul i.v., cu scopul de a se face trecerea de la tratamentul de întreţinere de la epoetină alfa/beta sau darboepoetină alfa s.c. la metoxi-polietilenglicol epoetină beta administrată pe cale s.c., o dată la fiecare 4 săptămâni timp de 20 de săptămâni. În mod similar, criteriul principal de evaluare a siguranţei şi în acest studiu a fost modificarea concentraţiei de hemoglobină (g/dl) între perioada iniţială şi cea de evaluare. Modificarea medie a concentrației hemoglobinei în timpul perioadei de evaluare a fost de 0,48 g/dl [IÎ 95%: 0,15 până la 0,82], care s-a încadrat în limitele de echivalență de -1 până la +1 g/dl. Rezultatele modificării medii a concentrației hemoglobinei în funcție de grupa de vârstă (<5 ani, 5-11 ani, ≥12 ani) au fost în concordanță cu rezultatele criteriului final de evaluare primar în timpul perioadei de evaluare. Pacienţii care au finalizat 20 de săptămâni de tratament de bază, la care s-au menţinut valorile hemoglobinei în intervalul ţintă au fost eligibili să continue tratamentul, la aceeaşi frecvenţă a administrării dozelor, în cadrul unei perioade opţionale de extensie privind siguranţa cu durata de 24 de săptămâni.

În ambele studii, valorile medii ale hemoglobinei s-au menţinut în intervalul de 10 până la 12 g/dl pe parcursul întregii perioade de evaluare şi în perioada de extensie privind siguranţa pentru majoritatea pacienților. Profilul de siguranță observat la copii şi adolescenţi în ambele studii a fost în concordanță cu cel observat la adulţi (vezi pct. 4.8).

Populația adultă

Farmacocinetica metoxi-polietilenglicol epoetinei beta a fost studiată la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu anemie şi IRC, incluzând pacienţi dializaţi şi nedializaţi.

După administrarea subcutanată la pacienţii cu IRC nedializaţi, concentraţiile serice maxime ale metoxi-polietilenglicol epoetinei beta au fost observate la 95 ore (valoarea mediană) după administrare. Biodisponibilitatea absolută a metoxi-polietilenglicol epoetinei beta după administrarea subcutanată a fost de 54%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 142 ore la pacienţii cu IRC nedializaţi.

După administrarea subcutanată la pacienţii cu IRC dializaţi, concentraţiile serice maxime ale metoxi-polietilenglicol epoetinei beta au fost observate la 72 ore (valoarea mediană) după administrare. Biodisponibilitatea absolută a metoxi-polietilenglicol epoetinei beta după administrarea subcutanată a fost de 62%, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 139 ore la pacienţii cu IRC dializaţi.

După administrarea intravenoasă la pacienţii cu IRC dializaţi, clearance-ul sistemic total a fost de 0,494 ml/oră şi kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrarea intravenoasă a metoxi-polietilenglicol epoetinei beta este de 134 ore.

Comparaţia concentraţiilor serice ale metoxi-polietilenglicol epoetinei beta măsurate înainte şi după hemodializă la 41 pacienţi cu IRC a arătat că hemodializa nu are niciun efect asupra farmacocineticii acestui medicament.

Analiza a 126 pacienţi cu IRC nu a evidenţiat diferenţe farmacocinetice între pacienţii dializaţi şi cei nedializaţi.

Într-un studiu cu doză unică, după administrarea intravenoasă, farmacocinetica metoxi-polietilenglicol epoetinei beta este similară la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă comparativ cu subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.2).

S-a efectuat o analiză farmacocinetică populaţională pe date colectate de la 103 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta de la 6 luni la 17 ani, cu intervalul de greutate corporală între 7 și 90 kg şi de la 524 pacienţi adulţi. Pacienţilor copii şi adolescenţi li s-a administrat metoxi-polietilenglicol epoetină beta i.v. (toți pacienţii erau hemodializaţi) sau s.c. (pacienţi dializaţi peritoneal, hemodializaţi sau nu încă dializaţi). S-a constatat că, clearance-ului plasmatic şi volumul de distribuţie cresc odată cu greutatea corporală iar volumul de distribuție odată cu vârsta. Concentrațiile serice maxime și minime observate de metoxi-polietilenglicol epoetină beta la pacienții copii și adolescenți, colectate atunci când nivelurile lor de hemoglobină au fost stabilizate, au fost comparabile cu cele observate la adulți pentru ambele căi de administrare, i.v. și s.c.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei cardiovasculare, toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Potenţialul carcinogen al metoxi-polietilenglicol epoetinei beta nu a fost evaluat în studii pe termen lung la animale. Nu a indus un răspuns proliferativ în liniile celulare tumorale non-hematologice in vitro. Într-un studiu de toxicitate cu durata de 6 luni la şobolani, nu au fost observate răspunsuri tumorigene sau mitogene neprevăzute în ţesuturile non-hematologice. De asemenea, folosind probe de ţesuturi umane, legarea in vitro a metoxi-polietilenglicol epoetinei beta a fost observată doar la nivelul celulelor ţintă (celulele progenitoare ale măduvei hematogene).

Nu a fost observat un transfer placentar semnificativ al metoxi-polietilenglicol epoetinei beta la şobolani, iar studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. A existat totuşi o scădere reversibilă specifică clasei a greutăţii fetale şi o reducere a creşterii în greutate postnatal a puilor la doze care au provocat efecte farmacodinamice exagerate la mamă. Dezvoltarea fizică, cognitivă sau sexuală a urmaşilor femelelor la care s-a administrat metoxi-polietilenglicol epoetină beta în timpul gestaţiei şi lactaţiei nu a fost afectată. După administrarea metoxi-polietilenglicol epoetinei beta subcutanat la masculi şi femele de şobolani înaintea şi în timpul împerecherii, performanţa funcţiei de reproducere, fertilitatea şi calitatea spermei nu au fost afectate.

Fosfat de sodiu dihidrogen monohidrat

Sulfat de sodiu

Manitol (E 421)

Metionină

Poloxamer 188

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

Utilizatorul final poate scoate medicamentul din frigider pentru păstrare la temperatura camerei, nu peste 30°C, pentru o singură perioadă de 1 lună. Odată scos din frigider, medicamentul trebuie utilizat în acest interval.

Seringă preumplută (sticlă de tip I) prevăzută cu piston laminat (cauciuc bromobutilic) şi capac de protecţie (cauciuc bromobutilic) şi un ac 27G1/2.

Seringi preumplute a 30, 50, 75, 100, 120, 150, 200 şi 250 micrograme, conţinând 0,3 ml soluţie.

Seringă preumplută a 360 micrograme, conţinând 0,6 ml soluţie.

Seringile preumplute a 30, 50, 75 micrograme sunt disponibile în cutii cu 1 sau 3 seringi preumplute.

Seringile preumplute a 100, 120, 150, 200, 250 şi 360 micrograme sunt disponibile în cutii cu 1 seringă preumplută.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Seringa preumplută este pregătită pentru utilizare. Seringa preumplută sterilă nu conţine conservanţi şi este destinată unei singure administrări. Doar o singură doză poate fi administrată dintr-o seringă.

Seringile preumplute nu sunt concepute pentru administrarea dozelor parțiale. Se vor injecta doar soluţiile limpezi, incolore până la galben pal şi fără particule vizibile.

A nu se agita.

Lăsaţi seringa preumplută să atingă temperatura camerei înainte de administrare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/07/400/008

EU/1/07/400/009

EU/1/07/400/010

EU/1/07/400/011

EU/1/07/400/012

EU/1/07/400/013

EU/1/07/400/017

EU/1/07/400/020

EU/1/07/400/021

EU/1/07/400/022

EU/1/07/400/023

EU/1/07/400/024

Data primei autorizări: 20 iulie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 15 mai 2012

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului: http://www.ema.europa.eu/