Prospect MINJUVI 200mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă

MINJUVI 200 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un flacon de pulbere conține 200 mg de tafasitamab.

După reconstituire, fiecare ml de soluție conține tafasitamab 40 mg.

Tafasitamab este un anticorp monoclonal umanizat specific CD19 al subclasei imunoglobulinei G (IgG) produs în celule de mamifere (celule ovariene de hamster chinezesc) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Fiecare fiolă de MINJUVI conține 7,4 mg de sodiu și 1,0 mg de polisorbat 20. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Pulbere liofilizată de culoare albă până la ușor gălbuie.

MINJUVI este indicat în asociere cu lenalidomidă, urmată de MINJUVI în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celulă B mare recidivat sau refractar (DLBCL) care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (ASCT).

MINJUVI este indicat în asociere cu lenalidomidă și rituximab pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom folicular (LF) recidivat sau refractar (gradele 1‑3a) după cel puțin o linie de terapie sistemică.

MINJUVI trebuie administrat de un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în tratamentul pacienților cu cancer.

Premedicație recomandată

Trebuie administrată premedicație pentru a reduce riscul de reacții asociate perfuziei, cu 30 de minute până la 2 ore înainte de administrarea perfuziei cu tafasitamab. Pentru pacienții care nu prezintă reacții asociate perfuziei în timpul primelor 3 perfuzii, premedicația este opțională pentru perfuziile ulterioare.

Premedicația poate include antipiretice (de exemplu, paracetamol), blocante ale receptorilor H1 (de exemplu, difenhidramină), blocante ale receptorilor H2 (de exemplu, cimetidină) și/sau glucocorticoizi (de exemplu, metilprednisolon).

Tratamentul reacțiilor asociate perfuziei

Dacă apare o reacție asociată perfuziei (de gradul 2 și mai mare), perfuzia trebuie întreruptă. În plus, trebuie inițiat tratamentul medical adecvat al simptomelor. După ce semnele și simptomele se remit sau sunt reduse la gradul 1, perfuzia de MINJUVI poate fi reluată la o viteză redusă a perfuziei (vezi

Tabelul 1).

Dacă un pacient a manifestat o reacție asociată perfuziei, de gradul 1 până la 3, trebuie administrată premedicație înainte de perfuziile ulterioare cu tafasitamab.

Asociere cu lenalidomidă

Întrucât MINJUVI este indicat în asociere cu lenalidomidă, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aferent lenalidomidei pentru recomandări privind medicamentele antitrombotice administrate în scop profilactic.

Doza recomandată pentru tratamentul pacienților adulți cu DLBCL recidivat sau refractar

Doza recomandată de MINJUVI este de 12 mg per kg de greutate corporală administrată sub formă de perfuzie intravenoasă conform schemei următoare:

* Ciclul 1: perfuzie în ziua 1, 4, 8, 15 și 22 ale ciclului.

* Ciclurile 2 și 3: perfuzie în ziua 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu.

* Ciclul 4 până la progresia bolii: perfuzie în ziua 1 și 15 din fiecare ciclu.

Fiecare ciclu are 28 zile.

În plus, pacienții trebuie să își autoadministreze capsule de lenalidomidă la doza inițială recomandată de 25 mg zilnic în zilele 1 până la 21 ale fiecărui ciclu. Doza inițială și dozarea ulterioară pot fi ajustate conform RCP pentru lenalidomidă.

MINJUVI plus lenalidomidă în asociere este administrat până la douăsprezece cicluri.

Tratamentul cu lenalidomidă trebuie oprit după maximum douăsprezece cicluri de terapie în asociere.

Pacienții trebuie să continue administrarea perfuziilor de MINJUVI ca medicament unic în ziua 1 și 15 a fiecărui ciclu de 28 de zile, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Doza recomandată pentru tratamentul pacienților adulți cu LF recidivat sau refractar după cel puțin o linie de terapie sistemică

Doza recomandată de MINJUVI este de 12 mg per kg de greutate corporală administrată sub formă de perfuzie intravenoasă conform schemei următoare:

* Ciclurile 1‑3: perfuzie în ziua 1, 8, 15 și 22 a fiecărui ciclu.

* Ciclurile 4‑12: perfuzie în ziua 1 și 15 a fiecărui ciclu.

Fiecare ciclu are 28 zile.

Doza inițială recomandată de rituximab este de 375 mg/m2 administrată sub formă de perfuzie intravenoasă conform schemei următoare:

* Ciclul 1: în zilele 1, 8, 15 și 22.

* Ciclurile 2‑5: în ziua 1 a fiecărui ciclu.

Fiecare ciclu are 28 zile. Consultați RCP pentru formulările intravenoase de rituximab pentru informații privind metoda de administrare, premedicația și medicamentele profilactice.

În plus, pacienții trebuie să își administreze capsule de lenalidomidă în doza inițială recomandată de 20 mg pe zi în zilele 1‑21 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Doza inițială și dozele ulterioare pot fi ajustate conform RCP pentru lenalidomidă.

MINJUVI în asociere cu lenalidomidă plus rituximab se administrează timp de până la 12 cicluri pentru MINJUVI și lenalidomidă și de 5 cicluri pentru rituximab. Tratamentul cu rituximab trebuie oprit după 5 cicluri de terapie asociată. Pacienților trebuie să li se administreze în continuare perfuzii cu MINJUVI în asociere cu lenalidomidă pe cale orală până la ciclul 12. Tratamentul cu tafasitamab plus lenalidomidă trebuie oprit după un maxim de 12 cicluri.

Tabelul 1 prezintă modificări ale dozei pentru MINJUVI în cazul reacțiilor adverse. Pentru modificările dozei privind lenalidomida, vă rugăm să consultați și RCP pentru lenalidomidă.

Tabelul 1: Modificări ale dozei în cazul reacțiilor adverse

Reacția adversă Severitate Modificarea dozei

Reacții asociate * Întrerupeți imediat perfuzia de perfuziei MINJUVI și abordați terapeutic semnele și simptomele.

* După ce semnele și simptomele se remit sau se reduc la gradul 1, reluați perfuzia de MINJUVI cu cel mult 50% din viteza

Gradul 2 (moderat) la care a avut loc reacția. Dacă pacientul nu prezintă o reacție suplimentară în interval de 1 oră și semnele vitale sunt stabile, viteza perfuziei poate fi crescută la fiecare 30 de minute, după cum este tolerată, în funcție de viteza la care a avut loc reacția.

* Întrerupeți imediat perfuzia de

MINJUVI și abordați terapeutic semnele și simptomele.

* După ce semnele și simptomele se remit sau se reduc la gradul 1, reluați perfuzia de MINJUVI cu cel mult 25% din rata

Gradul 3 (sever) la care a avut loc reacția. Dacă pacientul nu prezintă o reacție suplimentară în interval de 1 oră și semnele vitale sunt stabile, viteza perfuziei poate fi crescută la fiecare 30 de minute, astfel cum este tolerată, până la maximum 50% din viteza la care a avut loc reacția.

* Dacă după reluarea administrării revine reacția, opriți imediat perfuzia.

Gradul 4 (cu risc letal) * Opriți imediat perfuzia și opriți definitiv administrarea MINJUVI.

Mielosupresie * Amânați administrarea MINJUVI și a lenalidomidei și monitorizați hemoleucograma completă săptămânal până când numărul trombocitelor este

Număr de trombocite mai de 50 000/µl sau mai mare.

mic de 50 000/µl * Reluați administrarea MINJUVI la aceeași doză și a lenalidomidei în doză redusă dacă trombocitele revin la ≥ 50 000/µl. Consultați RCP pentru lenalidomidă pentru modificarea dozelor.

Număr de neutrofile mai mic * Amânați administrarea MINJUVI și a de 00/µl timp de cel lenalidomidei și monitorizați puțin 7 zile hemoleucograma completă săptămânal până când numărul neutrofilelor este sau de 00/µl sau mai mare.

* Reluați administrarea MINJUVI la

Număr de neutrofile mai mic aceeași doză și a lenalidomidei în doză de 00/µl cu o creștere a redusă dacă neutrofilele revin la ≥ 00/µl. Consultați RCP pentru

Reacția adversă Severitate Modificarea dozei temperaturii corporale până lenalidomidă pentru modificarea la 38 °C sau mai mare dozelor.

sau

Număr de neutrofile mai mic de 500/µl

Siguranță și eficacitatea MINJUVI la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții vârstnici (≥ 65 ani).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Nu sunt disponibile date de la pacienții cu insuficiență renală, severă pentru recomandări privind administrarea dozelor.

Insuficiența hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date de la pacienții cu insuficiență hepatică, moderată sau severă pentru recomandări privind administrarea dozelor.

MINJUVI este pentru administrare intravenoasă după reconstituire și diluare.

* Pentru prima perfuzie din ciclul 1, viteza perfuziei intravenoase trebuie să fie de 70 ml/oră în primele 30 minute. După aceea, viteza trebuie crescută pentru a finaliza prima perfuzie într-o perioadă de 2,5 ore.

* Toate perfuziile ulterioare trebuie administrate într-o perioadă de 1,5 până la 2 ore.

* În caz de reacții adverse, luați în considerare modificările recomandate furnizate în Tabelul 1.

* MINJUVI nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente prin aceeași linie de perfuzie.

* MINJUVI nu trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă sau în bolus.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții menționați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pot apărea reacții asociate perfuziei și au fost raportate mai frecvent în timpul primei perfuzii (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie strict monitorizați pe toată durata perfuziei. Pacienții trebuie sfătuiți să-și contacteze profesioniștii din domeniul sănătăți dacă prezintă semne și simptome de reacții asociate perfuziei, inclusiv febră, frisoane, erupție cutanată tranzitorie sau probleme de respirație în decurs de 24 de ore de la perfuzie. Înainte de inițierea perfuziei cu tafasitamab trebuie administrată premedicație. Pe baza severității reacțiilor asociate perfuziei, perfuzia cu tafasitamab trebuie întreruptă sau oprită și trebuie instituită abordarea medicală adecvată (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu tafasitamab poate provoca mielosupresie gravă și/sau severă, incluzând neutropenie, trombocitopenie și anemie (vezi pct. 4.8). Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului și înainte de administrarea fiecărui ciclu de tratament. Pe baza severității reacțiilor adverse, perfuzia cu tafasitamab trebuie amânată (vezi Tabelul 1). Consultați RCP pentru lenalidomidă pentru modificarea dozelor.

În timpul tratamentului cu tafasitamab a fost raportată neutropenie, inclusiv neutropenie febrilă.

Trebuie luată în considerare administrarea factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF), în special la pacienții cu neutropenie de gradul 3 sau 4. Orice simptome sau semne de infecție trebuie să fie anticipate, evaluate și tratate.

În timpul tratamentului cu tafasitamab a fost raportată trombocitopenie. Trebuie luată în considerare amânarea administrării concomitente a medicamentelor care pot crește riscul de sângerare (de exemplu, antiagregante plachetare, anticoagulante). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat semne sau simptome de echimoză sau sângerare.

În timpul tratamentului cu tafasitamab au apărut infecții letale și grave, inclusiv infecții oportuniste.

Tafasitamab trebuie administrat pacienților cu infecție activă numai dacă infecția este tratată corespunzător și bine controlată. Pacienții cu antecedente de infecții recurente sau cronice pot prezenta un risc crescut de infecție și trebuie monitorizați în mod adecvat.

Pacienții trebuie sfătuiți să-și contacteze profesioniștii din domeniul sănătății dacă prezintă febră sau alte manifestări ale unei potențiale infecții, cum sunt frisoane, tuse sau durere la urinare.

A fost raportată leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) în timpul tratamentului asociat cu tafasitamab. Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea simptomelor sau semnelor neurologice, nou apărute sau agravarea celor existente, care ar putea sugera LMP. Simptomele de LMP sunt nespecifice și pot varia în funcție de regiunea afectată din creier. Acestea includ alterarea stării psihice, pierderi de memorie, dificultăți de vorbire, deficite motorii (hemipareză sau monopareză), ataxie a membrelor, ataxie la mers și simptome vizuale precum hemianopsie și diplopie. Dacă se suspectează

LMP, administrarea ulterioară de tafasitamab trebuie oprită imediat. Trebuie avută în vedere trimiterea pacientului la un medic neurolog. Măsurile adecvate de diagnostic pot include o scanare IRM, testarea lichidului cefalorahidian pentru ADN viral de JC (JCV) și repetarea evaluărilor neurologice. Dacă se confirmă prezența LMP, administrarea de tafasitamab trebuie oprită definitiv.

Pacienții cu încărcătură tumorală ridicată și tumoră cu proliferare rapidă pot prezenta un risc crescut de sindrom de liză tumorală. A fost raportat sindrom de liză tumorală în timpul tratamentului cu tafasitamab. Înainte de tratamentul cu tafasitamab trebuie luate măsuri/instituită profilaxie corespunzătoare în conformitate cu liniile directoare locale. Pacienții trebuie strict monitorizați pentru sindromul de liză tumorală în timpul tratamentului cu tafasitamab.

Boală cu status CD19 negativ sau CD20 negativ

Nu sunt disponibile date privind pacienții cu LF cu status CD19 negativ sau CD20 negativ tratați cu tafasitamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab și este posibil ca pacienții cu LF cu status CD19 negativ sau CD20 negativ să aibă mai puține beneficii comparativ cu pacienții cu LF cu status CD19 pozitiv și CD20 pozitiv. Trebuie avute în vedere riscurile și beneficiile potențiale asociate cu tratamentul pacienților cu LF cu status CD19 negativ sau CD20 negativ cu tafasitamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab.

Siguranța imunizării cu vaccinuri vii după terapia cu tafasitamab nu a fost investigată, iar vaccinarea cu vaccinuri vii nu este recomandată concomitent cu tratamentul cu tafasitamab.

Acest medicament conține 37,0 mg de sodiu per 5 flacoane (doza unui pacient cu greutatea de 83 kg), echivalent cu 1,85% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

Acest medicament conține 5,0 mg de polisorbat 20 per fiecare 5 flacoane. Polisorbatul 20 poate determina reacții alergice.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Tratamentul cu tafasitamab în asociere cu lenalidomidă nu trebuie inițiat la pacienții de sex feminin, cu excepția cazului în care sarcina a fost exclusă. Vă rugăm să consultați și Rezumatul caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului timp de 3 luni după sfârșitul tratamentului cu tafasitamab.

Nu au fost efectuate studii cu tafasitamab privind toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Datele provenite din utilizarea tafasitamab la femeile gravide sunt inexistente. Cu toate acestea, se cunoaște că IgG traversează placenta și tafasitamabul poate provoca depleția celulelor B fetale, pe baza proprietăților farmacologice (vezi pct. 5.1). În cazul expunerii în timpul sarcinii, nou-născuții trebuie monitorizați din punct de vedere al depleției celulelor B și vaccinările cu vaccinuri cu virus viu trebuie amânate până când revine la normal numărul de celule B al sugarului (vezi pct. 4.4).

Tafasitamabul nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Lenalidomida poate avea efecte embrio-fetale nocive și este contraindicată pentru utilizarea în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite toate condițiile programului de prevenire a sarcinii.

Nu se cunoaște dacă tafasitamabul se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, se cunoaște faptul că

IgG maternă se excretă în laptele uman. Nu există date provenite din utilizarea tafasitamabului la femeile care alăptează și nu se poate exclude un risc pentru copiii alăptați. Femeile trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză de tafasitamab.

Nu au fost efectuate studii specifice pentru a evalua efectul potențial al tafasitamabului asupra fertilității. Nu s-au observat efecte adverse asupra organelor reproductive de sex masculin și feminin în cadrul unui studiu de toxicitate cu doze repetată la animale (vezi pct. 5.3).

MINJUVI nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, a fost raportată fatigabilitate la pacienți care au utilizat tafasitamab și aceasta trebuie luată în considerare la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Pacienți cu DLBCL recidivat sau refractar

Siguranța tafasitamab la pacienții cu DLBCL a fost evaluată în cadrul studiului multicentric L‑MIND de fază 2, în regim deschis, cu un singur grup de tratament, efectuat la 81 pacienți cu DLBCL recidivat sau refractar. Pacienților li s-a administrat intravenos tafasitamab 12 mg/kg în asociere cu lenalidomidă timp de maxim 12 cicluri, urmat de tafasitamab în monoterapie până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Durata mediană a expunerii la tafasitamab a fost de 7,7 luni.

Cele mai frecvente reacții adverse au fost: infecții (73%), neutropenie (51%), astenie (40%), anemie (36%), diaree (36%), trombocitopenie (31%), tuse (26%), edem periferic (24%), pirexie (24%), scăderea apetitului alimentar (22%).

Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost infecția (26%), incluzând pneumonia (7%) și neutropenia febrilă (6%).

Întreruperea definitivă a tafasitamabului din cauza unei reacții adverse a avut loc la 15% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse care duc la întreruperea definitivă a tafasitamabului au fost infecții și infestări (5%), tulburări ale sistemului nervos (2,5%), și tulburări respiratorii, toracice și mediastinale (2,5%).

Frecvența modificării dozei sau a întreruperii din cauza reacțiilor adverse a fost de 65%. Cele mai frecvente reacții adverse care duc la întreruperea tratamentului cu tafasitamab au fost tulburările hematologice și limfatice (41%).

Pacienți cu LF recidivat sau refractar după cel puțin o linie de terapie sistemică

Siguranța tafasitamab la pacienți cu LF a fost evaluată în cadrul studiului multicentric inMIND de fază 3, randomizat, în regim dublu‑orb, controlat cu placebo, efectuat la 652 pacienți, care a inclus 546 participanți cu limfom folicular recidivat sau refractar (R/R) și 106 participanți cu limfom de zonă marginală R/R. Pacienților li s-a administrat tafasitamab 12 mg/kg (n = 327) sau placebo (n = 325) intravenos în asociere cu rituximab 375 mg/m2 intravenos (timp de maxim 5 cicluri) și lenalidomidă 20 mg pe cale orală (timp de maxim 12 cicluri). Tratamentul cu tafasitamab a fost oprit după 12 cicluri. Dintre pacienții cărora li s-a administrat tafasitamab, 83% au fost expuși timp de 6 luni sau mai mult. Durata mediană a expunerii la tafasitamab a fost 322 zile.

În studiul inMIND, cele mai frecvente reacții adverse au fost: infecții (68%), incluzând infecții virale (41%) și infecții bacteriene (27%); neutropenie (57%), erupție cutanată tranzitorie (36,4%), astenie (34,9%), febră (19%), trombocitopenie (17%), anemie (17%), reacție asociată perfuziei (15,9%), prurit (15,6%) și cefalee (10,4%).

Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost: infecții (26%), incluzând infecții virale (13%) și infecții bacteriene (6%); neutropenie febrilă (2,8%), leziune renală acută (2,8%) și febră (1,8%).

Oprirea permanentă a tratamentului cu tafasitamab din cauza unei reacții adverse a survenit la 11,6% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la oprirea definitivă a administrării de tafasitamab au fost: infecții virale (2,4%), incluzând COVID‑19 (1,5%) și pneumonie cauzată de

COVID‑19 (1,2%), reacție asociată perfuziei (0,9%) și febră (0,9%).

Frecvența modificării dozei sau întreruperii administrării de tafasitamab din cauza reacțiilor adverse a fost 74,9%. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la modificarea dozei și întreruperea administrării de tafasitamab au fost: neutropenie (38,8%) și infecții virale (23,9%), incluzând

COVID‑19 (21,1%) și pneumonie cauzată de COVID‑19 (3,7%).

Reacțiile adverse raportate pentru tafasitamab în studiile clinice sunt prezentate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență.

Frecvențele reacțiilor adverse din studiile clinice se bazează pe frecvențe ale evenimentelor adverse de toate cauzele, unde o proporție a evenimentelor pentru o reacție adversă poate avea alte cauze decât medicamentul, cum ar fi boala, alte medicamente sau cauze neasociate. Frecvențele sunt definite, după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Reacții adverse la pacienții cu DLBCL recidivat sau refractar care au primit tafasitamab în asociere cu lenalidomidă în studiul clinic MOR208C203 (L-MIND)

Aparate, sisteme și organe Frecvența Reacții adverse

Infecții și infestări Foarte frecvente Infecții bacteriene, virale și fungice+, incluzând infecții oportuniste cu rezultate letale (de exemplu, aspergiloză bronhopulmonară, bronșită, pneumonie și infecție a tractului urinar)

Frecvente Septicemie (inclusiv septicemie neutropenică)

Tumori benigne, maligne și Frecvente Carcinom bazocelular nespecificate (incluzând chisturi și polipi)*

Tulburări hematologice și Foarte frecvente Neutropenie febrilă+, neutropenie+, limfatice trombocitopenie+, anemie, leucopenie+

Frecvente Limfopenie

Tulburări ale sistemului Frecvente Hipogamaglobulinemie imunitar

Tulburări metabolice și de Foarte frecvente Hipokaliemie, scădere a apetitului alimentar nutriție Frecvente Hipokaliemie, hipomagneziemie

Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee, parestezie, disgeuzie nervos

Tulburări respiratorii, Foarte frecvente Dispnee, tuse toracice și mediastinale Frecvente Exacerbare a bolii pulmonare obstructive cronice, congestie nazală

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree, constipație, vărsături, greață, durere abdominală

Tulburări hepatobiliare Frecvente Hiperbilirubinemie, valori crescute ale transaminazelor (inclusiv valori crescute ale

ALT și/sau AST), valori crescute ale gama-glutamiltransferazei

Afecțiuni cutanate și ale Foarte frecvente Erupție cutanată (inclusiv diferite tipuri de țesutului subcutanat erupție cutanată tranzitorie, de exemplu, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată maculopapulară, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată eritematoasă)

Frecvente Prurit, alopecie, eritem, hiperhidroză

Tulburări Foarte frecvente Dureri de spate, spasme musculare musculo-scheletice și ale Frecvente Artralgie, durere la nivelul extremităților, țesutului conjunctiv durere musculoscheletală

Tulburări renale și ale căilor Frecvente Creștere a valorilor creatininei serice urinare

Tulburări generale și la Foarte frecvente Astenie++, edem periferic, pirexie nivelul locului de Frecvente Inflamație a mucoaselor administrare

Aparate, sisteme și organe Frecvența Reacții adverse

Investigații diagnostice Frecvente Scădere în greutate, valori crescute ale proteinei C reactive

Leziuni, intoxicații și Frecvente Reacție asociată perfuziei complicații legate de procedurile utilizate +Informații suplimentare despre această reacție adversă sunt furnizate în textul de mai jos. ++ Astenia include astenie, fatigabilitate și stare generală de rău.

Comparativ cu incidențele terapiei în asociere cu lenalidomida, incidențele reacțiilor adverse non-hematologice asupra monoterapiei cu tafasitamab au scăzut cu cel puțin 10% pentru scăderea apetitului alimentar, astenie, hipokaliemie, constipație, greață, spasme musculare, dispnee și valorile crescute ale proteinei C reactive.

Tabelul 3: Reacții adverse la pacienții cu LF recidivat sau refractar cărora li s-a administrat tafasitamab în asociere cu rituximab și lenalidomidă în studiul INCMOR 0208‑301 (inMIND)

Clasificarea pe aparate, sisteme și aorgane/reacție adversă Frecvență de toate gradele Frecvență de gradul 3‑4

Infecții viraleb Foarte frecvente Foarte frecvente

Infecții bacterienec Foarte frecvente Frecvente

Pneumonie Foarte frecvente Frecvente

Bronșită Frecvente -

Sepsis Frecvente Mai puțin frecvente

Neutropenied Foarte frecvente Foarte frecvente

Trombocitopeniee Foarte frecvente Frecvente

Anemief Foarte frecvente Frecvente

Neutropenie febrilă Frecvente Frecvente

Leucopenie Frecvente Mai puțin frecvente

Tulburări metabolice și de nutriție

Sindrom de liză tumorală Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Cefalee Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Diaree Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Constipație Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Durere abdominalăg Foarte frecvente -

Erupție cutanată tranzitorieh Foarte frecvente Frecvente

Prurit Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Asteniei Foarte frecvente Frecvente

Febră Foarte frecvente Frecvente

Frisoane Frecvente -

Creștere a valorii ALT Frecvente Mai puțin frecvente

Creștere a valorii AST Frecvente Mai puțin frecvente

Reacție asociată perfuziei Foarte frecvente Mai puțin frecvente a Severitatea reacțiilor adverse la medicament a fost evaluată pe baza Criteriilor terminologice comune pentru reacții adverse (CTCRA), care definesc gradul 1 = ușoară, gradul 2 = moderată, gradul 3 = severă, gradul 4= cu risc vital și 5 = deces.

b Include infecție virală, COVID‑19, pneumonie cauzată de COVID‑19, infecție cu coronavirus, rezultat pozitiv la testul de coronavirus, corioretinită cu citomegalovirus, reactivare a infecției cu citomegalovirus, gastroenterită cu rotavirus, herpes genital, hepatita B, herpes oftalmic, herpes simplex, reactivare a infecției cu herpes simplex, infecție cu virusul herpetic, herpes zoster, reactivare a infecției cu herpes zoster, gripă, laringită virală, herpes nazal, infecție cu norovirus, herpes bucal, infecție cu virusul paragripal, pneumonie virală, leucoencefalopatie multifocală progresivă, infecție cu virusul sincițial respirator, rezultat pozitiv la testul de respirovirus, infecție cu rinovirus, papilom cutanat, pneumonie varicelo-zosteriană, infecție cu virusul varicelo-zosterian și infecție virală la nivelul căilor respiratorii superioare.

c Include infecție bacteriană, infecție abdominală, abces, apendicită, bacteriurie asimptomatică, pneumonie atipică, bacteriemie, sepsis bacterian, abces mamar, aspergiloză bronhopulmonară, gastroenterită cu campylobacter, infecție cu campylobacter, carbuncul, infecție la locul cateterului, celulită, colecistită, sinuzită cronică, colită cu clostridium difficile, infecție cu clostridium difficile, infecție cu corynebacterium, infecție asociată dispozitivului, diverticulită, infecție auriculară, infecție la nivelul lobului urechii, empiem, bacteriemie cu enterobacter, erizipel, eritrasmă, infecție cu escherichia, sepsis cu escherichia, infecție oculară, foliculită, furuncul, bacteriemie cu hemophilus, infecție cu hemophilus, gastrită cu helicobacter, infecție cu helicobacter, chist infectat, chist dermic infectat, infecție la nivelul căilor respiratorii inferioare, infecție cu moraxella, infecție cu mycobacterium chelonae, miopericardită, miringită, otită externă, otită medie, infecție perineală, parodontită, peritonită bacteriană, pneumonie cu pneumocystis jirovecii, pneumonie cu moraxella, pneumonie pneumococică, pneumonie streptococică, infecție postoperatorie a plăgii, proctită, prostatită, sepsis cu pseudomonas, infecție cutanată cu pseudomonas, infecție cu pseudomonas, sepsis pulmonar, pulpită dentară, pielonefrită, salmoneloză, șoc septic, sinuzită, infecție cutanată, infecție la nivelul țesutului moale, bacteriemie stafilococică, infecție stafilococică, abces dentar, infecție dentară, infecție la nivelul tractului urinar, urosepsis, infecție vaginală și infecție la nivelul plăgii.

d Include neutropenie și scădere a numărului de neutrofile. e Include trombocitopenie și scădere a numărului de trombocite. f Include anemie și scădere a valorii hematocritului. g Include durere abdominală, disconfort abdominal, durere la nivelul abdomenului inferior, durere la nivelul abdomenului superior și durere gastro-intestinală. h Include erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată maculopapulară, erupție cutanată papulară, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată pustuloasă, erupție cutanată veziculară și urticarie.

i Include astenie, stare generală de rău și oboseală.

Tratamentul cu tafasitamab poate provoca mielosupresie gravă sau severă, incluzând neutropenie, trombocitopenie și anemie (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În studiul L-MIND, mielosupresia (adică neutropenie, neutropenie febrilă, trombocitopenie, leucopenie, limfopenie sau anemie) a apărut la 65,4% dintre pacienții tratați cu tafasitamab.

Mielosupresia a dus la întreruperea administrării de tafasitamab la 41% dintre pacienți și la oprirea administrării de tafasitamab la 1,2% dintre pacienți.

În studiul inMIND, mielosupresia (adică neutropenie, neutropenie febrilă, trombocitopenie, leucopenie, limfopenie sau anemie) a survenit la 63,3% dintre pacienții tratați cu tafasitamab, lenalidomidă și rituximab (grupul cu tafasitamab) și la 63,1% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă și rituximab (grupul cu placebo). Reacțiile adverse hematologice de gradul 4 au inclus neutropenie, trombocitopenie și neutropenie febrilă. Mielosupresia a dus la întreruperea administrării de tafasitamab la 42,8% dintre pacienți și la oprirea administrării de tafasitamab la 1,5% dintre pacienți.

Mielosupresia a fost gestionată prin reducerea sau întreruperea administrării de lenalidomidă, întreruperea tafasitamabului și/sau a rituximabului. În plus, neutropenia severă a fost gestionată prin administrarea G-CSF (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Neutropenie/neutropenie febrilă

În cadrul studiului L-MIND, incidența neutropeniei a fost de 51%. Incidența neutropeniei de gradul 3 sau 4 a fost de 49%, iar a neutropeniei febrile de gradul 3 sau 4 a fost de 12%. Durata mediană a oricărei reacții adverse de neutropenie a fost de 8 zile (interval 1 - 222 zile); timpul median până la debutul primei neutropenii a fost de 49 zile (interval 1 - 994 zile).

În cadrul studiului inMIND, incidența neutropeniei a fost de 56,9% în grupul cu tafasitamab (tafasitamab, lenalidomidă și rituximab) și de 54,2% în grupul cu placebo (lenalidomidă și rituximab).

Incidența neutropeniei de gradul 3 sau 4 a fost de 46,8% în grupul cu tafasitamab și de 45,5% în grupul cu placebo. Incidența neutropeniei febrile de gradul 3 sau 4 a fost de 4,3% în grupul cu tafasitamab și de 3,4% în grupul cu placebo. Durata mediană a oricărei reacții adverse de neutropenie a fost 11 zile (interval: 1-433 zile). Durata mediană a neutropeniei febrile a fost 5 zile (interval: 1-57 zile); timpul median până la debutul primei apariții a neutropeniei a fost 57 zile (interval: 1-338 zile); timpul median până la debutul primei apariții a neutropeniei febrile a fost 77 zile (interval: 3-304 zile).

În cadrul studiului L-MIND, incidența trombocitopeniei a fost de 31%. Incidența trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 a fost de 17%. Durata mediană a oricărei reacții adverse de trombocitopenie a fost de 11 zile (interval 1 - 470 zile); timpul median până la debutul primei trombocitopenii a fost de 71 zile (interval 1 - 358 zile).

În cadrul studiului inMIND, incidența trombocitopeniei a fost de 17,1% în grupul cu tafasitamab (tafasitamab, lenalidomidă și rituximab) și de 20,6% în grupul cu placebo (lenalidomidă și rituximab).

Incidența trombocitopeniei de gradul 3 sau de gradul 4 a fost de 6,4% în grupul cu tafasitamab și de 9,8% în grupul cu placebo. Durata mediană a trombocitopeniei a fost 16 zile (interval: 2-434 zile); timpul median până la debutul primei apariții a trombocitopeniei a fost 33 zile (interval: 1-324 zile).

În cadrul studiului L-MIND, incidența anemiei a fost de 36%. Incidența anemiei de gradul 3 sau 4 a fost de 7%. Durata mediană a oricărei reacții adverse de anemie a fost de 15 zile (interval 1 - 535 zile); timpul median până la debutul primei anemii a fost de 49 zile (interval 1 - 29 zile).

Atunci când pacienții din studiul L-MIND au trecut de la tafasitamab și lenalidomidă în faza terapeutică în asociere la tafasitamab în monoterapie în faza extinsă de monoterapie, incidențele evenimentelor hematologice au scăzut cu cel puțin 20% pentru neutropenie, trombocitopenie și anemie; nu s-au raportat incidențe de neutropenie febrilă cu monoterapia cu tafasitamab (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În cadrul studiului inMIND, incidența anemiei a fost de 17,1% în grupul cu tafasitamab (tafasitamab, lenalidomidă și rituximab) și de 14,5% în grupul cu placebo (lenalidomidă și rituximab). Incidența anemiei de gradul 3 sau 4 a fost de 6,4% în grupul cu tafasitamab și de 6,5% în grupul cu placebo.

Durata mediană a oricărei reacții adverse de anemie a fost 23 zile (interval: 1-432 zile); timpul median până la debutul primei apariții a anemiei a fost 49 zile (interval: 1-274 zile).

În cadrul studiului L-MIND, infecțiile au apărut la 73% dintre pacienți. Incidența infecțiilor de gradul 3 sau 4 a fost de 28%. Infecțiile de gradul 3 sau mai mari raportate cel mai frecvent au fost pneumonia (7%), infecții ale tractului respirator (4,9%), infecții ale tractului urinar (4,9%) și sepsis (4,9%). Infecția a fost fatală la < 1% dintre pacienți (pneumonie) în decurs de 30 de zile de la ultimul tratament.

Perioada mediană până la primul debut al infecției de gradul 3 sau 4 a fost de 62,5 zile (4 - 1.014 zile).

Durata mediană a oricărei infecții a fost de 11 zile (1 - 392 zile).

Infecția a dus la întreruperea tafasitamab la 27% și la oprirea definitivă tafasitamab la 4,9%.

În cadrul studiului inMIND, infecțiile au survenit la 52,3% dintre pacienții din grupul cu tafasitamab (tafasitamab, lenalidomidă și rituximab) și la 45,2% dintre pacienții din grupul cu placebo (lenalidomidă și rituximab). Infecțiile virale au survenit la 41,3% dintre pacienții din grupul cu tafasitamab și la 32% din grupul cu placebo. Infecțiile bacteriene au survenit la 27,2% dintre pacienții din grupul cu tafasitamab și la 25,2% din grupul cu placebo. Incidența infecțiilor virale de gradul 3 sau 4 a fost de 11,6% în grupul cu tafasitamab și de 4,6% în grupul cu placebo. Incidența infecțiilor bacteriene de gradul 3 sau 4 a fost de 7,6% în grupul cu tafasitamab și de 7,7% în grupul cu placebo.

Infecțiile au avut rezultat letal la 3 pacienți din grupul cu tafasitamab (2 cazuri de COVID-19 și unul de sepsis).

Timpul median până la primul debut al oricărei infecții de grad ≥ 3 a fost 10 zile (2-311 zile).

Recomandările pentru gestionarea infecțiilor sunt furnizate la pct. 4.4.

În cadrul studiului L-MIND, reacțiile asociate perfuziei au apărut la 6% dintre pacienți. Toate reacțiile asociate perfuziei au fost de gradul 1 și s-au remis în ziua apariției. Optzeci la sută dintre aceste reacții au apărut în timpul ciclului 1 sau 2.

În cadrul studiului inMIND, reacțiile asociate perfuziei au survenit la 15,9% dintre pacienții din grupul cu tafasitamab (tafasitamab, lenalidomidă și rituximab) și la 15,1% din grupul cu placebo (lenalidomidă și rituximab). Reacțiile de gradul 3 asociate perfuziei au survenit la 6,1% dintre pacienții din grupul cu tafasitamab. În grupul cu tafasitamab, reacțiile asociate perfuziei au survenit la 15,3% dintre pacienți în ciclul 1, la 1,3% dintre pacienți în ciclul 2 și la 0,3% dintre pacienți în ciclul 3.

Simptomele au inclus frisoane, înroșire, dispnee, hipertensiune arterială și erupție cutanată tranzitorie (vezi pct. 4.2 și 4.4).

La 245 de pacienți tratați cu tafasitamab în studiile clinice inițiale, nu au fost observați anticorpi anti-tafasitamab induși de tratament sau intensificați de tratament. Anticorpii anti-tafasitamab preexistenți au fost detectați la 17/245 pacienți (6,9%) fără niciun impact asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței tafasitamabului.

Anticorpii anti-medicament (AAM) au fost testați la 327 pacienți cu limfom folicular recidivat sau refractar sau cu limfom de zonă marginală recidivat sau refractar cărora li s-a administrat tafasitamab în studiul inMIND. Incidența AAM aparută în urma tratamentului cu tafasitamab a fost de 0,9% (3/327), determinată cu o analiză de imunosorbent legat de enzime de tip punte.

Nu au fost detectați anticorpi neutralizanți. Nu a existat niciun efect semnificativ clinic evident al

AAM asupra farmacocineticii, farmacodinamicii, siguranței sau eficacității tafasitamabului pe parcursul duratei mediane de tratament de 322,5 zile.

La 81 de pacienți tratați în studiul L-MIND, 56 (69%) pacienți au avut vârsta > 65 de ani. Pacienții cu vârsta > 65 de ani au prezentat o incidență mai mare a evenimentelor adverse grave apărute în timpul tratamentului (TEAE) (55%) decât pacienții ≤ 65 de ani (44%).

Dintre cei 274 pacienți cu LF tratați cu tafasitamab în studiul inMIND, 50% aveau vârsta ≥ 65 ani și 20% aveau vârsta ≥ 75 ani. Nu au fost observate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între acești pacienți și pacienții mai tineri, dar nu se poate exclude o sensibilitate mai mare a unor persoane mai vârstnice.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În cazul unei supradoze, pacienții trebuie să fie supravegheați cu atenție pentru a depista semnele sau simptomele reacțiilor adverse și trebuie să se administreze îngrijire de susținere, după caz.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, codul ATC:

L01FX12.

Tafasitamab este un anticorp monoclonal cu porțiunea Fc optimizată, care țintește antigenul

CD19 exprimat pe suprafața limfocitelor pre-B și B mature.

După legarea la CD19, tafasitamabul mediază liza celulelor B prin:

* angajarea de celule imunitare efectoare, cum ar fi celulele natural killer, celule T γδ și fagocite

* inducerea directă a distrugerii celulelare (apoptoză)

Modificarea la nivelul Fc duce la citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi și fagocitoză celulară dependentă de anticorpi.

Tafasitamabul a indus o reducere rapidă a numărului de celule B din sângele periferic. La pacienții cu

DLBCL recidivat sau refractar, reducerea în raport cu numărul de celule B la nivelul inițial a atins 97% după opt zile de tratament în studiul L-MIND. Reducerea maximă a celulelor B la aproximativ 100% (mediana) a fost atinsă în decurs de 16 săptămâni de la tratament.

La pacienții cu limfom folicular recidivat sau refractar, celulele B circulante au scăzut până la niveluri nedetectabile până în ziua 8 după administrarea dozei recomandate de tafasitamab la pacienții care au avut celule B detectabile la inițierea tratamentului. Depleția a fost susținută cât timp pacienții au urmat tratamentul.

Deși depleția celulelor B din sângele periferic este un efect farmacodinamic măsurabil, acesta nu este corelat direct cu depleția celulelor B la nivelul organelor solide sau în depozite maligne.

DLBCL recidivat sau refractar

Tafasitamab plus lenalidomidă urmate de monoterapia cu tafasitamab au fost studiate în studiul

L-MIND, un studiu multicentric cu un singur braț în regim deschis. Acest studiu a fost efectuat la pacienți adulți cu DLBCL recidivant sau refractar după 1 până la 3 terapii sistemice anterioare pentru

DLBCL, care la momentul studiului nu au fost candidați pentru chimioterapie cu doză ridicată urmată de ASCT sau care au refuzat ASCT. Unul dintre terapiile sistemice anterioare a trebuit să includă o terapie țintită CD20. Studiul a exclus pacienții cu insuficiență hepatică severă (bilirubina serică totală > 3 mg/dl) și pacienții cu insuficiență renală (ClCr < 60 ml/min.), precum și pacienți cu antecedente sau dovezi ale unor boli cardiovasculare, SNC și/sau sistemice semnificative clinic.

Pacienții cu antecedente cunoscute de genetică DLBCL 'dublă/triplă” au fost, de asemenea, excluși la intrarea în studiu.

În primele trei cicluri, pacienților li s-a administrat tafasitamab 12 mg/kg prin perfuzie în ziua 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, plus o doză de încărcare în ziua 4 a ciclului 1.

Ulterior, tafasitamab a fost administrat în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu până la progresia bolii. Înainte de primele trei perfuzii de tafasitamab, s-a administrat premedicație, inclusiv antipiretice, blocante ale receptorilor de histamină H1 și H2 și glucocorticosteroizi, cu 30 până la 120 de minute înainte de primele trei perfuzii cu tafasitamab.

Pacienții și-au autoadministrat 25 mg de lenalidomidă zilnic în zilele 1 până la 21 din fiecare ciclu de 28 de zile, până la 12 cicluri.

În total, 81 de pacienți au fost înrolați în studiul L-MIND. Vârsta mediană a fost de 72 de ani (interval între 47 și 86 de ani), 89% erau de rasă albă, iar 54% erau de sex masculin. Dintre cei 81 de pacienți, 74 (91,4%) aveau scor de performanță ECOG de 0 sau 1, iar 7 (8,6%) aveau scor ECOG de 2.

Numărul median de terapii anterioare a fost doi (interval: 1 la 4), cu 40 de pacienți (49,4%) administrându-li-se o terapie anterioară și 35 de pacienți (43,2%) administrându-li-se 2 linii de tratament anterioare. Cinci pacienți (6,2%) au avut 3 linii de tratament anterioare și 1 (1,2%) a avut 4 linii anterioare de tratament. Toți pacienții au primit o terapie anterioară anti-CD20. Opt pacienți au avut un diagnostic de DLBCL transformat din limfom de grad scăzut. Cincisprezece pacienți (18,5%) au avut o boală refractară primară, 36 (44,4%) au fost refractari la ultima lor terapie anterioară, iar 34 (42,0%) au fost refractari la rituximab. Nouă pacienți (11,1%) au primit anterior

ASCT. Motivele principale pentru care pacienții nu au fost candidați pentru ASCT au inclus vârsta (45,7%), refractaritatea la chimioterapia de salvare (23,5%), comorbiditățile (13,6%) și refuzul chimioterapiei cu doze mari/ASCT (16,0%).

Unui pacient i s-a administrat tafasitamab, dar nu și lenalidomidă. Restul de 80 de pacienți au luat cel puțin o doză de tafasitamab și lenalidomidă. Toți pacienții înrolați în studiul L-MIND aveau diagnosticul cu DLBCL pe baza patologiei locale. Cu toate acestea, conform evaluării patologiei la nivel central, 10 pacienți nu au putut fi clasificați drept DLBCL.

Durata mediană a expunerii la tratament a fost de 9,2 luni (interval: 0,23, 54,67 luni). Treizeci și doi (39,5%) pacienți au finalizat 12 cicluri de tafasitamab. Treizeci (37,0%) pacienți au finalizat 12 cicluri de lenalidomidă.

Criteriul final principal de evaluare privind eficacitatea a fost rata de răspuns obiectiv (ORR), definit ca proporția de subiecți cu răspuns complet și parțial, conform evaluării de către o comisie independentă de analiză (IRC). Alte criterii finale de evaluare privind eficacitatea au inclus durata răspunsului (DoR), supraviețuirea fără progresia bolii (PFS) și supraviețuirea generală (OS).

Rezultatele privind eficacitatea sunt rezumate în tabelul 4.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu limfom difuz cu celulă B marerecidivat sau refractar, în cadrul studiului MOR208C203 (L-MIND)

Parametru de eficacitate Tafasitamab + lenalidomidă (N = 81 [ITT]*) 30-NOV-2019 cut-off 30-OCT-2020 cut-off (analiză la 24 de luni) (analiză la 35 de luni)

Criteriu final principal de evaluare

Cel mai bun nivel de răspuns obiectiv (conform IRC)

Rata globală de răspuns, n (%) 46 (56,8) 46 (56,8) (IÎ 95%) [45,3; 67,8] [45,3; 67,8]

Rata de răspuns complet, n (%) 32 (39,5) 32 (39,5) (IÎ 95%) [28,8; 51,0] [28,8; 51,0]

Rata de răspuns parțial, n (%) 14 (17,3) 14 (17,3) (IÎ 95%) [9,8; 27,3] [ 9,8; 27,3]

Criteriu final secundar de evaluare

Durata totală a răspunsului (completă + răspuns parțial) a

Mediana, luni 34,6 43,9 (IÎ 95%) [26,1; NR] [26,1; NR]

ITT = intenția de a trata;

* Unui pacient i s-a administrat numai tafasitamab

IÎ: Intervalul de încredere binomial, folosind metoda Clopper Pearson; NR: nu a fost atins a Estimări Kaplan-Meier

Supraviețuirea generală (OS) a fost un criteriu final secundar de evaluare în cadrul studiului. După o perioadă mediană de urmărire de 42,7 luni (IÎ 95%: 38,0; 47,2), OS mediană a fost de 31,6 luni (IÎ 95%: 18,3; nerealizat).

Dintre cei opt pacienți care au avut DLBCL transformat din limfom anterior indolent, șapte pacienți au avut un răspuns obiectiv (trei pacienți RC, patru pacienți PR) și un pacient a avut o boală stabilă ca cel mai bun răspuns la tratamentul cu tafasitamab + lenalidomidă.

LF recidivat sau refractar după cel puțin o linie de terapie sistemică

Eficacitatea tafasitamabului în asociere cu lenalidomidă și rituximab la pacienții cu limfom folicular recidivat sau refractar a fost evaluată în cadrul unui studiu de fază 3 randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (inMIND; INCMOR 0028-301).

Pacienții eligibili au fost adulți cu vârsta de 18 ani și peste, cu limfom folicular de gradul 1-3a confirmat histologic (OMS 2016), a căror boală a recidivat sau a devenit refractară după cel puțin 1 linie anterioară de terapie sistemică, incluzând terapie anti-CD20. În plus, investigatorilor le-au fost recomandate criteriile GELF pentru orientare, în scopul identificării pacienților cu LF care necesitau tratament. Conform criteriilor de includere, era necesar ca toți pacienții incluși în studiu să prezinte exprimare documentată a CD20+ și CD19+ pe baza analizei patologice la nivel local sau central. Din studiu au fost excluși pacienții cu implicare a SNC sau cu THCS alogen anterior.

În total, 548 pacienți cu limfom folicular R/R au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra tafasitamab plus lenalidomidă și rituximab sau placebo plus R2 timp de până la 12 cicluri de 28 zile. Randomizarea a fost stratificată în funcție de progresia bolii în decurs de 24 luni de la diagnosticul inițial (POD24) (da față de nu), refractaritatea la terapia anterioară cu anticorpi direcționați către CD20 (da față de nu) și numărul de linii anterioare de tratament (< 2 față de ≥ 2).

Dozele în fiecare grup de tratament au fost următoarele:

* Tafasitamab 12 mg/kg intravenos (zilele 1, 8, 15 și 22 din ciclurile 1-3 și în zilele 1 și 15 din ciclurile 4-12) și lenalidomidă 20 mg pe cale orală o dată pe zi (zilele 1-21 din ciclurile 1-12) cu rituximab 375 mg/m² intravenos (zilele 1, 8, 15 și 22 din ciclul 1 și ziua 1 din ciclurile 2-5).

* Placebo intravenos (zilele 1, 8, 15 și 22 din ciclurile 1-3 și zilele 1 și 15 din ciclurile 4-12) și lenalidomidă 20 mg pe cale orală o dată pe zi (zilele 1-21 din ciclurile 1-12) cu rituximab 375 mg/m² intravenos (zilele 1, 8, 15 și 22 din ciclul 1 și ziua 1 din ciclurile 2-5).

Datele demografice de la momentul inițial și caracteristicile bolii au fost în general bine echilibrate între cele două grupuri de tratament. La cei 548 pacienți cu LF R/R înrolați în studiul inMIND, vârsta mediană a fost 64 ani (interval: 31-88 ani), 54,6% au fost de sex masculin și 79,9% au fost albi.

Timpul median de la diagnosticul inițial a fost 5,3 ani (interval: 0-34 ani). Majoritatea participanților (56,8%) au avut boală stadiul IV Ann Arbor la includerea în studiu. Aproximativ jumătate dintre participanți au avut boală cu risc crescut conform scorului FLIPI și majoritatea participanților au îndeplinit cel puțin un criteriu GELF pentru încărcare tumorală crescută. Majoritatea participanților au avut un indice de performanță ECOG de 0 (66,4%) și 37,8% dintre participanți au avut boală cu tumoare voluminoasă (> 7 cm).

Majorității participanților (54,7%) li se administrase 1 linie anterioară de terapie antineoplazică sistemică; numărul median de terapii anterioare a fost 1 (interval: 1-10), 209 pacienți (38,1%) au fost refractari la ultima terapie anterioară. Tuturor participanților din populația cu LF li se administrase terapie anterioară anti-CD20; majorității participanților li se administraseră 1 (61,3%) sau 2 (24,8%) terapii anterioare anti-CD20. La doi participanți, ambii din grupul cu placebo, li se administrase terapie anterioară conținând anti-CD19. Tratamentele anterioare au inclus R-CHOP (23,9% dintre participanți), R-CHOP +R-întreținere (27,9% dintre participanți), R-bendamustină (21,7% dintre participanți), rituximab în monoterapie (17,2% dintre participanți), R-bendamustină +R-întreținere (12,2% dintre participanți), R-CVP (6,8% dintre participanți) și R-CVP +R-întreținere (5,8% dintre participanți). La 28 participanți (5,1%) se administrase TACS anterior.

O treime dintre participanți (34,3%) au fost refractari anti-CD20 și 31,6% au prezentat progresie a bolii în interval de 24 luni de la diagnosticul inițial (POD24).

În total, au fost tratați 546 participanți (99,6%) cu LF R/R, inclusiv 273 participanți (100,0%) din grupul cu tafasitamab+R2 și 273 participanți (99,3%) din grupul cu placebo+R2.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității l-a constituit supraviețuirea fără progresie (SFP) la populația cu LF, conform evaluării investigatorului, definită ca timpul de la randomizare până la prima progresie documentată a bolii sau deces de orice etiologie, în funcție de care dintre aceste evenimente survine primul. Criteriile finale secundare cheie au inclus rata PET-CR în funcție de INV la populația cu LF cu FDG hipercaptant, definită ca un răspuns metabolic complet în orice moment după inițierea tratamentului, precum și supraviețuirea globală la populația cu LF. Durata mediană a monitorizării

SFP a fost 14,3 luni (IÎ 95%: 11,8; 15) în grupul cu tafasitamab și 14,1 luni (IÎ 95%: 11,5; 15) în grupul cu placebo.

Rezultatele de eficacitate sunt rezumate în Tabelul 5 și Figura 1.

Tabelul 5: Rezultate de eficacitate din studiul INCMOR 0208-301 (inMIND)

Tafasitamab cu Placebo cu

Criteriu final de evaluare Lenalidomidă plus Lenalidomidă plus

Rituximab Rituximab (N = 273) (N = 275)

Supraviețuire fără progresiea, b

Pacienți cu eveniment, n (%) 75 (27,5) 131 (47,6)

SFP mediană (luni) 22,4 13,9 (IÎ 95%)c (19,2, NE) (11,5; 16,4)

Indice de riscd (IÎ 95%) 0,43 (0,32; 0,58)

Valoarea p < 0,0001

Participanți cu scanare PET cu FDG (N = 251) (N = 254) hipercaptant la momentul inițiala

Rata PET-CR (IÎ 95%)e, f 49,4 (43,1; 55,8) 39,8 (33,7; 46,1)

Raportul probabilităților (IÎ 95%) 1,5 (1,04; 2,13)

Valoarea p 0,0286

IÎ = interval de încredere; NE = neevaluabil. a Evaluat de investigator b Criterii de răspuns conform Cheson 2014 c IÎ 95% bilaterale pe baza metodei Brookmeyer-Crowley. d Indicele de risc pe baza unui model de risc proporțional Cox stratificat. e Rata PET-CR a fost definită ca proporția de pacienți din populația cu LF cu FDG hipercaptant care au atins un răspuns metabolic complet în orice moment după inițierea tratamentului conform clasificării

Lugano în rândul pacienților cu scanare PET pozitivă la momentul inițial. Pacienții fără evaluare după momentul inițial în funcție de PET sau care nu au atins un RMC au fost considerați non-respondenți RC.

f IÎ 95% pe baza metodei Clopper-Pearson.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără progresie conform evaluării investigatorului în studiul inMIND 1,0 Grupul de tratament

Tafasitamab+rituximab+lenalidomidă 0,9 P lacebo+rituximab+lenalidomidă 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 Tafasitamab+rituximab+lenalidomidă 0,3 Placebo+rituximab+lenalidomidă 0,2 0,1

Cenzurat 0,0

Timp până la evenimente (luni)

Număr de pacienți cu risc

Tafasitamab+rituximab+lenalidomidă

Placebo+rituximab+lenalidomidă

La analiza intermediară, criteriul final secundar cheie de SG a fost imatur, iar SG mediană nu a fost atinsă în niciunul dintre grupurile de tratament (indice de risc stratificat de 0,587 (IÎ 95%: 0,306; 1,128); valoarea p 0,1061).

În setul ITT din studiul L-MIND, 36 din 81 de pacienți aveau vârsta ≤ 70 de ani și 45 din 81 de pacienți aveau vârsta > 70 de ani.

Dintre cei 273 pacienți cu limfom folicular R/R tratați cu tafasitamab în studiul inMIND, 178 aveau vârsta ≤ 70 ani și 95 aveau vârsta > 70 ani.

Nu s-au observat diferențe generale în ceea ce privește eficacitatea pentru pacienții ≤ 70 de ani față de pacienții cu vârsta > 70 de ani.

Probabilitate de supraviețuire fără progresie

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu MINJUVI la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru neoplasmele cu celule B mature (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Absorbția, distribuția, metabolizarea și eliminarea au fost documentate pe baza unei analize farmacocinetice a populației.

Media concentrațiilor minime serice ale tafasitamab ( ± abaterea standard) a fost 178,4 (± 66) μg/ml în timpul administrărilor intravenoase săptămânale de 12 mg/kg de la ciclul 1 până la 3. În timpul administrării la fiecare 14 zile de la ciclul 4 până la 6, media concentrațiilor serice minime a fost 163,2 (± 74,3) μg/ml. Concentrațiile serice maxime medii de tafasitamab au fost 488,4 (± 126,6) μg/ml.

Volumul total de distribuție pentru tafasitamab la starea de echilibru a fost de 7,11 l.

Calea exactă prin care tafasitamab este metabolizat nu a fost caracterizată. Ca anticorp monoclonal

IgG uman, se preconizează că tafasitamab va fi degradat în peptide mici și aminoacizi prin aceleași căi catabolice și în același mod ca IgG endogene.

Clearance-ul tafasitamab a fost de 0,44 l/zi, iar timpul de înjumătățire final a fost de 13,4 zile. În urma observațiilor pe termen lung, s-a constatat că clearance-ul tafasitamab scade în timp până la 0,29 l/zi după doi ani.

Vârsta, greutatea corporală, sexul, dimensiunea tumorii, tipul bolii, numărul de celule B sau numărul absolut de limfocite, anticorpii anti-medicament, lactat dehidrogenaza și nivelurile albuminei serice nu au avut niciun efect relevant asupra farmacocineticii tafasitamab. Influența rasei și a etniei asupra farmacocineticii tafasitamab nu este cunoscută.

Efectul insuficienței renale nu a fost testat formal în studii clinice dedicate; cu toate acestea, nu s-au observat diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica tafasitamab pentru insuficiența renală ușoară până la severă (clearance-ul creatininei (ClCr) ≥ 15 și < 90 ml/min estimate prin ecuația Cockcroft-Gault). Efectul bolii renale în stadiu terminal (ClCr < 15 ml/min) nu este cunoscut.

Insuficiența hepatică

Efectul insuficienței hepatice nu a fost testat formal în studii clinice dedicate; cu toate acestea, nu s-au observat diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica tafasitamab pentru insuficiența hepatică ușoară până la moderată (bilirubina totală ≤ limita superioară a normalului (LSN) și aspartat-aminotransferaza (AST) > LSN sau bilirubina totală de 1 până la 3 ori LSN și orice AST).

Efectul insuficienței hepatice moderate până la severe (bilirubina totală > 3 ori LSN și orice AST) nu este cunoscut.

Datele preclinice nu arată niciun pericol special pentru om.

Studii de toxicologie privind dozele repetate

Tafasitamab s-a dovedit foarte specific pentru antigenul CD19 pe celulele B. Studii de toxicitate după administrarea intravenoasă la maimuțele cynomolgus nu au arătat niciun alt efect decât depleția farmacologică așteptată a celulelor B din sângele periferic și în țesuturi limfoide. Aceste modificări s-au inversat după încetarea tratamentului.

Având în vedere că tafasitamab este un anticorp monoclonal, nu s-au efectuat studii privind genotoxicitatea și carcinogenitatea, deoarece aceste teste nu sunt relevante pentru această moleculă în indicația propusă.

Nu s-au efectuat studii de toxicitate privind funcția de reproducere și dezvoltare, nici studii specifice pentru evaluarea efectelor asupra fertilității. Cu toate acestea, nu au fost observate efecte adverse asupra organelor reproducătoare la masculi și femele și nu s-au observat efecte asupra lungimii ciclului menstrual la femei în cadrul studiului de toxicitate cu doze repetate de 13 săptămâni la maimuțele cynomolgus.

Citrat sodic dihidrat

Acid citric monohidrat

Trehaloză dihidrat

Polisorbat 20

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Nu s-au observat incompatibilități cu materialele standard pentru perfuzie.

Flacon nedeschis 5 ani

Soluția reconstituită (înainte de diluare)

Stabilitatea chimică și fizică a fost demonstrată timp de până la 30 zile la temperaturi cuprinse între 2 °C - 8 °C sau timp de până la 24 ore la temperaturi de cel mult 25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, soluția reconstituită trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpii și condițiile de păstrare pe parcursul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu ar trebui să depășească 24 ore la temperaturi cuprinse între 2 - 8 °C, cu excepția situațiilor în care reconstituirea s-a efectuat în condiții aseptice controlate și validate. A nu se congela sau agita.

Soluție diluată (pentru perfuzie)

Stabilitatea chimică și fizică în uz a fost demonstrată pentru o perioadă de până la maxim 14 zile la temperaturi cuprinse între 2 °C - 8 °C urmate de o perioadă de până la 24 ore la temperaturi de cel mult 25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, soluția diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpii și condițiile de păstrare pe parcursul utilizării și înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu ar trebui să depășească 24 ore la temperaturi cuprinse între 2 - 8 °C, cu excepția situațiilor în care diluarea s-a efectuat în condiții aseptice controlate și validate. A nu se congela sau agita.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare după reconstituirea și diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă transparentă de tip I cu dop, din cauciuc butilic, capsă din aluminiu și un capac fără filet detașabil, din plastic, conținând 200 mg tafasitamab. Mărime de ambalaj cu un flacon.

MINJUVI este furnizat în flacoane sterile, fără conservanți, pentru o singură utilizare.

MINJUVI trebuie reconstituit și diluat înainte de perfuzia intravenoasă.

Utilizați tehnica aseptică adecvată pentru reconstituire și diluare.

* Determinați doza de tafasitamab pe baza greutății pacientului, înmulțind 12 mg cu greutatea pacientului (kg). Apoi calculați numărul de flacoane de tafasitamab necesare (fiecare flacon conține 200 mg tafasitamab) (vezi pct. 4.2).

* Utilizând o seringă sterilă, adăugați ușor 5,0 ml de apă sterilă pentru injecții în fiecare FLACON de Minjuvi. Direcționați fluxul spre pereții fiecărui flacon și nu direct spre pulberea liofilizată.

* Rotiți ușor flaconul(flacoanele) reconstituit(e) pentru a ajuta la dizolvarea pulberii liofilizate. A nu se agita sau roti puternic. Nu extrageți conținutul până când nu s-au dizolvat complet toate particulele solide. Pulberea liofilizată trebuie să se dizolve în decurs de 5 minute.

* Soluția reconstituită trebuie să fie o soluție incoloră până la ușor gălbuie. Înainte de a continua, asigurați-vă că nu există particule sau modificări de culoare, prin inspectare vizuală. Dacă soluție este tulbure, prezintă modificări de culoare sau conține particule vizibile, aruncați flaconul(flacoanele).

Instrucțiuni pentru diluare

* Trebuie utilizată o pungă de perfuzie conținând 250 ml clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă.

* Calculați volumul total necesar de soluție de tafasitamab reconstituită de 40 mg/ml. Extrageți un volum egal cu acesta din punga de perfuzie și eliminați volumul retras.

* Extrageți volumul total calculat (ml) de soluție de tafasitamab reconstituită din flacon(flacoane) și adăugați încet la punga de perfuzie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Eliminați orice porțiune neutilizată de tafasitamab rămasă în flacon.

* Concentrația finală a soluției diluate trebuie să fie între 2 mg/ml și 8 mg/ml de tafasitamab.

* Amestecați ușor punga intravenoasă răsturnând încet punga. Nu agitați.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam

Țările de Jos

EU/1/21/1570/001

Data primei autorizări: 26 august 2021

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 17 septembrie 2025

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.