MIFEPRISTONA LINEPHARMA 200mg comprimate prospect medicament

Mifepristonă Linepharma 200 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine mifepristonă 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Comprimat rotund, de culoare albă până la aproape albă, gravat cu 'MF” pe una dintre feţe, cu diametrul de 11 mm.

Întreruperea medicamentoasă a unei sarcini intrauterine în evoluţie, în asociere secvenţială cu un analog prostaglandinic, până la 63 de zile de amenoree.

Întreruperea medicamentoasă a unei sarcini intrauterine în evoluţie până la 63 de zile de amenoree - schema terapeutică este reprezentată de administrarea orală a unei doze unice de 200 mg de mifepristonă, urmată, după 36 până la 48 de ore, de administrarea analogului prostaglandinic gemeprost 1 mg, pe cale vaginală.

Doza de 200 mg nu trebuie depăşită.

Nu sunt disponibile date pentru adolescentele cu vârsta sub 18 ani.

Acest medicament nu trebuie prescris niciodată în următoarele situaţii:

o hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.

6.1; o insuficienţă suprarenală cronică; o astm bronşic necontrolat terapeutic; o porfirie ereditară; o sarcină neconfirmată prin ecografie sau test biologic; o sarcină după a 63-a zi de amenoree; o sarcină ectopică suspectată; o contraindicaţie pentru analogul prostaglandinic selectat.

* Atenţionări:

În absenţa studiilor specifice, Mifepristonă Linepharma nu este recomandat pacientelor cu:

o Insuficienţă renală, o Insuficienţă hepatică, o Malnutriţie

Întreruperea medicamentoasă a unei sarcini intrauterine în evoluţie

Această metodă necesită participarea pacientei, care trebuie informată asupra cerinţelor metodei:

o Necesitatea combinării tratamentului cu o prostaglandină, care se va administra la o a doua vizită.

o Necesitatea unei vizite de urmărire (a treia vizită) în decurs de 14 până la 21 de zile după administrarea de Mifepristonă Linepharma, pentru a se verifica expulzia completă.

o Riscul non-neglijabil de eşec al metodei (vezi pct. 5.1), care poate necesita întreruperea sarcinii printr-o altă metodă.

În cazul unei sarcini apărute în condiţiile existenţei unui dispozitiv intrauterin in situ, acest dispozitiv trebuie înlăturat înainte de administrarea de Mifepristonă Linepharma.

Expulzia poate avea loc înainte de administrarea prostaglandinei (în aproximativ 3% din cazuri). Acest lucru nu exclude vizita de control, pentru a se verifica expulzia completă şi vacuitatea uterină.

Riscurile asociate acestei metode trebuie avute în vedere şi explicate pacientei:

o Eşecuri

Din cauza riscului non-neglijabil de eşec, care se produce în până la 7,6% din cazuri, vizita de control este obligatorie, pentru a se verifica finalizarea expulziei.

În situaţia rară de expulzie incompletă, poate fi necesară o intervenţie chirurgicală.

Eficacitatea metodei descreşte odată cu numărul de naşteri anterioare şi, în consecinţă, cu înaintarea în vârstă a femeii.

o Sângerare

Pacienta trebuie informată despre apariţia unei hemoragii vaginale prelungite (în medie 10 până la 16 zile după administrarea de Mifepristonă Linepharma), care poate fi abundentă. Hemoragia apare în aproape toate cazurile şi nu este în niciun caz o dovadă a expulziei complete. (vezi pct. 4.8).

Pacienta trebuie instruită să nu călătorească departe de centrul care prescrie tratamentul până ce nu se consemnează expulzia completă. Pacienta va primi instrucţiuni precise despre persoanele pe care trebuie să le contacteze şi unde să meargă în situaţia în care apar probleme, în special în cazul hemoragiei vaginale foarte abundente.

În decurs de 14 până la 21 de zile de la administrarea mifepristonei trebuie efectuată o vizită de urmărire pentru a se verifica prin mijloace adecvate (examen clinic, ecografie şi determinări ale valorilor beta-hCG) dacă expulzia a fost completă şi dacă hemoragia vaginală a încetat. În cazul hemoragiei persistente (chiar şi uşoare) după vizita de control, încetarea acesteia trebuie urmărită în decurs de câteva zile.

Dacă se suspectează continuarea sarcinii, este posibil să fie necesară efectuarea unei ecografii suplimentare, pentru a se evalua viabilitatea acesteia.

Persistenţa hemoragiei vaginale în acest moment ar putea însemna un avort incomplet sau o sarcină extrauterină neobservată şi trebuie luat în considerare tratamentul adecvat.

În cazul unei sarcini în evoluţie diagnosticată după vizita de control, pacientei i se va propune o altă metodă de întrerupere a sarcinii.

Întrucât hemoragia masivă care necesită recurgerea la chiuretaj hemostatic apare în până la 5% din cazuri în decursul aplicării metodei de întrerupere a sarcinii prin tratament medical, trebuie să se acorde o atenţie deosebită pacientelor cu tulburări hemostatice cu hipocoagulabilitate sau anemie.

Decizia de a utiliza metoda medicamentoasă sau metoda chirurgicală trebuie luată împreună cu medici specializaţi, în funcţie de tipul de tulburare hemostatică şi de gradul anemiei.

o Infecţie

După avortul medicamentos indus de utilizarea dozei de 200 mg de mifepristonă, urmată de administrarea neautorizată de comprimate de misoprostol pentru utilizare orală pe cale vaginală, s-au raportat cazuri foarte rare de şoc toxic letal, determinat de endometrita produsă de Clostridium sordellii, tabloul clinic fiind fără febră sau alte simptome evidente de infecţie. Clinicienii trebuie să ţină cont de această complicaţie potenţial letală.

* În toate cazurile

Utilizarea de Mifepristonă Linepharma necesită determinarea factorului Rhesus şi, prin urmare, prevenirea aloimunizării Rh, precum şi alte măsuri de ordin general, care se iau de obicei în timpul oricărei întreruperi de sarcină.

În timpul studiilor clinice, s-au înregistrat sarcini apărute între expulzia embrionului şi reluarea menstruaţiei.

Pentru a evita o eventuală expunere a unei sarcini apărută după utilizarea de mifepristonă, se recomandă evitarea concepţiei pe durata următorului ciclu menstrual. De aceea, trebuie iniţiate măsuri contraceptive sigure, cât mai curând posibil după administrarea de mifepristonă.

În caz de insuficienţă suprarenală acută suspectată, se recomandă administrarea de dexametazonă.

1 mg de dexametazonă antagonizează o doză de 400 mg de mifepristonă.

Din cauza acţiunii anti-glucocorticoide a mifepristonei, eficacitatea terapiei corticosteroide pe termen lung, incluzând administrarea inhalatorie de corticosteroizi la pacientele cu astm bronşic, poate scădea în cursul a 3 până la 4 zile ca urmare a administrării de Mifepristonă Linepharma. Terapia trebuie ajustată.

Teoretic, poate apărea o scădere a eficacităţii metodei, determinată de proprietăţile anti-prostaglandinice ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând acidul acetilsalicilic. Dovezi limitate sugerează că administrarea concomitentă de AINS în ziua administrării de prostaglandină nu influenţează negativ efectele mifepristonei sau prostaglandinei asupra maturării colului uterin sau a contractilităţii uterine şi nu reduce eficacitatea clinică a întreruperii sarcinii prin tratament medical.

Precauţiile legate de utilizarea prostaglandinei trebuie menţionate după cum urmează:

S-au raportat cazuri rare, dar grave, de accidente cardiovasculare în urma administrării intramusculare a analogului prostaglandinic. Din acest motiv, femeile cu factori de risc pentru boală cardiovasculară sau cu boală cardiovasculară confirmată trebuie tratate cu prudenţă.

Mod de administrare a prostaglandinei

În timpul administrării şi timp de trei ore după administrare, pacienta trebuie monitorizată în cadrul centrului de tratament, pentru a nu trece cu vederea posibilele efecte acute ale administrării prostaglandinei. Centrul de tratament trebuie să fie dotat cu echipamente medicale adecvate.

La externarea din centrul de tratament, tuturor pacientelor trebuie să li se furnizeze medicaţia corespunzătoare, după caz şi trebuie consiliate în detaliu cu privire la semnele şi simptomele probabile pe care le pot prezenta; de asemenea, pacientele trebuie să aibă acces direct la centrul de tratament, telefonic sau local.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Pe baza metabolizării acestui medicament prin intermediul CYP3A4, este posibil ca ketoconazolul, itraconazolul, eritromicina şi sucul de grapefruit să inhibe metabolizarea acestuia (crescând concentraţiile plasmatice ale mifepristonei). În plus, rifampicina, dexametazona, sunătoarea şi anumite anticonvulsivante (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) pot induce metabolizarea mifepristonei (reducând concentraţiile plasmatice ale mifepristonei).

Pe baza informaţiilor privind inhibarea efectuate in vitro, administrarea concomitentă a mifepristonei poate duce la o creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale

CYP3A4. Din cauza eliminării lente a mifepristonei din organism, o astfel de interacţiune poate fi observată pe o perioadă prelungită de timp, după administrarea acesteia. De aceea, este necesară prudenţă când se administrează mifepristonă concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale

CYP3A4 şi au un spectru terapeutic îngust, incluzând unele medicamente utilizate în timpul anesteziei generale.

La animale (vezi pct. 5.3), efectul antigestaţional al mifepristonei exclude evaluarea corespunzătoare a oricărui efect teratogen al moleculei.

La doze sub-abortive, cazurile izolate de malformaţii observate la iepure, dar nu şi la şobolan sau şoarece, au fost prea puţine pentru a fi considerate semnificative sau pentru a putea fi atribuite mifepristonei.

La om, cele câteva cazuri de malformaţii raportate nu permit o evaluare a cauzalităţii pentru administrarea de mifepristonă în monoterapie sau în asociere cu prostaglandină. Prin urmare, datele sunt prea limitate pentru a se putea stabili dacă substanţa activă are efect teratogen la om (vezi pct.

4.8).

În consecinţă:

- Pacienta trebuie informată că, din cauza riscului de eşec al metodei de întrerupere a sarcinii prin tratament medical şi a riscului necunoscut pentru făt, vizita de control medical este obligatorie (vezi pct. 4.4).

- În cazul diagnosticării unui eşec al metodei la vizita de control (continuarea unei sarcini viabile) şi dacă pacienta este în continuare de acord, întreruperea sarcinii trebuie finalizată printr-o altă metodă.

În cazul în care pacienta doreşte să păstreze sarcina, datele disponibile sunt prea limitate pentru a justifica o întrerupere sistematică a unei sarcini expuse. În această situaţie, trebuie efectuată o monitorizare ecografică atentă a sarcinii.

Mifepristona este o substanţă lipofilă şi poate fi, teoretic, excretată în laptele matern la om. Cu toate acestea, sunt disponibile date limitate. Prin urmare, utilizarea de Mifepristonă Linepharma trebuie evitată pe durata alăptării.

Mifepristona a inhibat ciclul estral la şobolani, la doze mai mici decât doza clinică, într-un studiu cu durata de 3 săptămâni. Efectul a fost inversat în decursul următoarelor 2-3 săptămâni şi nu s-au constatat efecte ulterioare asupra performanţei reproductive.

Nu sunt disponibile date la om privind efectul substanţei active mifepristonă asupra fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii privind efectul medicamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Reacţiile adverse raportate în asociere cu mifepristona, clasificate în funcție de frecvenţă şi de clasa de aparate, sisteme şi organe, sunt centralizate în următorul tabel:

MedDRA Reacţii adverse (frecvenţă)

Clasă de Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare aparate, > 1/10 > 1/100 şi frecvente > 1/10 000 şi < 1/00 sisteme şi < 1/10 > 1/00 şi şi foarte rare organe < 1/100 (< 1/10 000)*

Infecţii şi Infecţie Sindrom de şoc toxic infestări

MedDRA Reacţii adverse (frecvenţă)

Clasă de Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare aparate, > 1/10 > 1/100 şi frecvente > 1/10 000 şi < 1/00 sisteme şi < 1/10 > 1/00 şi şi foarte rare organe < 1/100 (< 1/10 000)*

Tumori Valori crescute ale alfa-benigne, fetoproteinei maligne şi Valori crescute ale nespecificate antigenului carcinoembrionar

Tulburări Purpură trombotică hematologice şi trombocitopenică limfatice Trombocitopenie

Lupus eritematos sistemic indus

Tulburări Manie psihice

Tulburări ale Cefalee Epilepsie sistemului Tinnitus neurogen nervos

Tulburări Oftalmoplegie oculare

Tulburări Infarct miocardic cardiace Sindrom Adam-Stokes indus

Tulburări Bufeuri Tromboflebită vasculare Hipotensiune superficială arterială (0,25%).

Tulburări Bronhospasm respiratorii, Astm bronşic indus toracice şi mediastinale

Tulburări Greaţă Crampe uşoare sau Hemoragie gastrică gastro- Vărsături moderate intestinale Diaree

Disconfort gastric

Durere abdominală

Tulburări Valori anormale ale hepatobiliare testelor funcţiei hepatice

Insuficienţă hepatorenală

Afecţiuni Erupţie Reacţie urticariană cutanate şi ale cutanată/prurit Necroliză epidermică ţesutului toxică subcutanat Eritem nodos

Angioedem*

MedDRA Reacţii adverse (frecvenţă)

Clasă de Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare aparate, > 1/10 > 1/100 şi frecvente > 1/10 000 şi < 1/00 sisteme şi < 1/10 > 1/00 şi şi foarte rare organe < 1/100 (< 1/10 000)*

Tulburări Spasm al membrelor musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări Insuficienţă renală renale şi ale căilor urinare

Condiţii în Contracţii sau În aproximativ 5% Molă hidatiformă legătură cu crampe uterine din cazuri apar Sarcină ectopică sarcina, foarte frecvente (10 hemoragii Sindromul benzilor perioada până la 45%) în abundente şi poate amniotice puerperală şi orele ulterioare fi necesară Tumoră trofoblastică perinatală administrării de recurgerea la gestaţională prostaglandină. chiuretaje Apoplexie hemostatice, în uteroplacentară până la 1,4% din cazuri.

Tulburări ale Sângerare vaginală Sângerare Şoc hemoragic Formaţiune anexială aparatului Spasm uterin prelungită post- Salpingită bilaterală genital şi avort Aderenţă intrauterină sânului Hemoragii Rupere a unui chist intermenstruale ovarian

Hemoragie severă Abces mamar

Endometrită Hematosalpinx

Sensibilitate a Ruptură uterină sânilor

Sângerări abundente

Tulburări Oboseală Leşin Anafilaxie generale şi la Frisoane/febră Edem periorbital nivelul locului Ameţeală Stare generală de rău, de simptome vagale administrare

* Incluzând raportări de cazuri ocazionale

- Sângerarea este o parte aproape constantă a procedurii, indiferent de utilizarea prostaglandinei, şi în orice etapă a sarcinii în evoluţie, deşi este de obicei mai abundentă o dată cu creşterea vârstei gestaţionale. Se poate produce şi numai după administrarea de mifepristonă. Când este abundentă, reflectă adesea avortul incomplet, care duce la necesitatea unei proceduri chirurgicale, în aproximativ 5% din cazuri. Poate fi necesară administrarea unei transfuzii de sânge în 0,5 până la 1% din cazuri.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

În cazul ingerării unor doze mult mai mari decât doza recomandată, ar putea apărea semne de insuficienţă suprarenală. Semnele de intoxicaţie acută pot necesita tratament specializat, incluzând administrarea de dexametazonă.

Grupa farmacoterapeutică: alţi hormoni sexuali şi modulatori ai aparatului genital/antiprogestative, codul ATC: G03XB01

Mifepristona este un steroid de sinteză, cu acţiune antiprogestativă ca urmare a inhibării competitive a acţiunii progesteronului la nivelul receptorilor pentru progesteron.

La doze administrate pe cale orală variind de la 3 la 10 mg/kg, mifepristona inhibă acţiunea progesteronului endogen sau exogen la diverse specii de animale (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă). Această acţiune se manifestă sub forma întreruperii gestaţiei la rozătoare.

La paciente, la doze mai mari decât sau egale cu 1 mg/kg, mifepristona antagonizează efectele endometriale şi miometriale ale progesteronului. În timpul sarcinii, acesta sensibilizează miometrul la acţiunea prostaglandinelor de inducere a contracţiilor. În timpul primului trimestru de sarcină, tratamentul prealabil cu mifepristonă permite dilatarea şi deschiderea colului uterin. Cu toate că date clinice au demonstrat că mifepristona facilitează dilatarea colului, nu există date care să arate că aceasta are drept rezultat scăderea frecvenţei de complicaţii precoce sau tardive ale procedurii de dilatare.

În cazul unei întreruperi timpurii de sarcină, asocierea unui analog prostaglandinic utilizat în cadrul schemei terapeutice secvenţiale după administrarea de mifepristonă duce la o creştere a ratei de succes şi accelerează expulzia produsului de concepţie.

În studiile clinice, rezultatele variază nesemnificativ, în funcţie de prostaglandina utilizată şi de momentul administrării.

Când se administrează vaginal 1 mg de gemeprost, după utilizarea dozei de 200 mg de mifepristonă, rata eficacităţii terapeutice în sarcini cu 57 până la 63 de zile de amenoree este de 92,4% (interval de încredere de 95%: 89,6 - 94,7%).

Eşecurile sunt determinate fie de avortul incomplet, fie de continuarea sarcinii: în termeni practici, indiferent de natura sa, eşecul necesită recurgerea la o procedură chirurgicală (aspiraţie vacuum sau dilataţie şi chiuretaj).

Mifepristona se leagă de receptorul glucocorticoid. La animale, la doze de 10 până la 25 mg/kg, aceasta inhibă acţiunea dexametazonei. La om, acţiunea antiglucocorticoidă se manifestă la o doză egală cu sau mai mare decât 4,5 mg/kg, printr-o creştere compensatorie a concentraţiilor plasmatice ale ACTH şi cortizolului. Activitatea biologică a glucocorticoidului (GBA) poate fi inhibată timp de mai multe zile după administrarea unei doze unice de 200 mg de mifepristonă pentru întreruperea sarcinii. Implicaţiile clinice ale acestui lucru sunt neclare, însă este posibil ca vărsăturile şi greaţa să se intensifice la femeile susceptibile.

Mifepristona are o acţiune antiandrogenă slabă, care apare numai la animale, în timpul administrării prelungite de doze foarte mari.

După administrarea orală a unei doze unice de 200 mg, mifepristona este absorbită rapid. Concentraţia plasmatică maximă de 2,7 mg/l se atinge după 0,75 ore (calculată ca medie la 49 de subiecţi). Timpul de înjumătăţire plasmatică al mifepristonei este de 38,3 ore.

Mifepristona prezintă o farmacocinetică non-liniară. După faza de distribuţie, eliminarea este mai întâi lentă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 12 până la 72 de ore, iar apoi concentraţia plasmatică este redusă mai rapid, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 18 ore. Prin analiza pe bază de radio-receptori, s-a demonstrat că timpul de înjumătăţire plasmatică final este de până la 90 de ore, fiind incluşi în evaluare toţi metaboliţii mifepristonei care se pot lega de receptorii progesteronici.

După administrarea de doze mici de mifepristonă (20 mg pe cale orală sau intravenoasă), biodisponibilitatea absolută este de 69%.

În plasmă, mifepristona se leagă în proporţie de 98% de proteinele plasmatice: albumină şi, în principal, de alfa-1-acid glicoproteină (AAG) cu un grad de legare saturabil. Datorită acestei legări specifice, volumul de distribuţie şi clearance-ul plasmatic al mifepristonei sunt invers proporţionale cu concentraţia plasmatică de AAG.

N-mono- şi di-demetilarea şi hidroxilarea terminală a catenei de 17-propinil reprezintă căile metabolice principale ale metabolismului oxidativ hepatic. Metaboliţii sunt detectabili în plasmă la 1 oră după ingerarea mifepristonei. Afinitatea metaboliţilor de legare de receptorii progesteronici este de aproximativ 10 până la 20% din cea a mifepristonei şi nu se ştie dacă aceştia contribuie la efectele farmacologice ale mifepristonei.

In vitro, CYP3A4 pare să fie izoenzima principal responsabilă pentru demetilarea şi hidroxilarea mifepristonei în microzomii hepatici umani. Substraturile CYP3A4 progesteron şi midazolam au inhibat formarea de metaboliţi cu până la 77%. Alte izoenzime (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2E1) nu au avut aparent nicio acţiune asupra metabolizării mifepristonei.

După administrarea dozei de 600 mg de mifepristonă radiomarcată, 10% din radioactivitatea totală a fost recuperată în urină şi 90% în materiile fecale.

În studiile toxicologice efectuate la şobolan şi maimuţă, cu o durată de până la 6 luni, mifepristona a produs efecte asociate cu activitatea sa antihormonală (antiprogesteronică, antiglucocorticoidă şi antiandrogenă).

În studiile de toxicologie privind funcţia de reproducere, mifepristona a avut efect abortiv marcat. Nu s-a observat niciun efect teratogen al mifepristonei la şobolanii şi şoarecii care au supravieţuit expunerii fetale. La iepurii care au supravieţuit expunerii fetale însă, s-au produs cazuri izolate de anomalii severe (la nivelul cutiei craniene, creierului şi măduvei spinării). Numărul de anomalii fetale nu a fost statistic semnificativ şi nu s-a observat niciun efect în funcţie de doză. La maimuţe, numărul de fetuşi care au supravieţuit acţiunii abortive a mifepristonei nu a fost suficient pentru a permite o evaluare concludentă.

Amidon din porumb

Povidonă K 30

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu.

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Blister din PVC-PVdC/Al cu 1 comprimat.

Mărimi de ambalaj cu 1 comprimat şi 30 de comprimate (sub formă de ambalaj pentru spital).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Amring 216 boulevard Saint-Germain, 75007 Paris

Franța

8866/2016/01-02

Autorizare - Iulie 2013

Data reînnoirii autorizaţiei - Aprilie 2016

Octombrie 2019