MIDAZOLAM HAMELN 5mg / ml soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Midazolam hameln 1 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

Midazolam hameln 2 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

Midazolam hameln 5 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

1 ml Midazolam hameln 1 mg/ml soluție injectabilă/perfuzabilă conține:

midazolam 1,11 mg sub formă de clorhidrat, echivalent cu 1 mg midazolam.

Fiecare fiolă/flacon de 2 ml, 5 ml, 10 ml și 50 ml conține midazolam 2 mg, 5 mg, 10 mg și 50 mg.

1 ml Midazolam hameln 2 mg/ml soluție injectabilă/perfuzabilă conține:

midazolam 2,22 mg sub formă de clorhidrat, echivalent cu 1 mg midazolam.

Fiecare fiolă/flacon de 5 ml, 25 ml și 50 ml conține midazolam 10 mg, 50 mg, 100 mg.

1 ml Midazolam hameln 5 mg/ml soluție injectabilă/perfuzabilă conține:

midazolam 5,56 mg sub formă de clorhidrat, echivalent cu 5 mg midazolam.

Fiecare fiolă de 1 ml, 2 ml, 3 ml, 5 ml, 10 ml și 18 ml conține midazolam 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, 50 mg şi 90 mg.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per mililitru, adică practic “nu conţine sodiu”.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă/perfuzabilă.

Medicamentul este o soluţie limpede şi incoloră.

pH 2,9 - 3,7

Osmolalitate 275 - 305 mOsmol/kg

Midazolam este un inductor al somnului cu acţiune de scurtă durată fiind indicat:

La adulţi

* SEDARE CU PĂSTRARE A STĂRII DE CONŞTIENŢĂ, înainte și în timpul procedurilor de diagnosticare sau terapeutice, cu sau fără anestezie locală

* ANESTEZIE

- Premedicaţie înainte de inducţia anesteziei generale.

- Inducţie a anesteziei:

- Ca o componentă sedativă în anestezia combinată.

* SEDARE ÎN UNITĂŢILE DE TERAPIE INTENSIVĂ

La copii și adolescenți

* SEDARE CU PĂSTRARE A STĂRII DE CONŞTIENŢĂ, înaintea şi în timpul procedurilor de diagnosticare sau terapeutice cu sau fără anestezie locală.

* ANESTEZIE

- Premedicaţie înainte de inducţia anesteziei generale

* SEDARE ÎN UNITĂŢILE DE TERAPIE INTENSIVĂ

DOZE STANDARD

Midazolam este un sedativ puternic, care necesită creşterea treptată a dozei şi administrare lentă. Este recomandată cu insistență creşterea treptată a dozei administrate pentru a obţine în siguranţă nivelul de sedare dorit, în funcţie de necesitatea clinică, starea fizică, vârsta şi medicaţia concomitentă. La adulţii cu vârsta peste 60 ani, la pacienţii debilitaţi sau cu boli cronice şi la pacienţii copii şi adolescenţi, doza trebuie determinată cu atenţie şi trebuie luaţi în considerare factorii de risc prezenţi la fiecare pacient.

Dozele standard sunt prezentate în tabelul de mai jos. Detalii suplimentare sunt prezentate în textul care urmează după tabel.

Indicaţie Adulţi <60 ani Adulţi ≥60 Copii și adolescenți ani/debilitaţi sau cu boli cronice

Sedare cu păstrare a i.v. i.v. i.v. la pacienţii cu stării de conştienţă Doza iniţială: 2-2,5 Doza iniţială: 0,5 - vârsta cuprinsă mg 1 mg între 6 luni şi 5 ani

Treaptă de creştere a Treaptă de creştere a Doza iniţială:

dozei: 1 mg dozei: 0,5-1 mg 0,05-0,1 mg/kg

Doza totală: 3,5-7,5 Doza totală: < 3,5 mg Doza totală: < 6 mg mg i.v. la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani

Doza iniţială: 0,025-0,05 mg/kg

Doza totală: < 10 mg rectal > 6 luni 0,3-0,5 mg/kg i.m. 1-15 ani 0,05-0,15 mg/kg

Premedicaţie în i.v. i.v. rectal > 6 luni anestezie 1-2 mg în doze Doza iniţială: 0,5 mg 0,3-0,5 mg/kg repetate Creştere treptată, i.m. 1-15 ani i.m. lentă, 0,08-0,2 mg/kg 0,07-0,1 mg/kg la nevoie i.m.

0,025-0,05 mg/kg

Inducţie a anesteziei i.v. i.v.

0,15-0,2 mg/kg 0,05-0,15 mg/kg (0,3-0,35 fără (0,15-0,3 fără premedicaţie) premedicaţie)

Sedare în anestezia i.v. i.v.

combinată doze administrate doze mai mici decât intermitent de 0,03- cele recomandate 0,1 mg/kg sau pentru adulţi < 60 ani perfuzie continuă a 0,03-0,1 mg/kg şi oră

Sedare în UTI i.v. i.v. la nou-născuţi cu

Doza de încărcare: 0,03-0,3 mg/kg cu trepte de vârstă gestaţională < creştere de 1-2,5 mg 32 săptămâni 0,03

Doza de întreţinere: 0,03-0,2 mg/kg şi oră mg/kg şi oră i.v. la nou-născuţi cu vârstă gestaţională > 32 săptămâni şi la copii cu vârsta sub 6 luni 0,06 mg/kg şi oră i.v. la pacienţi > 6 luni

Doza de încărcare:

0,05-0,2 mg/kg

0,06-0,12 mg/kg şi oră

DOZE PENTRU SEDARE CU PĂSTRAREA STĂRII DE CONŞTIENŢĂ

Pentru sedarea cu păstrarea stării de conştiență înaintea intervenţiilor în scop diagnostic sau chirurgicale, midazolam este administrat i.v. Dozele trebuie individualizate şi crescute treptat şi nu trebuie administrate prin injectare unică în bolus sau rapidă. Instalarea sedării poate varia individual, în funcţie de statusul fizic al pacientului şi de particularitățile schemei terapeutice (de exemplu viteza de administrare, doza administrată). Dacă este necesar, se pot administra doze suplimentare, în funcţie de necesităţile individuale. Debutul efectului este la aproximativ 2 minute după injectare. Efectul maxim este obţinut după aproximativ 5-10 minute.

Administrarea i.v. a midazolam trebuie să fie lentă şi cu o rată de aproximativ 1 mg în 30 secunde.

La adulţii cu vârsta sub 60 ani, doza iniţială este de 2-2,5 mg midazolam, administrată cu 5-10 minute înainte de începerea procedurii. Dozele suplimentare de 1 mg pot fi administrate după cum este necesar. Doza totală medie a fost stabilită în intervalul 3,5-7,5 mg midazolam. O doză totală mai mare de 5 mg nu este, de obicei, necesară.

La adulţii cu vârsta peste 60 ani, la pacienţii debilitaţi sau cu boli cronice, doza iniţială trebuie redusă la 0,5-1,0 mg midazolam şi administrată cu 5-10 minute înainte de începerea procedurii. Dozele suplimentare de 0,5-1 mg pot fi administrate după cum este necesar.

Deoarece la aceşti pacienţi efectul corespunzător concentraţiei maxime poate fi atins mai puţin rapid, dozele suplimentare de midazolam trebuie crescute foarte încet şi cu atenţie. O doză totală mai mare de 3,5 mg nu este, de obicei, necesară.

Administrarea i.v.: doza de midazolam trebuie crescută treptat şi lent până la obţinerea efectului clinic dorit. Doza iniţială de midazolam trebuie administrată într-un interval de 2-3 minute. Trebuie să se aştepte 2-5 minute pentru a evalua complet efectul sedativ, înainte de începerea procedurii sau repetarea dozei. Dacă este necesară sedarea suplimentară, se continuă administrarea de doze mici, până se atinge nivelul de sedare potrivit. Sugarii şi copiii cu vârsta mai mică de 5 ani pot necesita doze substanţial mai mari (mg/kg) decât copiii mari şi adolescenţii.

* Pacienţii copii cu vârsta mai mică de 6 luni: pacienţii copii cu vârsta mai mică de 6 luni sunt în mod particular susceptibili la obstrucţia căilor respiratorii şi la hipoventilaţie. Din acest motiv, nu este recomandată utilizarea în sedarea cu păstrarea stării de conştienţă la copiii cu vârsta mai mică de 6 luni.

* Pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani: doza iniţială este de 0,05-0,1 mg/kg.

Poate fi necesară o doză totală de până la 0,6 mg/kg pentru a ajunge la efectul final dorit, dar doza totală nu trebuie să depăşească 6 mg. Sedarea prelungită şi riscul de hipoventilaţie pot fi asociate cu administrarea de doze mai mari.

* Pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani: doza iniţială de 0,025-0,05 mg/kg. S-ar putea să fie necesară o doză totală de până la 0,4 mg/kg până la maximum 10 mg. Sedarea prelungită şi riscul de hipoventilaţie pot fi asociate cu administrarea de doze mai mari.

* Pacienţii adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 16 ani: se administrează doze ca la adulţi.

Administrare rectală: doza totală de midazolam este cuprinsă, de obicei, în intervalul 0,3-0,5 mg/kg.

Administrarea rectală a soluţiei din fiolă se realizează cu ajutorul unui aplicator din plastic fixat la capătul seringii. Dacă volumul care urmează a fi administrat este prea mic, se poate adăuga apă până la un volum total de 10 ml. Doza totală trebuie administrată odată şi administrarea rectală repetată trebuie evitată. Utilizarea la copiii cu vârsta mai mică de 6 luni nu este recomandată, deoarece datele disponibile la această categorie de pacienţi sunt limitate.

Administrarea i.m.: dozele recomandate sunt cuprinse în intervalul 0,05-0,15 mg/kg. O doză totală mai mare de 10,0 mg nu este, de obicei, necesară. Această cale de administrare trebuie utilizată numai în cazuri excepţionale. Este preferată calea rectală, deoarece administrarea i.m. este dureroasă.

La copiii cu greutatea sub 15 kg, nu se recomandă administrarea de midazolam sub formă de soluţie cu concentraţie mai mare de 1 mg/ml. Concentraţiile mai mari trebuie diluate până la concentraţia de 1 mg/ml.

DOZE PENTRU ANESTEZIE

PREMEDICAŢIE

Premedicaţia cu midazolam administrată cu puţin timp înaintea unei proceduri determină sedare (inducţia stării de somn sau somnolenţă şi reducerea stării de anxietate) şi afectarea preoperatorie a memoriei. Midazolam poate fi, de asemenea, administrat în asociere cu anticolinergice. Pentru această indicaţie, midazolam trebuie administrat i.v. sau i.m. profund, într-o zonă cu masă musculară mare, cu 20-60 minute înainte de inducţia anesteziei sau, la copii, preferabil rectal (vezi mai jos). Este obligatorie monitorizarea continuă şi atentă a pacienţilor după administrarea premedicaţiei, deoarece sensibilitatea interindividuală variază şi pot să apară simptome ale supradozajului.

Pentru sedarea preoperatorie şi pentru diminuarea memoriei evenimentelor preoperatorii, doza recomandată pentru adulţi cu status fizic ASA I şi II şi cu vârsta sub 60 ani este de 1-2 mg, administrată i.v., repetată la nevoie, sau de 0,07-0,1 mg/kg, administrată i.m. Doza trebuie redusă şi individualizată atunci când midazolam este administrat la adulţi cu vârsta peste 60 ani, la pacienţii debilitaţi sau cu boli cronice. Doza iniţială recomandată este de 0,5 mg i.v. şi trebuie crescută treptat şi lent, după cum este necesar. Se recomandă o doză de 0,025-0,05 mg/kg administrată i.m. În cazul administrării concomitente de narcotice, doza de midazolam trebuie redusă. Doza uzuală este de 2-3 mg.

Nou născuţi şi copii cu vârsta până la 6 luni:

Deoarece datele disponibile sunt limitate, nu este recomandată utilizarea la copiii cu vârsta sub 6 luni.

Copii cu vârsta peste 6 luni:

Administrare rectală: medicamentul poate fi utilizat intrarectal, dacă este necesar.

Doza totală de midazolam, care de obicei este cuprinsă în intervalul 0,3-0,5 mg/kg, trebuie administrată cu 15-30 minute înainte de inducţia anesteziei.

Administrarea rectală a soluţiei din fiolă se realizează cu ajutorul unui aplicator din plastic fixat la capătul seringii. Dacă volumul ce urmează a fi administrat este prea mic, se poate adăuga apă până la un volum total de 10 ml.

Administrarea i.m.: deoarece administrarea i.m. este dureroasă, această cale de administrare trebuie utilizată numai în cazuri excepţionale. Este preferată administrarea rectală. Totuşi, o doză cuprinsă în intervalul 0,08-0,2 mg/kg midazolam administrat i.m. s-a dovedit a fi eficientă şi sigură. La copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 1 şi 15 ani, sunt necesare doze proporţional mai mari faţă de adulţi, în raport cu greutatea corporală.

La copiii cu greutatea corporală sub 15 kg nu se recomandă administrarea de midazolam sub formă de soluţie injectabilă cu concentraţie mai mare de 1 mg/ml. Soluţiile injectabile cu concentraţii mai mari trebuie diluate până la 1 mg/ml.

INDUCŢIA

Dacă midazolam este utilizat pentru inducţia anesteziei înainte de administrarea altor anestezice, răspunsul individual este variabil. Doza trebuie crescută treptat până la obținerea efectului dorit în funcţie de vârsta şi de statusul clinic al pacientului. Când midazolam este utilizat înainte sau în asociere cu alte medicamente administrate i.v. sau inhalator pentru inducţia anesteziei, doza iniţială din fiecare medicament trebuie redusă semnificativ, uneori până la 25% din doza individuală iniţială uzuală a medicamentelor. Nivelul dorit al anesteziei este atins prin creşterea treptată a dozei. Doza i.v.

de midazolam pentru inducţie trebuie administrată lent, cu creşteri progresive. Fiecare treaptă de creştere a nu mai mult de 5 mg trebuie injectată într-un interval de 20-30 secunde, lăsând 2 minute între creşterile succesive.

* La adulţii cu vârsta sub 60 ani, cu premedicaţie, o doză i.v. de 0,15-0,2 mg/kg va fi, de obicei, suficientă. La adulţii cu vârsta sub 60 ani, fără premedicaţie, doza poate fi mai mare (0,3-0,35 mg/kg i.v.). Dacă este necesară completarea inducţiei, pot fi utilizate creşteri de aproximativ 25% din doza iniţială a pacientului. În loc de midazolam, inducţia poate fi completată cu anestezice inhalatorii. La cazurile rezistente, poate fi utilizată pentru inducţie o doză totală de până la 0,6 mg/kg, dar astfel de doze mari pot prelungi timpul de refacere.

* La adulţii cu vârsta peste 60 ani, cu premedicaţie, pacienţi debilitaţi sau cu boli cronice, doza trebuie redusă semnificativ, de exemplu la 0,05-0,15 mg/kg, administrată i.v. în interval de 20- 30 secunde, cu un interval de 2 minute pentru instalarea efectului.

Adulţii cu vârsta peste 60 ani, fără premedicaţie necesită de obicei o doză mai mare de midazolam pentru inducţie; se recomandă o doză iniţială de 0,15-0,3 mg/kg. Pacienţii fără premedicaţie, cu boli sistemice severe sau cu alte afecţiuni debilitante, necesită, de obicei, o doză mai mică de midazolam pentru inducţie. O doză iniţială de 0,15-0,25 mg/kg va fi, de obicei, suficientă.

SEDARE ÎN ANESTEZIA COMBINATĂ

Midazolam poate fi administrat ca sedativ în anestezia combinată, fie prin utilizarea de doze suplimentare mici intermitente, administrate i.v. (între 0,03 şi 0,1 mg/kg), fie prin perfuzie continuă i.v. cu midazolam (între 0,03 şi 0,1 mg/kg şi oră), în general în asociere cu analgezice. Dozele şi intervalele dintre doze variază în funcţie de răspunsul individual al pacientului.

La pacienţii cu vârsta peste 60 ani, pacienţii debilitaţi sau cu boli cronice, vor fi necesare doze de întreţinere mai mici.

SEDARE ÎN UNITĂŢILE DE TERAPIE INTENSIVĂ

Nivelul dorit de sedare este atins prin creşterea treptată a dozelor de midazolam, urmată fie de perfuzie continuă fie de utilizarea intermitent în bolus, în funcţie de necesitatea clinică, starea fizică, vârsta şi medicaţia concomitentă (vezi pct. 4.5).

Doza de încărcare i.v.: doze cuprinse între 0,03 şi 0,3 mg/kg trebuie administrate lent, în doze crescătoare. Fiecare administrare ulterioară de 1-2,5 mg trebuie injectată pe parcursul a 20-30 secunde, lăsând 2 minute între administrările succesive. La pacienţii hipovolemici, cu vasoconstricţie sau hipotermici, doza de încărcare trebuie redusă sau omisă. Când midazolam este administrat concomitent cu analgezice puternice, acestea trebuie administrate primele pentru ca efectul sedativ al midazolam să poată fi obţinut în siguranţă, adiţional sedării determinate de analgezic.

Doza de întreţinere i.v.: dozele pot fi cuprinse între 0,03-0,2 mg/kg şi oră. La pacienţii hipovolemici, cu vasoconstricţie sau hipotermici, doza de întreţinere trebuie scăzută. Nivelul de sedare trebuie evaluat regulat. În cazul sedării de lungă durată se poate dezvolta toleranţă şi este posibil să fie necesară creşterea dozei.

Nou-născuţi şi copii cu vârsta sub 6 luni:

Midazolam trebuie administrat sub formă de perfuzie i.v. continuă, începând de la 0,03 mg/kg şi oră (0,5 μg/kg şi minut) la nou-născuţii cu vârsta gestaţională < 32 săptămâni, sau 0,06 mg/kg şi oră (1 μg/kg şi minut) la nou-născuţii cu vârsta gestaţională > 32 săptămâni şi copiii cu vârsta sub 6 luni.

Dozele de încărcare administrate intravenos nu sunt recomandate la copii prematuri, nou-născuţi şi copii cu vârsta sub 6 luni, fiind de preferat perfuzarea care poate fi efectuată mai rapid, în primele câteva ore, pentru a stabili valorile plasmatice terapeutice. Rata perfuziei trebuie reevaluată cu atenţie şi frecvent, în special după primele 24 ore, pentru a administra cea mai mică doză eficientă şi a reduce posibilitatea de acumulare a medicamentului.

Este necesară monitorizarea atentă a ratei respiratorii şi a saturaţiei în oxigen.

Copii cu vârsta peste 6 luni:

La pacienţii copii şi adolescenţi intubaţi sau ventilaţi, doza de încărcare i.v. de 0,05-0,2 mg/kg trebuie administrată lent, pe parcursul a cel puţin 2-3 minute, pentru a stabili efectul clinic dorit. Midazolam nu trebuie administrat intravenos rapid.

Doza de încărcare este urmată de perfuzie i.v. continuă de 0,06-0,12 mg/kg şi oră (1-2 μg/kg şi minut).

Rata perfuziei poate fi crescută sau scăzută (în general cu 25% din rata perfuziei iniţiale sau ulterioare) după cum este necesar, sau pot fi administrate i.v. doze suplimentare de midazolam pentru a creşte sau menţine efectul dorit.

La începutul unei perfuzii cu midazolam la pacienţii compromişi hemodinamic, doza uzuală de încărcare trebuie stabilită prin creşteri mici şi pacientul trebuie monitorizat pentru decelarea instabilităţii hemodinamice, de exemplu a hipotensiunii arteriale. Aceşti pacienţi sunt, de asemenea, vulnerabili la efectele deprimante respiratorii ale midazolam şi necesită o monitorizare atentă a frecvenţei respiratorii şi a saturaţiei de oxigen.

La sugari prematuri, nou-născuţi şi copii cu greutatea corporală sub 15 kg nu este recomandată administrarea de midazolam sub formă de soluţie injectabilă cu concentraţie mai mare de 1 mg/ml.

Soluţiile injectabile cu concentraţie mai mare trebuie diluate până la 1 mg/ml.

La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) administrarea de midazolam poate induce o sedare mai pronunțată și prelungită, incluzând posibil deprimare respiratorie și cardiovasculară relevantă clinic. Prin urmare, midazolam trebuie administrat cu atenție la această grupă de pacienți și doza trebuie titrată pentru a obține efectul dorit (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu boală renală în stadiul terminal (clearance-ul creatininei < 10 ml/min), farmacocinetica midazolamului nelegat după o administrare unică i.v. este similară cu cea raportată la voluntarii sănătoşi. Cu toate acestea, după perfuzia prelungită la pacienţii din unităţile de terapie intensivă (UTI), durata medie a efectului sedativ la pacienţii cu insuficienţă renală a fost considerabil crescută, cel mai probabil din cauza acumulării α-hidroximidazolam glucuronoconjugat (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţa hepatică reduce clearance-ul midazolam administrat i.v., cu o creştere ulterioară a timpului de înjumătăţire plasmatică. Prin urmare, efectele clinice pot fi mai puternice şi prelungite.

Doza necesară de midazolam poate fi redusă şi trebuie stabilită o monitorizare adecvată a semnelor vitale (vezi pct. 4.4).

Vezi mai sus şi pct. 4.4.

Hipersensibilitate la benzodiazepine sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Utilizarea acestui medicament pentru sedare cu păstrarea stării de conştienţă la pacienţii cu insuficienţă respiratorie severă sau deprimare respiratorie acută.

Midazolam trebuie administrat doar de către medici cu experiență, într-un spaţiu complet echipat pentru monitorizarea şi susținerea funcţiilor cardiovasculară şi respiratorie şi de către persoane instruite specific în recunoaşterea şi controlul evenimentelor adverse aşteptate, inclusiv resuscitarea cardiacă şi respiratorie. Au fost raportate evenimente adverse cardiorespiratorii severe. Acestea au inclus deprimare respiratorie, apnee, stop respirator şi/sau stop cardiac. Este mai probabil ca astfel de incidente potenţial letale să apară când injectarea se realizează prea rapid sau când se administrează doze mari (vezi pct. 4.8).

Benzodiazepinele nu sunt recomandate pentru tratamentul primar al tulburărilor psihotice.

Pentru indicaţia de sedare cu păstrare a stării de conştienţă, este necesară precauţie specială la pacienţii cu disfuncţie respiratorie.

Pacienţii copii cu vârsta sub 6 luni sunt în mod particular vulnerabili la obstrucţia căilor respiratorii şi hipoventilaţie, de aceea sunt esenţiale creşterea gradată, cu doze mici, până la obţinerea efectului clinic şi monitorizarea atentă a frecvenţei respiratorii şi saturaţiei de oxigen.

Când midazolam este utilizat ca premedicaţie, este obligatorie o observare adecvată a pacientului după administrare, deoarece sensibilitatea interindividuală variază şi pot să apară simptome ale supradozajului.

Trebuie acordată o atenţie specială în cazul administrării midazolam la pacienţii cu risc crescut:

* adulţi cu vârsta peste 60 ani

* pacienţi cu boli cronice sau debilitaţi, de exemplu

- pacienţi cu insuficienţă respiratorie cronică

- pacienţi cu insuficienţă renală cronică,

- pacienţii cu insuficienţă hepatică (benzodiazepinele pot precipita sau exacerba encefalopatia la pacienții cu insuficiență hepatică severă)

- pacienţii cu insuficienţă cardiacă

- copii şi adolescenţi, în special cei care prezintă instabilitate cardiovasculară.

La pacienţii cu risc crescut sunt necesare doze mai mici (vezi pct. 4.2) şi aceştia trebuie monitorizaţi continuu pentru decelarea semnelor precoce ale alterării funcţiilor vitale.

Ca şi cu orice alte substanţe care deprimă SNC şi/sau cu proprietăţi miorelaxante, trebuie acordată o atenţie deosebită la administrarea de midazolam la pacienţii cu miastenia gravis.

A fost raportată o pierdere a eficacităţii midazolam la administrarea pentru sedarea de lungă durată în unităţile de terapie intensivă (UTI).

Când midazolam este utilizat în sedarea de lungă durată în UTI, trebuie reţinut faptul că se poate dezvolta dependenţa fizică la midazolam. Riscul dezvoltării dependenţei creşte cu doza şi durata tratamentului. Este, de asemenea, mai mare la pacienţii cu istoric medical de abuz de alcool şi/sau de medicamente (vezi pct. 4.8).

Simptome ale sindromului de întrerupere

În timpul tratamentului prelungit cu midazolam în UTI, se poate dezvolta dependenţa fizică. De aceea, întreruperea bruscă a tratamentului va fi însoţită de simptome ale sindromului de întrerupere. Pot să apară următoarele simptome: cefalee, dureri musculare, anxietate, tensiune, agitaţie, stare de confuzie, iritabilitate, insomnie de rebound, dispoziţie schimbătoare, halucinaţii şi convulsii. Deoarece riscul apariţiei simptomelor de sevraj este mai mare după întreruperea bruscă a tratamentului, se recomandă scăderea gradată a dozelor.

Midazolam produce amnezie anterogradă (frecvent, acest efect este foarte dorit în situaţii cum sunt înaintea şi în timpul procedurilor chirurgicale sau de diagnostic), a cărei durată este direct proporţională cu doza administrată. Amnezia prelungită poate ridica probleme la pacienţii trataţi ambulator, care sunt externaţi după intervenţie. După administrarea parenterală de midazolam, pacienţii trebuie externaţi din spital sau din cabinetul de consultaţii numai cu un însoţitor.

Reacţii paradoxale

La administrarea de midazolam s-a raportat apariţia de reacţii paradoxale cum ar fi: agitaţie, mişcări involuntare (inclusiv convulsii tonice/clonice şi tremor muscular), hiperactivitate, ostilitate, furie, agresivitate, excitare paroxistică şi violenţă. Aceste reacţii pot să apară la doze mari şi/sau când injectarea se realizează rapid. Cea mai mare incidenţă a acestui tip de reacţii a fost raportată la copii şi vârstnici. Dacă aceste evenimente apar, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Eliminarea întârziată a midazolam

Eliminarea midazolam poate fi afectată la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente care inhibă sau induc CYP3A4 şi poate fi necesară ajustarea corespunzătoare a dozei de midazolam (vezi pct. 4.5).

Eliminarea midazolam poate fi, de asemenea, întârziată la pacienţii cu disfuncţie hepatică, debit cardiac scăzut şi la nou-născuţi (vezi pct. 5.2).

Apnee în somn

Midazolam fiole trebuie utilizat cu precauție extremă la pacienții cu sindrom de apnee în somn și acești pacienți trebuie monitorizați în mod regulat.

Copii prematuri şi nou-născuţi:

Din cauza riscului crescut de apnee, este recomandată prudenţă extremă în cazul sedării la prematuri şi la copii mai mari care au fost născuţi prematur, neintubaţi. Este necesară monitorizarea atentă a ratei respiratorii şi a saturaţiei de oxigen. La nou-născuţi trebuie evitată injectarea rapidă.

Nou-născuţii prezintă o funcţionalitate a organelor redusă şi/sau imatură şi sunt, de asemenea, vulnerabili la efectele respiratorii profunde şi/sau prelungite ale midazolam.

Reacţii adverse hemodinamice au fost raportate la pacienţii copii şi adolescenţi cu instabilitate cardiovasculară; administrarea intravenoasă rapidă trebuie evitată la această categorie de pacienţi.

Pacienţii copii cu vârsta sub 6 luni:

La această categorie de pacienţi, midazolam este indicat pentru sedare doar în UTI. Pacienţii copii cu vârsta sub 6 luni sunt în mod particular vulnerabili la obstrucţia căilor respiratorii şi hipoventilaţie, de aceea sunt esenţiale creşterea gradată, cu doze mici, până la obţinerea efectului clinic şi monitorizarea atentă a frecvenţei respiratorii şi saturaţiei în oxigen (vezi de asemenea pct. “Copii prematuri şi nou-născuţi” de mai sus).

Utilizarea concomitentă de alcool/deprimante ale SNC:

Utilizarea concomitentă de midazolam cu alcool sau/şi deprimante ale SNC trebuie evitată. Această asociere are potenţialul de a creşte efectele clinice ale midazolam, incluzând posibil sedarea severă sau deprimarea respiratorie relevantă clinic (vezi pct. 4.5).

Istoric medical de abuz de alcool sau medicamente:

Similar altor benzodiazepine, administrarea de midazolam trebuie evitată la pacienţii cu istoric medical de abuz de alcool sau medicamente.

Riscul asociat utilizării concomitente a opioidelor:

Utilizarea concomitentă a Midazolam hameln și a opioidelor poate duce la sedare, deprimare respiratorie, comă și deces. Din cauza acestor riscuri, prescrierea concomitentă a medicamentelor sedative, cum sunt benzodiazepine sau medicamentele asociate, cum este Midazolam hameln cu opioide, trebuie să fie rezervată pacienților pentru care nu sunt posibile alternative de tratament. Cu privire la prescrierea medicamentului Midazolam hameln concomitent cu opioide, trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă și durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil (vezi, de asemenea, recomandarea generală privind doza la pct. 4.2).

Pacienții trebuie atent monitorizaţi pentru semne și simptome de deprimare respiratorie și sedare. În acest sens, se recomandă cu insistență informarea pacienților și a persoanelor care îi îngrijesc (acolo unde este cazul) cu privire la aceste simptome (vezi pct. 4.5).

Criterii de externare

După administrarea de midazolam, pacienţii trebuie externaţi din spital sau din cabinetul de consultaţii numai la indicaţiile medicului şi dacă sunt acompaniaţi de un însoţitor. Este recomandat ca pacientul să fie însoţit acasă după externare.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per mililitru, adică practic ”nu conţine sodiu”.

Midazolam este metabolizat de CYP3A4 şi CYP3A5.

Inhibitorii şi inductorii CYP3A au potenţialul de a creşte şi, respectiv, de a scădea concentraţiile plasmatice şi, consecutiv, efectele midazolam, necesitând prin urmare ajustarea corespunzătoare a dozei.

Interacţiunile farmacocinetice cu inhibitorii sau inductorii CYP3A4 sunt mult mai pronunţate pentru midazolam administrat oral, comparativ cu midazolam administrat i.v., în special din cauza faptului că

CYP3A4 se regăsește și la nivelul tractului gastro-intestinal superior. Având în vedere acest lucru, în cazul administrării pe cale orală, atât clearance-ul sistemic cât şi biodisponibilitatea vor fi modificate, în timp ce în cazul administrării pe cale parenterală are loc doar modificarea clearance-ului sistemic.

După administrarea i.v. a unei doze unice de midazolam, consecinţa efectului clinic maxim datorat inhibării CYP3A4 va fi minoră, în timp ce durata efectului poate fi prelungită. Cu toate acestea, după administrarea prelungită de midazolam, atât magnitudinea cât şi durata efectului vor fi crescute în prezenţa inhibării CYP3A4.

Nu sunt disponibile studii cu privire la influența CYP3A4 în farmacocinetica midazolam după administrarea rectală şi intramusculară. Se anticipează că aceste interacţiuni vor fi mai puţin pronunţate pentru administrarea pe cale rectală, comparativ cu administrarea orală, deoarece tractul gastro-intestinal este ocolit, în timp ce după administrarea i.m. efectele modulării CYP3A4 nu trebuie să fie în mod considerabil diferite faţă de cele observate la administrarea midazolam i.v.

Când se administrează concomitent cu un inhibitor CYP3A4 efectele clinice ale midazolam pot fi mai puternice şi pot dura mai mult timp, o doză mai mică poate fi necesară. De aceea, se recomandă o monitorizare atentă a efectelor clinice şi a semnelor vitale în timpul administrării de midazolam, luând în considerare că acestea pot fi mai puternice şi să dureze mai mult după administrarea concomitentă cu inhibitor CYP3A4, chiar dacă este administrat doar o singură dată. De reținut faptul că la pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu în timpul terapiei intensive, administrarea de doze mari sau tratamentul de lungă durată cu midazolam soluție perfuzabilă poate avea ca rezultat efecte hipnotice de lungă durată, recuperare întârziată şi deprimare respiratorie, impunându-se astfel reducerea dozei. Efectul midazolamuluipoate fi mai slab şi să dureze mai puţin când se administrează concomitent cu un inductor CYP3A şi poate fi necesară o doză mai mare.

Referitor la efectul inductor, trebuie luat în considerare că procesul de inducere necesită mai multe zile pentru a atinge nivelul maxim şi, de asemenea, câteva zile pentru a dispărea. Contrar tratamentului cu durată de mai multe zile cu un inductor, se anticipează ca un tratament de scurtă durată să determine interacţiuni medicament-medicament cu midazolam mai puţin evidente. Cu toate acestea, pentru inductorii puternici nu poate fi exclus un efect inductor relevant, chiar după un tratament de scurtă durată.

Nu se cunoaşte despre midazolam să modifice farmacocinetica altor medicamente.

Medicamente care inhibă CYP3A:

* Ketoconazol creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat intravenos de 5 ori, iar timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut de aproximativ 3 ori. Administrarea parenterală a midazolam concomitent cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, trebuie să se facă în unităţi de terapie intensivă (UTI) sau în spaţii similare care asigură monitorizarea clinică atentă şi controlul medical corespunzător în cazul deprimării respiratorii şi/sau sedării prelungite. Trebuie luate în considerare stabilirea treptată şi ajustarea dozei, în special dacă este administrată mai mult de o singură doză de midazolam i.v. Aceeaşi recomandare poate fi valabilă şi pentru alte antifungice azolice (vezi mai jos), întrucât au fost raportate efecte sedative crescute ale midazolam administrat i.v., deşi cu frecvenţă mai redusă.

* Voriconazol creşte expunerea la midazolam administrat intravenos de 3 ori, în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatică creşte de aproximativ 3 ori.

* Atât fluconazol cât şi itraconazol cresc concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat intravenos de 2-3 ori, asociat cu o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică de 2,4 ori pentru itraconazol şi, respectiv, de 1,5 ori pentru fluconazol.

* Posaconazol creşte concentraţia plasmatică a midazolam administrat intravenos de aproximativ 2 ori.

* Trebuie reţinut că, în cazul în care midazolam este administrat oral, expunerea va fi mult mai mare decât cele menţionate mai sus, în special în cazul administrării concomitente cu ketoconazol, itraconazol, voriconazol.

Midazolam sub formă de soluție disponibil în fiole/flacoane nu este indicat pentru administrare orală.

* Eritromicina creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat intravenos de aproape 1,6-2 ori, asociat cu o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului de 1,5-1,8 ori.

* Claritromicina creşte concentraţiile plasmatice ale midazolamului până la de 2,5 ori, asociat cu o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului de 1,5-2 ori.

Informaţii suplimentare provenite din experiența ci midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală

* Telitromicina creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam de 6 ori

* Roxitromicina: deoarece nu sunt disponibile informaţii privind administrarea concomitentă de roxitromicină cu midazolam i.v., efectul redus asupra timpului de înjumătăţire terminal al midazolamului sub formă de comprimate - creştere cu 30%, indică faptul că efectele roxitromicinei asupra midazolam administrat intravenos pot fi minore.

Anestezice intravenoase

* Propofol administrat intravenos a crescut ASC şi timpul de înjumătăţire plasmatică al midazolamului de 1,6 ori.

Inhibitori de proteaze

* Saquinavir şi alţi inhibitori de proteaze ale virusului imunodeficienţei umane (HIV):

administrarea concomitentă cu inhibitorii de proteaze HIV poate determina o creştere considerabilă a concentraţiei plasmatice de midazolam. La administrarea concomitentă cu lopinavir potenţat cu ritonavir, concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat intravenos cresc de 5,4 ori, asociat cu o creştere similară a timpului de înjumătăţire plasmatică. Dacă midazolam este administrat pe cale parenterală concomitent cu inhibitori de proteaze HIV, ajustarea tratamentului trebuie să se facă conform secţiunii de mai sus pentru antifungice azolice, ketoconazol.

* Inhibitori ai proteazei virusului hepatitei C (VHC): boceprevir și telaprevir reduc clearance-ul midazolamului. Acest efect a dus la o creștere de 3,4 ori a ASC a midazolamului după administrarea i.v. și a prelungit timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 4 ori.

Informaţii suplimentare provenite din experiența cu midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală

Pe baza datelor de la alţi inhibitori CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale midazolam se anticipează să fie semnificativ mai mari atunci când midazolam este administrat oral. De aceea, inhibitorii de proteaze nu trebuie administraţi concomitent cu midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală.

Blocante ale canalelor de calciu

* Diltiazem: o doză unică de diltiazem administrată pacienților care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale de bypass coronarian creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat intravenos cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire plasmatică este prelungit cu 43%.

Această creștere este mai mică decât creșterea de 4 ori observată după administrarea orală de midazolam.

Informaţii suplimentare provenite din experiența cu midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală

Verapamil crește concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat oral de 3 ori. Timpul de înjumătăţire plasmatică al midazolam a fost crescut cu 41%.

Alte medicamente/Preparate din plante

* Atorvastatina creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat intravenos de 1,4 ori, comparativ cu grupul de control.

* Fentanilul administrat intravenos este un inhibitor slab al eliminării midazolamului: a crescut

ASC de 1,5 ori și timpul de înjumătățire plasmatică al midazolamului i.v.

Informaţii suplimentare din experiența cu midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală

* Nefazodona creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat oral de 4,6 ori, cu o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică de 1,6 ori.

* Dependent de doză, aprepitant creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat oral de 3,3 ori, după o doză de 80 mg/zi, asociat cu o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 ori.

Medicamente care induc CYP3A

* Rifampicina scade concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat intravenos cu aproximativ 60%, după 7 zile de administrare de rifampicină în doză de 600 mg o dată pe zi.

Timpul de înjumătăţire plasmatică a scăzut cu aproximativ 50-60%.

* Ticagrelor este un inductor slab al CYP3A, dar are doar un efect mic asupra expunerilor la midazolam (-12%) și 4-hidroxi-midazolam (-23%), în cazul utilizării intravenoase de midazolam .

Informaţii suplimentare din experiența cu midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală

* Rifampicina scade concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat oral cu 96% la voluntarii sănătoşi şi efectele sale psihomotorii au fost pierdute aproape în totalitate.

* Carbamazepina/fenitoina: administrarea de doze repetate de carbamazepină sau fenitoină a determinat o scădere a concentraţiilor plasmatice ale midazolam administrat oral cu până la 90% şi o scurtare a timpului de înjumătăţire plasmatică cu 60%.

* Inducerea foarte pronunțată a CYP3A4 observată după administrarea mitotanului sau enzalutamidei a determinat o scădere semnificativă și stabilă a concentrațiilor plasmatice de midazolam la pacienții cu cancer. ASC a midazolamului administrat oral a fost redusă la 5% și, respectiv, la 14% din valorile normale.

* Clobazam și efavirenz sunt inductori slabi ai metabolizării midazolamului și reduc ASC a midazolamului nemodificat cu aproximativ 30%. Aceasta are ca rezultat o creștere de 4-5 ori a raportului metabolit activ (1’-hidroximidazolam)/moleculă părinte, dar relevanța clinică a acestei creșteri nu este cunoscută.

* Vemurafenibul modulează izoenzimele CYP și inhibă ușor CYP3A4: administrarea repetată a determinat o scădere medie cu 32% a expunerii la midazolam administrat oral (până la 80% la unele persoane).

Plante şi alimente

* Sunătoarea scade concentraţiile plasmatice ale midazolam cu aproximativ 30-40 %, asociat cu o scădere a timpului de înjumătăţire plasmatică cu aproximativ 15-17%. În funcţie de tipul de extract de sunătoare, efectul inductor asupra CYP3A4 poate varia.

Informaţii suplimentare din experiența cu midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală

Quercetin (prezent, de asemenea, în Ginkgo biloba) și panax ginseng - ambele au efecte inductoare enzimatice scăzute și determină o reducere de 20-30% a expunerii la midazolam după administrarea orală.

Deplasarea imediată de la nivelul situsurilor de legare de proteine

* Acid valproic: nu poate fi exclusă o creștere a concentrației de midazolam liber, din cauza deplasării pe de situsurilor de legare de proteinele din plasmă indusă de acidul valproic, chiar dacă relevanța clinică a unei astfel de interacțiuni nu este cunoscută.

Interacţiuni farmacodinamice medicament-medicament (IMM)

Administrarea în asociere a midazolam cu alte sedative/hipnotice şi deprimante ale SNC, inclusiv alcool determină probabil o potenţare a sedării şi a deprimării respiratorii. Exemplele includ derivaţi de opioide (când sunt utilizate ca analgezice, antitusive sau tratamente de substituție), antipsihotice, alte benzodiazepine utilizate ca anxiolitice sau hipnotice, barbiturice, propofol, ketamină, etomidat; antidepresive sedative, antihistaminice H1 de generaţie veche şi medicamente antihipertensive cu acţiune centrală.

Alcoolul poate creşte considerabil efectul sedativ al midazolam. Consumul de alcool trebuie evitat cu insistență în cazul administrării de midazolam (vezi pct. 4.4).

Midazolam scade concentraţiile alveolare minime (CAM) ale anestezicelor inhalatorii.

Opioide:

Utilizarea concomitentă a medicamentelor sedative, cum sunt benzodiazepine sau medicamente asociate, cum este Midazolam hameln cu opioide, crește riscul de sedare, deprimare respiratorie, comă și deces, din cauza efectului deprimant adițional la nivelul SNC. Doza și durata administrării concomitente trebuie limitate (vezi pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date suficiente pentru a evalua siguranţa administrării midazolamului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, dar a fost observată toxicitate asupra fetusului, similar altor benzodiazepine.

Nu sunt disponibile informaţii privind expunerea la midazolam în primele două trimestre de sarcină.

S-a sugerat că utilizarea de benzodiazepine în primul trimestru de sarcină este asociată cu un risc crescut de malformații congenitale.

S-a raportat că administrarea midazolamului în doze mari în ultimul trimestru de sarcină, în timpul naşterii sau utilizarea lui pentru inducţia anesteziei pentru operaţia cezariană determină reacţii adverse la mamă sau la făt (risc de inhalaţie la mamă, aritmii cardiace fetale, hipotonie, dificultăţi la supt, hipotermie şi deprimare respiratorie la nou-născut).

În plus, copiii ale căror mame au fost tratate cronic cu benzodiazepine în timpul ultimului trimestru de sarcină pot dezvolta dependenţă fizică, cu risc de apariţie a simptomelor de sevraj în perioada postnatală.

În consecinţă, midazolamul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Este de preferat să se evite utilizarea midazolamului în timpul operaţiei cezariene.

În cazul administrării midazolamului pentru oricare intervenţie chirurgicală în cazul sarcinii aproape de termen, trebuie luat în considerare riscul pentru nou-născut.

Midazolamul se excretă în cantităţi mici în laptele matern. Mamele care alăptează trebuie sfătuite să întrerupă alăptarea pentru 24 ore după administrarea midazolamului.

Sedarea, amnezia, afectarea atenţiei şi afectarea funcţiei musculare pot influenţa negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Înainte de administrarea de midazolam, pacientul trebuie atenţionat să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până la recuperarea totală. Medicul trebuie să decidă când pot fi reluate aceste activităţi. Se recomandă ca pacientul să fie însoţit la întoarcerea acasă după externare.

În cazul în care se suprapune o durată insuficientă de somn sau consum de alcool, poate creşte probabilitatea ca starea de veghe să fie afectată (vezi pct. 4.5).

La injectarea de midazolam au fost raportate, după punerea pe piaţă a medicamentului, următoarele reacţii adverse:

Categoriile de frecvenţă sunt după cum urmează:

Foarte frecvente ≥ 1/10

Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10

Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100

Rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000

Foarte rare < 1/10000

Frecvenţă necunoscută Care nu poate fi estimată din datele disponibile

Frecvenţă Hipersensibilitate, angioedem, şoc anafilactic necunoscută

Frecvenţă Stare confuzională, dezorientare, tulburări emoţionale şi ale necunoscută dispoziţiei, modificări ale libidoului

Dependenţă fizică la medicament şi sindrom de întrerupere

Reacţii paradoxale* inclusiv; neliniște, agitație, iritabilitate, nervozitate, ostilitate, furie, agresivitate, anxietate, coșmaruri, vise anormale, halucinații, psihoze, comportament inadecvat și alte efecte comportamentale adverse, excitare paroxistică

Frecvenţă Mişcări involuntare (incluzând mişcări tonice/clonice şi tremor necunoscută muscular)*, hiperactivitate*

Sedare (prelungită şi postoperatorie), scădere a stării de vigilenţă, somnolenţă, cefalee, ameţeli, ataxie, amnezie anterogradă**, a cărei durată este direct proporţională cu doza administrată

La copiii prematuri şi la nou-născuţi au fost raportate convulsii

Convulsii de sevraj

Frecvenţă Stop cardiac, bradicardie, sindrom Kounis**** necunoscută

Frecvenţă Hipotensiune arterială, vasodilataţie, tromboflebită, tromboză necunoscută

Frecvenţă Deprimare respiratorie, apnee, stop respirator, dispnee, laringospasm, necunoscută sughiţ

Frecvenţă Greaţă, vărsături, constipaţie, xerostomie necunoscută

Frecvenţă Erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, prurit necunoscută

Frecvenţă Oboseală, eritem la locul injectării, durere la locul injectării necunoscută

Frecvenţă Căderi, fracturi *** necunoscută

Circumstanţe sociale

Frecvenţă Violenţă * necunoscută

* Astfel de reacţii paradoxale la medicament au fost raportate în special în rândul copiilor şi vârstnicilor (vezi pct. 4.4).

** Amnezia anterogradă poate fi încă prezentă la sfârşitul procedurii şi, în unele cazuri, a fost raportată amnezia prelungită (vezi pct. 4.4).

*** La pacienţii care utilizează benzodiazepine s-au înregistrat rapoarte de căzături şi fracturi. Riscul de căzături şi fracturi este crescut la cei care utilizează concomitent sedative (inclusiv băuturi alcoolice) şi la pacienţii vârstnici.

****în special după administrarea parenterală

Utilizarea midazolam, chiar şi în doze terapeutice, poate să ducă la dezvoltarea dependenţei fizice.

După administrarea i.v. prelungită, întreruperea, în special întreruperea bruscă a medicamentului, poate fi însoţită de simptome ale sindromului de întrerupere, incluzând convulsii de sevraj (vezi pct.

4.4). S-au raportat cazuri de abuz.

Au apărut evenimente adverse cardiorespiratorii severe. Incidentele care pot pune viaţa în pericol sunt mult mai probabil să apară la adulţii cu vârsta peste 60 ani şi la cei cu insuficienţă respiratorie preexistentă sau cu disfuncţie cardiacă, în special când injectarea se face prea rapid sau când se administrează doze mari (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Similar altor benzodiazepine, midazolam determină frecvent somnolenţă, ataxie, dizartrie şi nistagmus. Supradozajul cu midazolam pune rareori viața în pericol, dacă medicamentul este administrat în monoterapie, dar poate duce la areflexie, apnee, hipotensiune arterială, deprimare cardiorespiratorie şi rareori comă. Coma, dacă apare, durează de obicei câteva ore, dar la vârstnici aceasta poate dura mai mult şi poate fi ciclică. La pacienţii cu boli respiratorii, benzodiazepinele determină deprimare respiratorie mult mai severă.

Benzodiazepinele cresc efectele altor deprimante ale sistemului nervos central, inclusiv ale alcoolului.

Monitorizarea semnelor vitale ale pacientului şi instituirea măsurilor de suport sunt indicate în funcţie de starea clinică a pacientului. În particular, pacienţii pot necesita tratament simptomatic pentru efectele cardiorespiratorii sau ale sistemului nervos central.

Dacă este administrat oral, absorbţia ulterioară trebuie prevenită utilizând o metodă adecvată, de exemplu administrarea de cărbune activat în decurs de 1-2 ore. Pentru pacienţii somnolenţi, dacă este utilizat cărbunele activat, este absolut necesară protecţia căilor respiratorii. În cazul unei ingestii mixte, poate fi luat în considerare lavajul gastric, însă nu ca o metodă de rutină.

Dacă deprimarea SNC este severă, trebuie luată în considerare administrarea de flumazenil, un antagonist al benzodiazepinelor.

Acesta trebuie administrat doar sub o atentă monitorizare. Are un timp de înjumătăţire plasmatică scurt (aproximativ 1 oră), prin urmare pacienţii cărora li se administrează flumazenil vor necesita monitorizare după ce efectele sale au dispărut. Flumazenil trebuie utilizat cu extremă precauţie în prezenţa medicamentelor care reduc pragul convulsivant (de exemplu antidepresivele triciclice). A se vedea informaţiile de prescriere ale flumazenil pentru informaţii suplimentare privind administrarea corectă a acestui medicament.

Grupa farmacoterapeutică: hipnotice şi sedative (benzodiazepine şi derivaţi), codul ATC: N05CD08

Acțiunile centrale ale benzodiazepinelor sunt mediate de o creștere a neurotransmisiei GABA-ergice la sinapsele inhibitoare. În prezența benzodiazepinelor, afinitatea receptorului GABA pentru neurotransmițător este îmbunătățită prin modularea alosterică pozitivă, rezultând o acțiune crescută a

GABA eliberat pe fluxul transmembranar postsinaptic al ionilor de clor.

Din punct de vedere chimic midazolam este un derivat din grupul imidazobenzodiazepinelor. Baza liberă este o substanţă lipofilă, cu solubilitate redusă în apă, nitrogenul bazic din poziţia 2 a inelului imidazobenzodiazepinic conferă capacitatea componentului activ al midazolam să formeze cu acizii săruri solubile în apă, determinând o soluţie injectabilă stabilă şi bine tolerată. Acest lucru corelat cu metabolizarea rapidă, explică debutul rapid și durata scurtă a efectelor. Datorită toxicității sale scăzute, midazolamul are o gamă largă de efecte terapeutice

Midazolam este un medicament care are efecte hipnotice şi sedative, caracterizat prin debut rapid şi durată scurtă de acţiune. De asemenea, prezintă proprietăţi anxiolitice, anticonvulsivante şi miorelaxante. După administrarea în doză unică şi/sau în doze repetate, midazolam afectează funcţia psihomotorie, însă produce modificări hemodinamice minime.

După injectarea i.m. sau i.v. apare amnezie anterogradă de scurtă durată (pacientul nu-şi aminteşte evenimentele care au avut loc în timpul efectului maxim al medicamentului).

Absorbţie după injectarea i.m.

Absorbţia midazolam din ţesutul muscular este rapidă şi completă. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în decurs de 30 minute. Biodisponibilitatea absolută după injectarea i.m. este de peste 90%.

Absorbţie după administrarea rectală

După administrarea rectală, midazolam este absorbit rapid. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în aproximativ 30 minute. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 50%.

Când midazolam este injectat i.v., aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcție de timp prezintă una sau două faze de distribuţie distincte. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de 0,7-1,2 l/kg. 96-98% din cantitatea de midazolam este legată de proteinele plasmatice.

Procentul majoritar de legare de proteinele plasmatice este reprezentat de legarea de albumină. Există o trecere lentă şi nesemnificativă a midazolam în lichidul cefalorahidian. La om, s-a demonstrat că midazolam traversează lent bariera placentară şi intră în circulaţia fetală. Cantităţi mici de midazolam se regăsesc în laptele matern. Midazolam nu este un substrat al transportatorilor pentru medicamente.

Midazolam este eliminat aproape în totalitate prin metabolizare. Procentul din doză captat de ficat este estimat a fi 30-60%. Midazolam este hidroxilat de către citocromului P450 izoenzima CYP3A4 şi

CYP3A5 şi metabolitul major urinar şi plasmatic este 1’-hidroximidazolam (cunoscut şi ca alfa-hidroximidazolam). Concentraţiile plasmatice de 1’-hidroximidazolam sunt de 12% din cele ale compusului parental. 1’-hidroximidazolam este activ farmacologic, dar contribuie foarte puţin (aproximativ 10%) la efectul midazolam administrat intravenos.

La voluntarii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al midazolam este cuprins între 1,5-2,5 ore.

Timpul de înjumătățire plasmatică al metabolitului este mai scurt de 1 oră; prin urmare, după administrarea midazolamului, concentrația moleculei părinte și a metabolitului principal scad în paralel. Clearance-ul plasmatic este cuprins între 300-500 ml/min. Metaboliţii midazolamului sunt excretaţi în principal renal (60-80% din doza injectată) şi se regăseşte sub formă de 1’-hidroximidazolam glucuronoconjugat. Mai puţin de 1% din doză se regăseşte în urină sub formă nemodificată. Când midazolam este administrat în perfuzie i.v., cinetica sa de eliminare nu diferă de cea a injectării în bolus. Administrarea repetată de midazolam nu induce enzimele implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor.

La adulţii cu vârsta peste 60 ani, timpul de înjumătăţire plasmatică poate fi prelungit până la de patru ori.

Rata de absorbţie la nivelul mucoasei rectale la copii este similară cu cea observată la adulţi, dar biodisponibilitatea este mai mică (5-18%). Timpul de înjumătăţire plasmatică după administrarea i.v.

şi rectală este mai mic la copiii cu vârsta cuprinsă între 3 şi 10 ani (1-1,5 ore), în comparaţie cu adulţii.

Diferenţa este în concordanţă cu un clearance metabolic crescut la copii.

Nou-născuţi

La nou-născuţi prematur sau la termen, timpul de înjumătăţire plasmatică este în medie de 6-12 ore, determinat probabil de imaturitatea hepatică, şi clearance-ul este redus. Nou-născuții cu insuficiență hepatică și renală asociate asfixiei prezintă un risc de concentrații plasmatice neobișnuit de mari ale midazolamului deoarece clearance-ul este semnificativ redus și variabil (vezi pct. 4.4).

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este mai mare la pacienţii obezi, decât la cei fără obezitate (5,9 ore, comparativ cu 2,3 ore). Acest lucru este determinat de o creştere de aproximativ 50% a volumului de distribuţie corectat pentru greutatea totală a corpului. Clearance-ul nu este semnificativ diferit la pacienţii obezi faţă de cei fără obezitate.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu ciroză hepatică poate fi mai lung, iar clearance-ul mai mic, comparativ cu timpul de înjumătăţire plasmatică şi clearance-ul în cazul voluntarilor sănătoşi (vezi pct. 4.4).

Pacienţii cu insuficienţă renală

Farmacocinetica midazolamului nelegat nu este modificată la pacienții cu insuficiență renală severă.

Metabolitul majoritar farmacologic inactiv al midazolam, 1’-hidroximidazolam glucuronoconjugat, care este excretat renal, se acumulează la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă. Această acumulare produce o sedare prelungită. Midazolam trebuie administrat cu prudență și dozele trebuie crescute treptat până la atingerea efectului dorit.

Pacienţi cu afecţiuni severe

În cazul afecţiunilor severe, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al midazolamului este prelungit de până la şase ori.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă este prelungit, comparativ cu subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.4).

Nu există date preclinice relevante pentru medic, suplimentare faţă de cele deja incluse în alte secţiuni ale RCP.

Apă pentru preparate injectabile

Clorură de sodiu

Acid clorhidric

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Compatibilitatea trebuie verificată înainte de administrare, dacă se intenţionează amestecul cu alte medicamente.

Midazolamul precipită în soluții care conțin bicarbonat. Teoretic, soluția injectabilă cu midazolam este probabil să fie instabilă în soluții cu pH neutru sau alcalin. Dacă midazolamul este amestecat cu albumină, amoxicilină sodică, ampicilină sodică, bumetanidă, fosfat sodic de dexametazonă, dimenhidrinat, floxacilină sodică, furosemidă, hidrocortizon succinat de sodiu, pentobarbital sodic, perfenazină, proclorperazină edisilată, ranitidină sau tiopental de sodiu sau trimetoprim/sulfametoxazol, se formează imediat un precipitat alb.

Cu nafcilină sodică se formează imediat o ceață, urmată de un precipitat alb. Cu ceftazidimă se formează o ceață.

Cu metotrexat de sodiu se formează un precipitat galben. Cu clorhidrat de clonidină se formează o virare a culorii spre portocaliu. Cu omeprazol sodic se formează o virare a culorii spre brun, urmată de un precipitat brun. Cu foscarnet de sodiu se produce un gaz.

De asemenea midazolam nu trebuie amestecat cu aciclovir, albumină, alteplază, acetazolam disodic, diazepam, enoximonă, acetat de flecainidă, fluorouracil, imipenem, mezlocilină sodică, fenobarbital sodic, fenitoină sodică, canrenoat de potasiu, sulbactam sodic, teofilină, trometamol, urochinază.

Perioada de valabilitate înainte de prima deschidere 3 ani.

Midazolam hameln 1 mg/ml, 2 mg/ml sau 5 mg/ml soluție injectabilă/perfuzabilă sunt destinate pentru o singură utilizare. Soluția neutilizată trebuie eliminată.

Perioada de valabilitate după diluare

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei diluate (vezi pct. 6.6) a fost demonstrată pentru 72 de ore la 25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de deschidere/diluare exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul de depozitare și condițiile înainte de utilizare intră în responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra recipientul în cutie pentru a se proteja de lumină.

A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C.

A nu se congela.

Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Midazolam hameln 1 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

Fiole din sticlă incoloră (sticlă de tip I) conţinând 2, 5 sau 10 ml soluţie.

Mărimi de ambalaj: Cutii cu 5 fiole a 2 ml 10 fiole a 2 ml 25 fiole a 2 ml 50 fiole a 2 ml 100 fiole a 2 ml Cutii cu 5 fiole a 5 ml 10 fiole a 5 ml 25 fiole a 5 ml 50 fiole a 5 ml 100 fiole a 5 ml Cutii cu 5 fiole a 10 ml 10 fiole a 10 ml 25 fiole a 10 ml 50 fiole a 10 ml 100 fiole a 10 ml

Flacoane din sticlă incoloră (sticlă de tip I) conţinând 50 ml soluţie, închise cu un dop de cauciuc bromobutilic.

Mărimi de ambalaj: Cutii cu 1 flacon a 50 ml 5 flacoane a 50 ml 10 flacoane a 50 ml

Midazolam hameln 2 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

Fiole din sticlă incoloră (sticlă de tip I) conţinând 5 sau 25 ml soluţie.

Mărimi de ambalaj: Cutii cu 5 fiole a 5 ml 10 fiole a 5 ml 25 fiole a 5 ml 50 fiole a 5 ml 100 fiole a 5 ml Cutii cu 5 fiole a 25 ml 10 fiole a 25 ml 10x5 fiole a 25 ml 5x10 fiole a 25 ml

Flacoane din sticlă incoloră (sticlă de tip I) conţinând 50 ml soluţie.

Mărimi de ambalaj: Cutii cu 1 flacon a 50 ml 5 flacoane a 50 ml 10 flacoane a 50 ml

Midazolam hameln 5 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

Fiole din sticlă incoloră (sticlă de tip I) conţinând 1, 2, 3, 5, 10 sau 18 ml soluţie.

Mărimi de ambalaj: Cutii cu 5 fiole a 1 ml 10 fiole a 1 ml 25 fiole a 1 ml 50 fiole a 1 ml 100 fiole a 1 ml Cutii cu 5 fiole a 2 ml 10 fiole a 2 ml 25 fiole a 2 ml 50 fiole a 2 ml 100 fiole a 2 ml Cutii cu 5 fiole a 3 ml 10 fiole a 3 ml 25 fiole a 3 ml 50 fiole a 3 ml 100 fiole a 3 ml Cutii cu 5 fiole a 5 ml 10 fiole a 5 ml 25 fiole a 5 ml 50 fiole a 5 ml 100 fiole a 5 ml Cutii cu 5 fiole a 10 ml 10 fiole a 10 ml 25 fiole a 10 ml 50 fiole a 10 ml 100 fiole a 10 ml Cutii cu 5 fiole a 18 ml 10 fiole a 18 ml 25 fiole a 18 ml 50 fiole a 18 ml 100 fiole a 18 ml

Compatibilitate cu următoarele soluţii perfuzabile:

- Soluţie de clorură de sodiu 0,9%

- Soluţie de glucoză 5%

- Soluţie de glucoză 10%

- Soluţie Ringer

Aceste soluţii ramân stabile până la 3 zile la temperatura camerei.

Pentru a evita incompatibilitatea cu alte soluţii, Midazolam hameln 1 mg/ml, 2 mg/ml sau 5 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă nu trebuie amestecat cu alte soluţii, cu excepţia celor menţionate mai sus (vezi pct. 6.2 Incompatibilităţi).

Soluţia trebuie inspectată vizual înaintea administrării. Se vor administra doar soluţiile limpezi, fără particule vizibile.

hameln pharma gmbh

Inselstraße 1 31787 Hameln

Germania

13995/2021/01-18 13996/2021/01-12 13997/2021/01-30

Data primei autorizări - Iulie 2021

Martie 2025