MICOFENOLAT MOFETIL SANDOZ 250mg capsule prospect medicament

Micofenolat mofetil Sandoz 250 mg capsule

Fiecare capsulă conţine micofenolat de mofetil 250 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule cu capac albastru deschis și corp de culoarea piersicii, mărimea “1” inscripționate cu “MMF” pe capac și “250” pe corp, ce conțin pulbere albă până la aproape albă.

Micofenolat mofetil Sandoz este indicat în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi pentru profilaxia rejetului acut de grefă, la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant alogen renal, cardiac sau hepatic.

Tratamentul cu Micofenolat mofetil Sandoz trebuie iniţiat şi continuat de către medici specialişti, cu experienţă în efectuarea transplanturilor.

Utilizarea în transplantul renal

Tratamentul oral cu Micofenolat mofetil Sandoz trebuie iniţiat în primele 72 de ore după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant renal este 1 g administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani)

Doza recomandată de micofenolat de mofetil este de 600 mg/m2, administrată oral de două ori pe zi (până la maxim 2 g pe zi). Micofenolat mofetil Sandoz trebuie prescris numai la pacienţii cu o suprafaţă corporală mai mare de 1,5 m2, în doză de 1 g de două ori pe zi (doză zilnică 2 g). Deoarece unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la această grupă de vârstă (vezi pct.4.8), comparativ cu adulţii, poate fi necesară reducerea temporară a dozei sau întreruperea administrării medicamentului; pentru aceasta trebuie să luaţi în considerare factorii clinici relevanţi incluzând severitatea reacţiei adverse.

Copii cu vârsta < 2 ani

Există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea administrării la copii cu vârsta sub 2 ani. Acestea sunt insuficiente pentru a formula recomandări privind administrarea dozelor şi, ca urmare, nu este recomandată utilizarea medicamentului la această grupă de vârstă.

Utilizarea în transplantul cardiac

Tratamentul oral cu micofenolat de mofetil trebuie iniţiat în primele 5 zile după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant cardiac este 1,5 g, administrată de două ori pe zi (3 g doză zilnică).

Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii cu transplant cardiac.

Utilizarea în transplantul hepatic

Administrarea intravenoasă a micofenolatului de mofetil trebuie efectuată în primele 4 zile după efectuarea transplantului hepatic, iar administrarea orală de micofenolat de mofetil trebuie iniţiată imediat ce aceasta poate fi tolerată. Doza orală recomandată la pacienţii cu transplant hepatic este 1,5 g, administrată de două ori pe zi (3 g doză zilnică).

Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii cu transplant hepatic.

Doza recomandată vârstnicilor este de 1 g, administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal şi de 1,5 g administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic.

La pacienţii cu transplant renal şi insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min/1,73 m2), cu excepţia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, trebuie evitată utilizarea dozelor mai mari de 1 g administrate de două ori pe zi. De asemenea, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii care prezintă postoperator întârzierea reluării funcţiei grefei renale (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă.

Insuficienţa hepatică severă

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu transplant renal cu afectare severă a parenchimului hepatic. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac și afectare severă a parenchimului hepatic.

Acidul micofenolic (AMF) este metabolitul activ al micofenolatului de mofetil. Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale farmacocineticii AMF; nu este necesară reducerea dozei sau întreruperea administrării micofenolatului de mofetil. Nu există argumente pentru ajustarea dozei de micofenolat de mofetil după rejetul transplantului cardiac. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică, obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic.

Precauții care trebuie luate în considerare înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

Deoarece micofenolatul de mofetil a demonstrat efecte teratogene la șobolani și iepuri, capsulele de

Micofenolat mofetil Sandoz nu trebuie deschise sau zdrobite pentru a se evita inhalarea sau contactul direct cu pielea sau mucoasele a pudrei ce o conțin acestea. În cazul în care se întâmplă acest lucru, spălați din abundență cu apă și săpun, clătiți ochii cu multă apă.

- Micofenolatul de mofetil nu trebuie administrat pacienților cu hipersensibilitate la micofenolatul de mofetil, acidul micofenolic sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Au fost observate reacții de hipersensibilitate la micofenolatul de mofetil (vezi pct. 4.8).

- Micofenolatul de mofetil nu trebuie administrat la femeile fertile care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.6).

- Pentru a preveni utilizarea neintenționată în timpul sarcinii, tratamentul cu micofenolat de mofetil nu trebuie inițiat la femeile fertile fără a efectua un test de sarcină (vezi pct. 4.6).

- Micofenolatul de mofetil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care nu există un tratament alternativ adecvat pentru prevenirea rejetului de transplant (vezi pct. 4.6).

- Micofenolatul de mofetil nu trebuie administrat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.6).

Pacienţilor cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând micofenolat de mofetil, prezintă risc crescut de a dezvolta limfoame şi alte tumori maligne, în special la nivel cutanat (vezi pct. 4.8). Riscul de apariţie pare a fi legat mai degrabă de intensitatea şi durata imunosupresiei, decât de utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru minimalizarea riscului de apariţie a neoplasmului cutanat, expunerea la lumina solară şi radiaţiile ultraviolete (UV) trebuie limitată prin purtarea de îmbrăcăminte protectoare şi utilizarea unei creme cu factor de protecţie mare.

Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au un risc crescut de infecţii cu germeni oportunişti (bacteriene, fungice, virale sau protozoare), infecţii care pot fi letale sau care pot evolua către sepsis (vezi pct. 4.8). Aceste infecții includ reactivarea virală latentă, precum hepatita B sau reactivarea hepatitei C și infecții determinate de poliomavirus (neuropatie asociată cu virusul BK, JC asociind leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)). Au fost raportate cazuri de hepatită ca urmare a reactivării hepatitei B sau hepatitei C în cazul pacienților cu antecedente, tratați cu imunosupresoare. Aceste infecţii sunt deseori aflate în relaţie cu o evoluţie letală şi medicul trebuie să diferenţieze pacienţii imunodeprimaţi care prezintă deterioararea funcţiei renale sau simptome neurologice.

La pacienții cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil concomitent cu alte imunosupresoare s-au raportat cazuri de hipogamaglobulinemie în asociere cu infecții recurente. În unele dintre aceste cazuri, înlocuirea tratamentului cu micofenolat de mofetil cu un imunosupresor alternativ a determinat normalizarea valorilor serice de imunoglobulină G (IgG). La pacienții care utilizează micofenolat de mofetil și care manifestă infecții recurente trebuie să li se măsoare valorile serice ale imunoglobulinelor. În caz de hipogamaglobulinemie susținută, dovedită clinic, trebuie inițiată acțiunea adecvată clinic, luând în considerare efectele citostatice puternice ale acidului micofenolic asupra limfocitelor T și B.

Au fost publicate rapoarte de bronșiectazii la adulții și copiii care au primit micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. În unele dintre aceste cazuri, înlocuirea tratamentului cu micofenolat de mofetil cu un alt imunosupresor a determinat îmbunătățirea simptomelor respiratorii. Riscul de bronșiectazii poate fi corelat cu hipogamaglobulinemia sau cu un efect direct asupra plămânului. De asemenea, au existat raportări izolate de boală pulmonară interstițială și fibroză pulmonară, unele dintre ele fiind letale (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienții care manifestă simptome pulmonare persistente, precum tuse și dispnee, să fie monitorizați.

Sistemul hematologic și imunitar

Pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil trebuie să fie monitorizaţi pentru a decela apariţia neutropeniei, care poate fi determinată de administrarea micofenolatului, de medicamentele administrate concomitent, de infecţii virale sau de oricare asociere a acestor cauze. La pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, hemoleucograma trebuie efectuată săptămânal în prima lună, de două ori pe lună în a doua şi a treia lună de tratament şi, ulterior, lunar până la sfârşitul primului an de tratament.

Dacă apare neutropenia (numărul absolut de neutrofile < 1,3 x 103/μl), poate fi adecvată întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu micofenolat de mofetil.

S-au raportat cazuri de aplazie pură a seriei eritrocitare (APSE) la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Mecanismul APSE indusă de micofenolat de mofetil este necunoscut. APSE se rezolvă prin reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. La primitorii de transplant, modificările tratamentului cu micofenolat de mofetil trebuie realizate sub supraveghere strictă pentru a minimiza riscul rejetului de grefă (vezi pct.4.8).

Pacienții care primesc micofenolat de mofetil trebuie instruiți să raporteze imediat orice semn de infecție, echimoze neașteptate, sângerări sau orice altă manifestare a depresiei măduvei osoase.

Pacienţii trebuie atenţionaţi cu privire la faptul că, în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil, vaccinările pot fi mai puţin eficace şi că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.5). Vaccinarea împotriva gripei poate fi utilă. Medicii trebuie să respecte ghidurile naţionale de vaccinare împotriva gripei.

Micofenolatul de mofetil a fost asociat cu o incidenţă crescută a evenimentelor adverse la nivelul aparatului digestiv, incluzând cazuri mai puţin frecvente de ulceraţii, hemoragie şi perforaţie la nivelul tractului gastro-intestinal, micofenolatul de mofetil trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni active grave ale tractului digestiv.

Micofenolatul de mofetil este un inhibitor al IMFDH (inozin monofosfat dehidrogenază). Prin urmare, trebuie evitată administrarea acestuia la pacienţii cu deficit ereditar rar de hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferază (HGFRT), cum sunt cei cu sindrom Lesch-Nyhan şi cei cu sindrom Kelley-

Seegmiller.

Se recomandă prudenţă atunci când se schimbă terapia asociată, de la scheme de tratament care conţin imunosupresoare, care interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, de exemplu ciclosporină, la altele care nu au acest efect, de exemplu sirolimus, belatacept sau invers, întrucât aceasta poate determina modificări ale expunerii la AMF. Medicamentele din alte clase de medicamente care interferează cu ciclul enterohepatic al AMF, de exemplu colestiramină, trebuie utilizate cu prudenţă, din cauza potenţialului acestora de a reduce valorile plasmatice şi eficacitatea micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 4.5).

Se recomandă ca micofenolatul de mofetil să nu fie administrat concomitent cu azatioprina, deoarece nu a fost studiată administrarea concomitentă a acestor medicamente.

Ţinând cont de scăderea semnificativă a ASC a AMF determinată de colestiramină, administrarea concomitentă a micofenolatului de mofetil cu medicamente a căror metabolizare interferă cu circuitul enterohepatic trebuie efectuată cu precauţie, datorită posibilităţii de reducere a eficacităţii micofenolatului de mofetil.

Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu în ceea ce priveşte administrarea micofenolatului de mofetil în asociere cu tacrolimus sau sirolimus (vezi şi pct. 4.5).

Pacienții vârstnici pot prezenta un risc crescut de apariție a reacțiilor adverse, precum anumite infecții (inclusiv boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) și, posibil, hemoragii gastro-intestinale și edem pulmonar comparativ cu persoanele mai tinere (vezi pct.4.8).

Micofenolatul este un teratogen uman puternic. Ca urmare a expunerii la micofenolatul de mofetil în timpul sarcinii s-au raportat avortul spontan (rata de 45-49%) și malformațiile congenitale (rata estimată de 23-27%). De aceea, micofenolatul de mofetil este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care nu există un tratament alternativ adecvat pentru prevenirea rejetului de transplant. Femeile și bărbații cu potențial fertil trebuie informați cu privire la riscuri și să urmeze recomandările enumerate la pct. 4.6 (de exemplu metode contraceptive, teste de sarcină) înainte, în timpul și după tratamentul cu micofenolat de mofetil. Medicii trebuie să se asigure că femeile și bărbații care utilizează micofenolat înțeleg riscul de vătămare a copilului, necesitatea pentru contracepția eficace și necesitatea de a consulta imediat medicul dacă există probabilitatea unei sarcini.

Contracepția (vezi pct. 4.6)

Din cauza potențialului genotoxic și teratogen al micofenolatului de mofetil, femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze concomitent două metode fiabile de contracepție înainte de inițierea tratamentului cu micofenolat de mofetil, în timpul tratamentului și timp de 6 săptămâni după întreruperea tratamentului; cu excepția cazului în care metoda de contracepție aleasă este abstinența (vezi pct. 4.5).

Bărbaților cu viață sexuală activă li se recomandă să utilizeze prezervative în timpul tratamentului și timp de cel puțin 90 zile după întreruperea tratamentului. Utilizarea prezervativului este valabilă atât pentru bărbații cu potențial fertil cât și pentru cei vasectomizați, deoarece riscurile asociate cu transferul de lichid seminal se aplică și la bărbații care au făcut operația de vasectomie. În plus, partenerele bărbaților tratați cu micofenolat de mofetil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 90 zile după ultima doză de Micofenolat mofetil Sandoz.

Materiale educaționale

Pentru a ajuta pacienții să evite expunerea fătului la micofenolat și pentru a furniza informații suplimentare importante privind siguranța, Deținătorul Autorizației de punere pe piață va oferi materiale educaționale profesioniștilor din domeniul sănătății. Materialele educaționale vor consolida atenționările cu privire la efectul teratogen al micofenolatului, vor oferi consiliere pentru contracepție înainte de inițierea tratamentului și îndrumare asupra necesității de a efectua teste de sarcină. Medicul trebuie să ofere informații complete cu privire la riscul teratogen și măsurile de prevenire a sarcinii femeilor aflate la vârsta fertilă și, după caz, pacienților de sex masculin.

Pacienții nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului și cel puțin 6 săptămâni după întreruperea tratamentului. Bărbații nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului sau 90 zile după întreruperea tratamentului.

Atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu aciclovir s-au observat concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului, comparativ cu cele observate în cazul administrării aciclovirului în monoterapie. Modificările farmacocineticii AMFG (glucuronoconjugatul fenolic al

AMF, creşterea AMFG cu 8%) au fost minime şi nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale AMFG, precum şi cele ale aciclovirului sunt crescute în caz de insuficienţă renală, există posibilitatea ca micofenolatul de mofetil şi aciclovirul sau promedicamentele acestuia, de exemplu valaciclovirul, să intre în competiţie pentru secreţia tubulară şi, ca urmare, să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente.

Atunci când au fost administrate, concomitent cu micofenolat de mofetil, antiacide cum sunt hidroxizii de magneziu şi aluminiu şi IPP, inclusiv lansoprazol şi pantoprazol, s-a observat scăderea expunerii la

AMF. Nu au fost observate diferenţe semnificative la compararea ratelor de rejet de transplant sau ratelor de pierdere a grefei la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora li se administrează IPP, faţă de pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora nu li se administrează IPP. Aceste date permit extrapolarea acestui rezultat pentru toate antiacidele, deoarece atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu hidroxizi de magneziu şi aluminiu, scăderea expunerii a fost considerabil mai mică decât atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu

IPP.

După administrarea unei doze unice de 1,5 g micofenolat de mofetil la voluntarii sănătoşi, trataţi în prealabil cu 4 g colestiramină de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat scăderea cu 40% a ASC a

AMF (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, din cauza posibilităţii de scădere a eficacităţii micofenolatului de mofetil.

Medicamente a căror metabolizare interferă cu circuitul enterohepatic

Medicamentele a căror metabolizare interferă cu circuitul enterohepatic trebuie administrate cu precauţie, din cauza posibilităţii acestora de a scădea eficacitatea micofenolatului de mofetil.

Farmacocinetica ciclosporinei A (CsA) nu a fost influenţată de micofenolatul de mofetil. În contrast, dacă tratamentul concomitent cu ciclosporină este întrerupt, se anticipează creşterea cu aproximativ 30% a ASC a AMF. CsA interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, ducând la scăderea cu 30-50% a expunerii la AMF la pacienţii cu transplant renal trataţi cu micofenolat de mofetil şi CsA, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează sirolimus sau belatacept şi doze similare de micofenolat de mofetil (vezi şi pct. 4.4). Invers, trebuie anticipate modificări ale expunerii la AMF atunci când se decide schimbarea terapiei cu CsA cu unul dintre imunosupresoarele care nu interferează cu circuitul enterohepatic al AMF.

Administrarea concomitentă de telmisartan şi micofenolat de mofetil a determinat o reducere de aproximativ 30% a concentraţiilor AMF. Telmisartan modifică eliminarea AMF prin amplificarea expresiei PPAR gama (receptorul gama activat al proliferării peroxizomale), care la rândul său duce la creşterea expresiei şi activităţii UGT1A9. Comparând ratele rejetului de transplant, ratele de pierdere a grefei sau profilul reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil cu şi fără medicaţie concomitentă cu telmisartan, nu s-au observat consecinţe clinice ale interacţiunilor medicamentoase farmacocinetice.

Pe baza rezultatelor unui studiu cu administrare de doză unică, în cadrul căruia s-au utilizat dozele orale recomandate de micofenolat de mofetil şi dozele intravenoase recomandate de ganciclovir, cunoscând efectele insuficienţei renale asupra profilului farmacocinetic al micofenolatului de mofetil (vezi pct. 4.2) şi al ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea concomitentă a acestor medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală) determină creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale AMFG şi ale ganciclovirului. Nu se anticipează modificări importante ale farmacocineticii AMF şi nu este necesară ajustarea dozelor de micofenolat de mofetil.

La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează concomitent micofenolat de mofetil şi ganciclovir sau promedicamentele acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Farmacocinetica şi farmacodinamia contraceptivelor orale nu au fost influenţate de administrarea concomitentă a micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 5.2).

La pacienţii care nu utilizează concomitent ciclosporină, administrarea concomitentă de micofenolat de mofetil şi rifampicină determină scăderea expunerii la AMF (ASC0-12h) cu 18% până la 70%. În cazul în care se administrează concomitent rifampicină, se recomandă monitorizarea expunerii la AMF şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de micofenolat de mofetil pentru menţinerea eficacităţii clinice.

S-au observat scăderi ale Cmax şi ASC0-12h ale AMF cu 30% şi, respectiv 25% atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu sevelamer, fără nicio consecinţă clinică (adică rejetul grefei). Totuşi, este recomandat să se administreze micofenolatul de mofetil cu cel puţin o oră înainte de sau la trei ore după utilizarea sevelamerului, pentru a minimiza impactul asupra absorbţiei AMF. Nu există date privind administrarea micofenolatului de mofetil concomitent cu chelatori de fosfaţi, alţii decât sevelamerul.

Nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF.

La voluntarii sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni semnificative atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu norfloxacină, respectiv cu metronidazol. Totuşi, asocierea norfloxacină şi metronidazol scade expunerea la AMF cu aproximativ 30%, după administrarea unei doze unice de micofenolat de mofetil.

Ciprofloxacină şi amoxicilină plus acid clavulanic

Reducerea concentraţiei pre-dozei de AMF cu aproximativ 50% s-a raportat la pacienţii la care s-a efectuat transplant renal, în zilele imediat următoare administrării de ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect are tendinţa de a se diminua şi de a înceta la câteva zile de la întreruperea tratamentului cu antibiotic. Modificarea concentraţiei pre-doză nu reflectă cu acurateţe modificările expunerii globale la AMF. Prin urmare, modificarea dozei de micofenolat de mofetil nu este în mod normal necesară în absenţa dovezilor clinice ale disfuncţiei grefei. Oricum, trebuie realizată monitorizare clinică atentă pe parcursul asocierii şi o perioadă scurtă după încetarea tratamentului cu antibiotic.

La pacienţii cu transplant hepatic la care a fost iniţiat tratamentul cu micofenolat de mofetil şi tacrolimus, ASC şi Cmax ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului de mofetil, nu au fost semnificativ influenţate de administrarea concomitentă de tacrolimus. Contrar s-a observat creşterea cu aproximativ 20% a ASC pentru tacrolimus, atunci când au fost administrate doze repetate de micofenolat de mofetil (1,5 g de două ori pe zi) la pacienţii cu transplant hepatic trataţi cu tacrolimus.

Cu toate acestea, la pacienţii cu transplant renal, concentraţiile plasmatice de tacrolimus nu par să fie influenţate de administrarea micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 4.4).

La maimuţe, administrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil a determinat creşterea de 3 ori ASC a AMFG. Astfel, alte medicamente cunoscute că sunt eliminate prin secreţie tubulară renală pot intra în competiţie cu AMFG şi, ca urmare, pot determina creşterea concentraţiei plasmatice a AMFG sau a altor medicamente care se elimină prin secreţie tubulară.

Vaccinuri cu virusuri vii

Vaccinurile cu virusuri vii nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imunitar deficitar. Răspunsul imun la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi şi pct. 4.4).

Studiile privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți.

Micofenolatul de mofetil este contraindicat la femeile cu potențial fertil care nu folosesc metode contraceptive cu grad crescut de eficacitate.

Din cauza potențialului getotoxic și teratogen al micofenolatului de mofetil, femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze simultan două forme eficiente de contracepție înainte de inițierea tratamentului cu micofenolat de mofetil, în timpul tratamentului și timp de 6 săptămâni după întreruperea tratamentului; cu excepția cazului în care metoda de contracepție aleasă este abstinența (vezi pct. 4.5).

Bărbaților cu viață sexuală activă li se recomandă utilizarea prezervativelor pe parcursul tratamentului și timp de 90 zile de la întreruperea tratamentului. Utilizarea prezervativului este valabilă atât pentru bărbații cu potențial fertil cât și pentru cei vasectomizați, deoarece riscurile asociate cu transferul de lichid seminal se aplică și la bărbații care au efectuat operația de vasectomie. În plus, partenerele bărbaților tratați cu micofenolat de mofetil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad crescut de eficacitate în timpul tratamentului și timp de 90 zile de la ultima doză de Micofenolat mofetil Sandoz.

Micofenolatul de mofetil este contraindicat în timpul sarcinii, exceptând cazurile în care nu există un tratament alternativ adecvat pentru prevenția rejetului de transplant. Tratamentul trebuie inițiat numai după excluderea sarcinii printr-un test de sarcină negativ pentru a elimina utilizarea neintenționată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile și bărbații cu potențial reproductiv trebuie informați cu privire la riscul crescut de avort și malformații congenitale la începutul tratamentului și trebuie sfătuiți să prevină sau să nu planifice o sarcină.

Înainte de începerea tratamentului cu micofenolat de mofetil, femeile cu potențial fertil trebuie să facă un test de sarcină pentru a exclude expunerea neintenționată a embrionului la micofenolat. Se recomandă două teste de sarcină, seric și de urină, cu o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml; al doilea trebuie efectuat după 8-10 zile de la primul test și imediat înainte de a începe tratamentul cu micofenolat de mofetil. Testele de sarcină trebuie repetate conform recomandării clinice (de exemplu după orice eroare în măsura de contracepție). Rezultatele testelor de sarcină trebuie discutate cu pacienta. În cazul apariției unei sarcini, pacientele trebuie instruite să se adreseze medicului.

Micofenolatul este un teratogen uman puternic, cu un risc crescut de avort spontan și malformații congenitale în caz de expunere în timpul sarcinii

- Avorturile spontane au fost raportate la 45-49% dintre femeile gravide expuse la micofenolatul de mofetil, comparativ cu o rată raportată cuprinsă între 12 și 33 % la pacienții cu transplant de organe solide tratați cu imunosupresoare, altele decât micofenolatul de mofetil.

- Conform rapoartelor din literatura de specialitate, malformațiile au apărut la 23-27% din nașteri la femeile expuse la micofenolat de mofetil în timpul sarcinii (comparativ cu 2-3% din nașteri în cazul populației totale și aproximativ 4-5% din nașteri la pacienții cu transplant de organe solide tratați cu imunosupresoare, altele decât micofenolatul de mofetil).

Malformațiile congenitale, inclusiv malformațiile multiple, au fost observate după punerea pe piață la copiii pacienților expuși la micofenolat de mofetil în timpul sarcinii, în asociere cu alte imunosupresoare. Cele mai frecvente malformații raportate au fost următoarele:

- Anomalii la nivelul urechii (de exemplu anomalii de formare sau absența urechii externe/medii), atrezia de canal auditiv extern.

- Boală cardiacă congenitală, precum defect septal atrial și ventricular.

- Malformații faciale, precum buza cleft, palatoschizis, micrognație și hipertelorism a orbitelor.

- Anomalii ale ochilor (de exemplu colobom).

- Malformații ale degetelor (de exemplu polidactilie, sindactilie).

- Malformații traheo-esofagiene (de exemplu atrezie esofagiană).

- Malformații ale sistemului nervos, precum spina bifida.

- Anomalii renale.

În plus, au fost raportate cazuri izolate ale următoarelor malformații:

- microftalmie,

- chist de plex coroid congenital,

- agenezie de sept pellucid,

- agenezia nervilor olfactivi.

Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției reproductive ( vezi pct. 5.3)

La şobolani, s-a demonstrat că micofenolatul de mofetil este excretat în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest medicament este excretat în laptele uman. Deoarece la sugarii alimentaţi natural există riscul apariţiei reacţiilor adverse grave determinate de micofenolatul de mofetil, administrarea acestuia este contraindicată la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Profilul farmacodinamic şi reacţiile adverse raportate indică faptul că apariţia unor astfel de reacţii este puţin probabilă.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice

Principalele reacţii adverse determinate de administrarea micofenolatului de mofetil în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi includ diaree, leucopenie, sepsis şi vomă; există dovezi privind o frecvenţă mai mare de apariţie a anumitor tipuri de infecţii (vezi pct. 4.4).

Tumori maligne

Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând micofenolat de mofetil, prezintă risc crescut de apariţie a limfoamelor şi altor tumori maligne, în special la nivel cutanat (vezi pct. 4.4). În cadrul studiilor clinice controlate, efectuate la pacienţii cu transplant renal (date obţinute în cazul administrării dozei de 2 g), transplant cardiac sau transplant hepatic, care au fost urmăriţi timp de cel puţin un an, boala limfoproliferativă sau limfomul au apărut la 0,6% dintre pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil (doze de 2 g sau 3 g zilnic) în asociere cu alte imunosupresoare. Carcinoamele cutanate (altele decât melanomul malign) au apărut la 3,6% dintre pacienţi; alte tipuri de tumori maligne au apărut la 1,1% dintre pacienţi. Datele privind siguranţa administrării pe o perioadă de 3 ani la pacienţii cu transplant renal şi la cei cu transplant cardiac, nu au evidenţiat modificări neaşteptate ale incidenţei tumorilor maligne, comparativ cu datele obţinute pe o perioadă de un an. Pacienţii cu transplant hepatic au fost urmăriţi timp de cel puţin un an, dar mai puţin de 3 ani.

Toţi pacienţii cu transplant prezintă risc crescut de apariţie a infecţiilor cu germeni oportunişti; acest risc în mod dependent de concentraţia plasmatică totală a imunosupresoarelor (vezi pct. 4.4). În cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii cu transplant renal (date obţinute în cazul administrării dozei de 2 g), transplant cardiac sau transplant hepatic trataţi cu micofenolat de mofetil (doze de 2 g sau 3 g zilnic) în asociere cu alte imunosupresoare şi care au fost urmăriţi timp de cel puţin un an, infecţiile cu germeni oportunişti apărute cel mai frecvent au fost candidoze cutaneo-mucoase, viremie cu citomegalovirus (CMV)/sindrom determinat de CMV şi infecţie cu Herpes simplex. Procentul pacienţilor cu viremie cu citomegalovirus (CMV)/sindrom determinat de CMV a fost de 13,5%.

Tipul şi frecvenţa reacţiilor adverse raportate în cadrul unui studiu clinic, în care au fost incluşi 92 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, cărora li s-a administrat oral micofenolat de mofetil în doză de 600 mg/m2 de două ori pe zi, au fost, în general, similare celor observate la pacienţii adulţi trataţi cu doze de 1 g micofenolat de mofetil de două ori pe zi. Cu toate acestea, următoarele evenimente adverse având relaţie de cauzalitate cu tratamentul au fost raportate mai frecvent la copii şi adolescenţi, în special la copii cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu adulţii: diaree, sepsis, leucopenie, anemie şi infecţie.

În general, pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani) pot prezenta risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse ca urmare a imunosupresiei. Pacienţii vârstnici, cărora li se administrează micofenolat de mofetil ca parte a tratamentului imunosupresor asociat, pot prezenta risc crescut de apariţie a anumitor infecţii (incluzând boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastro-intestinale şi edem pulmonar, comparativ cu persoanele tinere.

În tabelul următor sunt prezentate reacţiile adverse, probabil sau posibil în relaţie de cauzalitate cu administrarea micofenolatului de mofetil, raportate la ≥ 1/10 şi la ≥ 1/100 dar la < 1/10 dintre pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienţi cu transplant renal (date obţinute în cazul administrării dozei de 2 g), transplant cardiac şi transplant hepatic.

Reacţii adverse, probabil sau posibil în relaţie de cauzalitate cu micofenolatul de mofetil, raportate la pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic, în cadrul studiilor clinice în care s-a utilizat micofenolat de mofetil în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi.

Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi prezentate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi ≤ 1/100)

Rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000)

Foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, organe şi sisteme Reacţii adverse la medicament

Infecţii şi infestări Foarte frecvente Sepsis, candidoză gastro-intestinală, infecţii ale tractului urinar, infecţie cu herpes simplex, herpes-zoster

Frecvente Pneumonie, gripă, infecţie a tractului respirator, candidoză la nivelul tractului respirator, infecţie gastro-intestinală, candidoză, gastro-enterită, infecţie, bronşită, faringită, sinuzită, micoze cutanate, candidoză cutanată, candidoză vaginală, rinită

Tumori benigne, maligne şi Foarte frecvente -nespecificate (incluzând chisturi Frecvente Neoplasm cutanat, tumori benigne cutanate şi polipi)

Tulburări hematologice şi Foarte frecvente Leucopenie, trombocitopenie, anemie limfatice Frecvente Pancitopenie, leucocitoză

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente - nutriţie Frecvente Acidoză, hiperkaliemie, hipokaliemie, hiperglicemie, hipomagneziemie, hipocalcemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie, hipofosfatemie, hiperuricemie, gută, anorexie

Tulburări psihice Foarte frecvente -

Frecvente Agitaţie, status confuzional, depresie, anxietate, gândire anormală, insomnie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente -

Frecvente Convulsii, hipertonie, tremor, somnolenţă, sindrom miastenic, ameţeli, cefalee, parestezii, disgeuzie

Tulburări cardiace Foarte frecvente -

Frecvente Tahicardie

Tulburări vasculare Foarte frecvente -

Frecvente Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, vasodilataţie

Tulburări respiratorii, toracice Foarte frecvente - şi mediastinale Frecvente Revărsat pleural, dispnee, tuse

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Vomă, durere abdominală, diaree, greaţă

Frecvente Hemoragie gastro-intestinală, peritonită, ileus, colită, ulcer gastric, ulcer duodenal, gastrită, esofagită, stomatită, constipaţie, dispepsie, flatulenţă, eructaţii

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente -

Frecvente Hepatită, icter, hiperbilirubinemie

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente - ţesutului subcutanat Frecvente Hipertrofie cutanată, erupţie cutanată tranzitorie, acnee, alopecie

Tulburări musculo-scheletice şi Foarte frecvente - ale ţesutului conjuctiv Frecvente Artralgie

Tulburări renale şi ale - Foarte frecvente - căilor urinare Frecvente Insuficienţă renală

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente - locului de administrare Frecvente Edem, febră, frisoane, durere, stare generală de rău, astenie

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente -

Frecvente Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, creşterea concentraţiei plasmatice a creatininei, creşterea concentraţiei plasmatice a lactatdehidrogenazei, creşterea uremiei, creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline, scădere în greutate

Notă: în studiile de fază III privind prevenirea rejetului transplantului renal, cardiac, respectiv hepatic au fost incluşi 501 pacienţi (trataţi cu 2 g micofenolat de mofetil pe zi), 289 de pacienţi (trataţi cu 3 g micofenolat de mofetil pe zi), respectiv 277 de pacienţi (trataţi cu 2 g micofenolat de mofetil administrat intravenos/3 g micofenolat de mofetil administrat oral zilnic).

Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă a medicamentului

Tipurile reacţiilor adverse raportate după punerea pe piaţă a micofenolatului de mofetil sunt similare celor observate în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic. Reacţiile adverse suplimentare raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate mai jos, frecvenţele de apariţie fiind prezentate între paranteze, în cazul în care acestea au putut fi determinate.

Hiperplazie gingivală (≥ 1/100 şi < 1/10), colită, incluzând colită determinată de virusul citomegalic (≥ 1/100 şi < 1/10), pancreatită (≥ 1/100 şi < 1/10) şi atrofie a vilozităţilor intestinale.

Infecţii grave care pot pune în pericol viaţa, incluzând meningită, endocardită, tuberculoză şi infecţii determinate de micobacterii atipice. La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare inclusiv micofenolat de mofetil, au fost raportate cazuri de neuropatie asociată infecţiei cu virus BK, ca şi leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată infecţiei cu virus JC.

Au fost raportate agranulocitoza (≥ 1/1000 şi < 1/100) şi neutropenia; ca urmare, se recomandă monitorizarea periodică a pacienţilor care utilizează micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4). La pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil s-au raportat cazuri de anemie aplastică şi deprimare a măduvei hematogene, în unele cazuri cu evoluţie letală.

S-au raportat cazuri de aplazie pură a seriei eritrocitare (APSE) la pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil (vezi pct.4.4).

La pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil s-au raportat cazuri de morfologie anormală a neutrofilelor, incluzând anomalia Pelger-Huet dobândită. Aceste modificări nu sunt asociate cu afectarea funcţiei neutrofilelor. Aceste modificări sunt sugestive pentru o imaturitate a neutrofilelor observată pe parcursul investigaţiilor hematologice, care poate fi greşit interpretată ca un semn de infecţie la pacienţii imunodeprimaţi, precum aceia care primesc micofenolat mofetil.

S-au raportat reacţii de hipersensibilitate, incluzând angioedem şi anafilaxie.

Sarcina, perioada puerperală și perinatală

Au fost raportate cazuri de avorturi spontane la pacienții expuși la micofenolatul de mofetil, în principal în primul trimestru de sarcină, vezi pct. 4.6.

Au fost observate malformații congenitale după punerea pe piață la copiii pacienților expuși la micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare, vezi pct. 4.6.

Au existat raportări izolate referitoare la afecţiuni interstiţiale pulmonare şi fibroză pulmonară la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare, unele dintre acestea având evoluţie letală. De asemenea, au existat raportări de bronșiectazii la copii și adulți (frecvență necunoscută).

A fost raportată hipogamaglobulinemia la pacienții cărora li se administrează micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare (frecvență necunoscută).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

În cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate cazuri de supradozaj cu micofenolat de mofetil. În multe dintre aceste cazuri nu au fost raportate evenimente adverse. În acele cazuri de supradozaj în care au fost raportate evenimente adverse, evenimentele se încadrează în profilul de siguranţă cunoscut al medicamentului.

Se anticipează ca supradozajul cu micofenolat de mofetil să determine supresia accentuată a sistemului imunitar, creşterea susceptibilităţii la infecţii şi deprimarea măduvei osoase (vezi pct. 4.4). În caz de apariţie a neutropeniei, trebuie întreruptă administrarea micofenolatului de mofetil sau trebuie redusă doza (vezi pct. 4.4).

Nu se anticipează ca prin hemodializă să se elimine cantităţi clinic semnificative de AMF sau AMFG.

Chelatorii acizilor biliari, cum este colestiramina, scad ASC a AMF prin interferarea cu recircularea enterohepatică a medicamentului (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: medicamente imunosupresoare; codul ATC: L04AA06.

Micofenolatul de mofetil este esterul 2-morfolinoetil al AMF. AMF este un inhibitor puternic, selectiv, necompetitiv şi reversibil al inozin monofosfat dehidrogenazei şi, ca urmare, inhibă sinteza de novo a nucleotidului guanozină, fără încorporare în ADN.

Deoarece proliferarea limfocitelor T şi B este dependentă în mod critic de sinteza de novo a purinelor, în timp ce celelalte tipuri de celule pot utiliza căi alternative, AMF determină efecte citostatice mai puternice asupra limfocitelor decât asupra altor celule.

După administrare orală, micofenolatul de mofetil este absorbit rapid şi în proporţie mare şi este metabolizat complet presistemic la metabolitul său activ, AMF. Aşa cum o demonstrează supresia rejetului acut de grefă după efectuarea transplantului renal, activitatea imunosupresoare a micofenolatului de mofetil este corelată cu concentraţia plasmatică a AMF. Biodisponibilitatea medie a micofenolatului de mofetil administrat pe cale orală, estimată pe baza ASC a AMF este de 94%, comparativ cu cea estimată în cazul administrării intravenoase a micofenolatului de mofetil.

Alimentele nu au influenţat gradul de absorbţie (ASC a AMF) a micofenolatului de mofetil, atunci când acesta a fost administrat în doze de 1,5 g de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal. Cu toate acestea, Cmax a AMF a scăzut cu 40% în prezenţa alimentelor.

După administrare orală, micofenolatul de mofetil nu este decelabil în plasmă.

În general, ca urmare a recirculării enterohepatice, se observă consecutiv creşteri ale concentraţiei plasmatice a AMF la aproximativ 6 - 12 ore după administrare. Administrarea concomitentă a colestiraminei (4 g de trei ori pe zi) determină scăderea ASC a AMF cu aproximativ 40%, indicând existenţa unui circuit enterohepatic masiv. La concentraţii plasmatice relevante din punct clinic, AMF este legat în proporţie de 97% de albuminele plasmatice.

AMF este metabolizat, în principal, de către glucuronil transferază (izoforma UGT1A9), formând glucuronidul fenolic inactiv al AMF (AMFG). In vivo, AMFG este reconvertit înapoi la AMF liber pe calea circuitului enterohepatic. Se formează, de asemenea, un compus acilglucuronoconjugat minor (AcAMFG). AcAMFG este activ farmacologic şi se presupune că este responsabil de unele reacţii adverse ale micofenolatului de mofetil (diaree, leucopenie).

O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină sub formă de AMF (< 1% din doză). În urma administrării orale a micofenolatului de mofetil marcat radioactiv, 93% din doza administrată se regăseşte în urină şi 6% în materiile fecale. Majoritatea dozei administrate (aproximativ 87%) este excretată în urină sub formă de AMFG.

La concentraţiile plasmatice terapeutice, AMF şi AMFG nu pot fi eliminate prin hemodializă. Cu toate acestea, la concentraţii plasmatice crescute de AMFG (> 100 µg/ml), sunt îndepărtate cantităţi mici de

AMFG. Prin interferenţa cu circuitul enterohepatic al medicamentului, chelatorii de acizi biliari, cum este colestiramina, reduc ASC a AMF (vezi pct. 4.9).

Distribuţia AMF depinde de diferiţi transportori. Polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP) şi proteina 2 asociată rezistenţei plurimedicamentoase (MRP2) sunt implicate în distribuţia

AMF; izoformele OATP, MRP2 şi proteina de rezistenţă la cancerul mamar (BRCP) sunt transportori asociaţi cu excreţia biliară a derivaţilor glucuronoconjugaţi. Proteina 1 de rezistenţă plurimedicamentoasă (MDR1) are de asemenea capacitatea de a transporta AMF, dar contribuţia sa pare să fie limitată la procesul de absorbţie. La nivel renal, AMF şi metaboliţii acestuia interacţionează puternic cu transportorii renali de anioni organici.

În perioada imediat următoare transplantului (< 40 de zile posttransplant), la pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic s-au observat ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai mici şi Cmax cu aproximativ 40% mai mici, comparativ cu perioada tardivă posttransplant (la 3 - 6 luni posttransplant).

În cadrul unui studiu clinic cu administrare de doze unice (6 subiecţi/grup), ASC medii ale concentraţiei plasmatice a AMF la subiecţii cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min/1,73 m2) au fost cu 28 - 75% mai mari comparativ cu valorile medii observate la subiecţii sănătoşi sau la subiecţii cu grade mai mici de insuficienţă renală. Cu toate acestea, ASC medii ale AMFG după administrarea unei doze unice au fost de 3-6 ori mai mari la subiecţii cu insuficienţă renală severă comparativ cu subiecţii cu insuficienţă renală uşoară sau cu subiecţii sănătoşi, în concordanţă cu gradul de eliminare cunoscut al AMFG. Nu s-a studiat administrarea de doze repetate de micofenolat de mofetil la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă.

Întârzierea reluării funcţiei grefei renale

La pacienţii cu întârzierea reluării posttransplant a funcţiei rinichiului transplantat, ASC medii ale

AMF0 - 12 h au fost comparabile cu cele observate la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului transplantat. ASC medii ale AMFG 0 - 12 h au fost de 2 - 3 ori mai mari decât la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului transplantat. Este posibil să apară creşterea tranzitorie a fracţiei libere şi a concentraţiei plasmatice a AMF la pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei rinichiului transplantat. Nu pare a fi necesară ajustarea dozelor de micofenolat de mofetil.

La voluntarii cu ciroză alcoolică, glucuronoconjugarea hepatică a AMF a fost relativ neinfluenţată de afecţiunea parenchimatoasă hepatică. Efectele afecţiunii hepatice asupra acestui proces depind, probabil, de particularităţile acesteia. Cu toate acestea, afecţiunile hepatice cu afectare predominant biliară, cum este ciroza biliară primară, pot avea un efect diferit.

Au fost evaluaţi parametrii farmacocinetici la 49 de copii şi adolescenţi cu transplant renal (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani) cărora li s-a administrat oral micofenolat de mofetil în doză de 600 mg/m2 de două ori pe zi. Această doză a determinat atingerea unor valori ale ASC a AMF similare celor observate la adulţii cu transplant renal cărora li s-a administrat micofenolat în doză de 1 g de două ori pe zi, în perioada imediat următoare şi perioada tardivă posttransplant. Valorile ASC ale AMF în perioada precoce şi perioada tardivă posttransplant au fost similare pentru toate grupele de vârstă.

La vârstnici (≥ 65 de ani), nu s-a evaluat în mod specific profilul farmacocinetic al micofenolatului de mofetil.

Paciente care utilizează contraceptive orale

Farmacocinetica contraceptivelor orale nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 4.5). În cadrul unui studiu de administrare concomitentă a micofenolatului de mofetil (1 g de două ori pe zi) şi a contraceptivelor orale care conţin etinilestradiol (0,02 mg până la 0,04 mg) şi levonorgestrel (0,05 mg până la 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) sau gestoden (0,05 mg până la 0,10 mg), efectuat la 18 femei fără transplant (care nu utilizau alt imunosupresor), pe o perioadă de 3 cicluri menstruale consecutive, s-a demonstrat că micofenolatul de mofetil nu prezintă nicio influenţă relevantă clinic asupra efectului de suprimare a ovulaţiei a contraceptivelor orale. Concentraţiile plasmatice de hormon luteinizant (LH), hormon foliculostimulant (FSH) şi progesteron nu au fost influenţate semnificativ.

În modelele experimentale, micofenolatul de mofetil nu s-a dovedit a fi carcinogen. La animale, cea mai mare doză testată în cadrul studiilor de carcinogenitate a determinat o expunere sistemică de 2 - 3 ori mai mare (ASC sau Cmax) faţă de cea observată la pacienţii cu transplant renal, în cazul utilizării dozelor terapeutice recomandate de 2 g pe zi şi de 1,3 - 2 ori mai mare (ASC sau Cmax) faţă de cea observată la pacienţii cu transplant cardiac, în cazul utilizării de dozei terapeutice recomandate de 3 g pe zi.

Două teste de genotoxicitate (testul in vitro al limfomului la şoarece şi testul in vivo al micronucleilor de la nivelul măduvei hematogene la şoarece) au pus în evidenţă potenţialul micofenolatului de mofetil de a determina aberaţii cromozomiale. Aceste efecte pot fi legate de mecanismul de acţiune farmacodinamic, adică de inhibarea sintezei nucleotidelor în celulele susceptibile. Alte teste in vitro pentru detectarea mutaţiilor genetice nu au demonstrat activitate genotoxică.

Micofenolatul de mofetil nu a determinat efecte asupra fertilităţii şobolanilor masculi, în cazul administrării dozelor orale de până la 20 mg/kg şi zi. Expunerea sistemică, în cazul administrării acestor doze, a fost de 2 - 3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de 1,3 - 2 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi).

Într-un studiu asupra potenţialului fertil şi funcţiei de reproducere efectuat la femelele de şobolan, dozele orale de 4,5 mg/kg şi zi au determinat malformaţii (incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie) la prima generaţie de pui, în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a fost de aproximativ 0,5 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de aproximativ 0,3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi). Nu au fost puse în evidenţă efecte asupra parametrilor fertilităţii şi reproducerii la femele sau la generaţia următoare.

În studiile de teratogenitate efectuate la şobolani şi iepuri, resorbţiile şi malformaţiile fetale au apărut la şobolani în cazul administrării dozei de 6 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie), iar la iepuri în cazul administrării dozei de 90 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anomalii cardiovasculare şi renale, cum sunt cord ectopic, rinichi ectopici, hernie diafragmatică şi ombilicală), în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestor doze este aproximativ echivalentă sau mai mică decât de 0,5 ori expunerea realizată în cazul administrării dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant renal, 2 g pe zi şi de aproximativ 0,3 ori din expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant cardiac, 3 g pe zi (vezi pct. 4.6).

Sistemele hematopoietic şi limfatic au fost principalele sisteme afectate în cadrul studiilor privind toxicitatea efectuate cu micofenolat de mofetil la şobolan, şoarece, câine şi maimuţă. Aceste efecte au apărut la valori ale expunerii sistemice echivalente sau mai mici decât expunerea clinică în cazul administrării dozei de 2 g pe zi recomandată la pacienţii cu transplant renal. La câine, reacţiile adverse gastro-intestinale au fost observate la valori ale expunerii echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor recomandate. La maimuţă, în cazul administrării celor mai mari doze (valori ale expunerii sistemice echivalente sau mai mari decât expunerea clinică), au fost observate, de asemenea, reacţii adverse gastro-intestinale şi renale din cauza deshidratării. Profilul de toxicitate nonclinică a micofenolatului de mofetil pare să fie în concordanţă cu evenimentele adverse observate în studiile clinice efectuate la om, care oferă acum date de siguranţă cu relevanţă mai mare pentru pacienţi (vezi pct. 4.8).

Celuloză microcristalină PH 101

Hidroxipropilceluloză

Povidonă K 90

Croscarmeloză sodică

Talc

Stearat de magneziu

Partea superioară a capsulei

Gelatină

Lauril sulfat de sodiu

Indigotină (E 132)

Dioxid de titan (E 171)

Partea inferioară a capsulei

Gelatină

Lauril sulfat de sodiu

Oxid roșu de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Cerneală neagră

Shellac

Oxid negru de fer (E172)

Hidroxid de potasiu

Nu este cazul.

3 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Capsulele sunt ambalate în blistere din PVC- PVdC/Al

Blisterele conțin: 100, 300 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deoarece micofenolatul de mofetil a determinat efecte teratogene la şobolani şi iepuri, capsulele nu trebuie deschise sau sfărâmate. Evitați inhalarea sau contactul direct cu tegumentul și mucoasele sau cu pudra conținută în capsule. Dacă acest contact are loc spălați cu apă și săpun; clătiți ochii cu apă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş,

România

9326/2016/01-02

Data reînnoirii autorizației - Septembrie 2016

Septembrie 2016