MICAFUNGIN PHARMAZAC 50mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Micafungin Pharmazac 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Micafungin Pharmazac 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Micafungin Pharmazac 50 mg

Fiecare flacon conține: micafungin 50 mg (sub formă de sare sodică).

După reconstituire fiecare ml conține micafungin 10 mg (sub formă de sare sodică).

Micafungin Pharmazac 100 mg

Fiecare flacon conține: micafungin 100 mg (sub formă de sare sodică).

După reconstituire fiecare ml conține micafungin 20 mg (sub formă de sare sodică).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere compactă, albă până la aproape albă.

Micafungin Pharmazac este indicat pentru:

Adulţi, adolescenţi cu vârsta ≥ 16 ani şi vârstnici:

- Tratamentul candidozei invazive.

- Tratamentul candidozei esofagiene la pacienţii pentru care este indicat tratamentul intravenos.

- Profilaxia infecţiilor cu Candida la pacienţii cărora urmează să li se efectueze transplant de celule stem hematopoietice alogene sau la pacienţii la care este de aşteptat prezența neutropeniei (număr absolut de neutrofile < 500 celule/µl) timp de 10 sau mai multe zile.

Copii (inclusiv nou-născuţi) şi adolescenţi cu vârsta < 16 ani:

- Tratamentul candidozei invazive.

- Profilaxia infecţiilor cu Candida la pacienţii cărora urmează să li se efectueze transplant de celule stem hematopoietice alogene sau la pacienţii la care este de aşteptat prezența neutropeniei (număr absolut de neutrofile < 500 celule/µl) timp de 10 sau mai multe zile.

Decizia de a utiliza Micafungin Pharmazac trebuie să ia în calcul riscul potenţial de dezvoltare a unor tumori hepatice (vezi pct. 4.4). Ca urmare, Micafungin Pharmazac trebuie utilizat doar dacă alte antifungice nu sunt considerate adecvate.

Trebuie respectate ghidurile oficiale/naționale privind utilizarea corectă a medicamentelor antifungice.

Tratamentul cu Micafungin Pharmazac trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor fungice.

Mostrele pentru culturile fungice sau alte analize de laborator relevante (inclusiv examenul histopatologic) trebuie recoltate înainte de tratament, pentru izolarea şi identificarea microorganismului(elor) cauzal(e). Tratamentul poate fi iniţiat înainte de obţinerea rezultatelor culturilor sau a altor probe de laborator. Cu toate acestea, după obţinerea acestor rezultate, terapia antifungică trebuie adaptată corespunzător.

Schema de tratament pentru micafungin depinde de greutatea corporală a pacientului, conform tabelelor următoare:

Utilizarea la adulţi, adolescenţi cu vârsta ≥ 16 ani şi vârstnici

Indicație Greutate corporală > 40 kg Greutate corporală ≤ 40 kg

Tratamentul candidozelor invazive 100 mg/zi* 2 mg/kg şi zi*

Tratamentul candidozelor esofagiene 150 mg/zi 3 mg/kg şi zi

Profilaxia infecţiilor cu Candida 50 mg/zi 1 mg/kg şi zi

*Dacă răspunsul la tratament al pacientului este inadecvat, de exemplu, dacă persistă culturile pozitive sau dacă nu apare ameliorarea clinică, doza poate fi crescută la 200 mg/zi la pacienţii cu greutate > 40 kg sau la 4 mg/kg şi zi la pacienţii cu greutate ≤ 40 kg.

Candidoze invazive: durata tratamentului infecţiilor cu Candida trebuie să fie de minim 14 zile.

Tratamentul antifungic trebuie să continue cel puţin încă o săptămână după obţinerea a două hemoculturi consecutive negative şi după remiterea semnelor clinice şi a simptomelor infecţiei.

Candidoze esofagiene: micafungin trebuie administrat cel puţin o săptămână după remiterea semnelor clinice şi a simptomelor.

Profilaxia infecţiilor cu Candida: micafungin trebuie administrat pentru cel puţin o săptămână după refacerea numărului de neutrofile.

Utilizarea la copii cu vârsta ≥ 4 luni până la adolescenţi cu vârsta < 16 ani

Indicație Greutate corporală > 40 kg Greutate corporală ≤ 40 kg

Tratamentul candidozelor invazive 100 mg/zi* 2 mg/kg şi zi*

Profilaxia infecţiilor cu Candida 50 mg/zi 1 mg/kg şi zi

*Dacă răspunsul la tratament al pacientului este inadecvat, de exemplu, dacă persistă culturile pozitive sau dacă nu apare ameliorarea clinică, doza poate fi crescută la 200 mg/zi la pacienţii cu greutate > 40 kg sau la 4 mg/kg şi zi la pacienţii cu greutate ≤ 40 kg.

Utilizarea la copii (inclusiv nou născuți) cu vârsta < 4 luni

Indicație

Tratamentul candidozelor invazive 4 - 10 mg/kg şi zi*

Profilaxia infecţiilor cu Candida 2 mg/kg şi zi

*La copii cu vârsta sub 4 luni, administrarea de micafungin în doze de 4 mg/kg aproximează expunerea la medicament obținută la adulți la care se administrează 100 mg/zi pentru tratamentul candidozelor invazive. Dacă se suspectează o infecție a sistemului nervos central (SNC), trebuie utilizate doze mai mari (de exemplu, 10 mg/kg), din cauza penetrării dependente de doză a micafunginului la nivelul SNC (vezi pct. 5.2).

Candidoză invazivă: durata tratamentului infecţiilor cu Candida trebuie să fie de minim 14 zile.

Tratamentul antifungic trebuie să continue cel puţin încă o săptămână după obţinerea a două hemoculturi consecutive negative şi după remiterea semnelor clinice şi a simptomelor infecţiei.

Profilaxia infecţiilor cu Candida: micafungin trebuie administrat cel puţin o săptămână după refacerea numărului de neutrofile. Experienţa la administrarea de micafungin la pacienţi cu vârsta sub 2 ani este limitată.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi pct.

5.2). În prezent datele disponibile nu sunt suficiente pentru administrarea micafungin la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi nu se recomandă utilizarea sa la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea dozelor de 4 și 10 mg/kg la copii (inclusiv nou-născuți) cu vârsta sub 4 luni pentru tratamentul candidozelor invazive cu implicare a SNC nu au fost stabilite adecvat. Datele disponibile în mod curent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1, pct. 5.2.

Pentru administrare intravenoasă.

După reconstituire şi diluare, soluţia trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de circa 1 oră. Administrarea cu o viteză de perfuzare mai mare poate duce mai frecvent la reacţii mediate histaminic.

Pentru instrucţiuni legate de reconstituirea soluţiei, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte echinocandine sau la oricare dintre excipienţii de la pct.

6.1.

Efecte asupra ficatului:

La şobolani a fost observată apariţia unor focare cu funcție hepatocitară modificată (FAH, foci of altered hepatocytes) şi tumori hepatocelulare după o durată a tratamentului de 3 luni sau mai mult. Pragul presupus pentru apariţia tumorii la şobolani s-a situat aproximativ în intervalul de expunere clinică. Relevanța clinică a acestui studiu nu este cunoscută. Funcţia hepatică trebuie monitorizată cu atenţie în timpul tratamentului cu micafungin. Pentru a reduce la minimum riscul de regenerare adaptivă şi posibile leziuni proliferative hepatocelulare ulterioare, se recomandă întreruperea precoce a tratamentului la descoperirea unor creşteri semnificative şi persistente ale valorilor ALT/AST. Tratamentul cu micafungin trebuie administrat după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc, în special la pacienţii care prezintă insuficiență hepatică severă sau afecțiuni hepatice cronice cunoscute ca reprezentând stări pre-neoplazice, cum sunt fibroza hepatică avansată, ciroza, hepatita virală, hepatopatie neonatală sau defectele enzimatice congenitale sau la pacienţii care urmează o terapie concomitentă cu medicamente cunoscute ca hepatotoxice şi/sau genotoxice.

Tratamentul cu micafungin a fost asociat cu o tulburare severă a funcţiei hepatice (creştere a valorilor

ALT, AST sau bilirubinei totale > 3 ori LSN), atât la voluntari sănătoşi, cât şi la pacienţi. La unii pacienţi s-au raportat disfuncţii hepatice, hepatită sau insuficienţă hepatică mai severe, inclusiv cazuri letale. Pacienţii pediatrici cu vârsta < 1 an pot fi mai predispuşi la afecţiuni ale ficatului (vezi pct.

4.8).

În cursul tratamentului cu micafungin pot apare reacţii de tip anafilactic/anafilactoid, inclusiv şoc.

Dacă apar asemenea reacţii, perfuzia cu micafungin trebuie imediat oprită şi trebuie instituit un tratament adecvat.

Au fost raportate reacţii cutanate exfoliative, cum sunt sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii la care apare erupţie cutanată tranzitorie trebuie atent monitorizaţi, iar tratamentul cu micafungin trebuie întrerupt dacă leziunile progresează.

Hemoliză

La pacienţii trataţi cu micafungin s-au raportat rare cazuri de hemoliză, incluzând hemoliza acută intravasculară sau anemia hemolitică. Pacienţii la care probele de laborator sau semnele clinice demonstrează apariţia hemolizei în cursul tratamentului cu micafungin trebuie atent monitorizaţi pentru urmărirea agravării acestor afecţiuni şi pentru evaluarea raportului risc/beneficiu al continuării tratamentului cu micafungin.

Efecte la nivel renal

Micafungin poate provoca tulburări ale funcţiei renale, insuficienţă renală şi modificarea probelor funcţionale renale. Pacienţii vor trebui monitorizaţi atent pentru tulburări ale funcţiei renale.

Administrarea concomitentă de micafungin şi dezoxicolat de amfotericină B trebuie utilizată numai când beneficiile terapeutice sunt net superioare riscurilor, sub o atentă monitorizare a semnelor de toxicitate determinate de dezoxicolatul de amfotericină B (vezi pct. 4.5).

Pacienţii la care se administrează sirolimus, nifedipină sau itraconazol concomitent cu micafungin trebuie monitorizaţi pentru urmărirea toxicităţii induse de sirolimus, nifedipină sau itraconazol, iar dozele de sirolimus, nifedipină sau itraconazol trebuie scăzute, dacă este necesar (vezi pct. 4.5).

Incidenţa unor reacţii adverse a fost mai mare la copii și adolescenți decât la pacienţii adulţi (vezi pct.

4.8).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doza zilnică (100 mg), adică practic “nu conţine sodiu”.

Micafungin are un potenţial scăzut de interacţiune cu medicamentele metabolizate pe cale mediată de

CYP3A.

Au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă la voluntari sănătoşi pentru evaluarea potenţialului de interacţiune dintre micafungin şi micofenolat mofetil, ciclosporină, tacrolimus, prednisolon, sirolimus, nifedipină, fluconazol, ritonavir, rifampicină, itraconazol, voriconazol şi amfotericină B. În aceste studii nu s-a constatat modificarea farmacocineticii micafungin. Nu este necesară ajustarea dozelor de micafungin în cazul administrării concomitente a acestor medicamente.

Expunerea (ASC) la itraconazol, sirolimus şi nifedipină a fost uşor crescută în prezenţa micafunginului (22%, 21% şi, respectiv 18%).

Administrarea concomitentă de micafungin şi dezoxicolat de amfotericină B a fost asociată cu creşterea cu 30% a expunerii sistemice la amfotericină B. Pe baza semnificației clinice a acestui fapt, administrarea concomitentă trebuie să se utilizeze numai în cazurile în care beneficiile obţinute sunt superioare riscului expus şi cu o atentă monitorizare a semnelor de toxicitate determinate de dezoxicolatul de amfotericină B (vezi pct. 4.4).

Pacienţii la care se administrează sirolimus, nifedipină sau itraconazol concomitent cu micafungin trebuie monitorizaţi pentru urmărirea toxicităţii induse de sirolimus, nifedipină sau itraconazol, iar dozele de sirolimus, nifedipină sau itraconazol trebuie scăzute, dacă este necesar (vezi pct. 4.4).

Nu există date adecvate privind utilizarea micafungin la femeile gravide. În studiile la animale micafunginul a traversat bariera placentară şi au fost observate efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Micafungin Pharmazac nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Nu se cunoaşte dacă micafungin este excretat în laptele matern uman. Studiile la animale au demonstrat excreţia de micafungin în laptele matern. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu Micafungin Pharmazac trebuie efectuată luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil, comparativ cu beneficiile tratamentului cu Micafungin Pharmazac pentru mamă.

În studiile la animale s-a observat toxicitate testiculară (vezi pct. 5.3). Micafunginul poate afecta fertilitatea masculină la oameni.

Micafungin nu are nicio influenţă sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții trebuie informați că au fost raportate amețeli în timpul tratamentului cu micafungin (vezi pct. 4.8).

În baza experienței din studii clinice, în total 32,2% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost: greaţă (2,8%), creştere a valorilor serice ale fosfatazei alcaline (2,7%), flebite (2,5%, mai ales la pacienţii infectaţi HIV cu benzi periferice), vărsături (2,5%) şi creştere a valorilor aspartat-aminotransferazei (2,3%).

În tabelul următor reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi în termenii preferați MedDRA. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare pe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvență aparate, sisteme ≥ 1/100 și < 1/10 ≥ 1/1000 și < 1/100 ≥ 1/10000 și necunoscută < 1/1000 (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)

Tulburări leucopenie, pancitopenie, anemie coagulare hematologice şi neutropenie, anemie trombocitopenie, hemolitică, intravasculară limfatice eozinofilie, hemoliză disemninată hipoalbuminemie (vezi pct. 4.4)

Tulburări ale reacţii anafilactice/ reacţii sistemului anafilactoide (vezi anafilactice/ imunitar pct. 4.4), anafilactoide hipersensibilitate (vezi pct. 4.4)

Tulburări hiperhidroză endocrine

Tulburări hipopotasemie, hiponatremie, metabolice hipomagneziemie, hiperpotasemie, și de nutriție hipocalcemie hipofosfatemie, anorexie

Tulburări psihice insomnie, anxietate, confuzie

Tulburări ale cefalee somnolență, tremor, sistemului nervos amețeli, disgeuzie

Tulburări tahicardie, palpitații, cardiace bradicardie

Tulburări flebite hipotensiune arterială, șoc vasculare hipertensiune arterială, hiperemie facială

Tulburări dispnee respiratorii, toracice și mediastinale

Tulburări gastro- greață, vărsături, dispepsie, intestinale diaree, durere constipație abdominală

Tulburări creștere a valorilor insuficiență hepatică afecțiuni hepatobiliare serice ale fosfatazei (vezi pct 4.4), creștere hepatocelulare, alcaline, creștere a a valorilor gamma- inclusiv cazuri valorilor serice ale glutamiltransferazei, letale (vezi pct.

aspartat- icter, colestază, pct. 4.4) aminotransferazei, hepatomegalie, creștere a valorilor hepatită serice ale alanin-aminotransferazei, creștere a bilirubinemiei (inclusiv hiperbilirubinemie), valori anormale ale testelor funcționale hepatice

Afecțiuni erupție cutanată urticarie, prurit, eritem erupție cutanată cutanate și tranzitorie toxică, eritem ale țesutului polimorf, subcutanat sindrom

Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (vezi pct. 4.4)

Tulburări renale creștere a valorilor disfuncție renală și ale căilor creatininei serice, (vezi pct. 4.4), urinare creștere insuficiență a valorilor ureei renală sanguine, acută agravare a insuficienței renale

Tulburări pirexie, frisoane tromboză la locul de generale și injectare, inflamație la la nivelul locului nivelul locului de de administrare perfuzare, durere la nivelul locului de injectare, edeme periferice

Investigații creștere a valorilor diagnostice serice ale lactat dehidrogenazei

Posibile simptome alergice

În studiile clinice au fost raportate simptome ca erupţii cutanate tranzitorii şi frisoane. Majoritatea au fost de intensitate uşoară sau medie şi nu a fost necesară întreruperea tratamentului. În cursul terapiei cu micafungin au fost raportate mai puţin frecvent reacţii adverse grave (de exemplu, reacţie anafilactoidă 0,2%, 6/3028) şi numai la pacienţii cu afecţiuni pre-existente grave (de exemplu, SIDA în stadiu avansat, afecțiuni maligne), necesitând medicaţie concomitentă multiplă.

Reacţii adverse hepatice

Incidenţa globală de apariţie a reacţiilor adverse hepatice la pacienţii trataţi cu micafungin în studiile clinice a fost de 8,6% (260/3028). Majoritatea reacţiilor adverse hepatice au fost de intensitate uşoară şi medie. Cele mai frecvente reacţii au fost creşterea valorilor FA (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%), bilirubinei sanguine (1,6%) şi modificarea valorilor testelor funcţionale hepatice (1,5%). Puţini pacienţi (1,1%; 0,4% grav) au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment hepatic. Cazurile de disfuncţie hepatică gravă au fost mai puţin frecvente (vezi pct. 4.4).

Niciuna din reacţiile adverse apărute la locul de injectare nu a determinat întreruperea tratamentului.

Incidenţa unor reacţii adverse (enumerate în tabelul de mai jos) a fost mai mare la pacienţii pediatrici, decât la pacienţii adulţi. În plus, copiii cu vârsta < 1 an au înregistrat de aproximativ 2 ori mai frecvent creşteri ale valorilor ALT, AST şi FA, decât copiii mai mari (vezi pct. 4.4). Motivul cel mai probabil pentru aceste diferenţe a fost reprezentat de afecţiunile pre-existente diferite, comparativ cu adulţii sau pacienţii pediatrici cu vârstă mai mare investigaţi în studiile clinice. La momentul intrării în studiu proporţia pacienţilor pediatrici cu neutropenie a fost de câteva ori mai mare decât la pacienţii adulţi (40,2% şi 7,3% pentru copii şi, respectiv, pentru adulţi), precum şi TCSH alogen (29,4% şi, respectiv, 13,4%) şi malignităţi hematologice (29,1% şi, respectiv, 8,7%).

Tulburări hematologice şi limfatice frecvente trombocitopenie

Tulburări cardiace frecvente tahicardie

Tulburări vasculare frecvente hipertensiune arterială, hipotensiune arterială

Tulburări hepatobiliare frecvente hiperbilirubinemie, hepatomegalie

Tulburări renale şi ale căilor urinare frecvente insuficienţă renală acută, creşterea uremiei

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu s-a raportat toxicitate limitantă a dozei în studiile clinice în care pacienţilor adulţi li s-au administrat doze zilnice repetate de până la 8 mg/kg (doza maximă de 896 mg). Într-un caz spontan a fost raportată administrarea unei doze de 16 mg/kg/zi la un pacient nou-născut. Nu au fost raportate reacţii adverse asociate acestei doze mari.

Nu există experienţă legată de supradozajul cu micafungin. În caz de supradozaj, sunt necesare măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale şi administrarea unui tratament simptomatic. Micafungin se leagă într-o proporţie crescută de proteinele plasmatice şi nu este dializabil.

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice pentru administrare sistemică, alte antimicotice pentru administrare sistemică, codul ATC: J02AX05.

Micafungin inhibă necompetitiv sinteza de 1,3-β-D-glucan, o componentă esenţială a peretelui celular fungic. 1,3-β-D-glucan nu este prezent în celulele mamiferelor.

Micafungin manifestă o acţiune antifungică împotriva majorităţii speciilor de Candida şi inhibă predominant creşterea activă a miceliilor speciei Aspergillus.

La modelele animale cu candidoză a fost observată corelația dintre eficacitate și expunerea raportată la valoarea CMI (ASC/CMI). În cazul acestor modele este necesar un raport de ~2400 pentru C. albicans și, respectiv, de ~1300 pentru C. glabrata. La dozele terapeutice recomandate de micafungin, aceste valori pot fi obținute în cazul distribuției tulpinilor sălbatice ale speciilor de Candida.

Mecanism(e) de rezistenţă

Similar tuturor agenţilor antimicrobieni, au fost raportate cazuri de susceptibilitate redusă şi rezistenţă; nu se poate exclude rezistenţa încrucişată cu alte echinocandine. Susceptibilitatea redusă a echinocandinelor s-a asociat cu mutaţii ale genelor Fks1 și Fks2 care codifică o subunitate majoră a glucan-sintetazei.

Valori critice pentru stabilirea sensibilităţii

Valorile critice EUCAST

Specii de Candida Valoarea critică a CMI (mg/l) ≤S (Sensibil) >R (Rezistent)

Candida albicans 0,016 0,016

Candida glabrata 0,03 0,03

Candida parapsilosis 0,002 2

Candida tropicalis 1 Date insuficiente

Candida krusei1 Date insuficiente

Candida guilliermondii1 Date insuficiente

Alte specii de Candida spp. Date insuficiente 1CMI pentru C. tropicalis se obțin în etape ale diluției binare de 1-2 ori mai mari decât pentru C.

albicans și C. glabrata. În studiul clinic, C. tropicalis a determinat un număr mai mic de cazuri cu evoluție favorabilă decât C. albicans la ambele doze (100 mg și 150 mg zilnic). Cu toate acestea, diferența nu a fost semnificativă și nu se cunoaște dacă se exprimă într-o diferență clinic relevantă.

Valorile CMI pentru C. krusei se obțin în etape ale diluției binare de aproximativ 3 ori mai mari decât cele pentru C. albicans, iar cele pentru C. guiliermondii se obțin în etape ale diluției binare de 8 ori mai mari față de cele necesare pentru C. albicans. Mai mult, în studiile clinice, aceste specii au fost izolate într-un număr mic de cazuri. Aceasta înseamnă că există dovezi insuficiente pentru a afirma că tulpinile sălbatice ale acestor specii patogene pot sau nu să fie considerate sensibile la micafungin.

Informaţii din studii clinice

Candidemie şi candidoze invazive: micafungin (100 mg/zi sau 2 mg/kg şi zi) a fost la fel de eficace şi mai bine tolerat decât amfotericina B lipozomală (3 mg/kg) ca tratament de primă linie pentru candidemie şi candidoze invazive într-un studiu de non-inferioritate, randomizat, dublu-orb, multinaţional. Micafungin şi amfotericina B lipozomală au fost administrate pe o durată medie de 15 zile (interval, 4 până la 42 zile la adulţi; 12 până la 42 zile la copii).

Non-inferioritatea a fost demonstrată pentru pacienţii adulţi, fiind demonstrate caracteristici similare şi pentru sub-grupurile de copii (inclusiv nou-născuţi şi prematuri). Datele de eficacitate au fost consecvente, independent de speciile infecţioase de Candida, sediul primo-infecţiei şi statusul neutropenic (vezi Tabelul). Micafungin a demonstrat o scădere medie mai mică a ratei de filtrare glomerulară în timpul tratamentului (p<0,001) şi o incidenţă mai mică a reacţiilor la nivelul locului de injectare (p=0,001) decât amfotericina B lipozomală.

Succes terapeutic global în setul per protocol, Studiul asupra candidozelor invazive Micafungin Amfotericina B Diferenţa în % lipozomală (IÎ 95%)*

N n (%) N n (%)

Succes terapeutic global 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] †

Succes terapeutic global pe baza statusului neutropeniei

Cu neutropenie în starea iniţială 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡

Fără neutropenie în starea 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) iniţială

Pacienţi pediatrici

Succes terapeutic global 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § Vârsta < 2 ani 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Prematuri 10 7 (70,0) 9 6 (66,7)

Nou-născuţi 7 7 (100) 5 4 (80) (0 zile < 4 săptămâni)

Vârsta 2 - 15 ani 22 14 (63,6) 19 14 (73,7)

Rezultate reunite (adulţi şi copii), Succes terapeutic global în funcţie de speciile de Candida

Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8)

Specii Non-albicans¶: toate 151 133 (88,1) 140 123 (87,9)

C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1)

C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5)

C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4)

C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Rata micafungin minus rata amfotericinei B lipozomale, interval de încredere 95% bipartit pentru diferenţa în rata de succes generală, bazată pe o aproximare normală a unui eşantion de mari dimensiuni ‡ Adaptată pentru statusul neutropeniei; criteriu principal de evaluare § Populaţia pediatrică nu a fost reprezentată suficient pentru a testa non-inferioritatea.

¶ De asemenea, eficacitatea clinică a fost observată (< 5 pacienţi) pentru următoarele specii de Candida: C.

guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua and C. dubliniensis.

Candidoza esofagiană: într-un studiu randomizat, dublu-orb, efectuat cu micafungin comparativ cu fluconazol ca tratament de primă linie al candidozei esofagiene, la 518 pacienţi s-a administrat cel puţin o doză unică de medicament. Durata medie a tratamentului a fost de 14 zile, iar doza medie zilnică a fost de 150 mg micafungin (N=260) şi, respectiv, 200 mg fluconazol (N=258). Un grad endoscopic de 0 (vindecat endoscopic) la sfârşitul tratamentului a fost înregistrat la 87,7% (228/260) şi respectiv 88,0% (227/258) dintre pacienţii din grupurile de tratament cu micafungin, respectiv cu fluconazol (IÎ 95% pentru diferenţă: [-5,9%, 5,3%]). Limita inferioară a intervalului de încredere 95% a fost deasupra limitei de non-inferioritate predefinite de -10%, demonstrând non-inferioritatea. Natura şi incidenţa reacţiilor adverse dintre cele două grupuri de tratament au fost similare.

Profilaxie: micafungin a fost mai eficace decât fluconazol pentru prevenirea infecţiilor fungice invazive la grupurile de pacienţi cu risc mare de apariţie a infecţiilor fungice sistemice (într-un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, efectuat la pacienţi cu transplant de celule stem hematopoietice [TCSH]).

Succesul terapeutic a fost definit ca lipsa unei infecţii fungice sistemice demonstrate, probabile sau suspectate la finalul tratamentului şi absenţa unei infecţii fungice sistemice demonstrate sau probabile la terminarea studiului. Majoritatea pacienţilor (97%, N=882) au prezentat neutropenie la intrarea în studiu (< 200 neutrofile/µl). Neutropenia a persistat, cu o mediană de 13 zile. S-au administrat doze zilnice fixe, de 50 mg (1,0 mg/kg) micafungin şi, respectiv, 400 mg (8 mg/kg) fluconazol. Durata medie a tratamentului a fost de 19 zile pentru micafungin şi, respectiv, 18 zile pentru fluconazol la populaţia adultă (N=798) şi de 23 zile la populația pediatrică (N=84) din ambele braţe de tratament.

Rata succesului terapeutic a fost semnificativ mai mare pentru micafungin, comparativ cu fluconazol (1,6% cazuri de recidivă, comparativ cu 2,4%). Cazuri de recidivă pentru infecţiile cu Aspergillus au fost de 1 comparativ cu 7 pacienţi, iar recidivele demonstrate sau probabile cu Candida au fost observate la 4 şi, respectiv, 2 pacienţi, din grupurile de tratament cu micafungin şi, respectiv, fluconazol.

Celelalte cazuri de recidive au fost induse de Fusarium (1 şi, respectiv, 2 pacienţi) şi Zygomycetes (1 şi, respectiv, 0 pacienţi). Natura şi incidenţa reacţiilor adverse au fost similare pentru ambele grupuri de tratament.

Farmacocinetica micafungin este liniară la o doză zilnică de 12,5 mg până la 200 mg şi de 3 mg/kg până la 8 mg/kg. Nu există dovezi ale acumulării sistemice în cazul administrării de doze repetate, iar starea de echilibru este atinsă, în general, în 4 până la 5 zile.

După administrarea intravenoasă, concentraţiile serice de micafungin scad bi-exponenţial. Distribuţia medicamentului în ţesuturi este rapidă.

În circulaţia sistemică, micafungin este legat de proteinele plasmatice în procent foarte mare (> 99%), în principal de albumină. Legarea de albumină este independentă de concentraţia plasmatică de micafungin (10-100 µg/ml).

Volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vse) a fost de aproximativ 18-19 litri.

Componenta principală din circulaţia sistemică este micafungin nemodificat. S-a demonstrat că micafungin se metabolizează într-o serie de metaboliţi; dintre aceştia în circulaţia sistemică au fost detectaţi următorii M-1 (forma catecolică), M-2 (forma metoxică a M-1) şi M-5 (hidroxilat la catena laterală). Expunerea la aceşti metaboliţi este redusă şi aceștia nu contribuie la eficacitatea generală a micafunginului.

Chiar dacă micafungin este un substrat al CYP3A in vitro, in vivo hidroxilarea de către CYP3A nu este o cale principală de metabolizare a micafunginului.

Eliminare şi excreţie

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mediu este de aproximativ 10-17 ore şi se menţine la aceste valori până la doza de 8 mg/kg, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după doze repetate.

Clearance-ul total a fost de 0,15-0,3 ml/min şi kg la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii adulţi şi este independent de doză, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după doze repetate.

La voluntarii sănătoşi, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 14C-micafungin (25 mg), 11,6% din radioactivitate a fost decelată în urină şi 71,0% în materii fecale, timp de 28 zile.

Aceste date indică faptul că eliminarea principală a micafunginului este non-renală. Metaboliţii M-5 şi

M-2 au fost detectaţi în plasmă numai în concentraţii foarte mici, iar metabolitul M-5, prezent în proporția cea mai mare, a reprezentat un total de 6,5% din componenta parentală.

Copii și adolescenți: la copii și adolescenți, valorile ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) au fost proporţionale cu doza la valori ale dozelor de 0,5-4 mg/kg. Clearance-ul a fost influențat de greutate, cu valori medii ale clearance-ului ajustat în funcție de greutate de 1,35 ori mai mari la copii mai mici (4 luni până la 5 ani) și de 1,14 ori mai mari la copii cu vârsta cuprinsă între 6 - 11 ani. Adolescenții (12-16 ani) au prezentat valori medii ale clearance-ului similare cu cele determinate la pacienții adulți. Clearance-ul mediu ajustat în funcție de greutate la copiii cu vârsta sub 4 luni este de aproximativ 2,6 ori mai mare decat la adolescenţi (12-16 ani) și de 2,3 ori mai mare decât la adulți.

Studiile de farmacocinetică/farmacodinamie au demonstrat o penetrare dependentă de doză a micafunginului la nivelul SNC, fiind necesară atingerea unei ASC minime de 170 µg x oră/l pentru a obține eradicarea maximă a încărcăturii fungice din țesuturile SNC. Modularea farmacocinetică populațională a demonstrat că o doză de 10 mg/kg la copii cu vârsta sub 4 luni ar fi suficientă pentru a obține expunerea țintă pentru tratamentul infecțiilor SNC induse de Candida.

Vârstnici: după administrarea unei singure perfuzii cu durata de 1 oră cu doza de 50 mg micafungin, parametrii farmacocinetici ai micafungin la vârstnici (cu vârsta între 66-78 ani) au fost similari cu cei ai subiecţilor tineri (20-24 ani). Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: într-un studiu efectuat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de 7-9), (n=8), parametrii farmacocinetici ai micafunginului nu au fost semnificativ diferiţi de cei obținuți la subiecţi sănătoşi (n=8). Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de micafungin la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Într-un studiu efectuat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh de 10-12), (n=8), s-au observat valori mai mici ale concentraţiei serice a micafunginului şi valori mai mari ale concentraţiei serice a metabolitului hidroxilat (M-5), comparativ cu subiecţii sănătoşi (n=8). Aceste date nu sunt suficiente pentru susţinerea unor doze ce pot fi recomandate la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Pacienţii cu insuficienţă renală: parametrii farmacocinetici ai micafungin nu au fost influențați semnificativ de insuficienţa renală severă (rata de filtrare glomerulară (RFG) < 30 ml/min). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Sex/rasă: parametrii farmacocinetici ai micafungin nu au fost influențați semnificativ de sexul şi rasa pacientului (caucazieni, negri, asiatici). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi în funcţie de sex sau rasă.

Dezvoltarea unor focare de alterare hepatocitară (FAH) şi a tumorilor hepatocelulare la şobolani a depins atât de doza, cât şi de durata tratamentului cu micafungin. FAH înregistrate după tratamentul administrat timp de 13 săptămâni sau mai mult au persistat după o perioadă de 13 săptămâni de la întreruperea tratamentului şi au apărut tumori hepatocelulare după o perioadă în care tratamentul nu s-a administrat şi care a corespuns cu durata speranţei de viaţă a şobolanilor. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate convenţionale, dar dezvoltarea FAH a fost evaluată la femelele de şobolani până la 20 şi 18 luni după încetarea unui tratament de 3 şi, respectiv, 6 luni. În ambele cazuri au fost observate creştere a incidenţei/numărului de tumori hepatocelulare după perioada de 18 şi 20 luni fără tratament la grupul la care s-a administrat o doză mare, de 32 mg/kg şi zi, precum şi la un grup cu administrare de doză mai mică (deşi diferenţele nu sunt semnificative din punct de vedere statistic).

Expunerea plasmatică la pragul asumat pentru apariţia tumorii la şobolani (adică doza la care nu au fost detectate FAH şi tumori hepatice) s-a situat în intervalul de expunere clinică. Relevanţa potenţialului hepatocarcinogen al micafunginului pentru utilizarea în tratament la om nu este cunoscută.

Toxicitatea micafunginului după administrarea intravenoasă repetată la şobolani şi/sau câini a demonstrat reacţii adverse la nivel hepatic, la nivelul tractului urinar, la nivelul eritrocitelor şi la nivelul organelor de reproducere masculine. Nivelele de expunere la care nu apar aceste efecte (NOAEL) au fost în aceleaşi intervale sau mai reduse, comparativ cu nivelele de expunere clinică. În consecinţă, apariţia acestor reacţii adverse poate fi de așteptat la administrarea clinică de micafungin la om.

Pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, efectele cardiovasculare şi de eliberare de histamină ale micafunginului au fost evidente şi par să fie dependente de durata de depăşire a pragului. Prelungirea duratei de perfuzare, cu reducerea concentraţiei plasmatice par să reducă aceste efecte.

În studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolani, semnele de hepatotoxicitate au constat în creşterea valorilor transaminazelor şi apariția modificărilor degenerative hepatocitare, acompaniate de semne de regenerare compensatorie. La câini, efectele hepatice au constat în creştere a greutății ficatului şi hipertrofie centrolobulară, fără tulburări degenerative hepatocitare.

La şobolani s-a observat vacuolizarea epiteliului pelvic renal precum şi vacuolizarea şi îngroşarea (hiperplazia) epiteliului vezical în cadrul unor studii cu doze repetate, cu durata de 26 săptămâni. La un al doilea studiu cu durata de 26 săptămâni, hiperplazia celulelor traziţionale de la nivelul vezicii urinare a survenit cu o incidenţă mult mai mică. Aceste modificări au fost reversibile pe perioada de urmărire de 18 luni. Durata de administrare a micafunginului în studiile la şobolani (6 luni) depăşeşte durata obişnuită de administrare a micafunginului la pacienţi (vezi pct. 5.1).

Micafungin a determinat in vitro hemoliza eritrocitelor de şobolan. La şobolani, semnele de anemie hemolitică au fost observate după injectarea repetată de micafungin în bolus. În studiile la câini, cu administrarea de doze repetate, nu s-a observat anemie hemolitică.

În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării s-a constatat o greutate scăzută a puilor la naştere. La iepuri a survenit un avort la o doză de 32 mg/kg şi zi. După injectarea intravenoasă la şobolani masculi pe durata a 9 săptămâni s-a observat vacuolizarea celulelor ductale epididimale, creşterea greutăţii epididimului şi reducerea numărului de spermatozoizi (cu 15%), dar totuşi, la studiile cu durată de 13 şi 26 săptămâni aceste modificări nu au mai fost observate. La câinii adulţi, s-a observat atrofia tubulilor seminiferi şi vacuolizarea epiteliului seminifer şi scăderea volumului de spermă din epididim după tratament prelungit (39 săptămâni), dar nu şi după 13 săptămâni de tratament. La câinii tineri, la sfârşitul tratamentului cu o durată de 39 săptămâni nu s-au observat leziuni testiculare şi epididimale care să depindă de doză, dar după o perioadă fără tratament de 13 săptămâni s-a observat o creştere dependentă de doză a incidenței acestor leziuni pentru grupurile tratate, aflate în perioada de recuperare. Nu s-a observat afectarea fertilităţii masculine sau feminine în studiile de fertilitate şi dezvoltare precoce a embrionilor efectuate la şobolani.

Micafungin nu s-a dovedit mutagen sau carcinogen la evaluarea prin studii convenţionale in vitro şi in vivo inclusiv în cadrul unui studiu in vitro asupra sintezei ADN neprogramate folosind hepatocite de şobolani.

Lactoză monohidrat

Acid citric anhidru (E330)

Hidroxid de sodiu (sub formă de soluţie 0,1%)

Acest medicament nu trebuie amestecat sau administrat în perfuzie cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacoane nedeschise: 30 luni.

Soluţia reconstituită din flacon

Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru maxim 48 ore, la 25°C, după reconstituire în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau în soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Soluţie perfuzabilă diluată

Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru maxim 96 ore, la 25°C şi protejat de lumină, după diluarea cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Micafungin Pharmazac nu conţine conservanţi. Din punct de vedere microbiologic soluţiile reconstituite şi diluate trebuie administrate imediat. Dacă nu se administrează imediat, utilizatorul este responsabil pentru durata şi condiţiile de păstrare înainte de administrare; acestea nu trebuie să depăşească 24 ore, la 2 până la 8°C, cu excepția cazului în care reconstituirea şi diluarea s-au efectuat în medii aseptice controlate şi validate.

Flacoane nedeschise: acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

Micafungin Pharmazac 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă este ambalat într-un flacon de sticlă brună, de tip I 10R, închis cu un dop de cauciuc bromobutilic de 20 mm și sigilat cu o capsă din aluminiu cu un capac detașabil din plastic albastru.

Micafungin Pharmazac 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă este ambalat într-un flacon de sticlă brună, de tip I 10R, închis cu un dop de cauciuc bromobutilic de 20 mm și sigilat cu o capsă din aluminiu cu un capac detașabil din plastic roșu.

Mărime ambalaj: cutii conţinând 1 flacon.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Micafungin Pharmazac nu trebuie amestecat sau administrat în perfuzie împreună cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate mai jos. Folosind tehnici aseptice la temperatura camerei,

Micafungin Pharmazac se reconstituie şi diluează după cum urmează:

1. Se îndepărtează capacul din plastic al flaconului şi se dezinfectează dopul cu alcool.

2. În fiecare flacon se injectează încet şi în condiţii de asepsie, de-a lungul peretelui interior, o cantitate de cinci ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) (dintr-un flacon/pungă de 100 ml). Deşi concentratul va face spumă, se va încerca reducerea la minim a cantităţii de spumă create. Pentru obţinerea dozei necesare exprimate în mg (a se vedea tabelul de mai jos) trebuie reconstituit un număr suficient de flacoane de Micafungin Pharmazac.

3. Flaconul trebuie rotit uşor. A NU SE AGITA. Pulberea se va dizolva complet. Concentratul trebuie utilizat imediat. Flaconul este pentru o singură utilizare. De aceea, trebuie eliminat imediat concentratul reconstituit neutilizat.

4. Toată cantitatea de concentrat reconstituită trebuie extrasă din fiecare flacon şi introdusă înapoi în flaconul/punga cu soluţie perfuzabilă din care s-a extras iniţial solventul. Soluţia perfuzabilă diluată trebuie utilizată imediat. Stabilitatea fizico-chimică a fost demonstrată pentru 96 ore, la 25°C, protejat de lumină şi când diluarea se realizează conform indicaţiilor de mai sus.

5. Flaconul/punga cu soluţie perfuzabilă trebuie întors/întoarsă ușor pentru dispersarea soluţiei diluate, dar NU trebuie agitată, pentru a evita formarea de spumă. Soluţia nu trebuie utilizată dacă este tulbure sau a precipitat.

6. Flaconul/punga cu soluţie perfuzabilă conţinând soluţia perfuzabilă diluată trebuie introdus/ă într-o husă opacă care se poate închide, pentru a fi protejat/ă de lumină.

Prepararea soluţiei perfuzabile

Doză Flacon de Volumul de Volumul Perfuzia standard (mg) Micafungin clorură de (concentraţia) (adaos până la

Pharmazac sodiu (0,9%) pulberii reconstituite 100 ml) folosit sau glucoză Concentraţia (mg/flacon) (5%) de finală adăugat per flacon 50 1 x 50 5 ml aproximativ 5 ml 0,5 mg/ml (10 mg/ml) 100 1 x 100 5 ml aproximativ 5 ml 1,0 mg/ml (20 mg/ml) 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml aproximativ 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml aproximativ 10 ml 2,0 mg/ml

După reconstituire şi diluare soluţia trebuie administrată intravenous, timp de aproximativ 1 oră.

Pharmazac S.A.

31 Naousis Str., 104 47 Atena

Grecia tel.: +30 210 3418889-97 pharmazac@pharmazac.com

14695/2022/01 14696/2022/01

Data primei autorizări: Octombrie 2022

Octombrie 2022