METOJECT 50mg / ml soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Metoject 50 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

1 ml soluţie conţine metotrexat 50 mg (sub formă de metotrexat disodic).

1 seringă preumplută de 0,15 ml conţine metotrexat 7,5 mg. 1 seringă preumplută de 0,20 ml conţine metotrexat 10 mg. 1 seringă preumplută de 0,25 ml conţine metotrexat 12,5 mg. 1 seringă preumplută de 0,30 ml conţine metotrexat 15 mg. 1 seringă preumplută de 0,35 ml conţine metotrexat 17,5 mg. 1 seringă preumplută de 0,40 ml conţine metotrexat 20 mg. 1 seringă preumplută de 0,45 ml conţine metotrexat 22,5 mg. 1 seringă preumplută de 0,50 ml conţine metotrexat 25 mg. 1 seringă preumplută de 0,55 ml conţine metotrexat 27,5 mg. 1 seringă preumplută de 0,60 ml conţine metotrexat 30 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă în seringă preumplută.

Soluţie limpede, galben-brună.

Metoject este indicat pentru tratamentul:

 poliartritei reumatoide active la pacienţii adulţi,  formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică severă, activă, atunci când răspunsul la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,  psoriazisului rebel la tratament, sever şi invalidant, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme de tratament cum sunt fototerapia, PUVA şi retinoizii, precum şi artritei psoriazice severe la pacienţii adulţi,  bolii Crohn ușoare până la moderate, fie în monoterapie, fie în asociere cu corticosteroizi la pacienți adulți refractari sau cu intoleranță la tiopurine.

Metoject trebuie să fie prescris numai de către medici care sunt familiarizaţi cu diferitele proprietăţi ale medicamentului şi cu modul de acţiune al acestuia. De obicei, administrarea trebuie efectuată de către profesioniști din domeniul sănătății. În cazul în care situația clinică permite, medicul curant poate sfătui pe pacient cum să-și administreze singur subcutanat medicamentul. În astfel de cazuri, medicul este sfătuit să ofere instrucțiuni detaliate cu privire la administrare. Metoject se administrează prin injectare, o dată pe săptămână.

Pacientul trebuie să fie informat în mod explicit despre acest aspect al administrării, o dată pe săptămână. Se recomandă să se stabilească o zi convenabilă din săptămână ca zi de administrare a injecţiei.

Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă un al treilea spaţiu de distribuţie (ascită, revărsat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare specială din punct de vedere al toxicităţii şi necesită o reducere a dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 și pct. 4.4).

Doza la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă

Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată fie subcutanat, fie intramuscular, fie intravenos. În funcţie de nivelul individual de activitate a bolii şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, doza iniţială poate fi crescută treptat, cu 2,5 mg pe săptămână. În general, nu trebuie depăşită o doză săptămânală de 25 mg. Cu toate acestea, dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână se asociază cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat să apară după aproximativ 4 - 8 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere.

Doza recomandată este de 10 - 15 mg/m² suprafaţă corporală (SC)/o dată pe săptămână. În cazurile refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m² suprafaţă corporală (SC)/o dată pe săptămână. Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă creşterea frecvenţei de monitorizare.

Având în vedere caracterul limitat al datelor disponibile privind utilizarea intravenoasă la copii şi adolescenţi, administrarea parenterală este limitată la injectarea subcutanată şi intramusculară.

Pacienţii cu AJI trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul copiilor/adolescenţilor.

Utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani nu este recomandată deoarece la această grupă de pacienţi nu există date suficiente privind eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.4).

Se recomandă administrarea parenterală a unei doze-test de 5 - 10 mg cu o săptămână înainte de iniţierea tratamentului, pentru a detecta reacţiile adverse idiosincrazice. Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată fie subcutanat, fie intramuscular, fie intravenos. Doza trebuie crescută treptat dar, în general, nu trebuie să se depăşească doza săptămânală de 25 mg metotrexat. Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. În general, răspunsul la tratament poate fi aşteptat să apară după aproximativ 2 - 6 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere.

- Tratament de inductie:

o doză de 25 mg/săptămână administrată subcutanat, intravenos sau intramuscular.

Răspunsul la tratament asteptat după aproximativ 8 până la 12 săptămâni.

- Tratament de întreținere: o doză de 15 mg/săptămână administrată subcutanat, intravenos sau intramuscular.

Nu există suficientă experiență la copii și adolescenţi pentru a recomanda administrarea de Metoject pentru tratamentul bolii Crohn la această grupă de pacienţi.

Doza trebuie crescută în funcţie de necesar dar, în general, nu trebuie să depăşească doza săptămânală maximă recomandată de 25 mg. Într-un număr foarte mic de cazuri, administrarea unei doze mai mari poate fi justificată clinic dar aceasta nu trebuie să depăşească doza săptămânală maximă de 30 mg metotrexat, deoarece toxicitatea va creştere foarte mult.

Metoject trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficiență renală. Doza trebuie să fie ajustată după cum urmează:

Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză ≥ 60 100 % 30 - 59 50 % < 30 Metoject nu trebuie să fie utilizat

Vezi pct. 4.3.

Metotrexatul trebuie administrat cu deosebită prudenţă la pacienţii cu afecțiune hepatică semnificativă, activă sau în antecedente, în special de etiologie alcoolică. În cazul în care bilirubina este  5 mg/dl (85,5 µmol/l), administrarea metotrexatului este contraindicată.

Pentru lista tuturor contraindicaţiilor, vezi pct. 4.3.

La pacienţii vârstnici trebuie luată în considerare reducerea dozei datorită reducerii funcţiilor hepatică şi renală, precum şi scăderii rezervelor de folaţi care apare odată cu înaintarea în vârstă.

Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (revărsat pleural, ascită)

Întrucât, la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică al metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori faţă de normal, poate fi necesară reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 și pct. 4.4).

Medicamentul este numai pentru o singură utilizare.

Metoject poate fi administrat pe cale intramusculară, intravenoasă sau subcutanată (la copii şi adolescenţi numai pe cale subcutanată sau intramusculară).

Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.

În cazul trecerii de la administrarea orală la cea parenterală, poate fi necesară o reducere a dozei datorită biodisponibilităţii variabile a metotrexatului după administrarea orală.

Poate fi luată în considerare administrarea de suplimente de acid folic conform ghidurilor de tratament aflate în vigoare.

Metoject este contraindicat în caz de:

 hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1,  insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).  abuz de alcool etilic,  insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min., vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4),  discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia, trombocitopenia sau anemia semnificativă,  infecţii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza, HIV sau alte sindroame de imunodeficienţă,  ulceraţii ale cavităţii orale şi boală ulceroasă gastrointestinală activă cunoscută,  sarcină și alăptare (vezi pct. 4.6),  vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii.

Pacienţii trebuie să fie informaţi în mod clar că tratamentul urmează să fie aplicat o dată pe săptămână, nu zilnic.

Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi evaluate în cel mai scurt timp posibil. Prin urmare, administrarea metotrexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror instruire şi experienţă include utilizarea tratamentului cu antimetaboliţi, ori sub supravegherea acestora. Din cauza posibilei apariţii a unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacienţii trebuie să fie informaţi în mod complet de către medic cu privire la riscurile implicate şi la măsurile de siguranţă recomandate.

Înainte de iniţierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat după o perioadă de pauză

Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita.

În cursul tratamentului (cel puţin o dată pe lună în primele şase luni şi în continuare o dată la trei luni)

De asemenea, în cazul creşterii dozei, trebuie avută în vedere o creştere a frecvenţei de monitorizare.

1. Examinarea cavităţii bucale şi a gâtului, pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase.

2. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.

Supresia hematopoietică cauzată de metotrexat poate interveni brusc, în condiţiile unor doze aparent sigure. Orice scădere marcată a numărului de globule albe sau de plachete sanguine indică necesitatea întreruperii imediate a administrării medicamentului şi instituirea unui tratament de susţinere adecvat. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze toate semnele şi simptomele sugestive pentru prezenţa unei infecţii. Pacienţii care utilizează concomitent medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape din punct de vedere al hemoleucogramei şi numărului de plachete sanguine.

3. Teste funcţionale hepatice: Trebuie acordată o atenţie specială apariţiei toxicităţii hepatice.

Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt dacă, în cursul tratamentului, sunt prezente sau apar rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau biopsiei hepatice. Aceste rezultate anormale trebuie să revină la normal în decurs de două săptămâni, după care se poate reîncepe tratamentul, la indicaţia medicului. Nu există dovezi care să susţină necesitatea utilizării biopsiei hepatice pentru monitorizarea toxicităţii hepatice în indicaţiile reumatologice.

În cazul pacienţilor cu psoriazis, necesitatea biopsiei hepatice înainte de şi în timpul tratamentului este controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă seriile de teste chimice hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într-un mod suficient hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuată în mod individualizat şi trebuie să facă diferenţa dintre pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de risc cum sunt antecedentele de consum excesiv de alcool etilic , persistenţa creşterii enzimelor hepatice, antecedentele de afecțiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecțiuni hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice, precum şi tratamentul cu metotrexat pe o perioadă mare de timp sau la doze cumulative de 1,5 g sau mai mari.

Verificarea enzimelor hepatice serice: La pacienţi au fost raportate creşteri temporare ale transaminazelor de două sau de trei ori faţă de limita superioară a valorilor normale, cu o frecvenţă de 13 - 20 %. În cazul unei creşteri constante a enzimelor hepatice, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.

Datorită potenţialului efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie luate medicamente hepatotoxice suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat cu excepția cazului în care este în mod evident necesar şi consumul de alcool trebuie evitat sau mult redus (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată o monitorizare mai atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă). Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării simultane de medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă).

4. Funcţia renală trebuie monitorizată prin intermediul testelor funcţionale renale şi analizelor de urină (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Deoarece metotrexatul se elimină în principal pe cale renală, este de aşteptat apariţia unor concentraţii serice crescute în caz de insuficienţă renală, ceea ce poate determina reacţii adverse severe.

În cazurile în care funcţia renală poate fi compromisă (de exemplu la vârstnici), monitorizarea trebuie să aibă loc mai frecvent. Acest lucru se aplică în special în cazul administrării concomitente de medicamente care afectează eliminarea metotrexatului, determină afectare renală (de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea formării elementelor figurate sanguine. De asemenea, deshidratarea poate creşte toxicitatea metotrexatului.

5. Evaluarea aparatului respirator: Se va acorda o atenţie deosebită detectării simptomelor de insuficienţă pulmonară funcţională şi, dacă este necesar, se vor efectua teste funcţionale pulmonare. Afectarea pulmonară necesită un diagnostic rapid şi întreruperea administrării metotrexatului. Simptomele pulmonare (în special tusea seacă, neproductivă) sau pneumonia nespecifică apărute în cursul tratamentului cu metotrexat pot indica o leziune potenţial periculoasă şi necesită întreruperea tratamentului şi investigarea atentă. Poate să apară pneumonie interstiţială acută sau cronică, frecvent asociată cu eozinofilie sanguină, fiind raportate decese cauzate de aceasta. Deşi există o variabilitate clinică, pacientul cu afecțiune pulmonară tipică indusă de metotrexat prezintă febră, tuse, dispnee, hipoxemie şi un infiltrat evidenţiat pe radiografia toracică, fiind necesară excluderea diagnosticului de infecţie. Afectarea pulmonară necesită un diagnostic rapid şi întreruperea tratamentului cu metotrexat. Această afectare poate apărea la toate dozele.

În plus, s-au raportat cazuri de hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare asociate tratamentului cu metotrexat utilizat în indicații reumatologice și conexe. Acest eveniment poate fi asociat, de asemenea, cu vasculită și alte comorbidități. Atunci când se suspectează prezența unei hemoragii pulmonare alveolare se va avea în vedere efectuarea unor investigații prompte, în vederea confirmării diagnosticului.Datorită efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. Este, de asemenea, necesară o prudenţă specială în prezenţa infecţiilor inactive, cronice (de exemplu herpes zoster, tuberculoză, hepatită cu virus B sau C), datorită unei eventuale activări. În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii.

La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apară limfoame maligne, caz în care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este necesară instituirea tratamentui citotoxic.

În cazuri rare, s-a raportat că administrarea concomitentă de antagonişti de acid folic cum sunt trimetoprimul/sulfametoxazolul determină pancitopenie megaloblastică acută.

Dermatita indusă de radiaţii şi arsurile solare pot reapărea sub tratamentul cu metotrexat (reacţie de re-activare). Leziunile psoriazice se pot exacerba sub acţiunea concomitentă a radiaţiei ultraviolete şi a metotrexatului administrat.

Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (ascită, revărsat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare foarte atentă pentru decelarea toxicităţii şi necesită reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului. Exsudatele pleurale şi ascita trebuie drenate înainte de iniţierea tratamentului cu metotrexat (vezi pct. 5.2).

Diareea şi stomatita ulcerativă pot reprezenta efecte toxice şi necesită întreruperea tratamentului, în caz contrar putând interveni enterita hemoragică şi decesul prin perforaţie intestinală.

Preparatele cu vitamine sau alte medicamente conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului.

În ceea ce priveşte tratamentul psoriazisului, utilizarea metotrexatului trebuie limitată la forma rebelă la tratament, severă şi invalidantă a psoriazisului, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme de tratament, dar numai în condiţiile în care diagnosticul a fost stabilit prin biopsie şi/sau în urma unei examinării dermatologice.

La pacienții oncologici la care s-a administrat tratament cu metotrexat s-au raportat encefalopatie/leucoencefalopatie, iar acestea nu pot fi excluse la administrarea tratamentului cu metotrexat în indicații non-oncologice.

Fertilitate și reproducere

S-a raportat că metotrexatul a cauzat oligospermie, disfuncție menstruală și amenoree la om, în timpul terapiei și o perioadă scurtă de timp după încetarea acesteia, precum și reducerea fertilității, afectând spermatogeneza și ovogeneza în timpul administrării sale - efecte care par a fi reversibile la întreruperea terapiei.

Teratogenitate - Risc pentru reproducere

Metotrexatul cauzează la om embriotoxicitate, avort și malformații ale fătului. Prin urmare, trebuie să se discute cu pacientele aflate la vârsta fertilă posibilele riscuri de efecte asupra reproducerii, pierdere a sarcinii și malformații congenitale (vezi pct. 4.6). Absența sarcinii trebuie confirmată înainte de utilizarea Metoject. Dacă sunt tratate femei aflate la vârsta maturității sexuale, trebuie instituite măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin șase luni după acesta.

Pentru recomandări privind măsuri contraceptive pentru bărbați, vezi pct. 4.6.

Acest medicament conţine sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic este ”lipsit de sodiu”.

Utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani nu este recomandată deoarece la această grupă de pacienţi nu există date suficiente privind eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.2).

Protoxid de azot

Utilizarea protoxidului de azot potențează efectul metotrexatului asupra folatului, ducând la creșterea toxicității, cum ar fi forme severe și imprevizibile de mielosupresie și stomatită. Deși acest efect poate fi redus prin administrarea de folinat de calciu, utilizarea concomitentă trebuie evitată.

Alcoolul, medicamentele hepatotoxice, medicamentele hematotoxice

Probabilitatea ca metotrexatul să prezinte efecte hepatotoxice este crescută de consumul periodic de alcool etilic şi de administrarea, în acelaşi timp, a altor medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4).

Pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să fie atent monitorizaţi. Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării simultane de medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă, azatioprină, retinoizi, sulfasalazină). Incidenţa pancitopeniei şi hepatotoxicităţii poate fi crescută în cazul asocierii leflunomidei cu metotrexatul.

Asocierea terapeutică dintre metotrexat şi retinoizi cum sunt acitretinul şi etretinatul creşte riscul de hepatotoxicitate.

Antibioterapia orală

Medicamentele cu administrare orală cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele neabsorbabile cu spectru larg pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau prin inhibarea metabolismului bacterian.

În cazuri individuale, antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina şi cefalotina pot să scadă clearance-ul renal al metotrexatului, astfel încât pot să apară concentraţii serice crescute de metotrexat concomitent cu toxicitate hematologică şi gastro-intestinală.

Medicamente care se leagă în proporţie mare la nivelul proteinelor plasmatice

Metotrexatul se leagă la nivelul proteinelor plasmatice şi poate fi înlocuit de alte medicamente cu legare la nivelul proteinelor plasmatice, cum sunt salicilaţii, antidiabeticele orale, diureticele, sulfonamidele, difenilhidantoinele, tetraciclinele, cloramfenicolul, acidul p-aminobenzoic şi medicamentele antiinflamatoare acide, care pot determina o creştere a toxicităţii în cazul utilizării concomitente.

Probenecidul, acizii organici slabi, pirazolii şi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene

Probenecidul, acizii organici slabi cum sunt diureticele de ansă şi pirazolii (fenilbutazona), pot să scadă eliminarea metotrexatului cu atingerea de concentraţii serice mai mari, care induc un grad mai ridicat de toxicitate hematologică. Există, de asemenea, posibilitatea unei toxicităţi crescute în cazul administrării unei asocieri de doze mici de metotrexat şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau salicilaţi.

În cazul administrării de medicamente care pot produce reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de exemplu sulfonamide, trimetoprim - sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie acordată atenţie posibilităţii afectării pronunţate a formării de elemente figurate sanguine.

Medicamentele care determină deficit de folat

Administrarea concomitentă de medicamente care provoacă deficit de folat (de exemplu sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol) poate conduce la creşterea toxicităţii metotrexatului. Prin urmare, se recomandă o deosebită prudenţă în condiţiile existenţei unui deficit de acid folic.

Preparate care conţin acid folic sau acid folinic

Preparatele cu vitamine sau alte medicamente conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului.

Alte medicamente antireumatice

În general, nu este de aşteptat o creştere a efectelor toxice ale metotrexatului în cazul administrării concomitente a Metoject cu alte medicamente antireumatice (de exemplu săruri de aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină).

Sulfasalazina

Deşi asocierea metotrexatului cu sulfasalazina poate cauza o creştere a eficacităţii metotrexatului şi, prin urmare, o creştere a reacţiilor adverse datorate inhibării sintezei de acid folic pe care o exercită sulfasalazina, asemenea reacţii adverse au fost observate numai în cazuri individuale rare, în cadrul câtorva studii.

Mercaptopurina

Metotrexatul creşte concentraţiile plasmatice ale mercaptopurinei. Prin urmare, asocierea metotrexatului cu mercaptopurina poate necesita ajustarea dozei.

Inhibitorii pompei protonice

Administrarea concomitentă a inhibitorilor pompei protonice cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul poate genera interacţiuni medicamentoase: Administrarea concomitentă a metotrexatului şi omeprazolului a condus la o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într-un caz, în condiţiile asocierii cu pantoprazolul, a fost raportată inhibarea eliminării renale a metabolitului 7-hidroximetotrexat, cu mialgie şi frisoane.

Teofilina

Metotrexatul poate determina scăderea clearance-ului teofilinei; concentraţiile teofilinei trebuie monitorizate în cazul utilizării concomitente cu metotrexatul.

Băuturi care conţin cafeină sau teofilină

În timpul tratamentului cu metotrexat, trebuie să se evite consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi răcoritoare care conţin cafeină, ceai negru).

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul terapiei cu metotrexat și trebuie utilizate măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu metotrexat și cel puțin 6 luni după aceea (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea terapiei, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să fie informate cu privire la riscul de malformații asociat cu metotrexatul și trebuie exclusă cu certitudine existența unei sarcini prin luarea de măsuri adecvate, de exemplu un test de sarcină. În timpul tratamentului, testele de sarcină trebuie repetate în funcție de necesitățile clinice (de exemplu, după orice discontinuitate în folosirea măsurilor contraceptive). Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie consiliate cu privire la prevenirea și planificarea sarcinii.

Nu se cunoaște dacă metotrexatul este prezent în spermă. Studiile pe animale au demonstrat că metotrexatul este genotoxic, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra spermatozoizilor nu poate fi exclus în totalitate. Dovezile clinice limitate nu indică un risc crescut de malformații sau avort spontan după expunerea paternă la doze mici de metotrexat (mai puțin de 30 mg/săptămână). Pentru doze mai mari, nu există date suficiente pentru a estima riscurile de malformații sau avort spontan după expunerea paternă.

Ca măsuri de precauție, pacienților de sex masculin, activi din punct de vedere sexual, sau partenerelor lor li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive sigure în timpul tratamentului pacientului de sex masculin și timp de cel puțin 6 luni după încetarea tratamentului cu metotrexat. Bărbații nu trebuie să doneze spermă în timpul terapiei cu metotrexat sau timp de 6 luni după întreruperea acesteia.

Metotrexatul este contraindicat în timpul sarcinii în indicații non-oncologice (vezi pct. 4.3). Dacă apare o sarcină în timpul tratamentului cu metotrexat sau timp de 6 luni după acesta, trebuie oferite recomandări medicale privind riscul de efecte nocive asupra copilului, asociate cu tratamentul, și trebuie efectuate ecografii pentru confirmarea dezvoltării normale a fătului.

În studiile pe animale, metotrexatul a prezentat toxicitate pentru reproducere, în special în timpul primului trimestru (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a dovedit a avea efect teratogen pentru om; s-a raportat că a cauzat moartea fătului, avorturi spontane și/sau anomalii congenitale (de exemplu, craniofaciale, cardiovasculare, legate de sistemul nervos central și de extremități).

Metotrexatul este un teratogen uman puternic, cu risc crescut de avort spontan, întârziere a creșterii intrauterine și malformații congenitale în cazul expunerii în timpul sarcinii.

* Au fost raportate avorturi spontane la 42,5 % din femeile gravide expuse la tratamentul cu metotrexat în doze mici (mai puțin de 30 mg/săptămână), comparativ cu o rată de 22,5 % raportată la pacientele cu aceeași boală care au fost tratate cu alte medicamente decât metotrexat.

* Malformațiile majore au apărut la 6,6 % din nou-născuții vii la femeile expuse la tratamentul cu metotrexat în doze mici (mai puțin de 30 mg/săptămână) în timpul sarcinii, comparativ cu aproximativ 4 % din nou-născuții vii la pacientele cu aceeași boală tratate cu alte medicamente decât metotrexat.

Nu sunt disponibile date suficiente privind expunerea la metotrexat în timpul sarcinii în doze mai mari de 30 mg/săptămână, dar sunt de așteptat rate mai mari ale avorturilor spontane și malformațiilor congenitale.

Atunci când administrarea metotrexatului a fost întreruptă înainte de concepție, s-au raportat sarcini normale.

Metotrexatul se excretă prin laptele matern. Datorită posibilelor reacţii adverse grave pentru sugar,

Metoject este contraindicat pe durata alăptării (vezi pct. 4.3). Prin urmare, alăptatul trebuie întrerupt înainte de administrarea medicamentului şi pe toată durata administrării acestuia.

Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza și poate scădea fertilitatea. La om, s-a raportat că metotrexatul a cauzat oligospermie, disfuncție menstruală și amenoree. În majoritatea cazurilor, aceste efecte par a fi reversibile după întreruperea tratamentului.

Pe durata tratamentului pot apărea simptome ale sistemului nervos central cum sunt starea de oboseală şi ameţeli. Metoject are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai grave reacții adverse la metotrexat includ supresia măduvei osoase, toxicitatea pulmonară, hepatotoxicitatea, toxicitatea renală, neurotoxicitatea, evenimentele tromboembolice, șocul anafilactic și sindromul Stevens Johnson.

Reacțiile adverse observate cel mai frecvent (foarte frecvente) în cazul utilizării metotrexatului includ tulburările gastro-intestinale, de ex. stomatită, dispepsie, durere abdominală, greață, scăderea apetitului și rezultate anormale la testele funcționale hepatice, de ex. valori crescute ale ALT, AST, bilirubinei, fosfatazei alcaline. Alte reacții adverse care apar frecvent (frecvente) sunt leucopenia, anemia, trombocitopenia, cefaleea, oboseala, somnolența, pneumonia, alveolită interstițială/pneumonită, asociată adesea cu eozinofilia, ulcerele orale, diareea, exantemul, eritemul și pruritul.

Cele mai relevante reacţii adverse sunt supresia sistemului hematopoietic şi tulburările gastro-intestinale.

Pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă sunt folosite următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Mai puţin frecvente: faringită.

Rare: infecţie (inclusiv reactivarea unei infecţii cronice inactive), sepsis, conjunctivită.

Tumori benigne, maligne şi nespecifice (incluzând chisturi şi polipi)

Foarte rare: limfom (vezi 'descrierea” de mai jos).

Frecvente: leucopenie, anemie, trombopenie.

Mai puţin frecvente: pancitopenie.

Foarte rare: agranulocitoză, episoade de deprimare severă a măduvei osoase, tulburări limfoproliferative (vezi 'descrierea” de mai jos).

Cu frecvenţă necunoscută: eozinofilie.

Rare: reacţii alergice, şoc anafilactic, hipogamaglobulinemie.

Mai puţin frecvente: precipitarea diabetului zaharat.

Mai puţin frecvente: depresie, confuzie.

Rare: modificări ale dispoziţiei.

Frecvente: cefalee, senzație de oboseală, somnolenţă.

Mai puţin frecvente: ameţeli.

Foarte rare: dureri, astenie musculară sau parestezie a extremităţilor, modificări ale simţului gustativ (gust metalic), convulsii, meningism, meningită aseptică acută, paralizie.

Cu frecvenţă necunoscută: encefalopatie/leucoencefalopatie.

Rare: tulburări de vedere.

Foarte rare: afectare a vederii, retinopatie.

Rare: pericardită, revărsat pericardic, tamponadă cardiacă.

Rare: hipotensiune arterială, evenimente tromboembolice.

Frecvente: pneumonie, alveolită interstiţială/pneumonită, adeseori asociată cu eozinofilie. Simptomele care indică leziuni pulmonare potenţial severe (pneumonită interstiţială) sunt următoarele: tuse seacă, neproductivă, respiraţie dificilă şi febră.

Rare: fibroză pulmonară, pneumonie cu Pneumocystis carinii, respiraţie dificilă şi astm bronşic, revărsat pleural.

Cu frecvenţă necunoscută: epistaxis, hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare.

Foarte frecvente: stomatită, dispepsie, greaţă, pierderea apetitului alimentar, durere abdominală.

Frecvente: ulcere orale, diaree.

Mai puţin frecvente: ulcere şi hemoragii gastro-intestinale, enterită, vărsături, pancreatită.

Rare: gingivită.

Foarte rare: hematemeză, hematochezie, megacolon toxic.

Tulburări hepatobiliare (vezi pct. 4.4)

Foarte frecvente: rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice (creşteri ale ALAT, ASAT, fosfatazei alcaline şi bilirubinei).

Mai puţin frecvente: ciroză, fibroză şi steatoză hepatică, scăderi ale albuminei serice.

Rare: hepatită acută.

Foarte rare: insuficienţa hepatică.

Frecvente: exantem, eritem, prurit.

Mai puţin frecvente: fotosensibilitate, alopecie, creşterea nodulilor reumatici, ulcer cutanat, herpes zoster, vasculită, erupţii herpetiforme cutanate, urticarie.

Rare: creşterea pigmentării, acnee, peteşii, echimoze, vasculită alergică.

Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell), creşterea modificărilor pigmentare ale unghiilor, paronichie acută, furunculoză, telangiectazie.

Mai puţin frecvente: artralgie, mialgie, osteoporoză.

Rare: fractură de stres.

Cu frecvenţă necunoscută: osteonecroza maxilarului (tulburări secundare până la limfoproliferative).

Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vezicii urinare, afectare renală, tulburări de micţiune.

Rare: insuficienţă renală, oligurie, anurie, tulburări electrolitice.

Cu frecvenţă necunoscută: proteinurie.

Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vaginului.

Foarte rare: dispariţia libidoului, impotenţă, ginecomastie, oligospermie, tulburări ale menstruaţiei, secreţii vaginale.

Rare: febră, afectarea procesului de vindecare a rănilor.

Foarte rare: leziuni locale (formarea de abcese sterile, lipodistrofie) la locul de injectare în urma administrării intramusculare sau subcutanate.

Cu frecvenţă necunoscută: astenie, necroză la locul administrării injectabile.

Aspectul şi severitatea reacţiilor adverse depind de valorile dozei şi de frecvenţa de administrare. Cu toate acestea, întrucât pot apărea reacţii adverse chiar şi la doze mici, este indispensabilă monitorizarea periodică a pacienţilor de către medic, la intervale scurte de timp.

Limfom/tulburări limfoproliferative: s-au raportat cazuri individuale de limfom și alte tulburări limfoproliferative care au dispărut în unele cazuri după întreruperea tratamentului cu metotrexat.

În cazul administrării metotrexatului pe cale intramusculară, pot apărea în mod frecvent reacţii adverse locale (senzaţie de arsură) sau leziuni (formarea de abcese sterile, necroza ţesutului adipos) la locul de injectare. Aplicarea subcutanată a metotrexatului este bine tolerată la nivel local. Au fost observate numai uşoare reacţii cutanate locale (cum sunt senzaţie de arsură, eritem, edem, decolorare, prurit, prurit sever, durere), care scad în cursul tratamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

a) Simptomele de supradozaj

Toxicitatea metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic.

b) Măsurile terapeutice în caz de supradozaj.

Folinatul de calciu reprezintă antidotul specific pentru neutralizarea reacţiilor adverse toxice ale metotrexatului.

În caz de supradozaj accidental, trebuie administrată o doză de folinat de calciu egală sau mai mare decât doza de metotrexat care a indus supradozajul, pe cale intravenoasă sau intramusculară, în decurs de o oră, iar administrarea trebuie continuată până când valorile serice ale metotrexatului devin mai mici de 10-7 mol/l.

În caz de supradozaj masiv pot fi necesare hidratarea şi alcalinizarea urinii pentru a preveni precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a dovedit că nici hemodializa şi nici dializa peritoneală nu ameliorează eliminarea metotrexatului. S-a raportat că un clearance eficient al metotrexatului poate fi obţinut prin hemodializă acută, intermitentă, utilizând un dializor cu flux rapid.

Grupa farmacoterapeutică: antimetaboliţi, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA01

Medicament antireumatic pentru tratamentul bolilor reumatice inflamatorii cronice şi formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică. Medicamente imunomodulatoare și anti-inflamatoare pentru tratamentul bolii Crohn.

Metotrexatul este un antagonist de acid folic care aparţine clasei de medicamente citotoxice cunoscute sub numele de antimetaboliţi. El acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat reductază, inhibând astfel sinteza ADN-ului. Nu s-a stabilit încă cu claritate dacă eficacitatea metotrexatului în tratarea psoriazisului, a artritei psoriazice, și a poliartritei reumatoide cronice şi a bolii Crohn se datorează unui efect anti-inflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste efecte.

Recomandările clinice internaționale reflectă utilizarea metotrexatului ca tratament de a doua linie pentru pacienții cu boala Crohn care prezintă intoleranță sau nu au răspuns la medicamentele imunomodulatoare de primă linie, cum sunt azatioprina (AZA) sau 6-mercaptopurina (6-MP).

Evenimentele adverse observate în studiile efectuate cu metotrexat pentru boala Crohn la doze cumulative nu au indicat un profil de siguranță diferit al metotrexatului față de profilul deja cunoscut.

Prin urmare, trebuie luate măsuri de precauție la utilizarea metotrexatului pentru tratamentul bolii

Crohn similare cu cele luate pentru alte indicații reumatice și non-reumatice ale metotrexatului (vezi pct. 4.4 și 4.6).

După administrarea orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastro-intestinal. În cazul administrării în doză mică (doze cuprinse între 7,5 mg pe m² şi 80 mg pe m² suprafaţă corporală), valoarea medie a biodisponibilităţii este de aproximativ 70 % dar sunt posibile variaţii inter-individuale şi intra-individuale semnificative (25 - 100 %). Concentraţiile serice maxime sunt atinse după 1 - 2 ore.

Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt comparabile, fiind apropiate de 100 %.

Aproximativ 50 % din cantitatea de metotrexat se leagă de proteinele serice. În urma distribuirii în ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari sub formă de poliglutamaţi, în special în ficat, rinichi şi splină, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Dacă este administrat în doze mici, metotrexatul trece în lichidul cefalorahidian în cantităţi minime. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 6 - 7 ore şi prezintă un grad semnificativ de variabilitate (3 - 17 ore).

Timpul de înjumătăţire plasmatică se poate prelungi de 4 ori faţă de valoarea sa normală la pacienţii care prezintă un al treilea spaţiu de distribuţie (revărsat pleural, ascită).

Aproximativ 10 % din doza de metotrexat administrată este metabolizată la nivel intrahepatic.

Metabolitul principal este 7-hidroximetotrexatul.

Excreţia are loc în cea mai mare parte în formă nemodificată, în principal pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali.

Aproximativ 5 - 20 % din cantitatea de metotrexat şi 1 - 5 % din cea de 7-hidroximetotrexat se elimină pe cale biliară. Există o circulaţie enterohepatică marcată.

În caz de insuficienţă renală, eliminarea este semnificativ întârziată. Nu este cunoscut gradul de afectare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.

Studiile la animale arată că metotrexatul afectează fertilitatea, este embriotoxic, fetotoxic şi teratogen.

Metotrexatul este mutagen, atât in vivo cât şi in vitro. Întrucât nu au fost efectuate studii convenţionale de carcinogenitate iar datele provenite din studiile de toxicitate cronică la rozătoare nu sunt concordante, metotrexatul este considerat ca neclasificabil din punct de vedere al carcinogenităţii la om.

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 25 °C. A se păstra seringile preumplute în cutie, pentru a fi protejate de lumină.

Natura ambalajului

Seringi preumplute din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 1 ml, cu ac de injecție încorporat. Capac protector din cauciuc clorobutilic (tip I) şi tijă din polistiren inserată în dop pentru a forma pistonul seringii sau

Seringi preumplute din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 1 ml, cu ac de injecție încorporat. Capac protector din cauciuc clorobutilic (tip I), tijă din polistiren inserată în dop pentru a forma pistonul seringii şi un sistem de siguranţă pentru a preveni rănirea prin înţepare cu acul şi refolosirea acului sau

Seringi preumplute din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 1 ml, cu ac de injecție inclus. Capac protector din cauciuc clorobutil (tip I) şi tijă din polistiren inserată în dop pentru a forma pistonul seringii.

Seringi preumplute conţinând 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml, 0,50 ml, 0,55 ml sau 0,60 ml soluţie sunt disponibile în ambalaje de 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 şi 24 de seringi cu ace de injecție s.c. încorporate şi tampoane cu alcool.

şi

Seringi preumplute conţinând 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml, 0,50 ml, 0,55 ml sau 0,60 ml soluţie sunt disponibile în ambalaje de 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 şi 24 de seringi cu ace de injecție s.c. încorporate, cu sistem de siguranță, şi tampoane cu alcool.

şi

Seringi preumplute conţinând 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml, 0,50 ml, 0,55 ml sau 0,60 ml soluţie injectabilă sunt disponibile în ambalaje de 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 şi 24 de seringi cu ace de injecție s.c. incluse şi tampoane cu alcool.

Pentru administrarea i.m. și i.v., trebuie utilizat un ac adecvat pentru aceste căi de administrare. Acul inclus în cutie este adecvat numai pentru administrarea s.c..

Toate mărimile de ambalaj prezintă marcaje de gradaţie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Modul de manipulare şi eliminare trebuie să fie la fel ca în cazul altor preparate citotoxice, conform cerinţelor locale. Dacă unele membre ale personalului medical sunt gravide, nu trebuie să manipuleze şi/sau să administreze Metoject.

Metotrexatul nu trebuie să intre în contact cu pielea şi mucoasele. În caz de contaminare, zona afectată trebuie să fie clătită imediat cu apă din abundenţă.

Medicamentul este de unică folosinţă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

În unele regiuni, este posibil ca Metoject să fie comercializat cu un sistem de siguranţă pentru a preveni rănirea prin înţepare cu acul şi refolosirea acului.

Instrucţiuni de administrare subcutanată a Metoject fără sistem de siguranţă

Cele mai bune locuri pentru administrarea injecţiei sunt:  partea superioară a coapsei  abdomenul, cu excepţia zonei din jurul buricului.

1. Curăţaţi zona din jurul locului ales pentru administrarea injecţiei (de exemplu folosind tamponul cu alcool alăturat). 2. Scoateţi capacul protector din plastic. 3. Formaţi un pliu cutanat apăsând uşor locul de administrare a injecţiei. 4. Pliul trebuie menţinut apăsat până la îndepărtarea seringii din piele după injecţie. 5. Împingeţi acul complet în piele la un unghi de 90 de grade. 6. Împingeţi încet pistonul în jos şi injectaţi lichidul sub piele. Îndepărtaţi seringa din piele sub acelaşi unghi de 90 de grade.

Instrucţiuni de administrare subcutanată a Metoject cu sistem de siguranţă

Cele mai bune locuri pentru administrarea injecţiei sunt:  partea superioară a coapsei  abdomenul, cu excepţia zonei din jurul buricului.

1. Curăţaţi zona din jurul locului ales pentru administrarea injecţiei (de exemplu folosind tamponul cu alcool alăturat). 2. Scoateţi capacul protector din plastic.

3. Formaţi un pliu cutanat apăsând uşor locul de administrare a injecţiei. 4. Pliul trebuie menţinut apăsat până la îndepărtarea seringii din piele după injecţie. 5. Împingeţi acul complet în piele la un unghi de 90 de grade. 6. Împingeţi încet pistonul în jos şi injectaţi lichidul sub piele. Îndepărtaţi seringa din piele sub acelaşi unghi de 90 de grade. 7. Un înveliş protector va acoperi automat acul.

Notă: Sistemul de protecţie care se declanşează prin eliberarea învelişului protector poate fi activat doar atunci când seringa s-a golit complet în urma apăsării complete a pistonului.

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6 22880 Wedel

Germania

6561/2014/01-240

Data primei autorizări: Decembrie 2008

Data reînnoirii autorizației: Iunie 2014

02/2020