MEROPENEM ZENTIVA 1000mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Meropenem ZENTIVA 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Meropenem ZENTIVA 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Meropenem ZENTIVA 500 mg

Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent la meropenem anhidru 500 mg.

Meropenem ZENTIVA 1000 mg

Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent la meropenem anhidru 1000 mg.

Fiecare flacon a 500 mg conţine carbonat de sodiu 104 mg echivalent la sodiu aproximativ 2,0 mEq (aproximativ 45 mg). A se lua în considerare de către pacienţii ce respectă o dietă cu restricţie de sodiu.

Fiecare flacon a 1000 mg conţine carbonat de sodiu 208 mg echivalent la sodiu aproximativ 4,0 mEq (aproximativ 90 mg). A se lua în considerare de către pacienţii ce respectă o dietă cu restricţie de sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă până la galben deschis.

Meropenem ZENTIVA este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta peste 3 luni (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1):

Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi pneumonie ca urmare a ventilaţiei asistate.

Infecţii bronho-pulmonare în fibroza chistică

Infecţii complicate ale tractului urinar

Infecţii complicate intra-abdominale

Infecţii intra- şi post-partum

Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi

Meningită bacteriană acută

Tratamentul pentru pacienţii cu bacteriemie care apare în asociere cu sau este posibil asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate mai sus.Meropenem poate fi utilizat în managementul pacienţilor neutropenici cu febră a cărei cauză suspectată este infecţia bacteriană.

Se vor avea în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene.

Tabelele următoare conţin recomandări generale privind administrarea.

Doza de meropenem administrată şi durata tratamentului trebuie să ţină cont de tipul de infecţie căreia i se adresează tratamentul, inclusiv gravitatea acesteia, şi răspunsul clinic al pacientului.

O doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi o doză de până la 40 mg/kg de trei ori pe zi la copii pot fi adecvate mai ales în tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cum sunt infecţiile determinate de specii de bacterii mai puţin sensibile (Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa sau Acinetobacter spp), sau infecţii foarte severe.

Se vor avea în vedere consideraţii suplimentare privind administrarea în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală (vezi informaţii suplimentare în continuare).

Infecţie Doza de administrat la fiecare 8 ore

Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială 500 mg sau 1 g şi pneumonie ca urmare a ventilaţiei asistate.

Infecţii bronho-pulmonare în fibroza chistică 2 g

Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1 g

Infecţii complicate intra-abdominale 500 mg sau 1 g

Infecţii intra- şi post-partum 500 mg sau 1 g

Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 500 mg sau 1 g

Meningită bacteriană acută 2 g

Managementul pacienţilor cu neutropenie febrilă 1 g

Meropenem este de obicei administrat în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 - 30 de minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).

Alternativ, doze de până la 1 g pot fi administrate în bolus intravenos timp de aproximativ 5 minute.

Datele referitoare la siguranţă disponibile care să susţină administrarea unei doze de 2 g în bolus intravenos la adulţi sunt insuficiente.

Doza pentru adulţi şi adolescenţi trebuie ajustată atunci când clearance-ul creatininei este mai mic de 51 ml/min, aşa cum se indică în continuare. Datele care să susţină aplicarea acestor ajustări de doză pentru o unitate de doză de 2 g sunt insuficiente.

Clearance-ul creatininei Doză Frecvenţă (ml/min) (pe baza unui interval de “unitate” de doză de 500 mg sau 1 g sau 2 g, vezi tabelul următor ) 26-50 o unitate de doză la 12 ore 10-25 jumătate dintr-o unitate de doză la 12 ore <10 jumătate dintr-o unitate de doză la 24 ore

Meropenem este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după finalizarea ciclului de hemodializă.

Nu s-au stabilit recomandări de doză pentru pacienţii ce efectuează dializă peritoneală.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).

Doza la pacienţii vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală sau valori ale clearance-ului creatininei peste 50 ml/min.

Copii cu vârsta sub 3 luni

Siguranţa şi eficacitatea meropenem la copii cu vârsta sub 3 luni nu au fost stabilite şi nu s-a identificat o schemă de tratament optimă de administrare. Cu toate acestea, datele limitate de farmacocinetică sugerează că 20 mg/kg la interval de 8 ore poate fi o schemă de tratament adecvată (vezi pct. 5.2).

Copii cu vârsta între 3 luni şi 11 ani şi cu greutatea corporală sub 50 kg

Schemele de tratament recomandate sunt indicate în tabelul următor:

Infecţie Doza de administrat la fiecare 8 ore

Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială 10 sau 20 mg/kg şi pneumonie ca urmare a ventilaţiei asistate.

Infecţii bronho-pulmonare în fibroza chistică 40 mg/kg

Infecţii complicate ale tractului urinar 10 sau 20 mg/kg

Infecţii complicate intra-abdominale 10 sau 20 mg/kg

Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 10 sau 20 mg/kg

Meningită bacteriană acută 40 mg/kg

Managementul pacienţilor cu neutropenie febrilă 20 mg/kg

Copii cu greutatea corporală peste 50 kg

Se va administra doza pentru adulţi.

Nu există experienţă la copii cu insuficienţă renală.

Meropenem este de obicei administrat în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 - 30 de minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, doze de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi administrate în bolus intravenos timp de aproximativ 5 minute. Datele referitoare la siguranţă disponibile care să susţină administrarea unei doze de 40 mg/kg în bolus intravenos la copii sunt insuficiente.

Soluţiile reconstituite sunt soluţii limpezi şi de culoare galben deschis.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la alt medicament antibacterian carbapenemic.

Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţii cutanate severe) la oricare alt tip de medicament antibacterian betalactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine).

Alegerea meropenem pentru tratamentul fiecărui pacient în parte trebuie să ţină cont de oportunitatea utilizării unui medicament antibacterian carbapenemic pe baza unor factori cum sunt severitatea infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene adecvate şi riscul selectării bacteriilor rezistente la carbapenem.

Rezistenţa la peneme a speciilor Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa şi Acinetobacter spp

Rezistenţa la peneme a speciilor Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa şi Acinetobacter spp variază la nivelul Uniunii Europene. Medicilor prescriptori li se recomandă să aibă în vedere prevalenţa locală a rezistenţei acestor bacterii la peneme.

Similar tuturor antibioticelor beta-lactamice, s-au raportat reacţii de hipersensibilitate grave şi ocazional letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapenemi, peniciline sau alte antibiotice beta-lactamice ar putea prezenta hipersensibilitate la meropenem. Înainte de iniţierea terapiei cu meropenem, se vor investiga detaliat reacţiile anterioare de hipersensibilitate la antibiotice beta-lactamice.

În cazul apariţiei unei reacţii alergice severe, se va opri administrarea medicamentului şi se vor aplica măsurile necesare.

Colita asociată administrării antibioticelor

Colita asociată administrării antibioticelor şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în asociere cu majoritatea agenţilor anti-bacterieni, inclusiv meropenem, şi pot varia ca severitate de la uşoare la ameninţătoare de viaţă. De aceea, este important să se aibă în vedere acest diagnostic la pacienţii care se prezintă cu diaree în timpul sau după administrarea meropenem (vezi pct. 4.8). Se va avea în vedere întreruperea terapiei cu meropenem şi administrarea tratamentului specific pentru Clostridium difficile.

Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul.

Crizele convulsive au fost rareori raportate în timpul tratamentului cu carbapenemi, inclusiv meropenem (vezi pct. 4.8).

Funcţia hepatică trebuie monitorizată atent în timpul tratamentului cu meropenem din cauza riscului de toxicitate hepatică (disfuncţie hepatică cu colestază şi citoliză) (vezi pct. 4.8).

Utilizarea la pacienţi cu hepatopatie: la pacienţii cu afecţiuni hepatice pre-existente se va monitoriza funcţia hepatică în timpul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Testul de antiglobulină directă (testul Coombs)

Pozitivarea testului Coombs direct sau indirect, poate apărea în timpul tratamentului cu meropenem.

Utilizarea concomitentă cu acidul valproic/valproatul de sodiu/valpromida

Utilizarea concomitentă a meropenem şi a acidului valproic/valproatului de sodiu/valpromidei nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Meropenem ZENTIVA se poate administra la copii cu vârsta de peste 3 luni. Nu există date suficiente privind existenţa unui risc crescut al unor reacţii adverse la copii. Au fost raportate aceleaşi evenimente care au fost observate şi la populaţia adultă.

Meropenem ZENTIVA conţine sodiu.

Meropenem ZENTIVA 500 mg: Acest medicament conţine aproximativ 2,0 mEq de sodiu per doză de 500 mg, aspect care trebuie luat în considerare de către pacienţii care respectă o dietă cu restricţie de sodiu.

Meropenem ZENTIVA 1000 mg: Acest medicament conţine aproximativ 4,0 mEq de sodiu per doză de 1 g, aspect care trebuie luat în considerare de către pacienţii care respectă o dietă cu restricţie de sodiu.

Nu s-au efectuat alte studii privind interacţiunile medicamentoase, cu excepţia probenecid.

Probenecid concurează cu meropenem pentru secreţia tubulară activă şi astfel inhibă excreţia renală a meropenem ducând la creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică şi a concentraţiei plasmatice a meropenem. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a probenecid cu meropenem.

Efectul potenţial al meropenem asupra legării de proteinele plasmatice a altor medicamente sau metabolizării nu a fost investigat. Totuşi, nivelul legării de proteinele plasmatice este atât de redus, încât nu se aşteaptă apariţia unor interacţiuni cu alte substanţe pe baza acestui mecanism.

Reducerea concentraţiilor sanguine de acid valproic a fost raportată în cazul administrării concomitente cu medicamente carbapenemice, determinând o scădere de 60-100% a concentraţiilor plasmatice de acid valproic/valproat de sodiu/valpromidă în aproximativ două zile. Din cauza debutului rapid şi amplorii reducerii, se consideră că administrarea concomitentă a acidului valproic cu medicamente carbapenemice nu poate fi gestionată şi de aceea trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Anti-coagulante orale

Administrarea simultană a antibioticelor cu warfarină poate potenţa efectele anti-coagulante ale acesteia. S-a raportat frecvent intensificarea efectelor anti-coagulante ale medicamentelor anti-coagulante cu administrare orală, inclusiv a warfarinei la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente antibacteriene. Riscul poate fi diferit în funcţie de infecţia subiacentă, vârsta şi statusul general al pacientului, astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea valorii INR (international normalised ratio) este dificil de evaluat. Se recomandă ca INR-ul să fie monitorizat frecvent în timpul şi imediat după administrarea concomitentă a antibioticelor cu un medicament anti-coagulant oral.

Datele provenite din utilizarea meropenem la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea meropenem în timpul sarcinii.

A fost raportată excreția unor cantități mici de meropenem în laptele uman. Meropenem nu trebuie administrat femeilor care alăptează, cu excepția cazului în care potențialul beneficiu pentru mamă justifică potențialul risc pentru sugar.

Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să aibă în vedere faptul că la administrarea meropenem s-au raportat dureri de cap, parestezii şi convulsii.

Într-o recenzie a datelor provenite de la 4872 pacienţi cu 5026 expuneri la tratamentul cu meropenem, reacţiile adverse asociate meropenem cel mai frecvent raportate au fost diareea (2,3%), erupţiile cutanate tranzitorii (1,4%), greaţa/vărsăturile (1,4%) şi inflamaţia la locul administrării injecţiei (1,1%). Reacţiile adverse de tip modificarea rezultatelor analizelor de laborator cel mai frecvent raportate în asociere cu meropenem au fost trombocitoza (1,6%) şi creşterea valorilor enzimelor hepatice (1,5-4,3%).

În tabelul următor sunt enumerate toate reacţiile adverse pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu pot fi estimate pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente candidoză orală şi vaginală

Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente trombocitemie Mai puţin frecvente eozinofilie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente angioedem, anafilaxie (vezi pct 4.3 și pct. 4.4)

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente cefalee Mai puţin frecvente parestezii Rare convulsii (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastro-intestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă, dureri abdominale Mai puţin frecvente colită asociată administrării antibioticelor (vezi pct. 4.4)

Tulburări hepatobiliare Frecvente creşterea transaminazelor, creşterea fosfatazei alcaline serice, creşterea lactat dehidrogenazei serice Mai puţin frecvente creşterea bilirubinei serice

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente erupţie cutanată tranzitorie, prurit Mai puţin frecvente urticarie, epidermoliză necrotică toxică, sindromul Stevens Johnson, eritem polimorf Cu frecvenţă Reacţie medicamentoasă cu necunoscută eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS).

Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente creşterea creatininei serice, creşterea ureei serice

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente inflamaţie, durere

Mai puţin frecvente tromboflebită, durere la nivelul locului de administrare

Meropenem ZENTIVA se poate administra la copii cu vârsta de peste 3 luni. Nu există date suficiente privind existenţa unui risc crescut al unor reacţii adverse la copii. Au fost raportate aceleaşi evenimente care au fost observate şi la populaţia adultă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Supradozajul relativ poate fi posibil la pacienţii cu insuficienţă renală în cazul în care doza nu este ajustată conform indicaţiilor de la pct. 4.2. Experienţa limitată după punerea pe piaţă a medicamentului indică faptul că dacă reacţiile adverse apar după producerea supradozajului, sunt concordante cu profilul de reacţii adverse descris la pct. 4.8, sunt în general uşoare şi dispar la oprirea tratamentului sau reducerea dozei. Se vor avea în vedere tratamentele simptomatice.

La persoanele cu funcţie renală normală, se va produce eliminarea renală rapidă.

Hemodializa elimină meropenemul şi metabolitul acestuia.

Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene pentru utilizare sistemică, carbapenemi, cod ATC: J01DH02

Meropenem îşi exercită activitatea anti-bacteriană prin inhibarea sintezei peretelui celulei bacteriene la bacteriile Gram-pozitiv şi Gram-negativ prin legarea de proteinele de legare a penicilinei (PLP).

Similar altor medicamente antibacteriene beta-lactamice, s-a demonstrat că timpul în care concentraţiile de meropenem depăşesc CMI (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea.

În modelele nonclinice, meropenem a demonstrat activitate atunci când concentraţiile plasmatice au depăşit CMI pentru microorganismele patogene timp de aproximativ 40% din intervalul de administrare. Această valoare ţintă nu a fost stabilită clinic.

Rezistenţa bacteriană la meropenem poate fi rezultatul: (1) permeabilităţii reduse a membranei exterioare a bacteriilor Gram-negativ (din cauza producţiei diminuate de porine) (2) afinităţii reduse a

PLP ţintă (3) expresiei crescute a componentelor pompei de eflux şi (4) producţiei de beta-lactamaze care au capacitatea de a hidroliza carbapenemi.

Focare localizate de infecţii cauzate de bacterii rezistente la carbapenem au fost raportate în Uniunea

Europeană.

Nu există rezistenţă încrucişată în funcţie de ţinta terapeutică şi medicamentele din clasa quinolonelor, aminoglicozidelor, macrolidelor şi tetraciclinelor. Cu toate acestea, bacteriile pot prezenta rezistenţă la mai multe clase de medicamente antibacteriene atunci când mecanismul implicat include absenţa permeabilităţii şi/sau pompa (pompele) de eflux.

Valorile critice clinice pentru testarea CMI recomandate de Comitetul European privind Testarea

Sensibilităţii Antimicrobiene (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing,

EUCAST) sunt prezentate în continuare.

Valorile critice clinice pentru CMI recomandate de EUCAST pentru meropenem (20013-02-11, v 3.1)

Microorganism Sensibil (S) Rezistent (R) (mg/l) (mg/l)

Enterobacteriaceae ≤ 2 > 8

Pseudomonas spp. ≤ 2 > 8

Acinetobacter spp. ≤ 2 > 8

Streptococcus grup A, B, C, G nota 6 nota 6

Streptococcus pneumoniae1 ≤ 2 > 2

Grupul Viridans de streptococi2 ≤ 2 > 2

Enterococcus spp. -- --

Staphylococcus spp. nota 3 nota 3

Haemophilus influenzae1,2 şi ≤ 2 > 2

Moraxella catarrhalis2

Neisseria meningitidis2,4 ≤ 0,25 > 0,25

Microorganisme anaerobe Gram- pozitiv cu excepţia Clostridium ≤ 2 > 8 difficile

Microorganisme anaerobe Gram- ≤ 2 > 8 negativ

Listeria monocytogenes

Valori critice necorelate cu specia5 ≤ 2 > 8 ≤ 0,25 > 0,25 1 Valorile critice ale meropenem pentru Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae în meningită sunt 0,25 mg/L (Sensibil) şi 1 mg/L (Rezistent). 2 Izolatele cu valori ale CMI peste valorile critice S/I sunt foarte rare sau neraportate încă. Testele de identificare şi sensibilitate antimicrobiană pe oricare dintre aceste tulpini izolate trebuie repetate şi dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată trebuie trimisă la un laborator de referinţă. Până în momentul în care există dovezi referitoare la răspunsul clinic pentru tulpinile izolate confirmate cu

CMI peste valorile critice actuale pentru rezistenţă acestea trebuie raportate ca rezistente. 3 Sensibilitatea stafilococilor la meropenem este dedusă din sensibilitatea la cefoxitină. 4 Valorile critice se referă doar la meningită. 5 Valorile critice care nu se corelează cu o specie anume au fost determinate folosind din datele de

FC/FD şi sunt independente de distribuţia CMI pentru specii specifice. Se vor utiliza numai pentru organisme care nu au valori critice specifice. Valorile critice care nu depind de specie sunt bazate pe următoarele doze: valorile critice EUCAST (Comisia Europeană pentru Testarea Sensibilităţii

Microbiene) sunt valabile pentru meropenem în doză de 1000 mg x 3 pe zi, administrată intravenos timp de 30 minute, ca doză minimă. Doza de 2000 mg x 3 pe zi a fost luată în cosiderare pentru infecţii severe şi pentru stabilirea valorii critice I/R. 6 Sensibilitatea la beta-lactamaze a grupului de streptococi A, B, C şi G este dedusă din sensibilitatea penicilinei.

- - = Testele de sensibilitate nu sunt recomandate deoarece specia nu reprezintă o ţintă adecvată pentru terapia cu medicamentul. Izolatele pot fi raportate ca R, fără testare prealabilă.

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate fi variabilă din punct de vedere geografic şi temporal pentru specii selectate şi sunt necesare informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul tratamentului infecţiilor severe. După caz, se va solicita opinia experţilor atunci când din cauza prevalenţei locale a rezistenţei oportunitatea utilizării medicamentului cel puţin în unele tipuri de infecţii este incertă.

Enumerarea următoare de agenţi patogeni este derivată din experienţa clinică şi ghidurile terapeutice.

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină) £

Specii de Staphylococcus (sensibil la meticilină) inclusiv Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (Grup B)

Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Grup A)

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Specii de Peptostreptococcus (inclusiv P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Bacteroides caccae

Grupul Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită ar putea reprezenta o problemă

Enterococcus faecium$†

Acinetobacter spp.

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Microorganisme cu rezistenţă inerentă

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella spp.

Alte micro-organisme

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae $ Specii care demonstrează sensibilitate naturală intermediară £ Toţi stafilococii meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi la meropenem † Rata de rezistenţă ≥ 50% în una sau mai multe ţări din EU.

Morvă şi melioidoză: Utilizarea meropenemului la om se bazează pe date de sensibitate in vitro pentru

B.mallei şi B. pseudomallei şi pe date limitate la om. Medicii curanţi trebuie să se raporteze la ghidurile naţionale şi/sau internaţionale referitoare la tratamentul morvei şi melioidozei.

La subiecţii sănătoşi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră; volumul mediu de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) şi clearance-ul mediu este 287 ml/min la 250 mg scăzând la 205 ml/min la 2 g. Doze de 500, 1000 şi 2000 mg administrate în perfuzie timp de 30 de minute determină valori medii ale Cmax de aproximativ 23, 49 şi respectiv 115 μg/ml, iar valorile ASC corespunzătoare au fost 39,3, 62,3 şi 153 μg.h/ml. După administrarea în perfuzie pe durata a 5 minute, valorile Cmax sunt 52 şi 112 μg/ml după doze de 500 şi respectiv 1000 mg. La administrarea de doze multiple la interval de 8 ore subiecţilor cu funcţie renală normală, nu se produce acumularea meropenemului.

Un studiu efectuat la 12 pacienţi în care s-a administrat meropenem 1000 mg la interval de 8 ore post-chirurgical pentru infecţii intra-abdominale a demonstrat valori ale Cmax şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică comparabile cu subiecţii normali, însă un volum mai mare de distribuţie 27 l.

Legarea medie de proteinele plasmatice a meropenem a fost de aproximativ 2% şi a fost independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin) farmacocinetica este biexponenţială, însă acest aspect este semnificativ mai puţin evident după perfuzarea pe durata a 30 de minute. S-a demonstrat că meropenem are o penetrare bună în numeroase lichide şi ţesuturi ale organismului: inclusiv plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cefalo-rahidian, ţesuturi ginecologice, ţesuturi cutanate, fascii, muşchi şi exudat peritoneal.

Meropenem este metabolizat prin hidroliza inelului beta-lactamic, generând un metabolit inactiv microbiologic. In vitro, meropenem demonstrează sensibilitate redusă la hidroliza de către dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană comparativ cu imipenem şi nu este necesară administrarea concomitentă a unui inhibitor DHP-I.

Meropenem este excretat în principal nemodificat pe cale renală; aproximativ 70% (50 -75%) din doză este excretat nemodificat în interval de 12 ore. O proporţie suplimentară de 28% este recuperată sub forma metabolitului inactiv microbiologic. Eliminarea în materiile fecale reprezintă doar aproximativ 2% din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecid demonstrează că meropenem este supus atât filtrării cât şi secreţiei tubulare.

Insuficienţa renală determină valori mai mari ale ASC plasmatice şi timp de înjumătăţire plasmatică mai lung pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţi cu insuficienţă moderată (CLCr 33-74 ml/min), de 5 ori la pacienţii cu insuficienţă severă (CLCr 4-23 ml/min) şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (CrCL <2 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi (CLCr >80 ml/min).

Valoarea ASC a metabolitului inactiv microbiologic cu inel deschis a fost de asemenea considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Ajustarea dozei este recomandată pentru pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).

Meropenem este eliminat prin hemodializă, eliminarea pe durata hemodializei fiind de aproximativ 4 ori mai mare decât la pacienţii anurici.

Un studiu la pacienţi cu ciroză alcoolică nu demonstrează nici un efect al hepatopatiei asupra farmacocineticii meropenem după doze repetate.

Studiile de farmacocinetică efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative de farmacocinetică comparativ cu subiecţii sănătoşi cu funcţie renală echivalentă. Un model populaţional dezvoltat pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţii intra-abdominale sau pneumonie a demonstrat dependenţa volumului central de greutatea corporală şi a eliminării de clearance-ul creatininei şi de vârstă.

Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţie trataţi cu doze de 10, 20 şi 40 mg/kg a demonstrat valori ale Cmax apropiate de cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500, 1000 şi respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat proprietăţi concordante de farmacocinetică între doze şi timpul de înjumătăţire plasmatică similare celor observate la adulţi, la toţi subiecţii, cu excepţia celor de vârstă foarte mică (<6 luni t1/2 1,6 ore). Valorile medii ale clearance-ului meropenem au fost de 5,8 ml/min/kg (6-12 ani), 6,2 ml/min/kg (2-5 ani), 5,3 ml/min/kg (6-23 ani) şi 4,3 ml/min/kg (2-5 luni).

Aproximativ 60% din doză este excretată în urină în 12 ore sub formă de meropenem, iar o proporţie suplimentară de 12% sub formă de metabolit. Concentraţiile de meropenem în LCR la copiii cu meningită reprezintă aproximativ 20% din valorile plasmatice concomitente, deşi există o variabilitate inter-individuală semnificativă.

Farmacocinetica meropenem la nou-născuţii care au necesitat tratament anti-infecţios a demonstrat valoare mai mare a eliminării la nou-născuţii cu vârstă cronologică sau gestaţională mai mare, cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică de 2,9 ore. Simularea Monte Carlo pe baza unui model populaţional de FC a demonstrat că o schemă de tratament de 20 mg/kg la intervale de 8 ore a determinat obţinerea a 60% T>CMI pentru P. aeruginosa la 95% dintre nou-născuţii prematur şi la 91% dintre cei născuţi la termen.

Studiile de farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (65-80 ani) au demonstrat o reducere a clearance-ului plasmatic, care s-a corelat cu reducerea asociată vârstei a clearance-ului creatininei, şi o reducere mai mică a clearance-ului non-renal. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici, cu excepţia cazurilor de insuficienţă renală moderat-severă (vezi pct. 4.2).

Studiile la animale indică faptul că meropenem este bine tolerat la nivel renal. Semnele histologice de afectare tubulară renală au fost observate la şoareci şi câini numai la doze de 2000 mg/kg şi mai mari după o singură administrare şi mai multe şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durata de 7 zile.

Meropenem este în general bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost observate în studiile de toxicitate acută la rozătoare pentru doze care depăşeau 1000 mg/kg.

LD50 (doza letală 50%) IV de meropenem la rozătoare depăşeşte 2000 mg/kg.

În studiile cu doze repetate cu durata de până la 6 luni s-au observat doar efecte minore inclusiv o reducere a parametrilor eritrocitari la câini.

Nu au existat semne de potenţial mutagen într-o baterie de teste convenţionale şi nici semne de toxicitate la nivel reproducător inclusiv potenţial teratogen în studiile efectuate la şobolani cu doze până la 750 mg/kg şi la maimuţe cu doze până la 360 mg/kg.

Au existat dovezi de creştere a numărului de avorturi la 500 mg/kg într-un studiu preliminar la maimuţe.

Nu au existat dovezi de sensibilitate crescută la meropenem la animalele tinere comparativ cu cele adulte. Formula intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animale.

Singurul metabolit al meropenem a avut un profil similar de toxicitate în studiile la animale.

[Meropenem ZENTIVA 500 mg:] Carbonat de sodiu anhidru [Meropenem ZENTIVA 1000 mg:] Carbonat de sodiu anhidru

Meropenem ZENTIVA nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

3 ani.

Soluţiile injectabile sau perfuzabile reconstituite trebuie să fie utilizate imediat. Durata de timp între începerea reconstituirii soluţiilor şi terminarea administrării soluţiei injectabile sau intravenoase, nu trebuie să depăşească o oră.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

A nu se congela soluţia reconstituită.

Meropenem ZENTIVA 500 mg:

Flacon din sticlă transparentă de tip III, de 20 ml, închis cu dop de cauciuc bromobutilic de 20 mm şi cu capsă de sigilare, în cutie de 1 sau 10 flacoane.

Meropenem ZENTIVA 1000 mg:

Flacon din sticlă transparentă de tip III, de 20 ml, închis cu dop de cauciuc bromobutilic de 20 mm şi cu capsă de sigilare, în cutie de 1 sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Soluţie injectabilă

Meropenem pentru injecţie în bolus intravenoasă trebuie reconstituit cu apă sterilă pentru preparate injectabile (5 ml la 250 mg meropenem). Astfel se asigură o concentraţie aproximativă de 50 mg/ml.

Soluţie perfuzabilă

Pentru perfuziile intravenoase, fiolele de meropenem trebuie direct reconstituite cu soluţii pentru administrare în perfuzie, clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5% cu o concentraţie finală de 1 la 20 mg/ml.

Pentru prepararea şi administrarea soluţiilor trebuie utilizate tehnici aseptice standard.

Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare.

Soluţiile reconstituite sunt soluţii limpezi, de culoare galben deschis şi nu prezintă particule vizibile.

Toate flacoanele sunt de unică folosinţă.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10

Republica Cehă

8258/2015/01 - Ambalaj cu un singur flacon, pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă, 500 mg, flacon din sticlă tip III 8258/2015/02 - Ambalaj cu 10 flacoane, pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă, 500 mg, flacon din sticlă tip III 8259/2015/01 - Ambalaj cu un singur flacon, pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă, 1000 mg, flacon din sticlă tip III 1 3 8259/2015/02 - Ambalaj cu 10 flacoane, pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă, 1000 mg, flacon din sticlă tip III

Data primei autorizări: Octombrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2015

Septembrie 2017 1 4