MEROPENEM ARENA 500mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Meropenem Arena 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Meropenem Arena 1 g pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Meropenem Arena 500 mg

Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 500 mg.

Fiecare flacon de 500 mg conţine carbonat de sodiu 104 mg echivalent cu aproximativ 2,0 mEq de sodiu (aproximativ 45 mg).

Meropenem Arena 1 g

Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 1 g.

Fiecare flacon de 1 g conţine carbonat de sodiu 208 mg echivalent cu aproximativ 4,0 mEq de sodiu (aproximativ 90 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă până la slab gălbuie.

Meropenem Arena este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta peste 3 luni (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1):

* pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară dobândită şi pneumonie nosocomială;

* infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică;

* infecţii complicate ale tractului urinar;

* infecţii complicate intraabdominale;

* infecţii intra- şi post-partum;

* infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi;

* meningită bacteriană acută.

Meropenem Arena poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie şi cu febră care este suspectată a fi determinată de o infecţie bacteriană.

Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.

Tabelele de mai jos prezintă recomandări generale privind dozajul.

Doza administrată de meropenem şi durata tratamentului trebuie luate în considerare în funcţie de tipul infecţiei ce trebuie tratată, inclusiv severitatea acesteia şi răspunsul clinic.

În tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cum sunt cele determinate de specii bacteriene mai puţin sensibile (de exemplu Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) sau unor infecţii foarte grave, o doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi de până la 40 mg/kg de trei ori pe zi la copii poate fi în mod particular adecvată.

Consideraţii suplimentare privind dozajul sunt necesare când se tratează pacienţi cu insuficienţă renală (vezi mai jos).

Infecţie Doza de administrat la fiecare 8 ore

Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară dobândită 500 mg sau 1 g şi pneumonie nosocomială

Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 2 g

Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1 g

Infecţii complicate intraabdominale 500 mg sau 1 g

Infecţii intra- sau post-partum 500 mg sau 1 g

Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 500 mg sau 1 g

Meningită bacteriană acută 2 g

Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 1 g

Meropenemul este, de regulă, administrat prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).

Alternativ, doze de până la 1 g pot fi administrate prin injecţie intravenoasă în bolus timp de aproximativ 5 minute. Există disponibile date limitate privind siguranţa în ceea ce priveşte administrarea unei doze de 2 g la adulţi ca injecţie intravenoasa în bolus.

Doza la adulţi sau adolescenţi trebuie ajustată când clearance-ul creatininei este mai mic de 51 ml/min, aşa cum este prezentat mai jos. Există date limitate care să vină în sprijinul utilizarii acestor doze ajustate pentru o unitate de doză de 2 g.

Clearance-ul Doză (pe baza intervalului de 'unitate” de Frecvenţă creatininei doză de 500 mg, 1 g sau 2 g, vezi mai (ml/min) sus) 26-50 o unitate de doză la fiecare 12 ore 10-25 jumătate dintr-o unitate de doză la fiecare 12 ore <10 jumătate dintr-o unitate de doză la fiecare 24 ore

Meropenemul este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare.

Doza necesară trebuie administrată după terminarea şedinţei de hemodializă.

Nu există recomandări privind dozajul în cazul administrării la pacienţii supuşi dializei peritoneale.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.(vezi pct. 4.4).

Doza la pacienţii vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau la care valorile clearance-ului creatininei sunt mai mari de 50 ml/min.

Copii cu vârsta sub 3 luni

Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu meropenem la copiii cu vârsta sub 3 luni şi schema de administrare optimă nu a fost stabilită.

Cu toate acestea, date farmacocinetice limitate sugerează că o doză de 20 mg/kg la fiecare 8 ore poate fi o schemă de administrare adecvată (vezi pct.5.2).

Copii cu vârsta între 3 luni şi 11 ani şi cu greutate corporală până la 50 kg

Schemele de administrare recomandate sunt indicate în tabelul următor:

Infecţie Doza de administrat la fiecare 8 ore

Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi 10 sau 20 mg/kg pneumonie de ventilaţie

Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 40 mg/kg

Infecţii complicate ale tractului urinar 10 sau 20 mg/kg

Infecţii complicate intraabdominale 10 sau 20 mg/kg

Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 10 sau 20 mg/kg

Meningită bacteriană acută 40 mg/kg

Tratament pacienţilor cu neutropenie febrilă 20 mg/kg

Copii cu greutatea peste 50 kg

Trebuie administrată doza de la adulţi.

Nu există experienţă la copiii cu insuficienţă renală.

De regulă, Meropenem Arena se administrează în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, doze de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi administrate în bolus intravenos timp de aproximativ 5 minute. Există date limitate privind siguranţa care să vină în sprijinul administrării unei doze de 40 mg/kg la copii, ca injecţie intravenoasă în bolus.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la alte antibiotice din grupa carbapenemelor.

Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la orice alt tip de antibiotic beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine).

Alegerea meropenemului pentru tratamentul unui pacient ar trebui să ia în considerare utilizarea adecvată a unui antibiotic din grupa carbapenemelor în funcţie de severitatea infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte antibiotice corespunzătoare şi riscul de selecţie a bacteriilor rezistente la carbapeneme.

Rezistenţa la peneme a Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. variază în cadrul

Uniunii Europene. Medicii care prescriu sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa rezistenţei acestor bacterii la peneme.

Similar tuturor antibioticelor beta-lactamice au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi, rar, letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotic beta-lactamice pot fi, de asemenea, hipersensibili la meropenem. Înainte de iniţierea tratamentului cu meropenem, trebuie făcută o anamneză atentă privind reacţiile de hipersensibilitate anterioare la antibioticele beta-lactamice.

Dacă apare o reacţie alergică severă, trebuie întreruptă administrarea medicamentului şi trebuie luate măsurile adecvate.

Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul majorităţii antibioticelor, inclusiv meropenem şi poate varia ca severitate de la o formă uşoară până la o formă care poate pune viaţa în pericol. Ca urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea de meropenem (vezi pct. 4.8). Întreruperea tratamentului şi administrarea terapiei specifice pentru Clostridium difficile trebuie luate în considerare. Medicamentele care inhibă peristaltismul nu trebuie administrate.

Convulsii au fost raportate rar în timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem (vezi pct. 4.8).

Funcţia hepatică trebuie monitorizată atent pe durata tratamentului cu meropenem datorită riscului de toxicitate hepatică (afectarea funcţiei hepatice cu citoliză şi colestază) (vezi pct. 4.8).

Utilizarea la pacienţii cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu tulburări hepatice preexistente li se va monitoriza funcţia hepatică în timpul tratamentului cu meropenem.

Nu este necesară nicio ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

În timpul tratamentului cu meropenem poate apare un test Coombs pozitiv, direct sau indirect.

Tratamentul concomitent cu meropenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandat (vezi pct. 4.5).

Meropenem Arena conţine sodiu.

Meropenem Arena 500 mg: acest medicament conţine aproximativ 2,0 mgEq sodiu la o doză de 500 mg, lucru ce trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Meropenem Arena 1 g: acest medicament conţine aproximativ 4,0 mEq sodiu la o doză de 1,0 g, lucru ce trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Nu s-au realizat studii de interacţiune medicamentoase specifice cu alte medicamente în afară de probenecid.

Probenecid se află în competiţie cu meropenem în procesul de secreţie tubulară activă şi inhibă astfel excreţia renală a meropenemului, având ca efect creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi a concentraţiilor plasmatice ale meropenem. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente de meropenem şi probenecid.

Nu a fost studiat efectul potenţial al meropenem privind legarea de proteinele plasmatice sau metabolizării altor medicamente. Cu toate acestea, proporţia legării de proteinele plasmatice este atât de mică încât nu se aşteaptă apariţia unor interacţiuni cu alţi compuşi datorită acestui mecanism.

Au fost raportate scăderi ale valorilor sanguine ale acidului valproic în cazul administrării concomitente ale acestuia cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60-100% a valorilor acidului valproic în aproximativ două zile. Datorită debutului rapid şi scăderii marcate, se consideră că administrarea concomitentă a acidului valproic cu carbapeneme nu poate fi controlată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a antibioticelor cu warfarină poate creşte efectele anticoagulante.

Există multiple raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarină, la pacienţii aflaţi sub antibioticoterapie concomitentă.

Riscul poate varia în funcţie de infecţia subiacentă, vârstă şi statusul general al pacientului, astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea INR (International Normalised Ratio - raportul international normalizat) este dificil de evaluat. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR pe durata şi imediat după administrarea concomitentă a antibioticelor cu un anticoagulant oral.

Datele privind utilizare meropenemului la femeia gravidă sunt absente sau limitate.

Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauţie, este preferabilă evitarea utilizării meropenemului în timpul sarcinii.

Nu se ştie dacă meropenemul este excretat în laptele uman. Meropenemul este detectabil în concentraţii foarte mici în laptele animalelor. Trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe sau a nu se utiliza terapia cu meropenem în funcţie de beneficiul tratamentului pentru mamă.

Nu s-au efectuat studii privind efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Într-o analiză a 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem, reacţiile adverse legate de meropenem cel mai frecvent raportate au fost diaree (2,3%), erupţie cutanată tranzitorie (1,4%), greaţă/vărsături (1,4%) şi inflamaţie la locul injecţiei (1,1%). Cele mai frecvente evenimente adverse privind testele de laborator legate de utilizarea meropenemului au fost trombocitoza (1,6%) şi creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5-4,3%).

Reacţiile adverse enumerate în tabel 'cu frecvenţă necunoscută” nu au fost observate la cei 2367 de pacienţi înrolaţi în studiile clinice dinainte de autorizarea meropenemului administrat intravenos şi intramuscular, dar au fost raportate în timpul perioadei după punerea pe piaţă.

În tabelul de mai jos sunt enumerate toate reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabel 1.

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie/eveniment advers(ă)

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente candidoză orală şi vaginală

Tulburări hematologice şi Frecvente trombocitemie limfatice Mai puţin frecvente eozinofilie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie Cu frecvenţă necunoscută agranulocitoză, anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului Cu frecvenţă necunoscută angioedem, anafilaxie (vezi pct. imunitar 4.3 și pct. 4.4)

Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee nervos Mai puţin frecvente Parestezie Rare convulsii (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastro-intestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă, durere abdominală Cu frecvenţă necunoscută colită asociată cu antibioticele (vezi pct. 4.4)

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie/eveniment advers(ă)

Tulburări hepatobiliare Frecvente creştere a valorilor serice ale transaminazelor, creştere a fosfatazei alcaline, creştere a concentratiei plasmatice de lactat-dehidrogenază Mai puţin frecvente creştere a bilirubinemiei

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente erupţie cutanată tranzitorie, prurit ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente urticarie Cu frecvenţă necunoscută necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens Johnson, eritem polimorf

Afecţiuni renale şi urinare Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei şi uremiei

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente inflamaţie, durere locului de administrare Mai puţin frecvente tromboflebită Cu frecvenţă necunoscută durere la locul injecţiei

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare Agenţia Naţională a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

Supradozajul relativ poate fi posibil la pacienţii cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată conform descrierii de la pct. 4.2.

Experienţa limitată după punerea pe piaţă a medicamentului indică faptul că, dacă reacţiile adverse apar după supradozaj, ele sunt în conformitate cu profilul reacţiilor adverse descrise la pct. 4.8 şi sunt, în general, uşoare şi se rezolvă prin întreruperea sau reducerea dozei.

Trebuie luat în considerare tratamentul simptomatic.

La pacienţii cu funcţie renală normală, se produce o eliminare renală rapidă.

Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02

Meropenem exercită acţiunea sa bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al bacteriilor Gram-pozitiv şi Gram-negativ, legându-se de proteinele care leagă penicilinele (PBPs - penicillin-binding proteins).

Similar altor antibiotice beta-lactamice, s-a demonstrat că timpul în care concentraţiile meropenemului depăşesc concentraţiile minime inhibitorii (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea.

În modelele preclinice activitatea meropenemului a fost demonstrată când concentraţiile plasmatice au depăşit CMI pentru organismul infectant pentru aproximativ 40% din intervalul de dozaj. Această ţintă nu a fost stabilită clinic.

Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram-negativ (datorată diminuării producţiei de porine) (2) reducerea afinităţii PBPs ţintă (3) creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producţia de beta-lactamaze care pot hidroliza carbapenemele.

În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii rezistente la carbapeneme.

Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele, aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Cu toate acestea, microorganismele pot manifesta rezistenţă la mai multe clase de medicamente antibacteriene când mecanismul implicat include impermeabilitate şi/sau pompă (pompe) de eflux.

Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial

Susceptibility Testing) sunt prezentate mai jos.

Valori critice EUCAST ale CMI clinice pentru meropenem (2009-06-05, v 3.1)

Microorganism Sensibil (S) Rezistent (R) (mg/l) (mg/l)

Enterobacteriaceae ≤ 2 > 8

Pseudomonas ≤ 2 > 8

Acetinobacter ≤ 2 > 8

Streptococcus A, B, C, G ≤ 2 > 2

Streptococcus pneumoniae1 ≤ 2 > 2

Alţi streptococi 2 2

Enterococcus - --

Staphylococcus2 nota 3 nota 3

Haemophilus influenzae1 şi Moraxella catarrhalis ≤ 2 > 2

Neisseria meningitidis2,4 ≤ 0,25 > 0,25

Anaerobi Gram-pozitiv ≤ 2 > 8

Anaerobi Gram-negativ ≤ 2 > 8

Valori critice nelegate de specii5 ≤ 2 > 8 1 Valorile critice ale meropenemului pentru Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae în cazul pacienţilor cu meningită sunt 0,25/1 mg/l 2 Tulpinile cu valori CMI peste valoarea critică S/I sunt rare sau încă neraportate. Testele pentru identificare şi testarea sensibilităţii antimicrobiene efectuate asupra unor astfel de tulpini izolate trebuie repetate şi,dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de referinţă.

Până la apariţia unor dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu valori CMI peste valoarea critică a rezistenţei actuale, (caractere italice), ele vor trebui raportate ca rezistente. Sensibilitatea stafilococilor la meropenem se deduce din sensibilitatea la meticilină.

4 Valorile critice ale meropenemului pentru Neisseria meningitidis se referă exclusiv la meningită. 5 Valorile critice nelegate de specii au fost determinate, în principal, din datele de farmacocinetică/farmacodinamică şi sunt independente de distribuţiile CMI valabile pentru specii specifice. Acestea trebuie utilizate pentru specii care nu sunt menţionate în tabel sau în notele de subsol.

- - = Nu se recomandă testarea sensibilitităţii la specia care este o ţinta slabă pentru terapia medicamentoasă.

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru speciile selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special în tratamentul infecţiilor severe.

Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa fel încât utilitatea medicamentului este incertă în tratamentul infecţiilor determinate de anumite tulpini.

Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcătuit pe baza experienţei clinice şi a recomandărilor terapeutice.

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (tulpinile sensibile la meticilină)£

Staphylococcus spp. ( tulpinile sensibile la meticilină), inclusiv Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (grup B)

Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus şi S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (grup A)

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobi Gram-pozitiv

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus spp. (inclusiv P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Anaerobi Gram-negativ

Bacteroides caccae

Grupul Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită ar putea reprezenta o problemă

Enterococcus faecium$†

Acinetobacter spp.

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Microorganisme natural rezistenţe

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella spp.

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae $Specii care demonstrează sensibilitatea intermediară naturală £Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi şi la meropenem †Rata rezistenţei 50% într-una sau mai multe ţări din UE.

La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră; valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) şi valoarea medie a clearance-ului este de 287 ml/min la doza de 250 mg scăzând până la 205 ml/min la doza de 2 g.

Dozele de 500, 1000 şi 2000 mg administrate într-o perfuzie cu durata de peste 30 minute determină valori medii ale Cmax de aproximativ 23, 49, respectiv 115 μg/ml, iar valorile ASC corespondente au fost de 39,3, 62,3 şi 153 μg.h/ml.

După o perfuzie cu durata de peste 5 minute valorile Cmax sunt de 52 şi 112 μg/ml după doze de 500, respectiv 1000 mg. Administrarea de doze repetate la fiecare 8 ore subiecţilor cu funcţie renală normală nu produce acumularea dozelor de meropenem.

Un studiu care a înrolat 12 pacienţi cărora li s-a administrat 1000 mg meropenem pentru infecţiile intraabdominale la fiecare 8 ore după intervenţia chirurgicală a demonstrat o Cmax şi un timp de înjumătăţire plasmatică comparabile cu cele observate la subiecţii normali, dar un volum de distribuţie mai mare, cu o valoare de 27 l.

Valoarea medie a proporţiei de legare de proteinele plasmatice a meropenemului a fost de aproximativ 2% şi a fost independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin) farmacocinetica este biexponenţială, aspect mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie cu durata de 30 de minute. S-a demonstrat că meropenemul pătrunde bine în mai multe lichide şi ţesuturi: inclusiv în plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cerebrospinal, ţesuturi de la nivelul aparatului genital, la nivel cutanat, fascii, muşchi şi exudate peritoneale.

Meropenemul este metabolizat prin hidroliza inelului beta-lactamic generând un metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. In vitro, meropenemul demonstrează sensibilitate redusă la hidrolizarea de către dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind necesară administrarea concomitentă a inhibitorului DHP-I.

Meropenemul este, în principal, excretat sub formă nemodificată pe cale renală; aproximativ 70% (50- 75%) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Un plus de 28% este recuperată ca metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. În materiile fecale s-a regăsit numai aproximativ 2% din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecidului arată că meropenemul este supus atât filtrării, cât şi secreţiei tubulare.

Insuficienţa renală rezultă din valorile plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire plasmatică mai lung demonstrate pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţii cu insuficienţă moderată (ClCr 33-74 ml/min), de 5 ori în cazul insuficienţei severe (ClCr 4- 23 ml/min) şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (ClCr <2 ml/min), comparativ cu subiecţii sănătoşi (ClCr >80 ml/min). ASC a metaboliţilor inactivi din punct de vedere microbiologic cu inel deschis a fost, de asemenea, considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).

Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance-ul fiind de aproximativ 4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.

Un studiu care a înrolat pacienţi cu ciroză alcoolică nu a arătat niciun efect al afecţiunii hepatice asupra farmacocineticii meropenemului după doze repetate.

Pacienţi aduţi

Studiile de farmacocinetică efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative de farmacocinetică faţă de subiecţii sănătoşi cu funcţie renală echivalentă. Un model populaţional elaborat pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţii intraabdominale sau pneumonie a arătat că volumul central este dependent de greutate şi clearance-ul dependent de clearance-ul creatininei şi de vârstă.

Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 şi 40 mg/kg a evidenţiat valori ale Cmax aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500, 1000, respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametri farmacocinetici consecvenţi între doze şi timpii de înjumătăţire plasmatică similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia celor mai mici (<6 luni t1/2 1,6 ore). Valorile medii ale clearance-ului meropenemului au fost de 5,8 ml/min/kg (6-12 ani), 6,2 ml/min/kg (2-5 ani), 5,3 ml/min/kg (6-23 luni) şi 4,3 ml/min/kg (2-5 luni).

Aproximativ 60% din doză este excretată în urină după 12 ore, alte 12% fiind excretate sub forma metabolitului.

Concentraţiile meropenemului în LCR la copiii cu meningită sunt de aproximativ 20% din valorile plasmatice concomitente, deşi există variaţii semnificative inter-individuale.

Farmacocinetica meropenemului la nou-născuţii care necesită tratament antiinfecţios a demonstrate valori mai mari ale clearance-ului la nou-născuţii cu vârstă cronologică sau gestaţională mai mare, cu o medie generală al timpului de înjumătăţire plasmatică de 2,9 ore. Simularea Monte Carlo bazată pe un model populaţional FC a demonstrat că o schemă de administrare de 20 mg/kg la 8 ore a dus la obţinerea a T>CMI de 60% pentru P. aeruginosa pentru 95% dintre prematuri şi 91% dintre copiii născuţi la termen.

Studiile de farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65-80 ani) au demonstrat o reducere a clearance-ului plasmatic care s-a corelat cu o reducere legată de vârstă a clearance-ului creatininei şi o reducere mai mică a clearance-ului non-renal. Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).

Studiile la animale indică faptul că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezile histologice ale leziunilor tubulare renale au fost observate la şoareci şi câini numai la doze de 2000 mg/kg şi mai mari, după o singură administrare şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durată de 7 zile.

Meropenemul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost observate în studiile privind toxicitatea după doză unică la rozătoare la doze mai mari de 1000 mg/kg.

DL50 al meropenemului administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg.

În studii cu doze repetate şi cu durata de până la 6 luni, au fost observate numai efecte minore, inclusiv o scădere a parametrilor eritrocitari la câini.

Nu au existat dovezi de potenţial mutagen într-o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere sau de potenţial teratogen în studiile efectuate la şobolani cu doze de până la 750 mg/kg şi la maimuţe cu doze de până la 360 mg/kg.

Într-un studiu preliminar efectuat la maimuţe s-a demonstrat o creştere a cazurilor de avort la doza de 500 mg/kg.

Nu au existat dovezi de creştere a sensibilităţii la meropenem la pui, comparativ cu animalele adulte.

Formula pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animale.

Singurul metabolit al meropenemului a avut un profil de toxicitate similar, în studiile efectuate la animale.

Meropenem Arena 500 mg: carbonat de sodiu anhidru

Meropenem Arena 1 g: carbonat de sodiu anhidru

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate în pct. 6.6.

4 ani.

După reconstituire: soluţia reconstituită pentru injecţie intravenoasă sau perfuzie trebuie utilizată imediat. Intervalul de timp dintre începutul reconstituirii şi sfârşitul injecţiei intravenoase sau perfuziei nu trebuie să depăsească o oră.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

A nu se congela soluţia reconstituită.

Meropenem Arena 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc brombutilic gri, sigilat cu capsă de aluminiu de culoare verde.

Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc brombutilic gri, sigilate cu capse de aluminiu de culoare verde.

Meropenem Arena 1 g pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc brombutilic gri, sigilat cu capsă de aluminiu de culoare gri.

Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc brombutilic gri, sigilate cu capse de aluminiu de culoare gri.

Injecţie

Meropenemul care urmează să fie utilizat ca bolus injectabil intravenos, trebuie reconstituit cu apă pentru preparate injectabile.

Perfuzie

Pentru perfuzia intravenoasă flacoanele de meropenem pot fi reconstituite direct cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau cu soluţie de glucoză 5% pentru perfuzie.

Fiecare flacon este numai pentru o singură utilizare.

Pentru prepararea şi administrarea soluţiei trebuie respectate tehnici aseptice standard.

Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Arena Group S.A.

Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, Bucureşti, România

8379/2015/01-02 8380/2015/01-02

Data primei autorizări: Noiembrie 2015

Noiembrie 2015

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .