MEROPENEM ANTIBIOTICE 500mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Meropenem Antibiotice 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Meropenem Antibiotice 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Meropenem Antibiotice 500 mg

Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 500 mg.

Meropenem Antibiotice 1 g

Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 1g.

Meropenem Antibiotice 500 mg

Fiecare flacon conține 104 mg carbonat de sodiu anhidru echivalent cu aproximativ 2 mmol sodiu (aproximativ 45,1 mg).

Meropenem Antibiotice 1 g

Fiecare flacon conține 208 mg carbonat de sodiu anhidru echivalent cu aproximativ 4 mmol sodiu (aproximativ 90,2 mg).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Pulbere cristalină de culoare albă până la slab gălbuie.

pH-ul soluției reconstituite: 7,3 - 8,3.

Meropenem Antibiotice este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta de 3 luni și peste (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1):

* Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială și pneumonie asociată ventilației mecanice;

* Infecţii bronho-pulmonare în fibroza chistică;

* Infecţii complicate ale tractului urinar;

* Infecţii complicate intra-abdominale;

* Infecţii intra- şi post-partum;

* Infecții complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi;

* Meningită bacteriană acută.

Meropenem Antibiotice poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie şi cu febră care este suspectată a fi determinată de o infecţie bacteriană.

Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie care apare în asociere cu, sau este posibil asociată cu, oricare dintre infecţiile enumerate mai sus.

Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.

Tabelele de mai jos prezintă recomandări generale privind dozele.

Doza administrată de meropenem şi durata tratamentului trebuie să ia în considerare tipul infecţiei ce trebuie tratată, inclusiv severitatea acesteia şi răspunsul clinic.

În tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cum sunt cele nosocomiale determinate de specii bacteriene mai puțin sensibile (de exemplu, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa sau Acinetobacter spp.) sau infecțiile foarte severe, o doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi de până la 40 mg/kg de trei ori pe zi la copii poate fi în mod particular adecvată.

Consideraţii suplimentare privind dozajul sunt necesare când se tratează pacienţi cu insuficienţă renală (vezi mai jos).

Trebuie luate în considerare informații despre modul de administrare a meropenemului în legătură cu doza, în special atunci când se utilizează doza de 2 g la adulți/adolescenți sau doza de 40 mg/kg la copii (vezi Mod de administrare).

Infecţie Doza de administrat la fiecare 8 ore

Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială și 500 mg sau 1 g pneumonie asociată ventilației mecanice

Infecţii bronho-pulmonare în fibroza chistică 2 g

Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1 g

Infecţii complicate intra-abdominale 500 mg sau 1 g

Infecţii intra- sau post-partum 500 mg sau 1 g

Infecții complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 500 mg sau 1 g

Meningită bacteriană acută 2 g

Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 1 g

Mod de adminnistrare

Meropenem este, de regulă, administrat prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, doze de până la 1 g pot fi administrate prin injecţie intravenoasă în bolus timp de aproximativ 5 minute. Există date limitate privind siguranţa în ceea ce priveşte administrarea unei doze de 2 g la adulţi ca injecţie intravenoasă în bolus.

Doza la adulţi sau adolescenţi trebuie ajustată când clearance-ul creatininei este mai mic de 51 ml/min, aşa cum este prezentat mai jos. Există date limitate care să vină în sprijinul utilizării acestor doze ajustate pentru o unitate de doză de 2 g.

Clearance-ul Doza (pe baza intervalului de 'unitate” de doză Frecvenţa creatininei (ml/min) de 500 mg, 1 g sau 2 g, vezi mai sus) administrării 26-50 O unitate de doză La fiecare 12 ore 10-25 Jumătate dintr-o unitate de doză La fiecare 12 ore <10 Jumătate dintr-o unitate de doză La fiecare 24 ore

Meropenem este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după terminarea ședinţei de hemodializă.

Nu există recomandări privind dozajul în cazul administrării la pacienţii supuşi dializei peritoneale.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau la care valorile clearance-ului creatininei sunt mai mari de 50 ml/min.

Copii cu vârsta sub 3 luni

Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu meropenem la copiii cu vârsta sub 3 luni iar schema optimă de administrare nu a fost stabilită. Cu toate acestea, date farmacocinetice limitate sugerează că o doză de 20 mg/kg la fiecare 8 ore poate fi o schemă de administrare adecvată (vezi pct. 5.2).

Copii cu vârsta între 3 luni şi 11 ani şi cu greutate corporală până la 50 kg

Schemele de administrare recomandate sunt indicate în tabelul următor:

Infecţie Doza de administrat la fiecare 8 ore

Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială și 10 sau 20 mg/kg pneumonie asociată ventilației mecanice

Infecţii bronho-pulmonare asociate fibrozei chistice 40 mg/kg

Complicaţii ale infecţiilor tractului urinar 10 sau 20 mg/kg

Complicaţii ale infecţiilor intra-abdominale 10 sau 20 mg/kg

Infecții complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 10 sau 20 mg/kg

Meningită bacteriană acută 40 mg/kg

Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 20 mg/kg

Copii cu greutatea peste 50 kg

Trebuie administrată doza de la adulţi.

Nu există experienţă la copiii cu insuficienţă renală.

Meropenem se administrează, de regulă, în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, doze de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi administrate în bolus intravenos timp de aproximativ 5 minute. Există date limitate privind siguranţa care să vină în sprijinul administrării unei doze de 40 mg/kg la copii, ca injecţie intravenoasă în bolus.

Medicamentul după reconstituire este o soluție limpede.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la orice alte antibiotice din clasa carbapenemelor.

Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la orice alt tip de antibiotic beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine).

Alegerea meropenemului pentru tratamentul unui pacient ar trebui să ia în considerare utilizarea adecvată a unui antibiotic din grupa carbapenemelor în funcţie de severitatea infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte antibiotice corespunzătoare şi riscul de selecţie a bacteriilor rezistente la carbapeneme.

Rezistența speciilor Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter

Rezistența la peneme a Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter spp. variază în întreaga Uniune Europeană. Se recomandă medicilor să ia în considerare prevalența locală a rezistenței acestor bacterii la peneme.

Similar tuturor antibioticelor beta-lactamice au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi, rar, letale (vezi pct. 4.3 si 4.8).

Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotice beta-lactamice pot fi, de asemenea, hipersensibili la meropenem. Înainte de iniţierea tratamentului cu meropenem, trebuie făcută o anamneză atentă privind reacţiile de hipersensibilitate anterioare la antibioticele beta-lactamice.

Dacă apare o reacţie alergică severă, trebuie întreruptă administrarea medicamentului şi trebuie luate măsurile adecvate.

Reacțiile adverse cutanate severe (SCAR), cum ar fi sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliza epidermică toxică (TEN), reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), eritemul multiform (EM) și pustuloza exantematoasă acută generalizată (AGEP) au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat meropenem (vezi pct. 4.8). Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, meropenemul trebuie retras imediat și luat în considerare un tratament alternativ.

Colită asociată administrării de antibiotice

Colită asociată utilizării de antibiotice și colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul majorității antibioticelor, inclusiv meropenem, și poate varia ca severitate de la o formă ușoară până la o formă care poate pune viața în pericol. Ca urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienții care prezintă diaree în timpul sau după administrarea de meropenem (vezi pct. 4.8). Întreruperea tratamentului cu meropenem și administrarea terapiei specifice pentru Clostridium difficile trebuie luate în considerare. Medicamentele care inhibă peristaltismul nu trebuie administrate.

Convulsii au fost raportate rar în timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcției hepatice

Funcţia hepatică trebuie monitorizată atent pe durata tratamentului cu meropenem datorită riscului de toxicitate hepatică (afectarea funcţiei hepatice cu citoliză şi colestază) (vezi pct. 4.8).

Utilizarea la pacienţii cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu tulburări hepatice preexistente li se va monitoriza funcţia hepatică în timpul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Testul antiglobulină directă (testul Coombs)

În timpul tratamentului cu meropenem poate apărea un test Coombs pozitiv, direct sau indirect.

Tratament concomitent cu acid valproic/valproat de sodiu/valpromidă

Tratamentul concomitent cu meropenem şi acid valproic/valproat de sodiu/valpromidă nu este recomandat (vezi pct. 4.5).

Meropenem Antibiotice conține sodiu

Meropenem Antibiotice 500 mg

Acest medicament conţine 45,1 mg sodiu per flacon de 500 mg, echivalent cu 2,25 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Meropenem Antibiotice 1 g

Acest medicament conţine 90,2 mg sodiu per flacon de 1 g, echivalent cu 4,50 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Nu s-au realizat studii de interacţiune medicamentoasă specifice cu alte medicamente în afară de probenecid.

Probenecid se află în competiţie cu meropenem în procesul de secreţie tubulară activă şi inhibă astfel excreţia renală a meropenemului, având ca efect creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi a concentraţiilor plasmatice ale meropenemului. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente de meropenem şi probenecid.

Nu a fost studiat efectul potenţial al meropenem privind legarea de proteinele plasmatice a altor medicamente sau privind metabolizarea altor medicamente. Cu toate acestea, proporţia legării de proteinele plasmatice este atât de mică încât nu se aşteaptă apariţia unor interacţiuni cu alţi compuşi datorită acestui mecanism.

Au fost raportate scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale acidului valproic în cazul administrării concomitente a acestuia cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60-100 % a valorilor acidului valproic în aproximativ două zile. Datorită debutului rapid şi scăderii marcate, se consideră că administrarea concomitentă a acidului valproic/valproatului de sodiu/valpromidei cu carbapeneme nu poate fi controlată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a antibioticelor cu warfarină poate creşte efectele anticoagulante ale acesteia.

Există multiple raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarina, la pacienţii aflaţi sub antibioterapie concomitentă. Riscul poate varia în funcţie de infecţia subiacentă, vârstă şi statusul general al pacientului, astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea INR (International Normalised Ratio - raportul internaţional normalizat) este dificil de evaluat. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR pe durata şi imediat după administrarea concomitentă a antibioticelor cu un anticoagulant oral.

Studii privind interacțiunea au fost efectuate numai la adulți.

Datele provenite din utilizarea meropenemului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca o măsură de precauție, este preferabil a se evita utilizarea de meropenem în timpul sarcinii.

S-a raportat că mici cantități de meropenem sunt excretate în laptele uman. Meropenem nu trebuie utilizat la femeile care alăptează, cu excepția cazului în care beneficiul potențial pentru mamă justifică riscul potențial pentru copil.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceți vehicule sau folosiți utilaje, trebuie luat în considerare faptul că au fost raportate, pentru meropenem, cefalee, parestezie și convulsii.

Într-o analiză a 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem, reacţiile adverse legate de meropenem cel mai frecvent raportate au fost diaree (2,3 %), erupţie cutanată tranzitorie (1,4 %), greaţă/vărsături (1,4 %) şi inflamaţie la locul injecţiei (1,1 %). Cele mai frecvente evenimente adverse privind testele de laborator legate de utilizarea meropenemului au fost trombocitoza (1,6 %) şi creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5- 4,3 %).

În tabelul de mai jos sunt enumerate toate reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecarei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabel 1

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie/eveniment advers(ă)

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Candidoză orală şi vaginală

Tulburări hematologice şi Frecvente Trombocitemie limfatice Mai puţin frecvente Agranulocitoză, anemie hemolitică, trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, eozinofilie

Tulburări ale sistemului Mai puțin frecvente Anafilaxie (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4), angioedem imunitar

Tulburări psihice Rare Delir

Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee nervos Mai puţin frecvente Parestezie

Rare Convulsii (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree, durere abdominală, vărsături, greaţă

Cu frecvență Colită asociată cu antibioticele (vezi pct. 4.4) necunoscută

Tulburări hepato-biliare Frecvente Creşterea concentrațiilor serice ale transaminazelor, creşterea valorilor serice ale fosfatazei alcaline, creşterea valorilor serice ale lactat dehidrogenazei

Mai puţin frecvente Creşterea bilirubinei în sânge

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată, prurit ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Necroliză epidermică toxică, sindrom

Stevens-Johnson, eritem polimorf (vezi pct. 4.4), urticarie

Cu frecvență Reacție medicamentoasă cu eozinofilie și necunoscută simptome sistemice, pustuloză exantematoasă acută generalizată (vezi pct. 4.4)

Afecţiuni renale şi urinare Mai puţin frecvente Creşterea creatinei în sânge, cresterea valorilor ureei serice

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Inflamaţie, durere locului de administrare Mai puţin frecvente Tromboflebită, durere la locul de injecţie

Meropenem este autorizat pentru copii cu vârsta peste 3 luni. Nu există dovezi ale unui risc crescut de reacție adversă la medicament la copii, pe baza datelor limitate disponibile. Toate rapoartele primite au fost în concordanță cu evenimentele observate la populația adultă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Supradozajul relativ poate fi posibil la pacienţii cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată conform descrierii de la pct. 4.2. Experienţa limitată după punerea pe piaţă a medicamentului indică faptul că, dacă reacţiile adverse apar după supradozaj, ele sunt în conformitate cu profilul reacţiilor adverse descrise la pct. 4.8 și sunt, în general, uşoare şi se rezolvă prin întreruperea sau reducerea dozei. Trebuie luat în considerare tratamentul simptomatic.

La pacienţii cu funcţie renală normală, se produce o eliminare renală rapidă.

Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02.

Meropenem exercită acţiunea sa bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al bacteriilor

Gram-pozitiv şi Gram-negativ, legându-se de proteinele care leagă penicilinele (PBPs - penicillin-binding proteins).

Similar altor antibiotice beta-lactamice, s-a demonstrat că timpul în care concentraţiile meropenemului depăşesc concentraţiile minime inhibitorii (T > CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea. În modelele preclinice activitatea meropenemului a fost demonstrată când concentraţiile plasmatice au depăşit CMI pentru organismul infectant pentru aproximativ 40% din intervalul de dozaj. Aceasta ţintă nu a fost stabilită clinic.

Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram-negativ (datorată diminuării producţiei de porine); (2) reducerea afinităţii PBPs ţintă; (3) creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producţia de beta-lactamaze care pot hidroliza carbapeneme.

În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii rezistente la carbapeneme.

Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente din clasa chinolonelor, aminoglicozidelor, macrolidelor și tetraciclinelor. Cu toate acestea, microorganismele pot manifesta rezistenţă la mai multe clase de medicamente antibacteriene când mecanismul implicat include impermeabilitate şi/sau pompă (pompe) de eflux.

Valorile critice pentru testarea sensibilității

Criteriile interpretative ale CMI (concentrația minimă inhibitorie) pentru testarea sensibilității au fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilității Antimicrobiene (EUCAST) pentru meropenem și sunt enumerate aici: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru speciile selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţa, în special în tratamentul infecţiilor severe.

Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa fel încât utilitatea medicamentului este incertă în tratamentul infecţiilor determinate de anumite tulpini.

Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcatuit pe baza experienţei clinice şi a recomandărilor terapeutice.

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (tulpinile sensibile la meticilină)£

Staphylococcus species (tulpinile sensibile la meticilină) inclusiv Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (Grup B)

Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus și S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Grup A)

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobi Gram-pozitiv

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus spp. (inclusiv P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Anaerobi Gram-negativ

Bacteroides caccae

Grupul Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită ar putea reprezenta o problemă

Enterococcus faecium$†

Acinetobacter spp.

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Microorganisme natural rezistente

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella spp.

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae $ Specii care demonstrează sensibilitatea intermediară naturală. £ Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi şi la meropenem. † Rata rezistenţei ≥ 50% într-una sau mai multe țări din UE.

Morvă și melioidoză: utilizarea meropenemului la om se bazează pe datele de sensibilitate in vitro pentru

B.mallei și B. pseudomallei și pe datele limitate de la om. Medicii curanți trebuie să se refere la ghidurile naționale și/sau internaționale referitoare la tratamentul pentru morvă și melioidozei.

La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră; valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) şi valoarea medie a clearance-ului este de 287 ml/min la doza de 250 mg, scăzând până la 205 ml/min la doza de 2 g.

Dozele de 500, 1000 şi 2000 mg administrate într-o perfuzie cu durata de peste 30 minute determină valori medii ale Cmax de aproximativ 23; 49, respectiv 115 µg/ml, iar valorile ASC corespunzătoare au fost de 39,3; 62,3 şi 153 µg.h/ml. După o perfuzie cu durata de peste 5 minute, valorile Cmax sunt de 52 şi 112 µg/ml după doze de 500, respectiv 1000 mg. Administrarea de doze repetate la fiecare 8 ore subiecţilor cu funcţie renală normală nu produce acumularea de meropenem.

Un studiu care a înrolat 12 pacienţi cărora li s-a administrat 1000 mg meropenem pentru infecţiile intra-abdominale la fiecare 8 ore după intervenţia chirurgicală a demonstrat o valoare Cmax şi un timp de înjumătăţire plasmatică comparabile cu cele observate la subiecţii normali, dar un volum de distribuţie mai mare, cu o valoare de 27 l.

Valoarea medie a proporţiei de legare de proteinele plasmatice a meropenemului a fost de aproximativ 2 % şi a fost independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin), farmacocinetica este biexponenţială, aspect mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie cu durata de 30 de minute. S-a demonstrat că meropenemul pătrunde bine în mai multe lichide şi ţesuturi: inclusiv în plamâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cefalorahidian, ţesuturi de la nivelul aparatului genital, piele, fascii, muşchi şi exsudate peritoneale.

Meropenemul este metabolizat prin hidroliza inelului beta-lactamic generând un metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. In vitro, meropenemul demonstrează sensibilitate redusă la hidrolizarea de către dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind necesară administrarea concomitentă a unui inhibitor DHP-I.

Meropenemul este, în principal, excretat sub formă nemodificată pe cale renală; aproximativ 70 % (50 - 75 %) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Un plus de 28 % este recuperat ca metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. În materiile fecale s-a regăsit numai aproximativ 2 % din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecidului arată că meropenemul este supus atât filtrării, cât şi secreţiei tubulare.

Insuficienţa renală rezultă din valorile plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire plasmatică mai lung demonstrate pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţii cu insuficienţă moderată (ClCr 33-74 ml/min), de 5 ori în cazul insuficienţei severe (ClCr 4-23 ml/min) şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (ClCr < 2 ml/min), comparativ cu subiecţii sănătoşi (ClCr > 80 ml/min). ASC a metaboliţilor inactivi din punct de vedere microbiologic cu inel deschis a fost, de asemenea, considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).

Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance-ul fiind de aproximativ 4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.

Un studiu care a înrolat pacienţi cu ciroză alcoolică nu a arătat niciun efect al afecţiunii hepatice asupra farmacocineticii meropenemului după doze repetate.

Studiile de farmacocinetică efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative de farmacocinetică faţă de subiecţii sănătoşi cu funcţie renală echivalentă. Un model populaţional elaborat pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţii intra-abdominale sau pneumonie a arătat că volumul central este dependent de greutate şi clearance-ul dependent de clearance-ul creatininei şi de vârstă.

Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 şi 40 mg/kg a evidenţiat valori ale

Cmax aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500, 1000, respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametri farmacocinetici consecvenţi între doze şi timpii de înjumătăţire plasmatică similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia subiecţilor mai mici (< 6 luni T1/2 1,6 ore). Valorile medii ale clearance-ului meropenemului au fost de 5,8 ml/min/kg (6-12 ani), 6,2 ml/min/kg (2-5 ani), 5,3 ml/min/kg (6-23 luni) şi 4,3 ml/min/kg (2-5 luni). Aproximativ 60 % din doză este excretată în urină după 12 ore, alte 12 % fiind excretate sub forma metabolitului.

Concentraţiile meropenemului în LCR la copiii cu meningită sunt de aproximativ 20 % din valorile plasmatice concomitente, deşi există variaţii semnificative interindividuale.

Farmacocinetica meropenemului la nou-născuţii care necesită tratament antiinfecţios a demonstrat valori mai mari ale clearance-ului la nou-născuţii cu vârsta cronologică sau gestaţională mai mare, cu o medie generală a timpului de înjumătăţire plasmatică de 2,9 ore. Simularea Monte Carlo bazată pe un model populaţional FC a demonstrat că o schemă de administrare de 20 mg/kg la 8 ore a dus la obţinerea a

T > CMI de 60 % pentru P. aeruginosa pentru 95 % dintre prematuri şi 91 % dintre nou-născuţii la termen.

Studiile de farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65-80 ani) au demonstrat o reducere a clearance-ului plasmatic care s-a corelat cu o reducere legată de vârstă a clearance-ului creatininei şi o reducere mai mică a clearance-ului non-renal. Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).

Studiile la animale indică faptul că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezile histologice ale leziunilor tubulare renale au fost observate la şoareci şi câini numai la doze de 2000 mg/kg şi mai mari, după o singură administrare şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durata de 7 zile.

Meropenemul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost observate în studiile privind toxicitatea acută la rozătoare la doze mai mari de 1000 mg/kg.

DL50 al meropenemului administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg.

În studii cu doze repetate şi cu durata de până la 6 luni, au fost observate numai efecte minore, inclusiv o scădere a parametrilor eritrocitari la câini.

Nu au existat dovezi de potenţial mutagen într-o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, incluzând potenţialul teratogen în studiile efectuate la şobolani cu doze de până la 750 mg/kg şi la maimuţe cu doze de până la 360 mg/kg.

Nu au existat dovezi de creştere a sensibilităţii la meropenem la pui, comparativ cu animalele adulte.

Formula pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animale.

Singurul metabolit al meropenemului a avut un profil de toxicitate similar în studiile efectuate la animale.

Carbonat de sodiu anhidru (E 500)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate în pct. 6.6.

2 ani

Administrare în injecţie intravenoasă

O soluție pentru administrare intravenoasă în bolus trebuie preparată prin dizolvarea medicamentului în apă pentru preparate injectabile, pentru a obţine o concentraţie finală de 50 mg/ml.

Stabilitatea chimică şi fizică pentru soluția reconstituită preparată pentru administrarea intravenoasă în bolus a fost demonstrată pentru o perioadă de 3 ore, în cazul depozitării la temperaturi sub 25 ºC şi de 12 ore, în cazul depozitării la frigider (2-8 °C).

Din punct de vedere microbiologic, cu excepția situației în care metoda de deschidere/reconstituire/diluție exclude riscul de contaminare microbiologică, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.

Administrare în perfuzie intravenoasă

O soluție pentru administrarea prin perfuzie intravenoasă se prepară prin dizolvarea medicamentului în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau în soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%), la o concentraţie finală de 1 - 20 mg/ml.

Stabilitatea chimică şi fizică pentru soluția perfuzabilă reconstituită preparată cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) a fost demonstrată pentru o perioadă de 3 ore, în cazul depozitării la temperaturi sub 25 ºC şi de 24 ore, în cazul depozitării la frigider (2-8 °C).

Din punct de vedere microbiologic, cu excepția situației în care metoda de deschidere/reconstituire/diluție exclude riscul de contaminare microbiologică, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.

Soluția reconstituită de meropenem în soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) trebuie utilizată imediat.

Soluțiile reconstituite nu trebuie înghețate.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

A nu se congela soluția reconstituită.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Meropenem Antibiotice 500 mg

Flacon din sticlă transparentă (tip II sau tip I), cu capacitatea de 10 ml, închis cu dop din cauciuc butilic de 20 mm, de culoare gri, sigilat cu capsă detașabilă din aluminiu, care conține 674,5 mg pulbere.

Meropenem Antibiotice 1g

Flacon din sticlă transparentă (tip II sau tip I), cu capacitatea de 20 ml, închis cu dop din cauciuc butilic de 20 mm, de culoare gri, sigilat cu capsă detașabilă din aluminiu, care conține 1349 mg pulbere.

Medicamentul este disponibil în cutie cu 1 flacon şi 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Injecţie intravenoasă

Meropenemul destinat administrării injectabile intravenoase în bolus trebuie reconstituit cu apă pentru preparate injectabile.

Perfuzie

Pentru perfuzia intravenoasă, meropenemul poate fi reconstituit direct cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) sau cu soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5 %).

Medicamentul după reconstituire este o soluție limpede.

Fiecare flacon este numai pentru o singură utilizare.

Notă: Flaconul trebuie lăsat să ajungă la temperatura camerei înainte de utilizare.

Pentru prepararea şi administrarea soluţiei trebuie respectate tehnici aseptice standard.

Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Soluțiile trebuie inspectate vizual, înainte de administrare, pentru a detecta particule și modificări de culoare.

Trebuie utilizate numai soluții fără particule.

Antibiotice SA

Str. Valea Lupului nr. 1, 707410, Iaşi

România

14248/2022/01-02 14249/2022/01-02

Data primei autorizări: Ianuarie 2022

Martie 2025