MEROPENEM ACCORD 1g pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Meropenem Accord 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Meropenem Accord 1mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Meropenem Accord 500 mg

Fiecare flacon conține meropenem anhidru 500 mg (sub formă de meropenem trihidrat).

Meropenem Accord 1g

Fiecare flacon conţine meropenem anhidru 1 g (sub formă de meropenem trihidrat).

Meropenem Accord 500 mg

Fiecare flacon conține aproximativ 45,1 mg sodiu.

Meropenem Accord 1 g

Fiecare flacon conține aproximativ 90,2 mg sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.

Pulbere cristalină de culoare albă până la galben deschis.

Meropenem Accord este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, la copii cu vârsta peste 3 luni și adolescenți (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1):

* Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi pneumonie asociată cu ventilația asistată

* Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică

* Infecţii complicate ale tractului urinar

* Infecţii complicate intra-abdominale

* Infecţii intra- şi post-partum

* Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi

* Meningită bacteriană acută

Meropenem Accord poate fi utilizat în tratamentului pacienţilor cu neutropenie care prezintă febră suspectată a fi cauzată de o infecţie bacteriană.

Tratamentul pentru pacienţii cu bacteriemie care apare în asociere cu sau este posibil asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate mai sus.

Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.

Tabelul de mai jos furnizează recomandări generale cu privire la schemele de tratament.

Doza de meropenem administrată şi durata tratamentului trebuie să fie în funcţie de tipul infecţiei tratate, inclusiv severitatea acesteia şi de răspunsul clinic.

O doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi o doză de până la 40 mg/kg, de trei ori pe zi la copii, pot fi adecvate în mod special în cazul tratamentului unor tipuri de infecţii cum sunt cele determinate de specii bacteriene mai puţin sensibile (de exemplu Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp) sau unor infecţii foarte grave.

În cazul tratării pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie luate în considerare aspecte suplimentare în ceea ce priveşte schema de tratament (vezi mai jos).

Infecţie Doza administrată la fiecare 8 ore

Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială 500 mg sau 1 g şi pneumonie asociată ventilației asistate

Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 2 g

Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1 g

Infecţii complicate intra-abdominale 500 mg sau 1 g

Infecţii intra- şi post-partum 500 mg sau 1 g

Infecţii complicate ale pielii şi a ţesuturilor moi 500 mg sau 1 g

Meningită bacteriană acută 2 g

Tratamentului pacienţilor cu neutropenie febrilă 1 g

Meropenem Accord se administrează de obicei prin perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 15 până la 30 de minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).

Alternativ, dozele de până la 1 g pot fi administrate prin injectare intravenoasă în bolus, într-un interval de aproximativ 5 minute. Datele de siguranţă disponibile sunt limitate în ceea ce priveşte administrarea unei doze de 2 g la adulţi prin injectare intravenoasă în bolus.

Doza la adulţi şi adolescenţi trebuie ajustată atunci când clearance-ul creatininei este mai mic de 51 ml/min, după cum este indicat mai jos. Datele sunt limitate în ceea ce priveşte ajustarea similară a dozelor în cazul unei unităţi de doză de 2 g.

Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza (pe baza Frecvenţă intervalului de 'unitate' de doză de 500 mg, 1 g sau 2 g, vezi tabelul de mai sus) 26-50 o unitate de doză la fiecare 12 ore 10-25 jumătate dintr-o unitate la fiecare 12 ore de doză <10 jumătate dintr-o unitate la fiecare 24 ore de doză

Meropenem Accord este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după terminarea şedinţei de hemodializă.

Nu există recomandări stabilite privind schema de tratament la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală.

Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).

Doza la pacienţii vârstnici

Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici care au o funcţie renală normală sau un clearance al creatininei mai mare de 50 ml/min.

Copii cu vârsta mai mică de 3 luni

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu meropenem la copiii cu vârsta sub 3 luni nu au fost stabilite şi nu a fost precizată schema de tratament optimă. Cu toate acestea, date farmacocinetice limitate sugerează faptul că administrarea a 20 mg/kg la fiecare 8 ore poate fi o schemă de tratament adecvată (vezi pct. 5.2).

Copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 11 ani, cu greutatea corporală până la 50 kg

Schemele de tratament recomandate sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Infecţie Doza administrată la fiecare 8 ore

Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi 10 sau 20 mg/kg pneumonie asociată ventilației asistate

Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 40 mg/kg

Infecţii complicate ale tractului urinar 10 sau 20 mg/kg

Infecţii complicate intra-abdominale 10 sau 20 mg/kg

Infecţii complicate ale pielii şi a ţesuturilor moi 10 sau 20 mg/kg

Meningită bacteriană acută 40 mg/kg

Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 20 mg/kg

Copii cu greutatea corporală mai mare de 50 kg

Trebuie administrată doza de la adult.

Nu există experienţă privind utilizarea la copii cu insuficienţă renală.

Meropenem se administrează de obicei prin perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 15 până la 30 de minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, dozele de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi administrate în bolus intravenos, cu durata de aproximativ 5 minute. Datele de siguranţă disponibile sunt limitate pentru a susţine administrarea unei doze de 40 mg/kg la copii prin injectare intravenoasă în bolus.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.

Hipersensibilitate la alte antibiotice din clasa carbapenemelor.

Hipersensibilitate severă (de exemplu reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la orice alt tip de antibiotic betalactamic (de exemplu peniciline sau cefalosporine).

Alegerea meropenemului pentru tratamentul unui pacient trebuie să se facă luând în considerare utilizarea adecvată a unui antibiotic din clasa carbapenemelor în funcţie de factori cum sunt severitatea infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte antibiotice corespunzătoare şi riscul de selecţie a tulpinilor bacteriene rezistente la carbapeneme.

Rezistenţa la Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.

Rezistenţa la peneme a Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. variază în cadrul Uniunii Europene. Medicii care prescriu sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa la nivel local a rezistenţei acestor bacterii la peneme.

Similar tuturor antibioticelor betalactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi, ocazional, letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotice betalactamice pot fi hipersensibili şi la meropenem. Înainte de iniţierea tratamentului cu meropenem, trebuie făcută o anamneză atentă privind reacţii anterioare de hipersensibilitate la antibioticele betalactamice.

Dacă apare o reacţie alergică severă, trebuie să se întrerupă administrarea medicamentului şi trebuie luate măsuri adecvate.

Colita asociată utilizării de antibiotice

Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul utilizării majorităţii antibioticelor, inclusiv meropenem şi poate varia ca severitate de la o formă uşoară până la o formă care poate pune viaţa în pericol. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii ce prezintă diaree în timpul sau în urma administrării de meropenem (vezi pct. 4.8).

Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu meropenem şi administrarea unui tratament specific pentru Clostridium difficile. Medicamente care inhibă peristaltismul nu trebuie administrate.

Crizele convulsive au fost raportate rar în timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem (vezi pct. 4.8).

Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată în cursul tratamentului cu meropenem din cauza riscului de toxicitate hepatică (disfuncţie hepatică însoţită de colestază şi citoliză) (vezi pct. 4.8).

Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice: în cazul pacienţilor cu tulburări hepatice preexistente funcţia hepatică trebuie monitorizată în cursul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

Testul direct antiglobulină (testul Coombs)

În cursul tratamentului cu meropenem este posibilă obţinerea unui rezultat pozitiv la testul Coombs direct sau indirect.

Utilizarea concomitentă cu acidul valproic/valproatul de sodiu/ valpromidă

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a meropenemului cu acidul valproic/valproatul de sodiu/ valpromidă (vezi pct. 4.5).

Meropenem este autorizat pentru copii cu vârsta mai mare de 3 luni și adolescenți . Nu există nicio dovadă a unui risc crescut de reacție adversă la medicament la copii și adolescenți pe baza datelor disponibile limitate. Toate rapoartele primite au fost ȋn concordanţă cu evenimente observate la populația adultă.

Meropenem Accord conţine sodiu.

Meropenem Accord 500 mg: Acest medicament conţine aproximativ 45,1 mg sodiu per doză de 500 mg.

Acest aspect trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu

Meropenem Accord 1 g: Acest medicament conţine aproximativ 90,2 mg sodiu per doză de 1 g. Acest aspect trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu medicamente specifice în afară de probenecid.

Probenecidul se află în competiţie cu meropenem în procesul de secreţie tubulară activă şi, în acest fel, inhibă excreţia renală de meropenem, având drept efect creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi concentraţia plasmatică a meropenemului. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a probenecidului cu meropenemul.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului potenţial al meropenemului asupra legării de proteinele plasmatice sau metabolizării altor medicamente. Cu toate acestea, legarea de proteinele plasmatice este atât de mică încât nu se aşteaptă apariţia unor interacţiuni cu alte medicamente pe baza acestui mecanism.

Au fost raportate scăderi ale concentrației sanguine a acidului valproic în cazul administrării concomitente cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60-100 % a valorilor sanguine ale acidului valproic în aproximativ două zile. Datorită debutului rapid şi scăderii marcate, se consideră că administrarea concomitentă a acidului valproic/valproatului de sodiu/valpromidei cu carbapeneme nu poate fi controlată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a antibioticelor cu warfarina poate amplifica efectele anticoagulante ale acesteia. Au existat multe raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarina, la pacienţi aflaţi sub antibioticoterapie concomitentă.

Riscul poate varia în funcţie de infecţia preexistentă, de vârstă şi de starea generală a pacientului, astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea INR (raportul internaţional normalizat) este dificil de evaluat.

Se recomandă monitorizarea frecventă a INR pe durata și imediat după administrarea concomitentă a antibioticelor cu un medicament anticoagulant oral.

Studii privind interacțiunile au fost efectuate doar la adulți.

Datele privind utilizarea meropenemului la femeile gravide sunt absente sau limitate.

Studiile efectuate la animale nu au indicat prezenţa unor efecte dăunătoare, directe sau indirecte, din punct de vedere al toxicităţii asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea meropenemului în timpul sarcinii.

Cantități mici de meropenem au fost detectate în laptele uman. Meropenem nu trebuie utilizat la femeile care alăptează decât dacă beneficiul potențial pentru mamă justifică riscul potențial pentru copil.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se țină seama de faptul că au fost raportate pentru meropenem dureri de cap, parestezii și convulsii.

În cadrul unei analize care a inclus 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la meropenem au fost diaree (2,3%), erupţie cutanată tranzitorie (1,4%), greaţă/vărsături (1,4 %) şi inflamaţie apărută la locul de injectare (1,1 %). Cele mai frecvente reacții adverse privind testele de laborator legate de utilizarea meropenemului au fost trombocitoza (1,6 %) şi creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5 - 4,3 %).

În tabelul de mai jos sunt prezentate toate reacţiile adverse pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţa de apariţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1

Clasificarea pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente candidoză orală şi vaginală

Tulburări hematologice şi Frecvente trombocitemie limfatice Mai puţin frecvente eozinofilie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente angioedem, anafilaxie (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4) imunitar

Tulburări ale sistemului Frecvente cefalee nervos Mai puţin frecvente parestezie

Rare convulsii (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastrointestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă, durere abdominală

Mai puţin frecvente colită asociată antibioterapiei (vezi pct. 4.4)

Tulburări hepatobiliare Frecvente creştere a valorilor serice ale transaminazelor, creştere a fosfatazei alcaline , creşterea lactat dehidrogenazei

Mai puţin frecvente creştere a bilirubinemiei

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente erupţie cutanată tranzitorie, prurit ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente urticarie, necroliză epidermică toxică, sindrom

Stevens-Johnson, eritem polimorf

Cu frecvență reacţie medicamentoasă cu eozinofilie şi necunoscută simptome sistemice (sindrom DRESS).

Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin frecvente creştere a creatininemiei , creştere a uremiei urinare

Tulburări generale şi la Frecvente inflamaţie, durere nivelul locului de Mai puţin frecvente Tromboflebită, durere la locul injectării administrare

Meropenem este autorizat pentru copii cu vârsta peste 3 luni și adolescenți. Nu există nicio dovadă a unui risc crescut de reacție adversă la medicament la copii și adolescenți pe baza datelor disponibile limitate.

Toate rapoartele primite au fost ȋn concordanţă cu evenimente observate la populația adultă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Supradozajul relativ este posibil la pacienţii cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată conform celor descrise la pct. 4.2. O experienţă limitată, ulterioară punerii pe piaţă, indică faptul că, dacă apar reacţii adverse în urma supradozajului, acestea sunt în conformitate cu profilul reacţiilor adverse descris la pct. 4.8, sunt în general de severitate mică şi se rezolvă prin întreruperea tratamentului sau scăderea dozei.

Trebuie luat în considerare tratamentul simptomatic.

La pacienţii cu funcţie renală normală, se produce o eliminare renală rapidă.

Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02

Mod de acţiune

Acţiunea bactericidă a meropenemului se exercită prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian la bacteriile Gram-pozitiv şi Gram-negativ, prin legarea de proteinele de legare a penicilinei (penicillin-binding proteins, PBP).

S-a constatat că, similar cu alte antibiotice betalactamice, timpul în care concentraţiile de meropenem depăşesc concentraţiile minime inhibitorii CMI (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficienţa. În modelele preclinice, activitatea meropenemului a fost demonstrată atunci când concentraţiile plasmatice au depăşit CMI pentru organismele infectante pentru aproximativ 40% din intervalul de dozare. Această ţintă nu a fost stabilită clinic.

Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram-negativ (din cauza diminuării producţiei de porine) (2) reducerea afinităţii PBP ţintă (3) creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producţia de beta-lactamaze care pot hidroliza carbapenemele.

În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii rezistente la carbapeneme.

Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele, aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Cu toate acestea, microorganismele pot manifesta rezistenţă la mai multe clase de medicamente antibacteriene, când mecanismul implicat include impermeabilitate şi/sau pompă (pompe) de eflux.

Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial

Susceptibility Testing) sunt prezentate mai jos.

Valori critice EUCAST ale CMI clinice pentru meropenem (2017-03-10, v 7.1)

Microorganism Sensibil (S) (mg/l) Rezistent (R) (mg/l)

Enterobacteriaceae ≤ 2 > 8

Pseudomonas spp ≤ 2 > 8

Acinetobacter spp ≤ 2 > 8

Streptococcus grupele A, B, C şi G nota 5 nota 5

Streptococcus pneumoniae1 (alte infecții ≤ 2 > 2 decât meningita)

Grupul Viridans de streptococi ≤ 2 > 2

Enterococcus spp -- --

Staphylococcus spp nota 3 nota 3

Haemophilus influenzae1 (alte infecții ≤ 2 > 2 decât meningita) și Moraxella catarrhalis 2

Neisseria meningitidis2, ≤ 0,25 > 0,25

Anaerobi gram-pozitiv ≤ 2 > 8 cu excepţia Clostridium difficile

Anaerobi gram-negativ ≤ 2 > 8

Listeria monocytogenes ≤ 0,25 > 0,25

Valori critice care nu sunt legate de ≤ 2 > 8 specie 4 1 Valorile critice ale meropenemului pentru Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae în cazul pacienţilor cu meningită sunt 0,25/ml (sensibil) şi 1 mg/l (rezistent). 2 Tulpinile cu valori CMI peste valoarea critică sunt rare sau încă neraportate. Testele pentru identificarea şi testarea sensibilităţii antimicrobiene efectuate asupra unor astfel de tulpini izolate trebuie repetate şi, dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de referinţă. 3 Sensibilitatea stafilococilor la meropenem se deduce din sensibilitatea la cefoxitină. 4 Valorile critice nelegate de specii au fost determinate, în principal, din datele de farmacocinetică/farmacodinamică şi sunt independente de distribuţiile CMI valabile pentru specii specifice. Acestea trebuie utilizate numai pentru specii care nu au valori critice specifice.

Valorile critice nelegate de specii sunt bazate pe următoarele doze: valorile critice EUCAST pentru meropenem se aplica pentru meropenem 1000 mg x 3/zi administrat intravenos timp de 30 minute la cea mai mică doză. Doza de 2 g x 3/zi a fost luată în cosiderare pentru infecţii severe şi pentru stabilirea valorii critice I/R. 5 Sensiblitatea la carbapeneme a streptococului de grup A, B, C şi G este indicată de sensibilitatea la benzilpenicilină.

- - = Nu se recomandă testarea sensibilitităţii la specia care este o ţinta slabă pentru terapia medicamentoasă.

.

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru speciile selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special în tratamentul infecţiilor severe.

Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa fel încât utilitatea medicamentului este incertă în tratamentul infecţiilor determinate de anumite tulpini.

Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcătuit pe baza experienţei clinice şi a recomandărilor terapeutice.

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (tulpini sensibile la meticilină)£

Staphylococcus species (tulpini sensibile la meticilină) inclusiv Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (Grup B)

Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus şi S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Grup A)

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobi Gram-pozitiv

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Speciile Peptostreptococcus (incluzând P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Anaerobi Gram-negativ

Bacteroides caccae

Grupul Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Speciile în cazul cărora rezistenţa dobândită ar putea reprezenta o problemă

Enterococcus faecium$†

Speciile Acinetobacter

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Microorganisme natural rezistente

Stenotrophomonas maltophilia Legionella species

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae $Specii care demonstrează o sensibilitate intermediară naturală £Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la meropenem †Rata de rezistenţă ≥ 50% în una sau mai multe ţări UE

La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 1 oră; valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) iar valoarea medie a clearance-ului este de 287 ml/min la 250 mg, scăzând până la 205 ml/min la 2 g.

Administrarea dozelor de 500, 1000 şi 2000 mg prin perfuzie cu durata de 30 minute au determinat valori medii a Cmax de aproximativ 23, 49 şi, respectiv, 115 μg/ml, corespunzând unor valori ale ASC de 39,3, 62,3 şi, respectiv, 153 μg.h/ml. În urma administrării prin perfuzie cu durata de 5 minute, valorile Cmax au fost de 52 şi 112 μg/ml pentru doza de 500 şi, respectiv, de 1000 mg. Când sunt administrate doze repetate la fiecare 8 ore subiecţilor cu funcţie renală normală, nu are loc acumularea meropenemului.

Un studiu care a înrolat 12 pacienţi cărora li s-a administrat 1000 mg meropenem pentru infecţiile intraabdominale la fiecare 8 ore după intervenţia chirurgicală a demonstrat o Cmax şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare comparabile cu cele observate la subiecţii sănătoşi, dar un volum de distribuţie mai mare, cu o valoare de 27 l

Valoarea medie a proporţiei de legare de proteinele plasmatice a meropenemului a fost de aproximativ 2% şi a fost independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin) farmacocinetica este biexponenţială, aspect mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie cu durata de 30 de minute. S-a demonstrat că meropenemul pătrunde bine în mai multe lichide şi ţesuturi: inclusiv în plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cefalorahidian, ţesuturi de la nivelul aparatului genital, la nivel cutanat, fascii, muşchi şi exudate peritoneale.

Meropenemul este metabolizat prin hidrolizarea inelului betalactamic, generând un metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. In vitro, meropenemul demonstrează sensibilitate redusă la hidrolizarea de către dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind necesară administrarea concomitentă a inhibitorului DHP-I.

Meropenemul este, în principal, excretat sub formă nemodificată pe cale renală; aproximativ 70% (50- 75%) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Un plus de 28% este recuperată ca metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. În materiile fecale s-a regăsit numai aproximativ 2% din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecidului arată că meropenemul este supus atât filtrării, cât şi secreţiei tubulare.

Insuficienţa renală rezultă din valorile plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung demonstrate pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţii cu insuficienţă moderată (ClCr 33-74 ml/min), de 5 ori în cazul insuficienţei severe (ClCr 4- 23 ml/min) şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (ClCr <2 ml/min), comparativ cu subiecţii sănătoşi (ClCr >80 ml/min). ASC a metaboliţilor inactivi din punct de vedere microbiologic cu inel deschis a fost, de asemenea, considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).

Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance-ul fiind de aproximativ 4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.

Un studiu efectuat la pacienţi cu ciroză alcoolică nu a arătat niciun efect al afecţiunii hepatice asupra farmacocineticii meropenemului după administrarea de doze repetate.

Studiile farmacocinetice efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative din punct de vedere farmacocinetic prin comparaţie cu subiecţii sănătoşi având o stare echivalentă a funcţiei renale. Un model populaţional dezvoltat pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţie intra-abdominală sau pneumonie a arătat existenţa unei dependenţe a volumului central de greutatea corporală şi a clearance-ului de clearance-ul creatininei şi de vârstă.

Farmacocinetica la sugari, copii și adolescenți cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 şi 40 mg/kg a evidenţiat valori ale Cmax aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500, 1000, respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametri farmacocinetici consecvenţi între doze şi timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia celor mai mici (<6 luni t1/2 1,6 ore). Valorile medii ale clearance-ului meropenemului au fost de 5,8 ml/min/kg (6-12 ani), 6,2 ml/min/kg (2-5 ani), 5,3 ml/min/kg (6-23 luni) şi 4,3 ml/min/kg (2-5 luni). Aproximativ 60% din doză este excretată în urină după 12 ore, alte 12% fiind excretate sub forma metabolitului.

Concentraţiile meropenemului în LCR la copiii și adolescenți cu meningită sunt de aproximativ 20% din valorile plasmatice concomitente, cu toate că există variaţii semnificative inter-individuale.

Farmacocinetica meropenemului la nou-născuţii care necesită tratament antiinfecţios a demonstrat valori mai mari ale clearance-ului la nou-născuţii cu vârstă cronologică sau gestaţională mai mare, cu o medie generală al timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 2,9 ore. Simularea Monte Carlo bazată pe un model populaţional FC a demonstrat că o schemă de administrare de 20 mg/kg la 8 ore a dus la obţinerea a T>CMI de 60% pentru P. aeruginosa pentru 95% dintre prematuri şi 91% dintre copiii născuţi la termen.

Studiile de farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65-80 ani) au demonstrat o reducere a clearance-ului plasmatic care s-a corelat cu o reducere legată de vârstă a clearance-ului creatininei şi o reducere mai mică a clearance-ului non-renal. Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).

Studiile la animale indică faptul că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezile histologice ale leziunilor tubulare renale au fost observate la şoareci şi câini numai la doze de 2000 mg/kg şi mai mari, după o singură administrare şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durată de 7 zile.

Meropenemul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost observate în studiile privind toxicitatea după doză unică la rozătoare la doze mai mari de 1000 mg/kg.

DL50 al meropenemului administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg.

În studii cu doze repetate şi cu durata de până la 6 luni, au fost observate numai efecte minore, inclusiv o scădere a parametrilor eritrocitari la câini.

Nu au existat dovezi de potenţial mutagen într-o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere sau de potenţial teratogen în studiile efectuate la şobolani cu doze de până la 750 mg/kg şi la maimuţe cu doze de până la 360 mg/kg.

Nu au existat dovezi de creştere a sensibilităţii la meropenem la pui, comparativ cu animalele adulte.

Formula pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animale.

Singurul metabolit al meropenemului a avut un profil de toxicitate similar, în studiile efectuate la animale.

Carbonat de sodiu anhidru

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

2 ani.

Soluţiile reconstituite pentru injectare sau perfuzie intravenoasă trebuie utilizate imediat. Intervalul de timp între începerea procedurii de reconstituire şi finalul injectării sau perfuziei intravenoase nu trebuie să fie mai mare de o oră.

Injecţie

Meropenem administrat intravenos in-bolus trebuie reconstituit cu apă pentru soluție injectabilă pentru a obţine o concentraţie finală de 50 mg/ml.

Perfuzie

Pentru administrarea prin perfuzie intravenoasă, conţinutul flacoanelor de meropenem poate fi reconstituit direct, cu clorură de sodiu 0,9 % sau glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie finală de 1 la 20 mg/ml.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea și diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Meropenem Accord 500 mg

Flacon de 25 ml din sticlă de tip I cu dop (din cauciuc bromobutilic de culoare gri, de 20 mm, cu sigiliu din aluminiu de 20 mm, având un disc neted detașabil de culoare verde)

Meropenem Accord 1 g

Flacon de 30 ml din sticlă de tip I cu dop (din cauciuc bromobutilic de culoare gri, de 20 mm, cu sigiliu din aluminiu de 20 mm, având un disc neted detașabil de culoare albastră)

Medicamentul este disponibil în cutii a câte 1, 5 sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaje să fie comercializate.

Administrare injectabilă

Meropenemul destinat administrării injectabile intravenoase in-bolus trebuie reconstituit cu apă pentru soluție injectabilă pentru a obţine o concentraţie finală de 50 mg/ml.

Medicamentul trebuie inspectat vizual pentru identificarea unor particule, deteriorarea recipientului sau modificări ale culorii (soluția trebuie să fie incoloră până la galben deschis) înainte de administrare.

Aruncați medicamentul în cazul în care se constată astfel de defecte.

Perfuzie

Pentru administrarea prin perfuzie intravenoasă, conţinutul flacoanelor de meropenem poate fi reconstituit direct, cu clorură de sodiu 0,9 % sau glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie finală de 1 la 20 mg/ml.

Fiecare flacon este numai pentru o singură utilizare.

La prepararea şi administrarea soluţiilor trebuie să se utilizeze tehnicile aseptice standard.

Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia

10484/2018/01-03 10485/2018/01-03

Data primei autorizări: Ianuarie 2018

Octombrie 2019.

1 4