MEPACT 4mg pulbere pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă prospect medicament

MEPACT 4 mg pulbere pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă.

Fiecare flacon conţine 4 mg mifamurtidă*.

După reconstituire, fiecare ml de suspensie din flacon conţine 0,08 mg mifamurtidă.

*analog integral de sinteză al unei componente a peretelui celular de Mycobacterium sp.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă.

Pulbere albă până la aproape albă omogenă.

MEPACT este indicat la copii, adolescenţi şi adulţi tineri pentru tratarea osteosarcoamelor non-metastatice rezecabile de grad mare după rezecţia chirurgicală macroscopică totală. Se utilizează în asociere cu polichimioterapia postoperatorie. Siguranţa şi eficacitatea au fost evaluate în cadrul unor studii la pacienţi cu vârste cuprinse între 2 şi 30 de ani, nou diagnosticaţi (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu mifamurtidă trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea osteosarcoamelor.

Doza recomandată de mifamurtidă pentru toţi pacienţii este de 2 mg/m2 de suprafaţă corporală.

Trebuie administrat ca terapie adjuvantă după rezecţie: de două ori pe săptămână la interval de cel puţin 3 zile, timp de 12 săptămâni, urmat de o dată pe săptămână timp de încă 24 de săptămâni, cu un total de 48 de perfuzii în 36 de săptămâni.

Adulţi cu vârsta peste 30 de ani

Niciunul dintre pacienţii trataţi în cadrul studiilor privind osteosarcomul nu avea vârsta de 65 de ani sau mai mult, iar în studiul randomizat de fază III au fost incluşi doar pacienţi cu vârste până la 30 de ani. Prin urmare, nu există suficiente date pentru a recomanda utilizarea MEPACT la pacienţii cu vârste > 30 de ani.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală

Insuficienţa renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei (CLcr) ≥ 30 ml/min) sau insuficienţa hepatică (clasa Child-Pugh A sau B) nu au efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii mifamurtidei; din această cauză, pentru aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozelor. Cu toate acestea, dat fiind că variabilitatea farmacocineticii mifamurtidei este mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 5.2) iar datele de siguranţă privind pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sunt limitate, se recomandă precauţie la administrarea mifamurtidei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă se recomandă precauţie la administrarea mifamurtidei deoarece nu sunt disponibile date privind farmacocinetica mifamurtidei la aceşti pacienţi. În cazul în care se administrează mifamurtidă, se recomandă monitorizarea continuă a funcţiei renale şi hepatice, după finalizarea chimioterapiei şi până la finalizarea întregului tratament.

Siguranţa şi eficacitatea mifamurtidei nu au fost stabilite la copiii cu vârste cuprinse între 0 şi 2 ani.

Nu există date disponibile.

MEPACT se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă într-un interval de 1 oră.

Este interzisă administrarea de MEPACT prin injectare în bolus.

Pentru instrucţiuni suplimentare privind reconstituirea, filtrarea cu ajutorul filtrului furnizat şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu ciclosporină sau alţi inhibitori de calcineurină (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene în doze mari (AINS, inhibitori de ciclooxigenază) (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau altă boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie avută în vedere administrarea profilactică de bronhodilatatoare. Doi pacienţi cu astm bronşic preexistent au dezvoltat insuficienţă respiratorie uşoară până la moderată asociată tratamentului (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii respiratorii severe, administrarea mifamurtidei trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat.

Administrarea mifamurtidei a fost asociată frecvent cu neutropenie tranzitorie, de obicei la asocierea cu chimioterapia. Episoadele de neutropenie febrilă trebuie monitorizate şi abordate terapeutic corespunzător. Mifamurtida poate fi administrată în perioadele caracterizate de neutropenie, dar febra care apare ulterior şi care este atribuită tratamentului trebuie monitorizată atent. Febra sau frisoanele care persistă mai mult de 8 ore de la administrarea mifamurtidei trebuie evaluate în vederea identificării unui posibil sepsis.

Răspunsul inflamator

Asocierea mifamurtidei cu semnele unui răspuns inflamator accentuat, inclusiv pericardită şi pleurită, nu a fost frecventă. Trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boli autoimune, de boli inflamatorii sau de alte colagenoze. În timpul administrării mifamurtidei, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia unor semne sau simptome neobişnuite, cum ar fi cele de artrită sau sinovită, care indică reacţii inflamatorii necontrolate.

Pacienţii cu antecedente de tromboze venoase, vasculite sau boli cardiovasculare instabile trebuie monitorizaţi atent în timpul administrării mifamurtidei. Dacă simptomele persistă sau se agravează, administrarea trebuie amânată sau întreruptă. La doze foarte mari au fost observate hemoragii în cazul animalelor. Acestea nu sunt de aşteptat la dozele recomandate; totuşi se recomandă monitorizarea parametrilor de coagulare după prima doză şi la fiecare câteva doze.

Reacţii alergice ocazionale au fost asociate cu administrarea mifamurtidei, inclusiv erupţii cutanate tranzitorii, dificultăţi de respiraţie şi hipertensiune arterială de grad 4 (vezi pct. 4.8).

Diferenţierea reacţiilor alergice de răspunsurile inflamatorii exagerate poate fi dificilă, însă pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne de reacţii alergice.

Toxicitate gastrointestinală

Greaţa, vărsăturile şi pierderea apetitului alimentar fac parte dintre reacţiile adverse frecvente la administrarea mifamurtidei (vezi pct. 4.8). Toxicitatea gastrointestinală se poate exacerba la administrarea mifamurtidei în asociere cu polichimioterapie în doze mari şi a fost asociată cu utilizarea crescută a nutriţiei parenterale.

MEPACT conține sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză.

Au fost efectuate puţine studii privind interacţiunea mifamurtidei cu chimioterapia. Deşi aceste studii nu sunt concludente, nu există nicio dovadă a unei eventuale interferenţe a mifamurtidei cu efectele antitumorale ale chimioterapiei şi viceversa.

Se recomandă administrarea la momente diferite de mifamurtidă şi doxorubicină sau alte medicamente lipofile dacă sunt administrate în cadrul aceluiaşi regim chimioterapic.

Administrarea concomitentă de mifamurtidă şi ciclosporină sau alţi inhibitori de calcineurină este contraindicată din cauza efectului ipotetic asupra funcţiei macrofagelor splenice şi mononuclearelor fagocitice (vezi pct. 4.3).

De asemenea, s-a demonstrat în studii in vitro că dozele mari de AINS (inhibitori de ciclooxigenază) pot bloca efectul de activare a macrofagelor datorat mifamurtidei lipozomale. Prin urmare, administrarea de AINS în doze mari este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Deoarece mecanismul de acţiune al mifamurtidei presupune stimularea sistemului imunitar, se recomandă evitarea administrării cronice sau de rutină de corticosteroizi în timpul tratamentului cu mifamurtidă.

Studiile de interacţiuni in vitro au demonstrat că mifamurtida lipozomală sau non-lipozomală nu inhibă activitatea metabolică a citocromului P450 în suspensii de microzomi hepatici umani.

Mifamurtida lipozomală sau non-lipozomală nu induce activitatea metabolică de transcriere a citocromului P450 în culturi primare de hepatocite umane proaspăt izolate. Prin urmare, nu se aşteaptă ca mifamurtida să interacţioneze cu metabolizarea substanţelor care sunt substraturi metabolice pentru citocromul P450 hepatic.

Într-un studiu de amploare controlat randomizat, mifamurtida, utilizată în dozele recomandate şi conform schemei terapeutice recomandate împreună cu alte medicamente cu toxicitate cunoscută renală (cisplatină, ifosfamidă) sau hepatică (metotrexat în doze mari, ifosfamidă), nu a exacerbat toxicitatea acestora, nefiind necesară ajustarea dozei de mifamurtidă.

Nu există date privind utilizarea mifamurtidei la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Mifamurtida nu este recomandată pentru utilizare în timpul sarcinii sau la femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc mijloace contraceptive eficace.

Nu se cunoaşte dacă mifamurtida este excretată în laptele uman. Excreţia de mifamurtidă în lapte nu a fost studiată la animale. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul trebuie să fie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu mifamurtidă pentru mamă.

Nu s-au efectuat studii cu mifamurtidă privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).

MEPACT are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Amețeala, vertijul, fatigabilitatea și vederea încețoșată au apărut ca reacţii adverse foarte frecvente sau frecvente la tratamentul cu mifamurtidă.

Mifamurtida a fost utilizată în monoterapie la 248 de pacienţi cu cele mai avansate malignităţi în timpul studiilor de fază timpurie I şi II cu un singur braţ de tratament. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt frisoanele, febra, fatigabilitate, greaţa, tahicardia şi cefaleea. Majoritatea reacţiilor adverse raportate cel mai frecvent conform următorului tabel rezumativ se consideră că sunt asociate cu mecanismul de acţiune al mifamurtidei (vezi tabelul 1). Majoritatea acestor evenimente au fost raportate ca fiind uşoare sau moderate.

Reacţiile adverse prezentate sub formă tabelară

Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Reacţii adverse

Clasificare pe aparate, sisteme Categoria de frecvență Reacţii adverse (termen preferat) şi organe

Infecții și infestări Frecvente Sepsis, celulită, rinofaringită, infecţie la locul cateterului, infecţii ale tractului respirator superior, infecţii ale tractului urinar, faringite, infecţii cu Herpes simplex

Tumori benigne, maligne şi Frecvente Durere neoplazică nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Tulburări hematologice și Foarte frecvente Anemie limfatice

Frecvente Leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie, neutropenie febrilă

Tulburări metabolice și de Foarte frecvente Anorexie nutriție

Frecvente Deshidratare, hipokaliemie, scăderea apetitului alimentar

Tulburări psihice Frecvente Stări confuzionale, depresie, insomnie, anxietate

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee, ameţeli

Frecvente Parestezii, hipoestezii, tremor, somnolenţă, letargie

Tulburări oculare Frecvente Vedere înceţoşată

Tulburări acustice și Frecvente Vertij, tinitus, pierdere a auzului vestibulare

Tulburări cardiace Foarte frecvente Tahicardie

Frecvente Cianoză, palpitaţii

Cu frecvență necunoscută Revărsat pericardic

Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială

Frecvente Flebită, eritem facial, paloare

Tulburări respiratorii, toracice Foarte frecvente Dispnee, tahipnee, tuse și mediastinale

Frecvente Efuziuni pleurale, dispnee exacerbată, tuse productivă, hemoptizie, stridor, epistaxis, dispnee de efort, congestia sinusurilor, congestie nazală, dureri faringo-laringiene

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Vărsături, diaree, constipaţie, dureri abdominale, greaţă

Frecvente Dureri în etajul abdominal superior, dispepsie, distensie abdominală, dureri în etajul abdominal inferior

Tulburări hepatobiliare Frecvente Durere hepatică

Clasificare pe aparate, sisteme Categoria de frecvență Reacţii adverse (termen preferat) şi organe

Afecțiuni cutanate și ale Foarte frecvente Hiperhidroză țesutului subcutanat

Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, prurit, eritem, alopecie, xerodermie

Tulburări musculo-scheletice și Foarte frecvente Mialgii, artralgii, dorsalgii, dureri ale țesutului conjunctiv ale extremităţilor

Frecvente Spasme musculare, dureri cervicale, dureri de bazin, dureri osoase, dureri de umăr, dureri de perete toracic, rigiditate musculo-scheletică

Tulburări renale și ale căilor Frecvente Hematurie, disurie, polakiurie urinare

Tulburări ale aparatului Frecvente Dismenoree genital și sânului

Tulburări generale și la nivelul Foarte frecvente Febră, frisoane, fatigabilitate, locului de administrare hipotermie, durere, stare generală de rău, astenie, dureri toracice

Frecvente Edeme periferice, edeme, inflamaţia mucoaselor, eritem la locul administrării perfuziei, reacţii la locul administrării perfuziei, durere la locul cateterului, disconfort toracic, stări pseudogripale

Investigații diagnostice Frecvente Scădere ponderală

Proceduri medicale și Frecvente Dureri consecutive intervenției chirurgicale chirurgicale

Anemia a fost raportată foarte frecvent când mifamurtida a fost utilizată împreună cu chimioterapice. Într-un studiu clinic randomizat controlat, incidenţa malignităţilor mieloide (leucemie acută mieloidă/sindrom mielodisplazic) a fost aceeaşi la pacienţii la care s-a administrat MEPACT plus chimioterapie şi la pacienţii trataţi numai cu chimioterapie (2,1%).

Anorexia (21%) a fost foarte frecvent raportată în studiile clinice de fază I şi II cu mifamurtidă.

În conformitate cu alte simptome generalizate, tulburări ale sistemului nervos foarte frecvente au fost cefaleea (50%) şi ameţeala (17%). Un pacient într-un studiu de fază III a prezentat 2 episoade de crize de gradul 4 în timpul tratamentului de studiu cu chimioterapie şi mifamurtidă. Al doilea episod a implicat mai multe crize de grand mal în cursul zilelor. Tratamentul cu mifamurtidă a fost continuat până la finalizarea studiului fără reapariţia crizelor.

Deşi pierderea auzului se poate atribui chimioterapiei ototoxice, cum ar fi cisplatina, nu este clar dacă MEPACT în asociere cu polichimioterapie poate sau nu agrava pierderea auzului.

Un procent mai mare de pierdere a auzului subiectivă şi obiectivă s-a observat, în general, la pacienţii trataţi cu MEPACT şi chimioterapie (12%, respectiv 4%) în studiul de fază III (vezi pct. 5.1 pentru descrierea studiului clinic), comparativ cu pacienţii trataţi numai cu chimioterapie (7% şi 1%). Tuturor pacienţilor li s-a administrat o doză totală de cisplatină de 480 mg/m2 în cadrul regimului lor chimioterapic de inducţie (neoadjuvant) şi/sau de întreţinere (adjuvant).

Tulburări cardiace şi vasculare

Tahicardia uşoară-moderată (50%), hipertensiunea arterială (26%) şi hipotensiunea arterială (29%) au fost foarte frecvent raportate în studiile clinice necontrolate privind mifamurtida. Un singur incident grav de tromboză subacută a fost raportat în studiile timpurii, dar nu s-au asociat evenimente cardiace grave cu mifamurtidă în cadrul studiului de amploare controlat randomizat (vezi pct. 4.4).

Tulburările respiratorii, inclusiv dispneea (21%), tusea (18%) şi tahipneea (13%) au fost raportate foarte frecvent, iar 2 dintre pacienţii cu astm bronşic preexistent au dezvoltat insuficienţă respiratorie uşoară până la moderată asociată cu MEPACT în cadrul unui studiu de fază II.

Tulburările gastrointestinale au fost frecvent asociate cu administrarea mifamurtidei, incluzând greaţă (57%) şi vărsături (44%) la aproape jumătate din pacienţi, constipaţie (17%), diaree (13%) şi dureri abdominale (vezi pct. 4.4).

Hiperhidroza (11%) a fost foarte frecventă la pacienţii trataţi cu mifamurtidă în studiile necontrolate.

Durerea de grad mic a fost foarte frecventă la pacienţii trataţi cu mifamurtidă, incluzând mialgii (31%), dorsoalgii (15%), dureri ale extremităţilor (12%) şi artralgii (10%).

Majoritatea pacienţilor au prezentat frisoane (89%), febră (85%) şi fatigabilitate (53%). Acestea au fost de obicei uşoare până la moderate, au avut un caracter tranzitoriu şi au răspuns, în general, la tratamentul paliativ (de exemplu paracetamol pentru febră). Alte simptome generalizate care au fost de obicei uşoare până la moderate şi foarte frecvente au inclus hipotermie (23%), stare generală de rău (13%), durere (15%), astenie (13%) şi dureri toracice (11%). Edemele, disconfortul toracic, reacţiile la locul perfuzării sau al cateterului şi stările pseudogripale au fost mai puţin frecvent raportate la aceşti pacienţi, majoritatea fiind raportate la cei cu boli maligne în stadii avansate.

Un pacient cu osteosarcom, într-un studiu de fază II, care a avut valori cescute ale creatinemiei la înnrolarea în studiu, a prezentat o creştere a uremiei şi creatinemiei care a fost asociată cu utilizarea mifamurtidei.

Într-un studiu de fază I, a existat o singura raportare de reacţie alergică severă care a apărut după prima doză administrată de mifamurtidă 6 mg/m2. Pacientul a prezentat tremurături, frisoane, febră, greaţă, vărsături, tuse necontrolată, dificultăţi de respiraţie, buze cianotice, ameţeală, slăbiciune, hipotensiune arterială, tachicardie, hipertensiune arterială şi hipotermie, care au determinat întreruperea studiului. De asemenea, într-un studiu de fază III, a fost raportat un caz de reacţie alergică de gradul 4 (hipertensiune arterială) care a necesitat spitalizare (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Doza maximă tolerată în studiile de fază I a fost de 4-6 mg/m2 cu o mare variabilitate a reacţiilor adverse. Semnele şi simptomele care au fost asociate cu dozele mai mari şi/sau care au limitat dozele nu au pus viaţa în pericol şi au inclus febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, vărsături, cefalee şi hipotensiune sau hipertensiune arterială.

Un voluntar adult sănătos a primit în mod accidental o doză de 6,96 mg mifaturtidă şi a prezentat un episod de hipotensiune ortostatică reversibilă legat de tratament.

În eventualitatea supradozajului, se recomandă iniţierea tratamentului adecvat de susţinere a funcţiilor vitale. Măsurile de susţinere a funcţiilor vitale trebuie să se bazeze pe ghidurile instituţionale şi pe simptomele clinice observate. De exemplul, paracetamol pentru febră, frisoane şi cefalee şi antiemetice (altele decât steroizi) pentru greaţă şi vărsături.

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulante, Alte imunostimulante, codul ATC: L03AX15

Mifamurtida (muramil tripeptidă fosfatidil etanolamină, MTP-FE) este un derivat integral de sinteză al muramil dipeptidei (MDP), cea mai mică componentă imunostimulatoare care apare în mod natural în structura peretelui celular al Mycobacterium sp. Are efecte imunostimulatoare similare cu MDP naturală. MEPACT este o formulă lipozomală special concepută pentru ţintirea in vivo a macrofagelor, la administrarea în perfuzie intravenoasă.

MTP-FE este un ligand specific al NOD2, un receptor care se găseşte predominant pe monocite, celule dendritice şi macrofage. MTP-FE este un activator puternic al monocitelor şi macrofagelor.

Activarea macrofagelor umane de către mifamurtidă este asociată cu producerea de citokine, incluzând factorul de necroză tumorală (TNF-), interleukina-1 (IL-1), IL-6, IL-8 şi IL-12, precum şi moleculele de adeziune, inclusiv antigenul asociat funcţiei limfocitare-1 (LFA-1) şi molecula de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1). Monocitele umane tratate in vitro au omorât celulele tumorale alogene şi autologe (inclusiv melanomul, carcinomul ovarian, de colon şi renal), dar nu au avut efecte toxice asupra celulelor normale.

Administrarea in vivo de mifamurtidă a avut ca rezultat inhibarea creşterii tumorale în modelele de metastaze pulmonare la şoarece şi şobolan, cancerului de piele şi hepatic şi fibrosarcomului. O îmbunătăţire semnificativă a supravieţuirii fără boală a fost, de asemenea, demonstrată în cazul tratării cu mifamurtidă, ca terapie adjuvantă, a osteosarcoamelor şi hemangiosarcoamelor la câine.

Nu se cunoaşte încă mecanismul exact prin care activarea monocitelor şi macrofagelor cu ajutorul mifamurtidei induce o activitate antitumorală la animale şi om.

Siguranţa mifamurtidei lipozomale a fost evaluată la peste 700 de pacienţi cu diferite tipuri şi stadii de cancere şi la 21 de subiecţi adulţi sănătoşi (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 678 de pacienţi (intervalul de vârstă cuprins între 1,4 şi 30,6 ani) cu osteosarcom nou diagnosticat rezecabil de grad mare, adăugarea medicamentului adjuvant mifamurtidă la chimioterapie (doxorubicină, cisplatină sau metotrexat, cu sau fără ifosfamidă) a crescut semnificativ supraviețuirea la 6 ani și a avut ca rezultat o reducere relativă a riscului de deces cu 28% [p = 0,0313, rata riscului (RR) = 0,72 (interval de încredere 95%: 0,53; 0,97)].

Pe baza prevalenței bolii, studiul pivot s-a efectuat la copii, adolescenți și adulți tineri. Cu toate acestea, la pacienții cu vârsta < 18 ani și ≥ 18 ani nu sunt disponibile analize de subset specifice pentru eficacitate.

Farmacocinetica mifamurtidei a fost determinată la subiecţi adulţi sănătoşi în urma administrării prin perfuzare intravenoasă a unei doze de 4 mg şi la pacienţi copii şi adulţi cu osteosarcom, trataţi prin perfuzare intravenoasă cu doze de 2 mg/m2.

La 21 de subiecţi adulţi sănătoşi, mifamurtida s-a eliminat rapid din ser (minute),cu un timp de înjumătăţire de 2,05 ± 0,40 ore, rezultând o concentraţie serică foarte mică de mifamurtidă totală (lipozomală şi liberă). Valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a fost de 17,0 ± 486 h x nM, iar (Cmax) (concentrația plasmatică maximă) a fost de 15,7 ± 3,72 nM.

La 28 de pacienţi cu osteosarcom cu vârsta între 6 şi 39 de ani, concentraţiile serice de mifamurtidă totală (lipozomală şi liberă) au scăzut rapid, cu un timp de înjumătăţire de 2,04 ± 0,456 ore. Clearance-ul şi timpul de înjumătăţire, normalizate după suprafaţa corporală, au fost similare pentru toate vârstele şi conforme cu cele determinate la subiecţii adulţi sănătoşi, susţinând doza recomandată de 2 mg/m2.

Într-un studiu separat care a inclus 14 pacienţi, valorile medii ale curbelor concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pentru mifamurtida totală şi liberă, care au fost evaluate după prima perfuzie de mifamurtidă şi după ultima perfuzie după 11 sau 12 săptămâni, aproape că se suprapuneau, iar valorile medii ale ASC pentru mifamurtida liberă după prima şi ultima perfuzie au fost similare.

Aceste date sugerează că nici mifamurtida liberă, nici cea totală nu s-au acumulat în perioada de tratament.

La 6 ore după injectarea de lipozomi marcaţi radioactiv conţinând 6 mg mifamurtidă, radioactivitatea a fost evidenţiată în ficat, splină, nazofaringe, tiroidă şi, în mai mică măsură, în plămâni. Lipozomii au fost fagocitaţi de celulele sistemului reticuloendotelial. La 2 din 4 pacienţi cu metastaze pulmonare, radioactivitatea a fost asociată cu metastaze pulmonare.

Metabolizarea MTP-PE lipozomal nu a fost studiată la om.

După injectarea de lipozomi marcaţi radioactiv conținând mifamurtidă, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a materialului radioactiv a fost bifazic, cu o fază α de aproximativ 15 minute şi un timp de înjumătăţire plasmatică terminală de aproximativ 18 ore.

Farmacocinetica unei doze unice de mifamurtidă 4 mg administrată prin perfuzare intravenoasă cu durata de 1 oră a fost evaluată la voluntari adulţi cu insuficienţă renală uşoară (n = 9) sau moderată (n = 8) şi la adulţi sănătoşi cu vârstă, sex şi greutate corespunzătoare cu ale celorlalţi subiecţi şi cu funcţii renale normale (n = 16). Insuficienţa renală uşoară (50 ml/min ≤ clearance-ul creatininei [CLcr] ≤ 80 ml/min) sau moderată (30 ml/min ≤ CLcr ≤ 50 ml/min) nu a avut niciun efect asupra clearance-ului MTP-FE totale, comparat cu cel observat la adulţii sănătoşi cu funcţii renale normale (CLcr > 80 ml/min). Suplimentar, expunerile sistemice ASC de la zero la infinit (ASCinf) la MTP-FE liberă (non-lipozomală) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată au fost similare cu cele observate la adulţii sănătoşi cu funcţii renale normale.

Farmacocinetica unei doze unice de mifamurtidă 4 mg administrată prin perfuzare intravenoasă cu durata de 1 orăa fost evaluată la voluntari adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh

A; n = 9) sau moderată (clasa Child-Pugh B; n = 8) şi la adulţi sănătoşi cu vârstă, sex şi greutate corespunzătoare cu ale celorlalţi subiecţi şi cu funcţii hepatice normale (n = 19). Insuficienţa hepatică uşoară nu a avut niciun efect asupra expunerii sistemice (ASC) la MTP-FE totală.

Insuficienţa hepatică moderată a dus la o creştere uşoară a ASC MTP-FE totale, cu un raport al mediilor geometrice ale celor mai mici pătrate (exprimat în procente) pentru grupul cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu cel corespunzător cu funcţii hepatice normale de 119% (interval de încredere [IÎ] 90%: 94,1%-151%). Variabilitatea farmacocinetică a fost mai crescută la grupul cu insuficienţă hepatică moderată (coeficientul de variaţie a expunerii sistemice [ASC] a fost de 50% faţă de 30% la celelalte grupuri de funcţii hepatice).

Timpii de înjumătăţire ai concentraţiilor plasmatice de MTP-FE totală şi liberă în prezenţa insuficienţei hepatice uşoare au fost de 2,02 ore şi, respectiv 1,99 ore şi au fost comparabili cu aceia de la subiecţii cu funcţii hepatice normale (2,15 ore şi, respectiv, 2,26 ore). Timpii de înjumătăţire ai concentraţiilor plasmatice de MTP-FE totală şi liberă în prezenţa insuficienţei hepatice moderate au fost de 3,21 ore şi, respectiv 3,15 ore. Suplimentar, media geometrică a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice pentru MTP-FE liberă (non-lipozomală) în cazul insuficienţei hepatice uşoare şi moderate a fost cu 47% mai mare decât valorile corespondente ale grupurilor corespunzătoare cu funcţii hepatice normale. S-a considerat că aceste modificări nu au o semnificaţie clinică deoarece doza maximă tolerată de mifamurtidă (4- 6 mg/m2) este de 2- 3 ori mai mare decât doza recomandată (2 mg/m2).

La speciile sensibile (iepure şi câine), doza maximă zilnică de mifamurtidă lipozomală care nu a provocat reacţii adverse a fost de 0,1 mg/kg, corespunzător la 1,2, respectiv 2 mg/m2. Doza de mifamurtidă la care nu au apărut reacţii adverse la animale corespunde în mare dozei recomandate pentru om, de 2 mg/m2.

Datele dintr-un studiu cu durata de 6 luni efectuat la câine, la care s-a administrat zilnic intravenos o doză de până la 0,5 mg/kg (10 mg/m2) de mifamurtidă oferă o expunere cumulativă de 8 până la 19 ori peste marginea de siguranţă pentru toxicitate manifestă la doza clinică intenţionată la om.

Efectele toxice majore asociate cu aceste doze zilnice mari şi cumulative de mifamurtidă au constat în principal din exagerarea efectelor farmacologice: pirexie, semne de răspuns inflamator pronunţat manifestat ca sinovită, bronhopneumonie, pericardită şi necroză inflamatorie a ficatului şi măduvei osoase. Au mai fost observate următoarele evenimente adverse: hemoragii şi prelungirea timpilor de coagulare, infarcte, modificări morfologice ale peretelui arterelor mici, edeme şi congestie a sistemului nervos central, efecte cardiace minore şi uşoară hiponatremie.

Mifamurtida nu a fost mutagenă şi nu a provocat efecte teratogene la şobolan şi iepure. Efectele embriotoxice au fost observate numai la valori toxice pentru mamă.

Nu au existat rezultate ale studiilor de toxicitate generală care să sugereze efecte nocive asupra organelor de reproducere masculine sau feminine. Nu au fost efectuate studii specifice asupra funcţiei de reproducere, toxicităţii perinatale şi potenţialului carcinogen.

1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolină (POPC)

Sarea monosodică a 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serinei (OOPS)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacoane cu pulbere nedeschise 3 ani

Suspensie reconstituită

Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 6 ore la temperaturi de până la 25ºC.

Din punct de vedere microbiologic, se recomandă utilizarea imediată. Dacă nu se utilizează imediat, perioada şi condiţiile de păstrare ale soluţiei reconstituite, filtrate şi diluate aflate în folosinţă înainte de utilizarea medicamentului reconstituit nu trebuie să depăşească intervalul de 6 ore şi temperatura de 25ºC.

A nu se refrigera sau congela soluţia.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

Păstraţi flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă de tip I cu capacitatea de 50 ml cu capac opritor gri din cauciuc butilic, capsă din aluminiu şi capac protector din plastic, care conţine 4 mg mifamurtidă.

Fiecare cutie conţine 1 flacon şi 1 filtru pentru MEPACT steril, de unică folosinţă, apirogen, furnizat într-un blister din PVC.

Înainte de administrare, MEPACT trebuie reconstituit, filtrat cu ajutorul filtrului furnizat şi diluat suplimentar folosindu-se tehnici aseptice.

Fiecare flacon trebuie reconstituit cu 50 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

După reconstituire, fiecare ml de suspensie din flacon conţine 0,08 mg mifamurtidă. Volumul de suspensie reconstituită care corespunde dozei calculate se extrage cu ajutorul filtrului furnizat şi este diluată suplimentar cu încă 50 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), în conformitate cu instrucţiunile prezentate în detaliu mai jos.

Suspensia perfuzabilă reconstituită, filtrată și diluată este o suspensie lipozomală opacă, omogenă, de culoare albă sau aproape albă, fără particule vizibile, fără spumă și fără particule lipidice.

Instrucţiuni pentru prepararea MEPACT pentru perfuzie intravenoasă

Materiale furnizate în fiecare ambalaj:

* MEPACT pulbere pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă (flacon)

* Filtru pentru MEPACT

Materiale necesare, dar nefurnizate:

* Soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pungă de 100 ml

* 1 seringă sterilă de unică folosinţă de 60 sau 100 ml cu conector luer lock

* 2 ace de injectare sterile cu calibrul mediu de 18

Se recomandă ca reconstituirea suspensiei lipozomale să se efectueze într-o hotă cu flux laminar folosind mănuşi sterile şi tehnici aseptice.

Pulberea liofilizată trebuie lăsată să ajungă la o temperatură între aproximativ 20 °C - 25 °C

înainte de reconstituire, filtrare cu ajutorul filtrului furnizat şi diluare. Aceasta durează de obicei aproximativ 30 minute.

1. Capacul flaconului trebuie îndepărtat, iar opritorul din cauciuc trebuie curăţat folosind un tampon cu alcool.

2. Filtrul trebuie scos din blister, iar capacul trebuie îndepărtat de pe vârful filtrului. Apoi vârful trebuie introdus ferm în septul flaconului, până la fixare. Capacul filtrului cu conector luer nu trebuie îndepărtat în acest moment.

3. Punga de 100 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), acul şi seringa trebuie despachetate (nu sunt furnizate în ambalaj).

4. Locul în care se va introduce acul în punga cu soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) trebuie tamponat cu alcool.

5. Folosind acul şi seringa, trebuie extrase din pungă 50 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

6. După îndepărtarea acului de pe seringă, seringa trebuie ataşată la filtru prin deschiderea capacului filtrului cu conector luer (figura 1).

Figura 1 7. Soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) este adăugată în flacon prin apăsarea lentă, fermă a pistonului seringii. Filtrul şi seringa nu trebuie îndepărtate de pe flacon.

8. Flaconul trebuie să rămână nemişcat timp de 1 minut pentru a permite hidratarea intensivă a substanţei uscate.

9. Flaconul trebuie apoi agitat ferm timp de 1 minut, păstrând filtrul şi seringa ataşate.

În acest răstimp se formează spontan lipozomii (figura 2).

Figura 2 10. Doza dorită se poate apoi extrage din flacon prin răsturnarea acestuia şi trăgând încet înapoi de pistonul seringii (figura 3). Fiecare ml de suspensie reconstituită conţine 0,08 mg mifamurtidă. Volumul de suspensie care trebuie extras pentru dozele necesare se calculează prin următoarea formulă:

Volum de extras = [12,5 x doza calculată (mg)] ml Pentru uz curent, este furnizat următorul tabel de concordanţă:

Doză Volum 1,0 mg 12,5 ml 2,0 mg 25 ml 3,0 mg 37,5 ml 4,0 mg 50 ml

Figura 3 11. Seringa trebuie apoi scoasă din filtru, iar un ac nou trebuie montat pe seringa umplută cu suspensie. Locul în care se introduce acul în pungă trebuie tamponat cu alcool, iar suspensia din seringă trebuie injectată în punga iniţială care conţine restul de 50 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (figura 4).

Figura 4 12. Punga trebuie agitată uşor pentru a amesteca soluţia.

13. Datele de identificare ale pacientului, ora şi data trebuie notate pe eticheta pungii care conţine suspensia lipozomală reconstituită, filtrată şi diluată.

14. Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 6 ore la temperatura camerei (aproximativ între 20 °C - 25 °C).

15. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, responsabilitatea pentru perioada şi condiţiile de păstrare ale medicamentului în uz îi revine utilizatorului, iar acestea nu trebuie să depăşească, în mod normal, 6 ore la temperatura camerei.

16. Ținând cont de natura lipozomală a medicamentului, nu se recomandă utilizarea unui set de perfuzare cu un filtru de linie în timpul administrării.

17. Suspensia lipozomală trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă pe durata a aproximativ 1 oră.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Takeda France SAS 112 avenue Kléber 75116 Paris

Franţa

EU/1/08/502/001

Data primei autorizări: 6 Martie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 februarie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.