MEMOVIST 1mmol / ml soluție injectabilă prospect medicament

Memovist 1 mmol/ml soluţie injectabilă

1 ml soluție injectabilă conţine gadobutrol 604,72 mg (echivalent cu 1 mmol gadobutrol, conținând 157,25 mg gadoliniu).

1 flacon cu 7,5 ml conţine 4535,4 mg gadobutrol 1 flacon cu 15 ml conţine 9070,8 mg gadobutrol 1 flacon cu 30 ml conţine 18141,6 mg gadobutrol 1 flacon cu 65 ml conţine 39306,8 mg gadobutrol

Excipient cu efect cunoscut: 1 ml conţine sodiu 0,00056 mmol (echivalent cu 0,013 mg) (vezi pct.

4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă

Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbui.

Proprietăţi fizico-chimice:

Osmolalitate la 37°C: 1603 mOsm/kg H2O

Vâscozitate la 37°C: 4,96 mPa·s

Acest medicament este utilizat numai în scop diagnostic. Memovist este indicat pentru adulţi, adolescenți şi copii de toate vârstele (inclusiv nou-născuţi la termen) pentru:

* Mărirea contrastului în imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) la nivel cranian şi spinal.

* Mărirea contrastului în imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) la nivelul ficatului și rinichilor la pacienții cu suspiciune crescută de prezență a leziunilor focale, pentru clasificarea acestor leziuni ca benigne sau maligne.

* Mărirea contrastului în imagistica prin rezonanţă magnetică prin angiografie (ÎC-ARM).

Memovist poate fi, de asemenea, utilizat în imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) pentru patologia întregului corp. Acesta facilitează vizualizarea structurilor anormale sau a leziunilor și ajută la diferențierea între țesutul sănătos și patologic.

Memovist trebuie utilizat numai atunci când informațiile cu rol diagnostic sunt esențiale și nu sunt disponibile prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) fără substanță de contrast.

Memovist trebuie administrat numai de către personalul medical cu experiență practică în domeniul IRM clinice.

Acest medicament se administrează numai intravenos.

Doza necesară este administrată intravenos, prin injectare in bolus. Îmbunătăţirea contrastului IRM poate începe imediat după administrare (la scurt timp de la injectare, în funcţie de secvenţele impulsurilor utilizate şi de protocolul examinării).

Contrastul optim se observă în timpul primului pasaj arterial în cazul ÎC-ARM şi după aproximativ 15 minute de la injectarea Memovist pentru indicaţii SNC (timpul depinzând de tipul de leziune/ţesut).

Secvenţele de scanare T1-ponderate sunt adecvate în special pentru examinările cu contrast îmbunătăţit.

Administrarea intravasculară a mediului de contrast trebuie, dacă este posibil, să se facă cu pacientul în decubit dorsal. După administrare, pacientul trebuie ținut sub observație cel puțin o jumătate de oră, deoarece experiența demonstrează că majoritatea reacțiilor adverse apar în această perioadă (vezi pct.

4.4).

Acest medicament este recomandat numai pentru o singură administrare.

Acest medicament trebuie inspectat vizual înainte de utilizare.

Memovist nu trebuie utilizat în caz de modificări marcate ale culorii, apariție de particule vizibile în soluție sau în cazul unei deteriorări a recipientului. Substanța de contrast neutilizată în cursul unei examinări trebuie aruncată.

Memovist trebuie extras din flacon în seringă imediat înainte de utilizare. Dopul de cauciuc nu trebuie înțepat decât o singură dată.

Dacă acest medicament este destinat pentru utilizare cu un sistem automat de injectare, utilizarea adecvată a acestuia trebuie propusă și demonstrată de către producătorul dispozitivului medical.

Orice instrucțiuni suplimentare din partea producătorului echipamentului respectiv trebuie, de asemenea, respectate cu strictețe.

Trebuie utilizată cea mai mică doză care furnizează un contrast suficient în scop diagnostic. Doza trebuie calculată pe baza greutății corporale a pacientului și nu trebuie să depășească doza recomandată pe kilogram de greutate corporală, detaliată la acest punct.

Indicații la nivelul SNC

Doza recomandată pentru adulți este de 0,1 mmol pentru un kg greutate corporală (GC). Aceasta este echivalentul a 0,1 ml per kg GC de soluție 1,0 M.

Dacă persistă o suspiciune clinică puternică de prezență a unei leziuni neidentificate prin IRM sau când informații mai precise ar putea influența terapia pacientului, poate fi efectuată o altă injecție, de până la 0,2 ml per kg GC, în decurs de 30 de minute de la prima injecție.

O doză de cel puţin 0,075 mmol gadobutrol per kg greutate corporală (echivalent a 0,075 ml Memovist per kg greutate corporală) poate fi administrată pentru imagistica la nivelul SNC (vezi pct. 5.1).

IRM pentru întregul corp (cu excepţia ARM)

În general, administrarea unei doze de Memovist de 0,1 ml per kg greutate corporală este suficientă pentru un răspuns clinic.

ÎC-ARM

Imagistica pentru un câmp de vizualizare (CV): 7,5 ml pentru pacienţi cu greutate sub 75 kg; 10 ml pentru pacienţi cu greutate de 75 kg și peste (corespunzând la 0,1 până la 0,15 mmol/kg greutate corporală).

Imagistica pentru mai mult de un câmp de vizualizare (CV): 15 ml pentru pacienţi cu greutate corporală sub 75 kg; 20 ml pentru pacienţi cu greutate de 75 kg și peste (corespunzând la 0,2 până la 0,3 mmol/kg greutate corporală).

Memovist trebuie utilizat la pacienţii cu disfuncţie renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73m2) şi la pacienţii aflaţi în perioada perioperatorie a transplantului hepatic numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu şi doar dacă informaţiile de diagnosticare sunt esenţiale şi indisponibile prin examen IRM fără substanță de contrast (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea Memovist este necesară, doza nu trebuie să depăşească 0,1 mmol/kg greutate corporală. Nu trebuie să se utilizeze mai mult de o doză la o scanare. Din cauza lipsei de informaţii privind administrarea repetată, injecţiile cu

Memovist nu trebuie repetate decât la un interval de cel puţin 7 zile între administrări.

Pentru copii de toate vârstele (inclusiv nou-născuţi la termen) doza recomandată este 0,1 mmol gadobutrol per kg greutate corporală (echivalent cu 0,1 ml Memovist per kg greutate corporală) pentru toate indicaţiile (vezi pct. 4.1).

Nou-născuţi până la vârsta de 4 săptămâni şi sugari până la vârsta de 1 an

Din cauza imaturităţii funcţiei renale la nou-născuţii până la vârsta de 4 săptămâni şi la sugarii până la vârsta de 1 an, Memovist trebuie utilizat la aceşti pacienţi numai după o evaluare atentă, la o doză care să nu depăşească 0,1 mmol per kg greutate corporală. Nu trebuie utilizată mai mult de o doză în timpul unei scanări. Din cauza lipsei de informaţii cu privire la administrarea de doze repetate, injecţiile cu Memovist nu trebuie repetate decât dacă intervalul dintre injectări este de cel puţin 7 zile.

Vârstnici (65 de ani şi peste)

Nu este necesară ajustarea dozei. Trebuie luate măsuri de precauţie la pacienţii vârstnici (vezi pct.

4.4).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În timpul injectării Memovist în venele cu lumen mic este posibilă apariția unor reacții adverse, cum sunt eritem și edem.

Atunci când se utilizează Memovist regulile generale de siguranţă pentru imagistica prin rezonanţă magnetică trebuie să fie respectate, în special excluderea implanturilor feromagnetice.

Similar altor substanţe de contrast cu administrare intravenoasă, Memovist poate fi asociat cu apariţia unor reacţii anafilactoide/de hipersensibilitate sau alte reacţii idiosincrazice, caracterizate prin efecte la nivel cardiovascular, respirator sau la nivel cutanat, ajungând până la reacţii grave, incluzând şocul. În general, pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare sunt mai susceptibili să prezinte evenimente grave sau chiar cu potenţial letal, ca rezultat al reacţiilor de hipersensibilitate severe.

Riscul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate poate fi mai mare în caz de:

- reacţii anterioare la substanţe de contrast

- antecedente de astm bronşic

- antecedente de tulburări alergice

La pacienţii cu predispoziţie la alergii, decizia de a administra Memovist trebuie luată după evaluarea deosebit de atentă a raportului risc/beneficiu.

Cele mai multe dintre aceste reacţii apar în decurs de 30 de minute de la administrare. De aceea, se recomandă observarea pacientului post-procedură.

Medicamentele pentru tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate, precum și pregătirea pentru instituirea măsurilor de urgență sunt necesare (vezi pct. 4.2).

Reacţiile întârziate (după câteva ore până la câteva zile) au fost observate rar (vezi pct. 4.8).

Înainte de administrarea Memovist se recomandă screeningul tuturor pacienţilor pentru depistarea disfuncţiei renale, prin analize de laborator.

S-au raportat cazuri de fibroză sistemică nefrogenă (FSN), asociate cu utilizarea anumitor substanţe de contrast cu conţinut de gadoliniu la pacienţii cu disfuncţie renală severă acută sau cronică (RFG < 30 ml/min/1,73 m2). Pacienţii supuşi unui transplant hepatic sunt expuşi unui risc deosebit, întrucât incidenţa insuficienţei renale acute este mare la acest grup.

Întrucât există posibilitatea apariţiei FSN la utilizarea Memovist, acesta trebuie utilizat la pacienţii cu disfuncţie renală severă şi la pacienţii aflaţi în perioada perioperatorie a unui transplant hepatic numai după o analiză atentă a raportului risc/beneficiu şi doar dacă informaţiile de diagnosticare sunt esenţiale şi indisponibile prin examenul IRM fără substanță de contrast.

Hemodializa efectuată la scurt timp după administrarea Memovist poate fi utilă în eliminarea

Memovist din organism. Nu există dovezi care să susţină iniţierea hemodializei în scopul prevenirii sau tratării FSN la pacienţii care nu urmează deja tratament prin hemodializă.

Nou-născuţi şi sugari

Din cauza imaturităţii funcţiei renale la nou-născuţii cu vârsta de până la 4 săptămâni şi sugarii cu vârsta de până la 1 an, Memovist trebuie utilizat la aceşti pacienţi numai după evaluare atentă.

Întrucât clearance-ul renal al gadobutrolului poate fi afectat la persoanele vârstnice, este deosebit de important screeningul pacienţilor cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru depistarea disfuncţiei renale.

Similar altor substanţe de contrast care conţin gadolinium, sunt necesare precauţii speciale la pacienţi cu prag convulsivant scăzut.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză (raportat la doza medie administrată unei persoane de 70 kg), adică practic ”nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Nu există date privind utilizarea gadobutrolului la femeile gravide. Studiile la animale nu evidenţiază efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Memovist nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune utilizarea gadobutrol.

Substanţele de contrast cu conţinut de gadoliniu sunt secretate în laptele uman, în cantităţi foarte reduse (vezi pct. 5.3). La doze clinice, nu se anticipează efecte asupra sugarului, datorită cantităţii mici secretate în lapte şi absorbţiei reduse la nivelul intestinului. Continuarea sau întreruperea alăptării pe o perioadă de 24 de ore după administrarea Memovist trebuie să se facă la decizia medicului şi a mamei care alăptează.

Studiile la animale nu au indicat afectarea fertilității.

Nu sunt relevante.

Profilul general de siguranţă pentru Memovist se bazează pe datele obţinute de la mai mult de 6300 de pacienţi din studii clinice şi din supravegherea după punerea pe piață.

Reacţiile adverse cele mai frecvente ( 0,5 %) observate la pacienţi cărora li s-a administrat Memovist sunt cefalee, greaţă şi ameţeli.

Cele mai grave reacţii adverse observate la pacienţii cărora li s-a administrat Memovist, sunt stop cardiac şi reacţii anafilactice severe (inclusiv stop respirator şi şoc anafilactic).

Reacţiile anafilactice întârziate (cele care apar la câteva ore, sau chiar la câteva zile de la administrare) au fost foarte rar observate (vezi pct. 4.4).

Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară sau moderată.

Reacţiile adverse raportate în asociere cu Memovist, sunt descrise în tabelul următor. Acestea sunt clasificate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA). Termenul MedDRA cel mai potrivit este utilizat pentru descrierea anumitor reacţii şi a sinonimelor sale, precum şi a afecţiunilor asociate.

Reacţiile adverse la medicament, observate în timpul studiilor clinice, sunt clasificate în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000). Reacţiile adverse identificate doar în perioada de monitorizare după punerea pe piață, pentru care nu a putut fi estimată o frecvenţă, sunt enumerate în categoria 'cu frecvenţă necunoscută”.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice sau în perioada după punerea pe piață, la pacienţii cărora li s-a administrat Memovist Frecvenţă

Aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă organe frecvente necunoscută

Tulburări ale Hipersensibilitate/ sistemului imunitar reacţii anafilactice* # (de exemplu, şoc anafilactic§*, colaps circulator§*, stop respirator§*, edem pulmonar§*, bronhospasm§*, cianoză§, edem orofaringian§*, edem laringian§, hipotensiune arterială*, creştere a tensiunii arteriale§, durere toracică§, urticarie, edem facial, angioedem§, conjunctivită§, edem palpebral, eritem facial tranzitoriu, hiperhidroză§, tuse§, strănut,§ senzaţie de arsură§, paloare§)

Tulburări ale Cefalee Ameţeli, Pierdere a sistemului nervos Disgeuzie, conştienţei*,

Parestezie. Convulsii,

Parosmie

Tulburări cardiace Tahicardie, Stop cardiac*

Palpitaţii

Tulburări Dispnee* respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări Greaţă Vărsături Xerostomie gastrointestinale

Afecţiuni cutanate Eritem, Fibroză şi ale ţesutului Prurit (inclusiv Sistemică subcutanat prurit generalizat), Nefrogenă

Erupție cutanată (FSN) tranzitorie (inclusiv erupție cutanată generalizată, erupție cutanată maculară, erupție Frecvenţă

Aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă organe frecvente necunoscută cutanată papulară, erupție cutanatăpruriginoasă)

Tulburări generale Durere la locul Stare generală şi la nivelul locului injectării0 de rău, de administrare Senzaţie de

Senzaţie de căldură frig

* Au fost înregistrate cazuri care pot pune viaţa în pericol sau cazuri letale # Niciunul dintre simptomele individuale ale reacţiilor adverse enumerate la hipersensibilitate/reacţii anafilactoide identificate în studiile clinice nu a avut frecvenţă mai mare decât cele încadrate ca fiind rare (excepţie urticaria) § Hipersensibilitate/reacţii anafilactoide, identificate doar în perioada de observaţie după punerea pe piață (frecvenţă necunoscută) 0 Reacţiile la locul injecţiei (de mai multe tipuri) includ următorii termeni: extravazare, senzaţie de arsură la locul injecţiei, senzaţie de răceală sau de căldură, eritem sau iritaţie cutanată, durere la locul injecţiei sau hematom.

Pacienții cu predispoziție la alergii prezintă mai frecvent reacții de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri izolate de fibroză sistemică nefrogenă (FSN) în cazul administrării altor substanțe de contrast cu conţinut de gadoliniu (vezi pct. 4.4).

După administrarea Memovist, s-au observat fluctuaţii ale parametrilor funcţiei renale, inclusiv creşteri ale creatininei serice.

Pe baza a două studii de fază I/III, cu doză unică, efectuate la 138 pacienți copii și adolescenți cu vârsta între 2-17 ani şi la 44 pacienţi cu vârsta între 0 - < 2 ani (vezi pct. 5.1) frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse suspectate la copii de toate vârstele (inclusiv nou-născuţi la termen) sunt comparabile cu profilul cunoscut al reacțiilor adverse la adulți. Acest lucru a fost confirmat într-un studiu de fază IV, incluzând mai mult de 1100 copii și adolescenți şi în supravegherea de după punerea pe piaţă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Doza maximă zilnică unică testată la om este de 1,5 mmol gadobutrol/kg greutate corporală.

Până în prezent nu au fost raportate semne de intoxicaţie ca urmare a unui supradozaj în timpul utilizării clinice.

În caz de supradozaj accidental, se recomandă monitorizarea cardiovasculară (inclusiv ECG) şi a funcţiei renale, ca măsură de precauţie.

În cazul supradozajului la pacienții cu insuficiență renală, Memovist poate fi eliminat prin hemodializă (vezi pct. 4.4). După 3 ședințe de hemodializă, aproximativ 98% din substanța de contrast a fost îndepărtat din organism.

Cu toate acestea, nu există dovezi că hemodializa este adecvată în scopul prevenirii fibrozei sistemice nefrogene (FSN).

Grupa farmacoterapeutică: medii de contrast paramagnetice, codul ATC: V08CA09.

Efectul de mărire a contrastului este mediat de gadobutrol, un complex non-ionic format din gadoliniu (III) şi un ligand macrociclic - acidul dihidroxi-hidroximetilpropil-tetraazaciclododecan-triacetic (butrol).

Relaxivitatea gadobutrolului, măsurată in vitro în sângele/plasma uman(ă) în condiții fiziologice și la puteri ale câmpului relevante clinic (1,5 și 3,0 T) se situează în intervalul 3,47 - 4,97 l/mmol/sec.

La doze clinice, relaxivitatea pronunțată a gadobutrol determină o scurtare a timpilor de relaxare a protonilor în apa din țesuturi.

Stabilitatea complexului de gadobutrol a fost studiată in vitro în condiții fiziologice (în ser uman nativ, la pH 7,4 și 37°C) în perioada de 15 zile. Cantitățile ionilor de gadoliniu eliberați din gadobutrol au fost sub limita de cuantificare de 0,1 mol% din gadoliniu total care demonstrează stabilitatea ridicată a complexului de gadobutrol în condițiile testate.

Într-un studiu pivot de fază III asupra ficatului, sensibilitatea medie a IRM combinat pre- şi postcontrast la pacienţii cărora li s-a administrat Memovist a fost de 79%, iar specificitatea de decelare a leziunilor şi de clasificare ca fiind maligne a leziunilor hepatice suspecte (analiză bazată pe pacient) a fost de 81%.

Într-un studiu pivot de fază III asupra rinichiului, sensibilitatea medie a fost de 91% (analiza bazată pe pacient) şi de 85% (analiza bazată pe leziune) pentru clasificarea leziunilor renale maligne şi benigne.

Specificitatea medie a fost de 52% într-o analiză bazată pe pacient şi de 82% într-o analiză bazată pe leziune.

Creşterea sensibilităţii de la IRM precontrast la IRM combinat pre- şi postcontrast pentru pacienţii cărora li s-a administrat Memovist a fost de 33% în studiul asupra ficatului (analiza bazată pe pacient) şi de 18% în studiul asupra rinichiului (analiza bazată pe pacient şi analiza bazată pe leziune).

Creşterea specificităţii de la IRM precontrast la IRM combinat pre- şi postcontrast a fost de 9% în studiul asupra ficatului (analiza bazată pe pacient), în timp ce nu a existat o creştere a specificităţii în studiul asupra rinichiului (atât analiza bazată pe pacient cât şi analiza bazată pe leziune).

Toate rezultatele sunt rezultate medii obţinute în studii orb.

Într-un studiu efectuat la 132 pacienți, conceput pentru comparația intra-individuală, încrucișată,

Memovist a fost comparat cu gadoterat de meglumină (ambele administrate în doză de 0,1 mmol/kg) pentru vizualizarea leziunilor neoplazice cerebrale extinse.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost preferinţa generală a cititorului median orb fie pentru

Memovist fie pentru gadoterat de meglumină. Superioritatea Memovist a fost demonstrată de o valoare p de 0,0004. În detaliu, preferința pentru Memovist s-a observat la 42 pacienți (32%), comparativ cu o preferinţă generală pentru gadoterat de meglumină la 16 pacienți (12%). La 74 pacienți (56%) nu s-a decelat nicio preferință pentru o substanță de contrast sau alta.

Pentru variabilele secundare, raportul leziunilor-la-creier s-a dovedit a fi semnificativ mai mare pentru

Memovist (p <0,000). Procentul de mărire a contrastului a fost mai mare cu Memovist, comparativ cu gadoterat de meglumină, cu o diferență semnificativă statistic pentru cititorul orb (p <0,0003).

Rata de contrast fost mai mare după Memovist, comparativ cu gadoterat de meglumină, cu o diferență semnificativă statistic pentru cititorul orb (p <0,0003). Rata de contrast-zgomot nu a arătat nicio diferență semnificativă statistic între Memovist (129), comparativ cu gadoterat de meglumină (98).

Într-un studiu comparativ încrucișat intra-individual, a fost comparat gadobutrol la o doză redusă de 0,075 mmol/kg cu gadoderat de meglumină la doza standard de 0,1 mmol/kg pentru IRM cu contrast îmbunătățit la nivelul SNC la 141 pacienți, cu evidențierea îmbunătățită a leziunilor la nivelul SNC prin îmbunătățirea contrastului în IRM cu gadoderat de meglumină. Variabilele primare au inclus îmbunătățirea contrastului leziunii, morfologia leziunii și delimitarea marginilor leziunii. Imaginile au fost analizate în orb de către trei cititori independenți. Non-inferioritatea față de gadoderatul de meglumină pentru gradul de îmbunătățire față de imagistica neîmbunătățită a fost demonstrată pentru toate cele trei variabile primare (cel puţin 80% din efectul reţinut) pe baza cititorului mediu. Numărul mediu de leziuni detectate cu gadobutrol (2,14) și gadoterat (2,06) a fost similar.

Au fost efectuate două studii de fază I/III, cu doză unică, la 138 pacienți copii randomizați pentru ÎC-

IRM la nivelul SNC, ficatului și rinichilor sau ÎC-ARM şi la 44 pacienţi cu vârsta între 0 -< 2 ani (inclusiv nou-născuţi la termen) randomizați pentru ÎC-IRM pentru orice parte a corpului. A fost demonstrată eficacitatea în diagnosticare și o creștere a confidenței de diagnosticare pentru toți parametrii evaluați în studii și nu a existat nicio diferență între grupele de vârstă pediatrică, în comparaţie cu adulţii. Memovist a fost bine tolerat în aceste studii și profilul de siguranță a fost același cu cel prezentat de gadobutrol în cazul adulțiilor.

Siguranță clinică

Tipul și frecvența reacțiilor adverse în urma administrării de Memovist în diferite indicații au fost evaluate într-un studiu amplu, internațional, non-intervențional, prospectiv (GARDIAN). Populația de siguranță a cuprins 23708 pacienți din toate grupele de vârstă, inclusiv copii (n = 1142; 4,8%) și vârstnici (n = 4330; 18,3 % cu vârste cuprinse între 65 și < 80 de ani și n = 526; 2,2% cu vârsta ≥ 80 de ani). Vârsta medie a fost de 51,9 ani.

Două sute douăzeci și doi de pacienți (0,9 %) au raportat în total 251 de reacții adverse (AEs) și 170 (0,7%) au raportat 215 evenimente clasificate ca reacții adverse la medicament (ADRs), majoritatea (97,7%) au fost de intensitate ușoară sau moderată.

Reacțiile adverse cele mai frecvent documentate au fost greață (0,3%), vărsături (0,1%) și amețeli (0,1%). Frecvențele reacțiilor adverse la medicament au fost 0,9% la femei și 0,6% la bărbați. Nu au existat diferențe în frecvențele reacțiilor adverse la medicament în funcție de doza de gadobutrol. Patru dintre cei 170 de pacienți cu reacții adverse la medicament (0,02%) au prezentat un eveniment advers sever, cu un eveniment (șoc anafilactic) care a dus la un rezultat letal.

La copii și adolescenți, reacțiile adverse au fost raportate la 8 din cei 1142 (0,7%) copii. La șase copii aceste reacții adverse au fost clasificate ca reacții adverse la medicament (0,5%).

Într-un studiu farmacoepidemiologic prospectiv (GRIP) pentru a evalua magnitudinea riscului potențial de a dezvolta fibroză sistemică nefrogenă (FSN) la pacienții cu insuficiență renală, 908 pacienți cu diferite grade de insuficiență renală, pacienții au primit Memovist la doze standard autorizate pentru ÎC-IRM.

Toți pacienții, inclusiv 234 de pacienți cu insuficiență renală severă (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) care nu au primit alte substante de contrast pe bază de gadoliniu (GBCAs) au fost urmăriți pe o perioadă de doi ani pentru semne și simptome ale FSN. Niciun pacient din cei înrolați în studiu nu a dezvoltat.

FSN.

După administrarea intravenoasă, gadobutrol este distribuit rapid în spaţiul extracelular. Legarea de proteinele plasmatice este nesemnificativă. Farmacocinetica gadobutrolului la om este proporțională cu doza. După administrarea de doze mai mari de 0,4 mmol/kg greutate corporală, concentrația plasmatică scade într-o manieră bifazică. După administrarea unei doze de 0,1 mmol gadobutrol/kg greutate corporală, o concentrație plasmatică medie de 0,59 mmol gadobutrol/l a fost măsurată la 2 minute după injectare și, la 60 minute, concentrația plasmatică medie a fost de 0,3 mmol gadobutrol/l.

Nu au fost detectaţi metaboliți în plasmă sau urină.

Mai mult de 50% din doza administrată intravenos a fost excretată prin urină în decurs de două ore și 90% în decurs de 12 ore, cu un timp de elimiminare prin înjumătățire plasmatică de 1,8 ore (1,3 - 2,1 ore), corespunzând ratei renale de eliminare. Doza de 0,1 mmol/ml gadobutrol/kg greutate corporală a fost eliminată în procent de 100,3 ± 2,6 % în decurs de 72 ore de la administrare. La persoanele sănătoase, clearance-ul renal al gadobutrol este de 1,1 până la 1,7 ml min-1kg-1 și astfel este comparabil cu clearance-ul renal al inulinei, subliniind faptul că gadobutrol se elimină în principal prin filtrare glomerulară. Mai puţin de 0,1% din doză a fost eliminată prin materiile fecale.

Caracteristici pentru grupe speciale de pacienţi

Farmacocinetica gadobutrolului la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani şi adulţi este similară (vezi pct. 4.2).

Au fost efectuate două studii de fază I/III la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani. Farmacocinetica a fost evaluată la 130 pacienți copii și adolescenți cu vârsta între 2 -< 18 ani şi la 43 pacienți copii cu vârsta < 2 ani (inclusiv nou-născuţi la termen).

S-a demonstrat că profilul farmacocinetic general (FC) al gadobutrolului la copii de toate vârstele este similar cu cel observat la adulți, rezultând valori similare pentru aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC), clearance-ul total (Cltot) per greutatea corporală normalizată și volumul de distribuție (V), precum şi pentru timpul de eliminare prin înjumătăţire plasmaticăşi rata de excreţie. Aproximativ 99% (valoarea medie) din doză a fost recuperată în urină în decurs de 6 ore (această informaţie este valabilă pentru grupul de vârstă de la 2 la < 18 ani).

Pacienţi vârstnici (cu vârsta de 65 ani și peste)

Din cauza schimbărilor fiziologice ale funcţiei renale odată cu vârsta, la voluntari vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65 ani şi peste), expunerea sistemică a fost crescută cu aproximativ 33% (bărbaţi) şi 54% (femei), iar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost crescut cu aproximativ 33% (bărbaţi) şi 58% (femei). Clearance-ul plasmatic este redus cu aproximativ 25% (bărbaţi) şi, respectiv, 35% (femei).

Doza administrată a fost recuperată în urină complet după 24 de ore la toţi voluntarii şi nu a existat nicio diferenţă între voluntarii vârstnici şi cei tineri sănătoşi.

La pacienţii cu insuficienţă renală, timpul de înjumătăţire plasmatică al gadobutrol este prelungit, din cauza filtrării glomerulare reduse. Timpul de înjumătăţire plasmatică al gadobutrol a fost prelungit până la 5,8 ore la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (80>ClCR>30 ml/min) şi prelungit până la 17,6 ore la pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu fac dializă (ClCR < 30 ml/min).

Clearance-ul plasmatic mediu a fost redus la 0,49 ml/min/kg la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (80>ClCR>30 ml/min) şi la 0,16 ml/min/kg la pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu fac dializă (ClCR < 30 ml/min). Recuperarea completă în urină a fost observată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată în decurs de 72 de ore. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, aproximativ 80% din doza administrată a fost recuperată în urină în decurs de 5 zile (vezi, de asemenea, pct. 4.2 și pct. 4.4).

La pacienţii care necesită dializă, gadobutrol a fost aproape complet eliminat din ser după a treia ședință de dializă.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Administrarea intravenoasă de doze repetate în cadrul studiilor privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a determinat o întârziere a dezvoltării embrionare la şobolani şi iepuri şi o creştere a mortalităţii embrionare la şobolani, iepuri şi maimuţe, la doze de 8 până la 16 ori mai mari (în funcţie de suprafaţa corporală) sau de 25 până la 50 ori mai mari (în funcţie de greutate corporală) decât doza utilizată în scop diagnostic la om. Nu se cunoaşte dacă aceste efecte pot să apară în urma administrării unei singure doze. Studii de toxicitate cu doză unică şi cu doze repetate la şobolani nou-născuţi şi minori nu au evidenţiat risc specific de utilizare la copii de toate vârstele, inclusiv la nou-născuţii la termen şi sugari.

Gadobutrolul marcat radioactiv administrat intravenos la femele de șobolan care alăptau a fost transferat la nou-născuți, prin lapte, în proporție mai mică de 0,1% din doza administrată.

La șobolani, după administrarea orală, absorbția este foarte mică - de aproximativ 5% determinată pe baza fracțiunii de doză excretată în urină.

În studiile preclinice farmacologice privind siguranţa cardiovasculară, în funcţie de doza administrată, au fost constatate creşteri temporare ale tensiunii arteriale şi contracţii miocardice. Aceste efecte nu au fost constatate în studiile efectuate la om.

Calcobutrol sodic

Trometamol

Acid clorhidric 1N (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

Perioada de valabilitate după prima deschidere a ambalajului:

Orice cantitate de soluție injectabilă neutilizată în cursul unei examinări trebuie aruncată. Stabilitatea chimică, fizică și microbiologică după prima deschidere a ambalajului a fost demonstrată pentru 24 de ore, la 20-25°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, condițiile și perioada de păstrare până la utilizare devin responsabilitatea utilizatorului.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere vezi pct. 6.3.

1 flacon (sticlă tip I), închis cu dop din cauciuc clorobutilic și prevăzut cu capac din aluminiu cu profil din lac la interior şi exterior, conținând 7,5 ml, 15 ml sau 30 ml soluție injectabilă.

1 flacon (sticlă tip II), închis cu dop din cauciuc clorobutilic și prevăzut cu capac din aluminiu cu profil din lac la interior şi exterior, conținând 65 ml soluție injectabilă.

Cutii cu 1 și 10 flacoane a câte 7,5, 15 sau 30 ml soluție injectabilă

Cutii cu 1 și 10 flacoane a câte 65 ml soluție injectabilă

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice substanță de contrast neutilizată în cursul unei examinări trebuie aruncată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Eticheta de urmărire decolabilă de pe flacoane trebuie lipită pe fişa pacientului, pentru a permite înregistrarea precisă a substanței de contrast pe bază de gadoliniu utilizate. Doza trebuie, de asemenea, înregistrată. Dacă se utilizează fişă electronică a pacientului, numele medicamentului, numărul lotului şi doza trebuie înregistrate în fişa pacientului.

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 1 51373 Leverkusen

Germania

12219/2019/01 - cutia cu 1 flacon a 7,5 ml soluţie injectabilă 12219/2019/02 - cutia cu 1 flacon a 15 ml soluţie injectabilă 12219/2019/03 - cutia cu 1 flacon a 30 ml soluţie injectabilă 12219/2019/04 - cutia cu 1 flacon a 65 ml soluţie injectabilă 12219/2019/05 - cutia cu 10 flacoane a câte 7,5 ml soluţie injectabilă 12219/2019/06 - cutia cu 10 flacoane a câte 15 ml soluţie injectabilă 12219/2019/07 - cutia cu 10 flacoane a câte 30 ml soluţie injectabilă 12219/2019/08 - cutia cu 10 flacoane a câte 65 ml soluţie injectabilă

Data primei autorizări: August 2019

Iunie 2023