MELPHALAN PHARMEXON 50mg pulbere+solvent pentru soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Melfalan Zentiva 50 mg pulbere și solvent pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Fiecare flacon de pulbere conține clorhidrat de melfalan echivalent cu melfalan 50 mg

Fiecare flacon de solvent conține 10 ml solvent.

După reconstituire, fiecare ml de soluție reconstituită conține melfalan 5 mg.

După reconstituire, fiecare flacon conține sodiu 53,5 mg, etanol 0,4 g și propilenglicol 6,2 g.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Pulbere: Pulbere liofilizată de culoare albă până la galben deschis.

Solvent: Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile pH-ul soluției reconstituite este cuprins între 6,0 și 7,0 4. PARTICULARITĂŢI CLINICE

La doză intravenoasă convențională, melfalanul este indicat în tratamentul mielomului multiplu și cancerului ovarian în stadiu avansat.

La doze intravenoase crescute, melfalanul este indicat, cu sau fără transplant de celule stem hematopoietice, pentru tratamentul mielomului multiplu și al neuroblastomului la copii.

Melfalanul, administrat prin perfuzie arterială regională, este indicat pentru tratamentul melanomului malign localizat la nivelul extremităților și sarcomului localizat al țesuturilor moi de la nivelul extremităților.

Pentru indicațiile de mai sus, melfalanul poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente citotoxice.

Tratamentul cu melfalan trebuie efectuat sub supravegherea unui medic cu experiență în administrarea tratamentelor antineoplazice.

Melfalanulul este indicat numai pentru administrare intravenoasă și în perfuzie arterială regională. În doze mai mari de 140 mg/m2, melfalanul nu trebuie administrat fără tratament de salvare cu celule stem hematopoietice.

Pentru administrarea intravenoasă, se recomandă ca melfalanul să se injecteze lent într-o soluție perfuzabilă cu administrare rapidă prin intermediul unui port de injecție prevăzut cu tampon. Dacă injecția directă cu perfuzie rapidă nu este adecvată, melfalanul poate fi administrat prin diluție în punga de perfuzie.

Trebuie evitată extravazarea posibilă a melfalanului iar în caz de acces venos periferic insuficient, trebuie avută în vedere posibilitatea utilizării unei linii venoase centrale.

Dacă se administrează doze crescute de melfalan cu sau fără transplant de măduvă osoasă autologă, se recomandă administrarea printr-o linie venoasă centrală. Având în vedere riscurile implicate și nivelul necesar de asistență de suport (vezi pct. 4.4), administrarea dozelor mari de melfalan trebuie efectuată strict în centre specializate, care dispun de structuri adecvate și numai de către medici cu experiență.

Pentru detalii privind metoda perfuzării arteriale regionale, trebuie consultată literatura de specialitate.

Se impune protecția pacientului în timpul administrării intravenoase împotriva contactului extern cu soluția injectabilă/perfuzabilă de melfalan (vezi pct. 4.4).

Tromboprofilaxia trebuie administrată cel puțin în timpul primelor 5 luni de tratament, în special la pacienții cu factori de risc trombotic suplimentar. Decizia măsurilor profilactice antitrombotice trebuie luată după evaluarea atentă a factorilor de risc specifici fiecărui pacient (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Dacă pacientul prezintă orice evenimente tromboembolice, tratamentul trebuie întrerupt și trebuie inițiat tratamentul anticoagulant standard. După stabilizarea pacientului pe tratament anticoagulant și după gestionarea oricărui eveniment tromboembolic, se poate relua tratamentul cu melfalan în doză inițială, în asociere cu lenalidomidă și prednison sau talidomidă și prednison sau dexametazonă, pe baza evaluării risc-beneficiu. Pacientul trebuie să continue tratamentul anticoagulant în timpul tratamentului cu melfalan.

Doză convențională

Melfalan se administrează în regim intermitent în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente citotoxice. Administrarea prednisonului a fost inclusă de asemenea în mai multe scheme terapeutice.

Atunci când se administrează în monoterapie, schema de dozaj tipică pentru melfalan pe cale intravenoasă este de 0,4 mg/kg greutate corporală (16 mg/m2 suprafață corporală) repetat la intervale adecvate (de exemplu o dată la 4 săptămâni), cu condiția restabilirii valorilor hemoleucogramei în această perioadă.

Doză crescută

Schemele terapeutice cu doze crescute presupun de obicei administrarea unor doze intravenoase unice cuprinse între 100 și 200 mg/m2 suprafață corporală (aproximativ 2,5 - 5,0 mg/kg greutate corporală), dar tratamentul de salvare cu celule stem hematopoietice devine esențial în urma administrării unor doze care depășesc 140 mg/m2 suprafață corporală.

Adenocarcinom ovarian

Atunci când s-a administrat în monoterapie, doza de 1 mg/kg greutate corporală (aproximativ 40 mg/m2 suprafață corporală) la intervale de 4 săptămâni a fost utilizată frecvent.

În asociere cu alte medicamente citotoxice, dozele intravenoase cuprinse între 0,3 și 0,4 mg/kg greutate corporală (12 - 16 mg/m2 suprafață corporală) au fost administrate la intervale de 4-6 săptămâni.

Neuroblastom în stadiu avansat

Dozele cuprinse între 100 și 240 mg/m2 suprafață corporală (uneori divizate în mod egal în decurs de 3 zile consecutive) împreună cu tratamentul de criză cu celule stem hematopoietice au fost utilizate fie în monoterapie, fie în asociere cu radioterapie și/sau alte medicamente citotoxice.

Melanom malign

Perfuzia regională hipertermică cu melfalan a fost utilizată ca adjuvant pentru intervanția chirurgicală în melanomul malign precoce și ca tratament paleativ pentru boala avansată dar localizată. Pentru detalii privind tehnica de perfuzie și dozajul utilizat, se recomandă consultarea literaturii științifice.

Intervalul de dozaj tipic pentru perfuziile efectuate la nivelul extremității superioare este 0,6-1,0 mg/kg greutate corporală, iar pentru perfuziile efectuate la nivelul extremității inferioare este 0,8-1,5 mg/kg greutate corporală.

Sarcom al țesuturilor moi

Perfuzia regională hipertermică cu melfalan a fost utilizată în tratamentul tuturor stadiilor de sarcom al țesuturilor moi localizat, de obicei în asociere cu intervenția chirurgicală. Pentru detalii privind tehnica de perfuzie și dozajul utilizat, se recomandă consultarea literaturii științifice. Intervalul de dozaj tipic pentru perfuziile efectuate la nivelul extremității superioare este 0,6-1,0 mg/kg greutate corporală, iar pentru perfuziile efectuate la nivelul extremității inferioare este 1-1,4 mg/kg greutate corporală.

La doze convenționale, Melfalanul este rareori indicat la copii şi adolescenţi, iar ghidurile privind dozajul nu specifică.

Melfalanul în doze crescute, în asociere cu tratamentul de salvare cu celule stem hematopoietice, a fost utilizat în neuroblastomul la copii și se pot utiliza ghidurile privind dozajul pe baza suprafeței corporale.

Consultați de asemenea paragraful privind Propilenglicolul la pct. 4.4.

Cu toate că melfalanul este utilizat frecvent în doze convenționale la vârstnici, nu sunt disponibile informații specifice cu privire la administrarea acestuia la acest subgrup de pacienți.

Există o experiență limitată cu privire la administrarea melfalanului în doze crescute la vârstnici. Ca urmare, înainte de administrarea melfalanului în doze crescute la vârstnici, trebuie avută în vedere asigurarea unei stări de performanță și a unei funcții organice adecvate.

Pacienţi cu funcţie renală alterată

Clearance-ul melfalanului, cu toate că este variabil, poate fi scăzut în insuficiența renală.

În prezent, datele farmacocinetice disponibile nu justifică o recomandare absolută privind reducerea dozajului la pacienții cu insuficiență renală, dar poate fi prudent să se utilizeze inițial un dozaj redus, până la stabilirea toleranței. Atunci când melfalanul este utilizat la un dozaj intravenos convențional (8-40 mg/m2 suprafață corporală), se recomandă ca doza inițială să fie redusă cu 50% și dozajul ulterior să fie determinat în funcție de gradul supresiei hematologice.

Pentru doze intravenoase crescute de melfalan (100 - 240 mg/m2 suprafață corporală), necesitatea reducerii dozei depinde de stadiul insuficienței renale, de eventualitatea repetării perfuziei cu celule stem hematopoietice și de necesitatea terapeutică. Ca referință, pentru tratamentul cu melfalan în doze crescute fără tratament de urgență cu celule stem hematopoietice la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30 și 50 ml/minut), o scădere a dozei cu 50% este obișnuită.

Melfalanul în doze crescute în asociere cu tratamentul de salvare cu celule stem hematopoietice a fost utilizat cu succes la pacienții dependenți de dializă, cu insuficiență renală în stadiu final. Pentru detalii, trebuie consultată literatura de specialitate.

Consultați de asemenea paragraful privind Propilenglicolul la pct. 4.4.

Pacienţi cu funcţie hepatică alterată

Consultați paragraful privind Propilenglicolul la pct. 4.4.

Injecție/perfuzie

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea și, dacă este cazul, diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

După reconstituire, medicamentul trebuie să se prezinte sub formă de soluție limpede, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptare (vezi pct. 4.6)

Melfalanul este un medicament citotoxic care aparține clasei de agenți alchilanți. Trebuie prescris numai de către medici cu experiență în tratamentul afecțiunilor maligne cu aceste medicamente. Ca toate medicamentele chimioterapice administrate în doze crescute, se impun precauții pentru a evita sindromul de liză tumorală.

Imunizarea prin utilizarea unui vaccin viu poate determina infecţii la gazdele a căror imunitate a fost compromisă. De aceea, nu se recomandă imunizările cu vaccinuri vii.

Trebuie să se protejeze ochii, pielea și membranele mucoase ale pacienților împotriva contactului cu melfalan soluție injectabilă sau perfuzabilă sau soluție reconstituită.

Deoarece melfalan este un medicament mielosupresor, în timpul tratamentului este esenţială efectuarea frecventă a hemoleucogramelor și administrarea dozei trebuie amânată sau dozajul trebuie ajustat, după cum este necesar.

În cazul în care apare extravazare, melfalanul poate provoca leziuni tisulare locale și, prin urmare, nu trebuie injectat direct într-o venă periferică.

La pacienții cărora li se administrează doze de melfalan crescute, trebuie avută în vedere administrarea profilactivă a antibioticelor și a produselor pe bază de sânge, dacă este necesar. Înainte de administrarea melfalanului în doze crescute trebuie avută în vedere asigurarea unei stări de performanță și a unei funcții organice adecvate.

Melfalanul trebuie administrat cu prudență la pacienții cărora li s-a administrat recent radioterapie sau chimioterapie, din cauza toxicității crescute la nivelul măduvei osoase.

Similar tuturor chimioterapicelor citotoxice, trebuie aplicate metode contraceptive adevate atunci când oricăruia dintre parteneri i se administrează melfalan până la trei luni după terminarea tratamentului.

Pentru cancerul ovarian, se recomandă metode contraceptive nehormonale.

Deoarece melfalanul este un medicament mielosupresor puternic, este esențială o atenție sporită atunci când se monitorizează hemoleucogramele, pentru a evita posibilitatea apariției unei mielosupresii grave și a riscului de aplazie ireversibilă a măduvei osoase. Valorile hemoleucogramei pot continua să scadă după oprirea tratamentului, de aceea la primul semn de scădere anormal de accentuată a numărului de leucocite sau trombocite, tratamentul trebuie întrerupt temporar.

Incidenţa diareei, vărsăturilor și stomatitei reprezintă efecte toxice limitate de doză la pacienții cărora li se administrează doze intravenoase crescute de melfalan în asociere cu transplantul de măduvă osoasă autologă. Tratamentul prealabil cu ciclofosfamidă pare să scadă severitatea leziunilor gastro-intestinale induse de dozele crescute de melfalan și se recomandă consultarea literaturii de specialitate pentru detalii.

Clearance-ul melfalanului poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală care pot avea, de asemenea, mielosupresie uremică. Prin urmare poate fi necesară scăderea dozei (vezi pct. 4.2). Vezi pct. 4.8 pentru creșterea ureei sanguine. Pacienții cu insuficienţă renală trebuie monitorizați strict pentru semne/simptome de supradozaj.

Pacienții cărora li se administrează melfalan în asociere cu lenalidomidă și prednison sau talidomidă și prednison sau dexametazonă au un risc crescut de evenimente tromboembolice (vezi pct. 4.8). În special la pacienții cu factori de risc trombotic suplimentar, trebuie avute în vedere măsuri profilactice antitrombotice (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Melfalanul este mutagen la animale și au fost observate aberații cromozomiale la pacienții cărora li s-a adminstrat acest medicament.

S-a raportat că melfalanul este leucemogen. Au existat raportări privind apariția unor cazuri de leucemie acută după tratamentul cu melfalan pentru boli cum sunt amiloidoză, melanom malign, mielom multiplu, macroglobulinemie, sindromul aglutininelor la rece și cancer ovarian.

O comparație între pacientele cu cancer ovarian cărora li s-au administrat agenți alchilanți și cele fără tratament a evidențiat faptul că administrarea agenților alchilanți, inclusiv melfalan, a crescut semnificativ incidența leucemiei acute.

Atunci când se are în vedere administrarea melfalanului, trebuie evaluat raportul între riscul leucemogen și beneficiul terapeutic potențial.

5% Etanol (alcool etilic)

Acest medicament conține 5 % etanol (alcool etilic), adică 0,4 g per flacon.

Poate fi dăunător pentru cei care suferă de alcoolism.

Acest aspect trebuie avut în vedere la femei gravide, la copii și la grupuri de pacienți cu risc crescut, cum sunt cei cu boli hepatice sau epilepsie.

Acest medicament conține propilenglicol, care poate provoca simptome similare celor provocate de alcool.

Se impune monitorizarea medicală la pacienții cu alterare a funcţiei renale sau hepatice.

Administrarea asociată cu orice substrat pentru alcool dehidrogenază, cum este alcool etilic, poate indice reacții adverse la copiii cu vârsta sub 5 ani.

Acest medicament conține sodiu 53,5 mg per flacon, echivalent cu 2.7% din aportul zilnic maxim recomandat de către OMS la adult, și anume sodiu 2 g.

Șapte flacoane reprezintă numărul minim de flacoane pentru care pragul de 17 mmol (391 mg) de sodiu este atins/depășit.

Nu se recomandă imunizările cu vaccinuri vii la persoanele a căror imunitate este compromisă (vezi pct. 4.4).

Acidul nalidixic asociat cu o doză crescută de melfalan administrat intravenos a provocat decese la copii și adolescenți, ca urmare a unei enterocolite hemoragice. Trebuie evitat tratamentul asociat cu melfalan și acid nalidixic.

La copii și adolescenți, s-a raportat că, în cazul administrării unei scheme terapeutice cu busulfan-melfalan, administrarea melfalanului la mai puțin de 24 ore de la administrarea ultimei doze orale de busulfan poate influența apariția reacțiilor toxice.

S-au descris cazuri de insuficienţă renală la pacienţii la care s-a efectuat transplant de măduvă osoasă și tratament cu melfalan intravenos şi cărora li s-a administrat ulterior ciclosporină pentru a preveni boala grefă contra gazdă.

Alcool etilic: Consultați paragraful privind Propilenglicolul la pct. 4.4 de mai sus.

Contracepția la bărbați și femei aflate la vârsta fertilă

Similar tuturor tratamentelor citotoxice, pacienții de sex masculin și feminin cărora li se administrează melfalan trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace și fiabile timp de trei luni după terminarea tratamentului. Administrarea contraceptivelor hormonale trebuie evitată în cancerul ovarian.

Nu există date sau există o cantitate limitată de date privind utilizarea melfalanului la femeile gravide.

Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul pentru om este necunoscut, dar datorită proprietăţilor mutagene şi similarităţii structurale cu alţi compuşi teratogeni cunoscuţi, este posibil ca melfalan să determine apariţia unor malformaţii congenitale la nou-născuţii pacienţilor trataţi cu acest medicament. Melfalan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu melfalan.

Nu se cunoaşte dacă melfalan sau metaboliţii acestuia sunt excretaţi în laptele uman. Din cauza proprietăților mutagene, melfalanul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Melfalan provoacă supresia funcției ovariene la femei aflate în premenopauză, ceea ce determină amenoree la un număr mare de paciente.

Studiile la animale au arătat faptul că melfalanul poate avea reacții adverse asupra spermatogenezei (vezi pct. 5.3). Prin urmare este posibil ca melfalanul să provoace reacții adverse temporare sau permanente asupra fertilității la bărbați. Bărbaților cărora li se administrează tratament cu melfalan li se recomandă să nu conceapă un copil în timpul tratamentului și în decurs de 3 luni după acesta. Se recomandă crioconservarea spermei înainte de tratament.

Nu există date cu privire la efectul tratamentului cu melfalan asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pe baza profilului farmacologic, nu se anticipează un astfel de efect. Atunci când se recomandă pacienților un tratament pentru afecțiuni maligne, se recomandă să se aibă în vedere starea lor de sănătate generală.

Pentru acest medicament nu există informaţii clinice moderne care ar putea fi utilizate ca suport pentru a determina frecvenţa reacţiilor adverse. Apariţia reacţiilor adverse poate varia în funcţie de indicaţii şi de doza administrată şi, de asemenea, dacă sunt administrate în asociere cu alte medicamente.

Pentru clasificarea frecvenţei a fost utilizată următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea MedDRA pe Frecvenţă Reacţii adverse aparate, sisteme şi organe

Tumori benigne, maligne şi Cu frecvenţă Leucemie mieloidă acută secundară și sindrom nespecificate (inclusiv chisturi necunoscută: mielodisplazic (vezi pct. 4.4) şi polipi)

Tulburări hematologice şi Foarte Supresie a măduvei hematogene care duce la limfatice frecvente leucopenie, trombocitopenie şi anemie. Rare Anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului Rare Reacții alergice1 (vezi Afecţiuni cutanate şi ale imunitar ţesutului subcutanat).

Tulburări respiratorii, toracice şi Rare Boală pulmonară interstițială și fibroză pulmonară mediastinale (inclusiv rapoarte privind decese).

Tulburări gastro-intestinale Foarte Greață, vărsături, diaree și vărsături, stomatită la frecvente doze mari. Rare Stomatită la doze convenționale

Tulburări hepatobiliare Rare Tulburări hepatice variind de la disfuncţii subclinice până la manifestări clinice, cum sunt hepatită şi icter; boală veno-ocluzivă în urma tratamentului cu doze mari.

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte Alopecie la doze mari. ţesutului subcutanat frecvente

Frecvente Alopecie la doze convenționale

Rare Erupții cutanate maculo-papulare tranzitorii și prurit (vezi și Tulburări ale sistemului imunitar).

Tulburări musculo-scheletice şi Foarte Atrofie musculară, fibroză musculară, mialgie, ale ţesutului conjunctiv frecvente creștere a creatinfosfochinazei sanguine.

Frecvente Sindrom de compartiment

Clasificarea MedDRA pe Frecvenţă Reacţii adverse aparate, sisteme şi organe Cu frecvenţă Necroză musculară, rabdomioliză.

necunoscută:

Tulburări renale şi ale căilor Frecvente Creștere a ureei sanguine3 urinare

Tulburări ale aparatului genital Cu frecvenţă Azoospermie și amenoree şi sânului necunoscută:

Tulburări vasculare4 Cu frecvenţă Tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară necunoscută:

Tulburări generale şi la nivelul Foarte Senzație de căldură subiectivă și tranzitorie și/sau locului de administrare frecvente furnicături 1Reacțiile alergice la melfalan, cum sunt urticarie, edem, erupții cutanate tranzitorii și șoc anafilactic au fost raportate mai puțin frecvent în urma administrării unor doze inițiale sau ulterioare, în special după administrare intravenoasă. Stopul cardiac a fost de asemenea raportat rareori în asociere cu asemenea evenimente 2Numai în cazul perfuziei cu melfalan după administrarea perfuziei regionale la nivelul membrului 3A fost observată creșterea temporară semnificativă a ureei sanguine în stadiile inițiale ale tratamentului cu melfalan la pacienții cu mielom care au tulburări renale.

4Reacțiile adverse importante clinic, asociate cu administrarea melfalanului în asociere cu talidomida și prednisonul sau dexametazona și, în mai mică măsură, cu administrarea melfalanului în asociere cu lenalidomida și prednisonul, includ: tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din

România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Simptome și semne

Tulburările gastro-intestinale, inclusiv greaţă, vărsături şi diaree sunt cele mai probabile semne ale supradozajului acut pe cale orală. Efectele imediate ale supradozajului intravenos acut sunt greața și vărsăturile. Pot apărea de asemenea leziuni ale mucoasei gastro-intestinale și s-a raportat diaree, uneori hemoragică, după supradozaj. Efectul toxic principal este supresia măduvei osoase, ducând la leucopenie, trombocitopenie şi anemie.

Dacă este necesar, trebuie aplicate măsuri generale de susţinere a funcțiilor vitale şi transfuzii de sânge sau de trombocite şi trebuie avută în vedere spitalizarea, administrarea de antibiotice şi utilizarea factorilor de creştere hematologici.

Nu există antidot specific. Hemoleucograma trebuie monitorizată atent timp de cel puţin patru săptămâni după supradozaj, până când există dovezi de recuperare.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice şi imunomodulatoare, antineoplazice. Agenți alchilanți. analogi ai derivaților de azot muștar; codul ATC: L01AA03

Melfalanul este un agent alchilant bifuncţional. Formarea structurilor de intermediari de carbon din fiecare dintre cele două grupări bis-2-cloroetil permite alchilarea prin legături covalente cu 7-azot a guaninei la ADN, formând legături încrucişate între două lanţuri de ADN și împiedicând astfel replicarea celulară.

Absorbţia melfalanului administrat pe cale orală este foarte variabilă în funcţie atât de timp, cât şi de prima apariţie a medicamentului în plasmă şi de concentraţia plasmatică maximă.

În studiile privind biodisponibilitatea absolută a melfalanului, biodisponibilitatea absolută medie a fost cuprinsă între 56 și 85%.

Poate fi utilizată administrarea intravenoasă pentru a evita variabilitatea absorbţiei asociate cu tratamentul mieloablativ.

Melfalanul se leagă moderat de proteinele plasmatice, legarea procentuală raportată fiind în intervalul cuprins între 69% și 78%. Există dovezi privind faptul că legarea de proteine este liniară în intervalul concentrațiilor plasmatice obținute de obicei în tratamentul cu doze standard, dar legarea poate deveni dependentă de concentrațiile observate în tratamentul cu doze crescute. Albumina serică este proteina de legare principală, reprezentând aproximativ 55 - 60% din proteinele de legare, și 20% este legată de α1-acid glicoproteină. În plus, studiile de legare de melfalan au evidențiat existența unei componente ireversibile care poate fi atribuită reacției de alchilare cu proteinele plasmatice.

După administrarea unei perfuzii de două minute cu doze cuprinse în intervalul 5 - 23 mg/m2 suprafață corporală (aproximativ 0,1 - 0,6 mg/kg greutate corporală) la 10 pacienți cu cancer ovarian sau mielom multiplu, volumele de distribuție medii la starea de echilibru și în compartimentul central erau de 29,1 ± 13,6 litri și, respectiv, 12,2 ± 6,5 litri.

La 28 pacienți cu diferite afecțiuni maligne cărora li s-au administrat doze între 70 și 200 mg/m2 suprafață corporală sub formă de perfuzie cu durata cuprinsă între 2 și 20 minute, volumele de distribuție medii la starea de echilibru și în compartimentul central erau de 40,2 ± 18,3 litri și, respectiv, de 18,2 ± 11,7 litri.

După perfuzia hipertermică (39°C) a membrului inferior cu 1,75 mg/kg greutate corporală, la 11 pacienți cu melanom malign avansat au fost înregistrate volume de distribuție medii la starea de echilibru și în compartimentul central, de 2,87 ± 0,8 litri și, respectiv, de 1,01 ± 0,28 litri.

Melfalanul prezintă o penetrare limitată la nivelul barierei hematoencefalice. Mai mulți cercetători au recoltat lichid cefalorahidian și nu au evidențiat cantități măsurabile de medicament. Concentrații scăzute (~10% din cea plasmatică) au fost observate în cadrul unui studiu cu doză unică crescută la copii.

Datele in vivo și in vitro sugerează faptul că degradarea spontană și nu metabolizarea enzimatică este determinantul principal al timpului de înjumătățire plasmatică al medicamentului la om.

Metaboliții monohidroxi melfalan și dihidroxi melphalan au fost detectați în plasmă, cu concentrații maxime atinse după 60 minute și, respectiv, 105 minute.

La 13 pacienţi cărora li s-a administrat pe cale orală melfalan în doză de 0,6 mg/kg greutate corporală, timpul mediu terminal de înjumătăţire plasmatică a fost de 90 ± 57 minute, 11% din medicament fiind recuperat în urină în decurs de 24 ore.

La 8 pacienţi cărora li s-a administrat pe cale orală melfalan în doză de 0,5-0,6 mg/kg greutate corporală , timpurile de înjumătăţire compozite inițiale și terminale au fost de 7,7 ± 3,3 minute, respectiv, de 108 ± 20,8 minute. După administrarea unei perfuzii cu durata de două minute cu doze cuprinse între 5 și 23 mg/m2 suprafață corporală (aproximativ 0,1 - 0,6 mg/kg greutate corporală) la 10 pacienți cu cancer ovarian sau mielom multiplu, timpurile cumulate inițiale și terminale de înjumătățire plasmatică au fost de 8,1 ± 6,6 minute și, respectiv, de 76,9 ± 40,7 minute. A fost înregistrat un clearance mediu de 342,7 ± 96,8 ml/minute.

La 15 copii și 11 adulți cărora li s-a administrat melfalan (140 mg/m2 suprafață corporală) cu diureză forțată, s-a evidențiat faptul că timpurile inițiale și terminale de înjumătățire plasmatică au fost de 6,5 ± 3,6 min și, respectiv, de 41,4 ± 16,5 min. La 28 pacienți cu diferite afecțiuni maligne cărora li s-au administrat doze cuprinse între 70 și 200 mg/m2 suprafață corporală s-au înregistrat timpuri medii inițiale și terminale de înjumătățire plasmatică de 8,8 ± 6,6 min și, respectiv, de 73,1 ± 45,9 min.

Clearance-ul mediu a fost de 581,5 ± 182,9 ml/min.

După perfuzia hipertermică (39°C) a membrului inferior cu 1,75 mg/kg greutate corporală, la 11 pacienți cu melanom malign avansat au fost înregistrate timpuri medii inițiale și terminale de înjumătățire plasmatică de 3,6 ± 1,5 minute și, respectiv, de 46,5 ± 17,2 minute. A fost înregistrat un clearance mediu de 55,0 ± 9,4 ml/minute.

Clearance-ul melfalanului poate fi redus în cazul insuficienţei renale (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Nu s-a stabilit nicio legătură între vârstă şi clearance-ul melfalanului sau cu timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al melfalanului (vezi pct. 4.2).

Melfalanul este un agent citostatic și prin urmare mutagenitatea nu a fost investigată complet în cadrul studiilor pre-clinice. Melfalanul a fost mutagen in vivo, provocând aberații cromozomiale. Informațiile clinice cu privire la toxicitatea potențială a melfalanului sunt furnizate la pct. 4.4 și 4.6.

Efecte toxice asupra funcției de reproducere și fertilității

Melfalanul a fost teratogen la șobolan după expunerea la o doză unică în cadrul studiilor privind efectele toxice asupra funcției de reproducere. În cadrul studiilor privind efectele toxice asupra funcției de reproducere la doze repetate, melfalanul a fost toxic la mamă și a indus malformații congenitale, deces intra-uterin, retard al creșterii și întrerupere a dezvoltării.

O doză unică de melfalan la șoarecii de sex masculin a indus citotoxicitate și aberații cromozomiale la nivelul spermatozoizilor. La femelele de șoarece s-a observat o reducere a numărului de pui născuți.

După recuperare, numărul de pui născuți a fost de asemenea scăzut în timp, ceea ce a fost corelat cu un număr redus de foliculi.

Povidonă

Acid clorhidric diluat (pentru ajustarea pH-ului)

Citrat de sodiu dihidrat

Apă pentru preparate injectabile

Melfalan nu este compatibil cu soluțiile perfuzabile care conțin dextroză și se recomandă să se utilizeze NUMAI soluția injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Pulbere și solvent în flaconul nedeschis: 2 ani

Soluția reconstituită: După diluare, medicamentul trebuie utilizat imediat. Orice parte neutilizată trebuie eliminată. Melfalanul are un timp de înjumătățire limitat și rata descompunerii crește rapid pe măsura creșterii temperaturii.

Soluția perfuzabilă reconstituită și ulterior diluată: Timpul maxim de la începerea reconstituirii la terminarea perfuziei nu trebuie să depășească 1,5 ore la temperatura camerei (aproximativ 25°C).

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

Pulbere: Flacon din sticlă transparentă de tip I sigilat cu dop din cauciuc brombutilic acoperit cu polimer fluorurat și sigiliu din aluminiu, prevazut cu disc din polipropilenă de culoare portocalie.

Flacoanele pot fi acoperite sau nu cu un manșon retractabil.

Mărimea ambalajului: Un flacon conţine melfalan 50 mg.

Solvent: Flacon din sticlă transparentă de tip I sigilat cu dop din cauciuc brombutilic acoperit cu polimer fluorurat și sigiliu din aluminiu, prevazut cu disc din polipropilenă de culoare portocalie.

Mărimea ambalajului: Un flacon conţine 10 ml

Fiecare ambalaj conține 1 flacon cu pulbere și 1 flacon cu solvent.

Trebuie aplicate procedurile pentru manipularea corespunzătoare şi eliminarea medicamentelor citotoxice.

* Personalul trebuie instruit cu privire la reconstituirea medicamentului,

* Femeile gravide nu trebuie să manipuleze acest medicament,

* Personalul trebuie să poarte îmbrăcăminte de protecție corespunzătoare cu măști faciale, ochelari de siguranță și mănuși atunci când reconstituie prepararea,

* Orice articole utilizate pentru administrare sau curățare, inclusiv mănuși, trebuie eliminate în recipiente pentru deșeuri care conțin material contaminat pentru arderi la temperaturi crescute.

Deșeurile lichide pot fi eliminate cu multă apă.

În cazul contactului ocular accidental cu melfalan, spălați imediat cu colir pe bază de clorură de sodiu sau cu multă apă și adresați-vă imediat unui medic. În cazul contactului cu pielea, spălați imediat zonele afectate cu săpun și multă apă rece și consultați imediat un medic. Picăturile de soluție împrăștiate trebuie șterse imediat cu un prosop de hârtie umed, care trebuie eliminat în condiții de siguranță. Suprafețele contaminate trebuie spălate cu multă apă.

Melfalan trebuie preparat la temperatura camerei (aproximativ 25°C), prin reconstituirea pulberii cu solventul furnizat.

Este important ca atât pulberea cât și solventul furnizat să fie la temperatura camerei (aproximativ 25

C) înainte de începerea reconstituirii.

Trebuie să se adauge rapid 10 ml de solvent în cantitate unică în flaconul care conține pulbere, utilizând un ac steril și o seringă. Trebuie utilizat un ac cu calibru 21 sau mai mare pentru perforarea dopului flaconului în timpul reconstituirii. Pentru o penetrare rapidă și eficace, acul trebuie introdus perpendicular în dop, nu prea rapid sau prea dur, fără răsucire. Se agită energic flaconul imediat (timp de aproximativ 5 minute) până când se obține o soluție limpede, fără particule vizibile. Adăugarea rapidă a solventului urmată imediat de agitarea energică este importantă pentru dizolvarea rapidă.

Agitarea formei farmaceutice duce la formarea unei cantități semnificative de bule de aer foarte mici.

Aceste bule pot persista timp de 2-3 minute, deoarece soluția rezultată este destul de vâscoasă. Acest lucru poate face ca evaluarea limpezimii soluției să fie dificilă.

Fiecare flacon trebuie reconstituit în mod individual, în acest mod. Soluția care rezultă conține echivalentul a 5 mg melfalan anhidru per ml. Imposibilitatea efectuării pașilor de preparare de mai sus poate determina dizolvarea incompletă a melfalanului.

Soluția de Melfalan are stabilitate limitată și trebuie preparată imediat înaintea utilizării.

Soluția reconstituită nu trebuie ținută în frigider deoarece acest lucru poate provoca precipitare.

Amestec

Se introduc 10 ml din soluția reconstituită de mai sus, având o concentrație de melfalan anhidru de 5 mg/ml, în punga de perfuzie care conține 100 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9%. Se amestecă bine această soluție diluată pentru a se obține o concentrație nominală de melfalan anhidru de 0,45 mg/ml.

Atunci când este diluat ulterior într-o soluție perfuzabilă, melfalanul prezintă stabilitate redusă și rata de descompunere crește rapid pe măsura creșterii temperaturii. Atunci când Melfalan este perfuzat la temperatura camerei de aproximativ 25 °C, intervalul maxim de timp de la prepararea soluției până la terminarea perfuziei nu trebuie să depășească 1,5 ore.

Melfalanul nu este compatibil cu soluțiile perfuzabile care conțin dextroză și se recomandă să se utilizeze numai soluția injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

În cazul în care se observă turbiditate vizibilă sau cristalizare în soluțiile reconstituite sau diluate, preparatul trebuie eliminat.

Orice soluție neutilizată după 1,5 ore trebuie eliminată în conformitate cu ghidurile standard pentru manipularea și eliminarea medicamentelor citotoxice.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10

Republica Cehă

11841/2019/01

Data primei autorizări: Mai 2019

Decembrie 2021