Prospect MELFALAN AMRING 50mg pulbere+solvent pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Melfalan Amring 50 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Melfalan Amring este disponibil într-un ambalaj compus din un flacon cu pulbere conținând clorhidrat de melfalan echivalent cu melfalan 50 mg și un flacon cu solvent conținând 10 ml solvent.

În cazul în care un flacon este reconsituit cu 10 ml solvent, soluția reconstituită conține melfalan anhidru 5 mg/ml.

Fiecare flacon cu solvent conține sodiu 53 mg, sub formă de citrat de sodiu, etanol 0,52 ml (0,4 g) și propilenglicol 6,0 ml.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere și solvent pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Pulbere: Pulbere liofilizată de culoare albă până la maro deschis.

Solvent: Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile.

pH-ul soluției reconstituite este 6,5.

Melfalan Amring, în schema terapeutică convențională cu administrare intravenoasă, este indicat în tratamentul mielomului multiplu și cancerului ovarian în stadiu avansat.

Melfalan Amring, în schema terapeutică cu doze mari cu administrare intravenoasă, este indicat, cu sau fără transplant de celule stem hematopoietice, pentru tratamentul mielomului multiplu și neuroblastomului la copii.

Melfalan Amring, administrat prin perfuzie arterială regională, este indicat pentru tratamentul melanomului malign localizat la nivelul extremităților și sarcomului localizat al țesuturilor moi de la nivelul extremităților.

Pentru indicațiile de mai sus, Melfalan Amring poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente citotoxice.

Melfalan Amring trebuie prescris pentru pacienți numai de către un medic specialist cu experiență în tratarea bolilor maligne. Întrucât Melfalan Amring este un medicament mielosupresiv, este necesară efectuarea hemoleucogramei în timpul tratamentului. Dacă este necesar, se întrerupe administrarea sau se ajustează doza.

Melfalan Amring trebuie utilizat numai împreună cu un control hematologic atent. Dacă numărul de leucocite sau de trombocite scade neobișnuit, tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.4).

Administrare parenterală

Melfalan Amring este indicat numai pentru administrare intravenoasă și în perfuzie arterială regională.

În doze mai mari de 140 mg/m2, Melfalan Amring nu trebuie administrat fără tratament de salvare cu celule stem hematopoietice.

Melfalan Amring se administrează în regim intermitent în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente citotoxice. Administrarea concomitentă cu prednison a fost inclusă, de asemenea, în mai multe scheme terapeutice.

Atunci când se administrează în monoterapie, doza din schema terapeutică convențională pentru melfalan cu administrare intravenoasă este de 0,4 mg/kg greutate corporală (16 mg/m2 suprafață corporală), repetată la intervale adecvate (de exemplu o dată la 4 săptămâni), cu condiția restabilirii valorilor hemoleucogramei în această perioadă.

Schemele terapeutice cu doze mari presupun, de obicei, administrarea unor doze intravenoase unice cuprinse între 100 și 200 mg/m2 suprafață corporală (aproximativ 2,5 - 5,0 mg/kg greutate corporală), dar tratamentul de salvare cu celule stem hematopoietice devine esențial în urma administrării unor doze care depășesc 140 mg/m2 suprafață corporală. Se recomandă, de asemenea, hidratarea și diureza forțată.

Adenocarcinom ovarian

Atunci când s-a administrat intravenos în monoterapie, a fost utilizată frecvent doza de 1 mg/kg greutate corporală (aproximativ 40 mg/m2 suprafață corporală), la intervale de 4 săptămâni.

În asociere cu alte medicamente citotoxice, dozele cuprinse între 0,3 și 0,4 mg/kg greutate corporală (12 - 16 mg/m2 suprafață corporală) au fost administrate intravenos la intervale de 4-6 săptămâni.

Neuroblastom în stadiu avansat: dozele cuprinse între 100 și 240 mg/m2 suprafață corporală (uneori divizate în mod egal în decurs de 3 zile consecutive) împreună cu tratamentul de salvare cu celule stem hematopoietice au fost utilizate fie în monoterapie, fie în asociere cu radioterapie și/sau alte medicamente citotoxice.

Melanom malign

Perfuzia regională hipertermică cu melfalan a fost utilizată ca adjuvant pentru intervenția chirurgicală în melanomul malign precoce și ca tratament paleativ pentru boala avansată, dar localizată. Pentru detalii privind tehnica de perfuzie și dozele utilizate, se recomandă consultarea literaturii științifice.

Intervalul de doze convențional pentru perfuziile efectuate la nivelul extremității superioare este de 0,6-1,0 mg/kg greutate corporală, iar pentru perfuziile efectuate la nivelul extremității inferioare este de 0,8-1,5 mg/kg greutate corporală.

Sarcom al țesuturilor moi

Perfuzia regională hipertermică cu melfalan a fost utilizată în tratamentul tuturor stadiilor de sarcom al țesuturilor moi localizat, de obicei în asociere cu intervenția chirurgicală. Intervalul de doze convențional pentru perfuziile efectuate la nivelul extremității superioare este de 0,6-1,0 mg/kg greutate corporală, iar pentru perfuziile efectuate la nivelul extremității inferioare este de 1-1,4 mg/kg greutate corporală.

La doze convenționale, melfalanul este rareori indicat la copii şi adolescenţi, şi nu pot fi specificate ghiduri privind dozele. Administrarea de melfalan în doze mari, în asociere cu tratamentul de salvare cu celule stem hematopoietice, a fost utilizată la copii cu neuroblastom și se pot utiliza ghidurile privind dozele stabilite pe baza suprafeței corporale, similar utilizării la adulţi.

Cu toate că melfalanul este utilizat frecvent în doze convenționale la vârstnici, nu sunt disponibile informații specifice cu privire la administrarea acestuia la acest subgrup de pacienți.

Există o experiență limitată cu privire la administrarea melfalanului în doze mari la vârstnici. Ca urmare, înainte de administrarea Melfalan Amring în doze mari la vârstnici, trebuie avută în vedere asigurarea unei stări de performanță și a unei funcții organice adecvate.

Clearance-ul melfalanului, cu toate că este variabil, poate fi scăzut în insuficiența renală.

În prezent, datele farmacocinetice disponibile nu justifică o recomandare absolută privind reducerea dozelor, atunci când se utilizează melfalan comprimate la pacienții cu insuficiență renală, dar poate fi prudent să se utilizeze inițial doze reduse, până la stabilirea toleranței.

Atunci când Melfalan Amring este utilizat la dozele convenționale pentru administrare intravenoasă (16-40 mg/m2 suprafață corporală), se recomandă ca doza inițială să fie redusă cu 50% și dozele ulterioare să fie determinate în funcție de gradul supresiei hematologice.

În cazul administrării intravenoase de doze mari de melfalan (100 - 240 mg/m2 suprafață corporală), necesitatea reducerii dozei depinde de stadiul insuficienței renale, de eventualitatea repetării perfuziei cu celule stem hematopoietice și de necesitatea terapeutică. Melfalan Amring nu trebuie administrat la doze mai mari de 140 mg/m2 fără tratament de salvare cu celule stem hematopoietice.

Ca referință, pentru tratamentul cu melfalan în doze mari, fără tratament de salvare cu celule stem hematopoietice, la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30 și 50 ml/minut), este uzuală o scădere a dozei cu 50%.

Administrarea de melfalan în doze mari (peste 140 mg/m2), fără tratament de salvare cu celule stem hematopoietice, nu trebuie utilizată în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată.

Administrarea de melfalan în doze mari în asociere cu tratamentul de salvare cu celule stem hematopoietice a fost utilizat cu succes la pacienții care efectuează ședințe de dializă, cu insuficiență renală în stadiu final. Pentru detalii, trebuie consultată literatura de specialitate.

Administrarea de melfalan în asociere cu lenalidomidă și prednison sau talidomidă și prednison sau dexametazonă este asociată cu un risc crescut de evenimente tromboembolice venoase (predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară).

Tromboprofilaxia trebuie administrată cel puțin în timpul primelor 5 luni de tratament, în special la pacienții cu factori de risc trombotic suplimentar. Decizia măsurilor profilactice antitrombotice trebuie luată după evaluarea atentă a factorilor de risc specifici fiecărui pacient (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Dacă pacientul prezintă orice evenimente tromboembolice, tratamentul trebuie întrerupt și trebuie inițiat tratamentul anticoagulant standard. După stabilizarea pacientului pe tratament anticoagulant și după abordarea terapeutică a oricărui eveniment tromboembolic, se poate relua tratamentul cu melfalan în doză inițială, în asociere cu lenalidomidă și prednison sau talidomidă și prednison sau dexametazonă, pe baza evaluării risc-beneficiu. Pacientul trebuie să continue tratamentul anticoagulant în timpul tratamentului cu melfalan.

Pentru administrarea intravenoasă, se recomandă ca Melfalan Amring să se injecteze lent într-o soluție perfuzabilă cu administrare rapidă, prin intermediul unui port de injecție prevăzut cu tampon.

Dacă injecția directă în soluție perfuzabilă cu administrare rapidă nu este adecvată, Melfalan Amring poate fi administrat ca soluție diluată în punga de perfuzie.

Melfalan Amring nu este compatibil cu soluțiile perfuzabile care conțin glucoză și se recomandă să se utilizeze numai soluția injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Atunci când este diluat suplimentar într-o soluție perfuzabilă, stabilitatea Melfalan Amring este scăzută, iar rata descompunerii crește rapid pe măsura creșterii temperaturii. Dacă Melfalan Amring este administrat în perfuzie la temperatura camerei de aproximativ 25°C, timpul maxim de la începerea reconstituirii până la terminarea perfuziei nu trebuie să depășească 1,5 ore.

În cazul în care se observă turbiditate vizibilă sau cristalizare în soluțiile reconstituite sau diluate, soluţia trebuie eliminată.

Trebuie evitată extravazarea posibilă a Melfalan Amring, iar în caz de acces venos periferic insuficient, trebuie avută în vedere posibilitatea utilizării unei linii venoase centrale.

Dacă se administrează doze crescute de Melfalan Amring, cu sau fără transplant autolog de măduvă osoasă, se recomandă administrarea printr-o linie venoasă centrală.

Pentru perfuzia arterială regională, trebuie consultată literatura de specialitate pentru o metodologie detaliată.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Alăptare (vezi pct. 4.6)

- Mielosupresie severă (leucocite < 2000/mm3, trombocite < 50000/mm3)

Melfalan Amring este un medicament citotoxic care aparține clasei de agenți alchilanți. Trebuie prescris numai de către medici cu experiență în tratamentul afecțiunilor maligne cu aceste medicamente.

Ca toate medicamentele chimioterapice administrate în doze mari, se impun precauții pentru a evita sindromul de liză tumorală.

Imunizarea prin utilizarea unui vaccin cu virus viu poate determina infecţii la gazdele a căror imunitate a fost compromisă. De aceea, nu se recomandă imunizările cu vaccinuri cu virusuri vii.

Deoarece melfalan este un medicament mielosupresor, în timpul tratamentului este esenţială efectuarea frecventă a hemoleucogramelor și administrarea dozei trebuie amânată sau schema terapeutică trebuie ajustată, după cum este necesar.

În cazul în care apare extravazare, soluția de Melfalan Amring poate provoca leziuni tisulare locale și, prin urmare, nu trebuie injectat direct într-o venă periferică. Se recomandă ca soluția de Melfalan

Amring să se injecteze lent într-o soluție perfuzabilă cu administrare rapidă, prin intermediul unui port de injecție prevăzut cu tampon, sau să se administreze prin intermediul unei linii venoase centrale.

Având în vedere riscurile asociate și nivelul necesar de asistență de suport, administrarea dozelor mari de melfalan trebuie efectuată strict în centre specializate, care dispun de structuri adecvate și numai de către medici cu experiență.

La pacienții cărora li se administrează doze mari de melfalan, trebuie avută în vedere administrarea profilactică a antibioticelor și a produselor pe bază de sânge, dacă este necesar.

Înainte de administrarea melfalanului în doze mari trebuie avută în vedere asigurarea unei stări de performanță și a unei funcții organice adecvate. În cazul utilizării de doze mai mari de 140 mg/m2, melfalanul nu trebuie administrat fără tratament de salvare cu celule stem hematopoietice.

Similar tuturor chimioterapicelor citotoxice, trebuie aplicate metode contraceptive adecvate atunci când oricăruia dintre parteneri i se administrează Melfalan Amring.

Manipularea în siguranță a Melfalan Amring

Manipularea soluțiilor de Melfalan Amring trebuie să urmeze ghidurile standard privind manipularea medicamentelor citotoxice.

Deoarece melfalanul este un medicament mielosupresor puternic, este esențială o atenție sporită atunci când se monitorizează hemoleucogramele, pentru a evita posibilitatea apariției unei mielosupresii grave și a riscului de aplazie ireversibilă a măduvei osoase. Valorile hemoleucogramei pot continua să scadă după oprirea tratamentului, de aceea la primul semn de scădere anormal de accentuată a numărului de leucocite sau trombocite, tratamentul trebuie întrerupt temporar. Melfalan Amring trebuie administrat cu prudență la pacienții cărora li s-a administrat recent radioterapie sau chimioterapie, din cauza toxicității crescute la nivelul măduvei osoase.

Clearance-ul melfalanului poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală care pot avea, de asemenea, mielosupresie uremică. Prin urmare poate fi necesară scăderea dozei (vezi pct. 4.2). Vezi pct. 4.8 pentru creșterea ureei sanguine.

Melfalanul este mutagen la animale și au fost observate aberații cromozomiale la pacienții cărora li s-a adminstrat acest medicament.

Similar altor agenți de alchilare, s-a raportat că melfalanul este leucemogen. Au existat raportări privind apariția unor cazuri de leucemie acută după tratamentul cu melfalan pentru boli cum sunt amiloidoză, melanom malign, mielom multiplu, macroglobulinemie, sindromul aglutininelor la rece și cancer ovarian.

O comparație între pacientele cu cancer ovarian cărora li s-au administrat agenți alchilanți și cele fără tratament a evidențiat faptul că administrarea agenților alchilanți, inclusiv melfalan, a crescut semnificativ incidența leucemiei acute.

Atunci când se are în vedere administrarea melfalanului, trebuie evaluat raportul între riscul leucemogen și beneficiul terapeutic potențial.

Efecte asupra fertilității

Melfalan provoacă supresia funcției ovariene la femei aflate în premenopauză, ceea ce determină amenoree la un număr mare de paciente.

Studiile la animale au arătat faptul că melfalanul poate avea reacții adverse asupra spermatogenezei.

Prin urmare este posibil ca melfalanul să provoace reacții adverse temporare sau permanente asupra fertilității la bărbați.

Acest medicament conţine sodiu 2,3 mmol (53 mg) per flacon de solvent, echivalent cu 2,7% din aportul zilnic maxim recomandat de către OMS la adult, și anume 2 g de sodiu.

Acest medicament conține 5% etanol (alcool etilic), adică până la 0,4 g per flacon de solvent, echivalent cu 10 ml bere sau 4,2 ml vin. Este dăunător pentru cei care suferă de alcoolism.

Acest aspect trebuie avut în vedere la femei gravide, la copii și la grupuri de pacienți cu risc crescut, cum sunt cei cu boli hepatice sau epilepsie.

Acest medicament conține propilenglicol 6,00 ml per flacon de solvent. Administrarea asociată cu orice substrat pentru alcool dehidrogenază, cum este alcool etilic, poate induce reacții adverse la copiii cu vârsta sub 5 ani.

Deși nu s-a dovedit că propilenglicolul provoacă toxicitate asupra funcției de reproducere sau asupra dezvoltării, la animale sau om, acesta poate ajunge la făt și a fost regăsit în lapte. În consecință, administrarea de propilenglicol la pacientele gravide sau care alăptează trebuie să fie luată în considerare de la caz la caz.

Monitorizarea medicală este necesară la pacienții cu funcții renale sau hepatice afectate, deoarece au fost raportate diverse evenimente adverse atribuite propilenglicolului, cum ar fi disfuncția renală (necroză tubulară acută), insuficiență renală acută și disfuncție hepatică.

Nu se recomandă imunizările cu vaccinuri cu virusuri vii la persoanele a căror imunitate este compromisă (vezi pct. 4.4).

Acidul nalidixic utilizat în asociere cu o doză mare de melfalan administrată intravenos a provocat decese la copii și adolescenți, ca urmare a unei enterocolite hemoragice.

La copii și adolescenți, s-a raportat că, în cazul administrării unei scheme terapeutice cu busulfan - melfalan, administrarea melfalanului la mai puțin de 24 ore de la administrarea orală a ultimei doze de busulfan poate influența apariția reacțiilor toxice.

S-au descris cazuri de insuficienţă renală la pacienţii la care s-a efectuat transplant de măduvă osoasă și cărora li s-a administrat intravenos melfalan în doze mari şi tratați ulterior cu ciclosporină pentru a preveni boala grefă contra gazdă.

Contracepția la bărbați și femei aflate la vârsta fertilă

Similar tuturor tratamentelor citotoxice, pacienții de sex masculin și feminin cărora li se administrează melfalan trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace și fiabile timp de trei luni după terminarea tratamentului.

Nu există date sau există o cantitate limitată de date privind utilizarea melfalanului la femeile gravide.

Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul pentru om este necunoscut, dar din cauza proprietăţilor mutagene şi similarităţii structurale cu alţi compuşi teratogeni cunoscuţi, este posibil ca melfalan să determine apariţia unor malformaţii congenitale la nou-născuţii pacienţilor trataţi cu acest medicament.

Melfalan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în mod deosebit în primul trimestru. În orice caz, riscul potențial pentru făt trebuie pus în balanță cu beneficiul așteptat pentru mamă.

Nu se cunoaşte dacă melfalan sau metaboliţii acestuia sunt excretaţi în laptele uman.

Mamele tratate cu melfalan nu trebuie să alăpteze.

Melfalan provoacă supresia funcției ovariene la femei aflate în premenopauză, ceea ce determină amenoree la un număr mare de paciente.

Studiile la animale au arătat faptul că melfalanul poate avea reacții adverse asupra spermatogenezei (vezi pct. 5.3). Prin urmare este posibil ca melfalanul să provoace reacții adverse temporare sau permanente asupra fertilității la bărbați.

Bărbaților tratați cu melfalan li se recomandă să nu conceapă un copil în timpul tratamentului și în decurs de 6 luni după acesta. Se recomandă crioconservarea spermei înainte de tratament, din cauza posibilității de apariție a infertilității ireversibile, ca urmare a tratamentului cu melfalan.

Nu există date cu privire la efectul tratamentului cu melfalan asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pe baza profilului farmacologic, nu se anticipează un astfel de efect. Atunci când se recomandă pacienților un tratament pentru afecțiuni maligne, se recomandă să se aibă în vedere starea lor de sănătate generală.

Pentru acest medicament nu există informaţii clinice moderne care ar putea fi utilizate ca suport pentru a determina frecvenţa reacţiilor adverse. Apariţia reacţiilor adverse poate varia în funcţie de indicaţii şi de doza administrată şi, de asemenea, dacă este administrat în asociere cu alte medicamente.

Pentru clasificarea frecvenţei a fost utilizată următoarea convenţie: foarte frecvente ≥1/10, frecvente ≥1/100 și <1/10, mai puţin frecvente ≥1/1000 și <1/100, rare ≥1/10000 și <1/1000, foarte rare <1/10000.

Foarte frecvente: Supresie a măduvei hematogene care duce la leucopenie, trombocitopenie şi anemie.

Rare: Anemie hemolitică

Rare: Reacții alergice (vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat).

Reacțiile alergice la melfalan, cum sunt urticarie, edem, erupții cutanate tranzitorii și șoc anafilactic au fost raportate mai puțin frecvent în urma administrării unor doze inițiale sau ulterioare, în special după administrare intravenoasă. Stopul cardiac a fost de asemenea raportat rareori în asociere cu asemenea evenimente

Rare: Boală pulmonară interstițială și fibroză pulmonară (inclusiv rapoarte privind decese).

Foarte frecvente: Greață, vărsături, diaree și vărsături, stomatită la doze mari.

Rare: Stomatită la doze convenționale.

Incidența diareei, vărsăturilor și stomatitei devine toxicitate limitatoare a dozei la pacienții tratați cu doze mari de melfalan administrate intravenos, în asociere cu transplantul autolog de măduvă osoasă.

Tratamentul cu ciclofosfamidă administrat anterior, pare să reducă severitatea leziunilor gastro-intestinale induse de doza mare de melfalan, iar literatura de specialitate trebuie consultată pentru detalii.

Rare: Tulburări hepatice variind de la disfuncţii subclinice până la manifestări clinice, cum sunt hepatită şi icter; boală veno-ocluzivă în urma tratamentului cu doze mari.

Foarte frecvente: Alopecie la doze mari.

Frecvente: Alopecie la doze convenționale.

Rare: Erupții cutanate maculo-papulare tranzitorii și prurit (vezi și Tulburări ale sistemului imunitar).

Administrare injectabilă, după administrarea perfuziei regionale la nivelul membrului:

Foarte frecvente: Atrofie musculară, fibroză musculară, mialgie, creștere a creatinfosfochinazei sanguine.

Frecvente: Sindrom de compartiment

Cu frecvență necunoscuta: Necroză musculară, rabdomioliză

Frecvente: A fost observată creșterea temporară semnificativă a uremiei în stadiile inițiale ale tratamentului cu melfalan la pacienții cu mielom care au tulburări renale.

Foarte frecvente: Senzație de căldură subiectivă și tranzitorie și/sau furnicături.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro .

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO tel: + 4 0757 117 259 fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Tulburările gastro-intestinale, inclusiv greaţă, vărsături şi diaree sunt cele mai probabile semne ale supradozajului acut pe cale orală. Efectele imediate ale supradozajului intravenos acut sunt greața și vărsăturile. Pot apărea de asemenea leziuni ale mucoasei gastro-intestinale și s-a raportat diaree, uneori hemoragică, după supradozaj. Efectul toxic principal este supresia măduvei osoase, ducând la leucopenie, trombocitopenie şi anemie.

Dacă este necesar, trebuie aplicate măsuri generale de susţinere a funcțiilor vitale şi transfuzii de sânge sau de trombocite şi trebuie avută în vedere spitalizarea, administrarea de antibiotice şi utilizarea factorilor de creştere hematologici.

Nu există antidot specific. Hemoleucograma trebuie monitorizată atent timp de cel puţin patru săptămâni după supradozaj, până când există dovezi de recuperare.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice şi imunomodulatoare, antineoplazice, agenți alchilanți, analogi ai derivaților de nitrogen mustard, codul ATC: L01AA03

Melfalanul este un agent alchilant bifuncţional. Formarea structurilor de intermediari de carbon din fiecare dintre cele două grupări bis-2-cloroetil permite alchilarea prin legături covalente cu 7-azot a guaninei la ADN, formând legături încrucişate între două lanţuri de ADN și împiedicând astfel replicarea celulară.

Absorbţia melfalanului administrat pe cale orală este foarte variabilă în funcţie atât de timp, cât şi de prima apariţie a medicamentului în plasmă şi de concentraţia plasmatică maximă.

În studiile privind biodisponibilitatea absolută a melfalanului, biodisponibilitatea absolută medie a fost cuprinsă între 56 și 85%. Poate fi utilizată administrarea intravenoasă pentru a evita variabilitatea absorbţiei asociate cu tratamentul mieloablativ.

Melfalanul se leagă moderat de proteinele plasmatice, legarea procentuală raportată fiind în intervalul cuprins între 69% și 78%. Există dovezi privind faptul că legarea de proteinele plasmatice este liniară în intervalul concentrațiilor plasmatice obținute de obicei în tratamentul cu doze standard, dar legarea poate deveni dependentă de concentrație, la concentrațiile observate în tratamentul cu doze mari.

Albumina serică este principala proteina de legare, reprezentând aproximativ 55 - 60% din proteinele de legare, și 20% este legat de α1-acid glicoproteină. În plus, studiile de legare cu privire la melfalan au evidențiat existența unei componente ireversibile, care poate fi atribuită reacției de alchilare cu proteinele plasmatice.

După administrarea unei perfuzii cu durata de două minute cu doze cuprinse în intervalul 5 - 23 mg/m2 suprafață corporală (aproximativ 0,1 - 0,6 mg/kg greutate corporală) la 10 pacienți cu cancer ovarian sau mielom multiplu, volumele de distribuție medii la starea de echilibru și în compartimentul central au fost de 29,1 ± 13,6 litri și, respectiv, 12,2 ± 6,5 litri.

La 28 pacienți cu diferite afecțiuni maligne cărora li s-au administrat doze între 70 și 200 mg/m2 suprafață corporală sub formă de perfuzie cu durata cuprinsă între 2 și 20 minute, volumele de distribuție medii la starea de echilibru și în compartimentul central au fost de 40,2 ± 18,3 litri și, respectiv, de 18,2 ± 11,7 litri.

Melfalanul prezintă o penetrare limitată la nivelul barierei hematoencefalice. Mai mulți cercetători au recoltat lichid cefalorahidian și nu au evidențiat cantități măsurabile de medicament. Concentrații scăzute (~10% din cea plasmatică) au fost observate în cadrul unui studiu cu doză unică mare efectuat la copii.

Datele in vivo și in vitro sugerează faptul că degradarea spontană și nu metabolizarea enzimatică este determinantul principal al timpului de înjumătățire plasmatică al medicamentului la om.

La 13 pacienţi cărora li s-a administrat pe cale orală melfalan în doză de 0,6 mg/kg greutate corporală, timpul mediu terminal de înjumătăţire plasmatică a fost de 90 ± 57 minute, 11% din medicament fiind recuperat în urină în decurs de 24 ore.

La 8 pacienţi cărora li s-a administrat în bolus melfalan în doză de 0,5-0,6 mg/kg greutate corporală, timpii de înjumătăţire cumulați inițial și terminal au fost de 7,7 ± 3,3 minute, respectiv, de 108 ± 20,8 minute. După administrarea injectabilă a melfalanului, au fost detectați în plasma pacienților monohidroximelfalan și dihidroximelfalan, atingând concentrațiile plasmatice maxime la aproximativ 60 minute, respectiv 105 minute. Un timp de injumătățire similar de 126 ± 6 minute a fost observat atunci când s-a adăugat in vitro (37°C) melfalan la serul pacienților, ceea ce sugerează faptul că degradarea spontană și nu metabolizarea enzimatică este determinantul principal al timpului de înjumătățire plasmatică al medicamentului la om.

După administrarea unei perfuzii cu durata de două minute cu doze cuprinse între 5 și 23 mg/m2 suprafață corporală (aproximativ 0,1 - 0,6 mg/kg greutate corporală) la 10 pacienți cu cancer ovarian sau mielom multiplu, timpii cumulați inițial și terminal de înjumătățire plasmatică au fost de 8,1 ± 6,6 minute și, respectiv, de 76,9 ± 40,7 minute. A fost înregistrat un clearance mediu de 342,7 ± 96,8 ml/minute.

La 15 copii și 11 adulți cărora li s-a administrat melfalan (140 mg/m2 suprafață corporală) în condiții de diureză forțată, s-a evidențiat faptul că timpii inițial și terminal de înjumătățire plasmatică au fost de 6,5 ± 3,6 minute și, respectiv, de 41,4 ± 16,5 minute. La 28 pacienți cu diferite afecțiuni maligne cărora li s-au administrat doze cuprinse între 70 și 200 mg/m2 suprafață corporală sub formă de perfuzii cu durata cuprinsă între 2 și 20 minute, s-au înregistrat timpi medii inițial și terminal de înjumătățire plasmatică de 8,8 ± 6,6 minute și, respectiv, de 73,1 ± 45,9 minute. Clearance-ul mediu a fost de 581,5 ± 182,9 ml/minut.

După perfuzia hipertermică (39°C) la nivelul membrului inferior cu doza de 1,75 mg/kg greutate corporală, la 11 pacienți cu melanom malign avansat, au fost înregistraţi timpi medii inițial și terminal de înjumătățire plasmatică de 3,6 ± 1,5 minute și, respectiv, de 46,5 ± 17,2 minute. A fost înregistrat un clearance mediu de 55,0 ± 9,4 ml/minut.

Clearance-ul melfalanului poate fi redus în cazul insuficienţei renale (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Nu s-a stabilit nicio legătură între vârstă şi clearance-ul melfalanului sau cu timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al melfalanului (vezi pct. 4.2).

Melfalanul este mutagen la animale.

Efecte toxice asupra funcției de reproducere

Studiile privind reproducerea efectuate la șobolani, în care s-a administrat intraperitoneal o singură injecție de melfalan în doză de 0,48 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om (DMRO) au evidențiat efecte embrioletale și teratogene. Malformațiile congenitale au inclus anomalii ale creierului (subdezvoltare, deformare, meningocel și encefalocel), ale ochilor (anoftalmie și microptalmos), reducere a mandibulei și cozii și hepatocel. Au fost observate incidențe crescute de pierderi fetale și malformații fetale după expunerea la o doză minimă de 0,48 ori mai mare decât DMRO și de 0,81 ori mai mare decât DMRO, în zilele 6 și, respectiv 9. O doză unică de 2,42 ori mai mare decât DMRO administrată în zilele 12 până 14, a avut ca rezultat embrioletalitate (30%), dar nu au apărut malformații fetale (vezi pct. 4.6).

Studii asupra fertilității

La șoareci, melfalanul administrat intraperitoneal în doză de 7,5 mg/kg, a determinat efecte asupra funcției de reproducere atribuite citotoxicității în stadiile specifice ale celulelor germinative masculine și a indus mutații letale dominante și translocații ereditare în celulele germinative post-meiotice, în special în spermatidele în stadiu mediu până târziu.

La femele s-a administrat melfalan la doze care au determinat valori de expunere relevante din punct de vedere clinic și apoi au fost găzduite pentru cea mai mare parte a duratei de viață fertile, alături de un mascul care nu a primit tratament. S-a observant o scădere pronunțată a numărului de pui născuți în intervalul imediat după administrarea tratamentului, urmată de o recuperare aproape complete. În continuare, s-a produs o scădere constantă a numărului de pui născuți. Aceasta a fost simultană cu o scădere a proporției de femele productive, o constatare asociată cu o scădere a numărului de foliculi mici (vezi pct. 4.6.)

Genotoxicitatea melfalanului a fost evaluată printr-o serie de testări pe termen scurt, atât in vitro cât și in vivo. La șoareci, administrarea intraperitoneală de melfalan în doze de 0,10-3,25 ori mai mari decât

DMRO, a crescut frecvențele mutațiilor letale dominante, aberațiilor cromozomiale, schimburilor de cromatide surori, micronucleilor și rupturilor de ADN.

Mutațiile observate au provenit în principal din eliminări mari în celulele postspermatogoniale, în timp ce în celulele spermatogoniale au predominat alte tipuri de mecanisme mutagene.

Aceste date in vivo sunt susținute de studii in vitro care arată că tratamentul cu melfalan al celulelor de cultură (la concentrații cuprinse între 0,1 și 25 µM) produce, de asemenea, deteriorarea AND-ului.

În plus, a provocat aneuploidie și mutații letale recesive legate de sex la Drosophila și mutații în bacterii. Rezultatul a fost pozitiv pentru toate tulpinile din testul Ames, la concentrații de 200 µg/placă și mai mari. Activitatea mutagenă a melfalanului a fost crescută de 3 ori în prezența preparatelor metabolizante S9 hepatice, ceea ce nu era de așteptat, deoarece nu se consideră că melfalan are nevoie de activare hepatică pentru a produce un efect citotoxic.

Melfalan este un agent alchilant cu acțiune directă, cu efect cancerigen printr-un mecanism genotoxic, suficient susținut de studiile efectuate la animale.

Dezvoltarea tumorilor neoplazice la șobolani a fost raportată după administrarea intraperitoneală de melfalan în doze de 0,15-1,61 ori mai mari decât DMRO; la șoareci, potențialul cancerigen a fost observat la doze de 0,02-1,39 ori mai mare decât DMRO.

Pulbere liofilizată

Povidonă K12

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Citrat de sodiu anhidru

Apă pentru preparate injectabile

Melfalan Amring nu este compatibil cu soluțiile perfuzabile care conțin glucoză și se recomandă să se utilizeze NUMAI soluția injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Flacon nedeschis: 2 ani

După reconsituire, medicamentul trebuie utilizat imediat. Orice cantitate neutilizată trebuie eliminată.

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării este limitată și soluția trebuie preparată imediat înainte de administrare. Soluția reconstituită (5 mg/ml) trebuie transferată în punga pentru perfuzie în maximum 30 minute, iar soluția diluată trebuie administrată complet în maximum 1,5 ore de la reconstituire.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. A nu se păstra la frigider.

Pentru condițiile de păstrare a medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

Pulbere: Flacon (15 ml) din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic igloo de 20 mm de culoare gri și sigiliu detașabil din aluminiu de 20 mm, de culoare albastru deschis.

Mărimea ambalajului: un flacon conţine melfalan 50 mg.

Solvent: Flacon (15 ml) din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic de 20 mm de culoare gri și sigiliu detașabil din aluminiu de 20 mm, de culoare albastru închis.

Mărimea ambalajului: un flacon conține 10 ml solvent.

Melfalan ESTE UN MEDICAMENT CITOTOXIC ACTIV DESTINAT UTILIZĂRII SUB

ÎNDRUMAREA UNOR MEDICI CU EXPERIENȚĂ ÎN ADMINISTRAREA ACESTOR

MEDICAMENTE. În timpul manipulării și preparării, medicamentul trebuie utilizat cu precauție. Se recomandă utilizarea mănușilor și a altui echipament de protecție, pentru a preveni contactul cu pielea.

Manipularea în siguranță a Melfalan Amring

Manipularea soluțiilor de melfalan trebuie să urmeze ghidurile standard privind manipularea medicamentelor citotoxice.

Prepararea Melfalan Amring pulbere și solvent pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Soluția injectabilă/perfuzabilă de Melfalan Amring trebuie preparată la temperatura camerei (aproximativ 25°C), prin reconstituirea pulberei liofilizate cu solventul furnizat.

Este important ca atât pulberea liofilizată cât și solventul furnizat să fie la temperatura camerei înainte de a începe reconstituirea. Încălzirea solventului în palme poate ajuta la reconstituire. 10 ml din acest solvent trebuie adăugați rapid, în cantitate unică, în flaconul care conține pulberea liofilizată și trebuie agitat imediat, cu putere (timp de cel puțin 120 secunde), până se obține o soluție limpede și incoloră sau de culoare maro deschis, fără particule vizibile.

Fiecare flacon trebuie reconstituit în mod individual, în acest mod. Soluția rezultată conține echivalentul a melfalan 5 mg/ml și are un pH de aproximativ 6,5.

Soluția reconstituită trebuie să fie limpede și fără particule vizibile.

Soluția de Melfalan Amring are o stabilitate limitată și trebuie preparată imediat înainte de utilizare.

Orice cantitate neutilizată după o oră trebuie eliminată în conformitate cu ghidurile standard privind manipularea și eliminarea medicamentelor citotoxice.

În cazul în care se observă turbiditate vizibilă sau cristalizare în soluția reconstituită sau diluată, soluţia trebuie eliminată.

Soluția reconstituită nu trebuie păstrată la frigider, deoarece acest lucru poate determina apariția unui precipitat.

AMRING FARMA SRL

Bulevardul Mircea Eliade Nr. 7

Bloc 1, Etaj 1, Ap. 3

Sector 1, București

România

13114/2020/01

Data primei autorizări: {Luna AAAA}

Noiembrie 2020