MEKINIST 2mg comprimate filmate prospect medicament

Mekinist 0,5 mg comprimate filmate

Mekinist 2 mg comprimate filmate

Mekinist 0,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține trametinib dimetil sulfoxid echivalent cu trametinib 0,5 mg.

Mekinist 2 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține trametinib dimetil sulfoxid echivalent cu trametinib 2 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Mekinist 0,5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare galbenă, formă ovală modificată, biconvexe, de aproximativ 5,0 x 9,0 mm, gravate cu sigla companiei pe o față și cu 'TT” pe cealaltă față.

Mekinist 2 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare roz, rotunde, biconvexe, de aproximativ 7,6 mm, gravate cu sigla companiei pe o față și cu 'LL” pe cealaltă față.

Trametinib, administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib, este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutație BRAF V600 (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Trametinib, administrat în monoterapie, nu a demonstrat activitate clinică la pacienții care au prezentat progrese într-o terapie anterioară cu inhibitori BRAF (vezi pct. 5.1).

Trametinib în asociere cu dabrafenib este indicat în tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu melanom de stadiul III, cu mutație BRAF V600, după rezecție completă.

Trametinib în asociere cu dabrafenib este indicat în tratamentul pacienților adulți cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici în stadiu avansat, cu mutație BRAF V600.

Tratamentul cu trametinib trebuie inițiat și monitorizat de un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Înainte de a lua trametinib, pacienţii trebuie să primească confirmarea prezenței mutației BRAF V600 printr-un test validat.

Doza recomandată de trametinib, administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi. Doza recomandată de dabrafenib, administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib, este de 150 mg de două ori pe zi.

Se recomandă ca pacienții să continue tratamentul cu trametinib până ce nu mai prezintă beneficii terapeutice sau până la dezvoltarea unui nivel inacceptabil de toxicitate (vezi Tabelul 2). În contextul tratamentului adjuvant al melanomului, pacienții trebuie tratați pentru o perioadă de 12 luni dacă nu are loc recidiva bolii sau dacă nu apare toxicitate inacceptabilă.

În cazul în care se omite o doză, aceasta trebuie administrată numai dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mare de 12 ore.

Dacă este omisă o doză de dabrafenib, când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib, doza de dabrafenib trebuie administrată numai dacă mai sunt peste 6 ore până la următoarea doză.

Gestionarea reacțiilor adverse poate necesita o reducere a dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi Tabelele 1 și 2).

Nu sunt recomandate modificări ale dozei din cauza reacțiilor adverse asociate carcinomului cutanat scuamos (cuSCC) sau melanomului primar nou (a se vedea RCP al dabrafenib pentru detalii suplimentare).

Tabelul 1 Reduceri recomandate ale nivelului de dozare

Nivel de doză Doză de trametinib Doza de dabrafenib *

În monoterapie sau în asociere cu Numai în asociere cu trametinib dabrafenib

Doza inițială 2 mg o dată pe zi 150 mg de două ori pe zi

Prima reducere a 1,5 mg o dată pe zi 100 mg de două ori pe zi dozei

A doua reducere a 1 mg o dată pe zi 75 mg de două ori pe zi dozei

A treia reducere a 1 mg o dată pe zi 50 mg de două ori pe zi dozei (numai în asociere)

Nu se recomandă ajustarea dozei de trametinib sub 1 mg o dată pe zi, la administrarea în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib. Nu se recomandă ajustarea dozei de dabrafenib sub 50 mg de două ori pe zi, la administrarea în asociere cu trametinib.

*Vă rugăm să consultați RCP al dabrafenib, Doze și mod de administrare, pentru instrucțiuni privind dozarea privind tratamentul cu dabrafenib în monoterapie.

Tabelul 2 Schemă de modificare a dozei în funcție de gradul oricăror reacții adverse (RA) (excluzând febra)

Grad (CTCEA)* Modificări recomandate ale dozei de trametinib

Administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib

Grad 1 sau Grad 2 Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice.

(tolerabil)

Grad 2 (intolerabil) sau Întrerupeți terapia până ce gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza

Grad 3 cu un nivel la reluarea acesteia.

Grad 4 Opriți definitiv sau întrerupeți terapia până la gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acesteia.

* Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru

Evenimente Adverse (CTCEA)

Când reacțiile adverse la un pacient sunt controlate eficient, se poate lua în considerație din nou creșterea dozei, urmând aceleași etape de dozare aplicate la reducerea acesteia. Doza de trametinib nu trebuie să depășească 2 mg o dată pe zi.

Dacă temperatura unui pacient este ≥38°C, tratamentul trebuie întrerupt (tratamentul cu trametinib, atunci când este utilizat în monoterapie, și tratamentul cu trametinib și dabrafenib, atunci când sunt administrate în asociere). În cazul recidivei, tratamentul poate fi, de asemenea, întrerupt la apariția primului simptom al febrei. Trebuie inițiat tratament cu antipiretice, cum sunt ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avută în vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orală în cazurile în care administrarea antipireticelor nu este suficientă. Pacienții trebuie evaluați pentru a se identifica semnele și simptomele infecției și, dacă este necesar, tratați conform ghidurilor in vigoare (vezi pct. 4.4). Administrarea trametinib sau administrarea trametinib și dabrafenib, atunci când sunt utilizate în asociere, trebuie reluată dacă pacientul nu prezintă simptome timp de cel puțin 24 de ore, fie (1) cu aceeași doză, fie (2) cu o treaptă terapeutică inferioară a dozei dacă febra este recidivantă și/sau a fost însoțită de alte simptome severe, inclusiv deshidratare, hipotensiune arterială sau insuficiență renală.

Dacă apar reacții de toxicitate asociate tratamentului când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib, atunci ambele doze trebuie reduse simultan sau întrerupte temporar sau definitiv. Când sunt necesare ajustări ale dozei numai pentru unul dintre cele două tratamente, excepțiile sunt detaliate mai jos pentru uveită, neoplazii non-cutanate cu mutație RAS (în principal, legate de dabrafenib), reducerea fracției de ejecție ventriculară stângă (LVEF), ocluzia venei retiniene (OVR), desprinderea epiteliului pigmentar al retinei (DEPR) și boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită (în principal, legate de trametinib).

Nu sunt necesare modificări ale dozei în cazul uveitei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oculară. Dacă uveita nu răspunde la terapia oftalmică locală, administrarea dabrafenib trebuie întreruptă până la rezolvarea inflamației oftalmice, apoi administrarea dabrafenib trebuie reluată după ce este redusă cu o treaptă de dozare. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.4).

Trebuie avute în vedere beneficiile și riscurile înainte de continuarea tratamentului cu dabrafenib la pacienții cu neoplazie non-cutanată, cu mutație RAS. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

Trametinib trebuie întrerupt la pacienții cu o scădere asimptomatică, absolută de >10% a FEVS comparativ cu nivelul de bază și fracția de ejecție este sub limita de jos a normalului (LJN) în cadrul instituției (vezi pct. 4.4). Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib. Dacă FEVS se redresează, se poate relua tratamentul cu trametinib, dar sub o monitorizare precaută și reducerea dozei cu un nivel (vezi pct. 4.4)

Trametinib trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu insuficiență ventriculară stângă de gradul 3 sau 4 sau scădere semnificativă din punct de vedere clinic FEVS, care nu se redresează în 4 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Dacă pacienții raportează tulburări vizuale noi, precum reducerea vederii centrale, vedere încețoșată sau pierderea văzului în orice moment în tipul terapiei cu trametinib, se recomandă o evaluare oftalmologică imediată. La pacienții diagnosticați cu OVR, tratamentul cu trametinib, administrat în monoterapie sau în asociere cudabrafenib, trebuie oprit definitiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib. Dacă pacientul este diagnosticat cu DEPR, urmați schema de modificare a dozei de trametinib din Tabelul 3 de mai jos (vezi pct. 4.4).

Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozei de trametinib pentru DEPR

DEPR grad 1 Continuați tratamentul cu o evaluare lunară a retinei până la corectare. În cazul în care DEPR se agravează, urmați instrucțiunile de mai jos și întrerupeți administrarea de trametinib până la 3 săptămâni

DEPR grad 2-3 Întrerupeți administrarea de trametinib până la 3 săptămâni

DEPR grad 2-3 care se ameliorează la Reluați administrarea de trametinib la o doză inferioară gradul 0-1 în 3 săptămâni (redusă cu 0,5 mg) sau opriți administrarea de trametinib la pacienții cu 1 mg de trametinib pe zi

DEPR grad 2-3 care nu se ameliorează Oprire definitivă a tratamentului cu trametinib la cel puțin gradul 1 în 3 săptămâni

Nu trebuie să li se administreze trametinib pacienților suspectați de BPI sau pneumonită, inclusiv pacienților care prezintă simptome și semne pulmonare noi sau progresive, incluzând tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurală sau infiltrații, care urmează să fie supuse investigațiilor clinice. Trebuie oprită definitiv administrarea de trametinib la pacienții diagnosticați cu BPI sau pneumonită legată de tratament. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib în cazurile de BPI sau pneumonită.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Nu există date cu privire la acțiunea trametinib la pacienții cu insuficiență renală severă; de aceea, nu se poate determina o necesitate potențială de ajustare a dozei. Trametinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele disponibile dintr-un studiu clinic de farmacologie indică un impact limitat al insuficienței hepatice severe asupra expunerii la trametinib (vezi pct. 5.2). Trametinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib.

Siguranța și eficacitatea trametinib la pacienții non-caucazieni nu au fost determinate. Nu sunt date disponibile.

Nu este necesară modificarea dozei inițiale la pacienții cu vârsta >65 ani.

Pot fi necesare ajustări mai frecvente ale dozelor (vezi Tabelele 1 și 2 de mai sus) la pacienții cu vârsta >65 ani (vezi pct. 4.8).

Siguranța și eficacitatea trametinib comprimate la copii și adolescenți (<18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Studiile la animalele tinere au evidențiat efecte adverse ale trametinib care nu au fost observate la animalele adulte (vezi pct. 5.3).

Trametinib trebuie administrat oral cu un pahar plin cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate și nu trebuie amestecate cu alimente, ci administrate cel puțin cu 1 oră înainte de masă sau la 2 ore după masă.

Se recomandă administrarea dozei de trametinib la aceeași oră în fiecare zi. Când trametinib și dabrafenib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de dabrafenib.

Dacă pacientul vomită după administrarea trametinib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată.

Vă rugăm să consultați RCP al dabrafenib pentru informații privind modul de administrare când este administrat în asociere cu trametinib.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați în pct. 6.1.

Când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib, trebuie consultat RCP al dabrafenib înainte de începerea tratamentului. Pentru informații suplimentare privind avertizările și precauțiile privind tratamentul cu dabrafenib, vă rugăm să consultați RCP al dabrafenib.

Nu au fost evaluate eficacitatea și siguranța trametinib la pacienții cu melanom testat negativ pentru mutația BRAF V600.

Trametinib administrat în monoterapie comparativ cu inhibitorii BRAF

Monoterapia trametinib nu a fost comparată cu un inhibitor BRAF în cadrul unui studiu clinic la pacienți cu melanom inoperabil sau metastatic și testați pozitiv pentru mutație BRAF V600. În baza comparațiilor între studii, datele asupra ratei de supraviețuire globală și a supraviețuirii fără progresia bolii par să indice o eficacitate similară a trametinib cu inhibitorii BRAF; cu toate acestea, ratele răspunsului general au fost mai joase la pacienții tratați cu trametinib față de cele raportate la pacienții tratați cu inhibitori BRAF.

Trametinib administrat în asociere cu dabrafenib la pacienții cu melanom care au prezentat progresia bolii la administrarea unui inhibitor BRAF

Există date limitate la pacienții cărora li se administrează o asociere de trametinib cu dabrafenib și la care boala a progresat la administrarea anterioară a unui inhibitor BRAF. Aceste date evidențiază faptul că eficacitatea administrării concomitente va fi mai mică la acești pacienți (vezi pct. 5.1). Prin urmare, trebuie avute în vedere alte opțiuni de tratament înainte de administrarea concomitentă la această categorie de pacienți la care s-au administrat anterior inhibitori BRAF. Nu a fost stabilită succesiunea tratamentelor după progresie la administrarea unui inhibitor BRAF.

Pot apărea neoplazii noi, cutanate și non-cutanate, când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib.

Carcinom celular cutanat scuamos (cuSCC)

Au fost raportate cazuri de cuSCC (inclusiv keratoacantom) la pacienții tratați cu trametinib administrat în asociere cu dabrafenib. Cazurile de cuSCC pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului. Vă rugăm să consultați RCP al dabrafenib (pct. 4.4).

Melanom primar nou

Au fost raportate cazuri de melanom primar nou la pacienții tratați cu trametinib administrat în asociere cu dabrafenib. Cazurile de malanom primar nou pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului. Vă rugăm să consultați RCP al dabrafenib (pct. 4.4).

Pe baza mecanismului său de acțiune, administrarea dabrafenib poate crește riscul apariției neoplaziilor non-cutanate când sunt prezente mutații RAS. Când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib, vă rugăm să consultați RCP al dabrafenib (pct. 4.4). Nu este necesară modificarea dozei de trametinib în neoplaziile cu mutație RAS când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

Evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore și hemoragii letale, au avut loc la pacienții cărora li s-a administrat trametinib administrat în monoterapie și în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Posibilitatea apariției acestor evenimente la pacienții cu număr scăzut de trombocite (<75 000) nu este stabilită deoarece acești pacienții au fost excluși din studiile clinice. Riscul apariției hemoragiei poate crește la administrarea concomitentă de terapii antitrombocitare sau anticoagulante.

Dacă are loc o hemoragie, pacienții trebuie tratați conform indicațiilor clinice.

S-a raportat că trametinib scade FEVS, când este administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, perioada mediană până la instalarea insuficienței ventriculare stângi, insuficienței cardiacă și scăderii FEVS a fost între 2 și 5 luni.

Trametinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu funcție ventriculară stângă diminuată. Pacienții cu insuficiență ventriculară stângă, clasele funcționale II, III sau IV conform New York Heart

Association, sindrom coronarian acut în ultimele 6 luni, aritmii necontrolate cu semnificație clinică și hipertensiune necontrolată au fost excluși din studiile clinice; siguranța utilizării în cadrul acestor populații este așadar necunoscută. FEVS trebuie evaluată la toți pacienții înainte de începerea tratamentului cu trametinib, la o lună de la începerea terapiei și apoi la intervale de aproximativ 3 luni pe durata tratamentului (vezi pct. 4.2 cu privire la modificarea dozei).

La pacienții cărora li s-a administrat trametinib în asociere cu dabrafenib, au existat raportări ocazionale de disfuncție ventriculară stângă severă, acută, cauzată de miocardită. La întreruperea tratamentului s-a observat recuperarea completă. Medicii trebuie să avertizeze pacienții care prezintă semne sau simptome cardiace noi sau agravate cu privire la posibilitatea apariției miocarditei.

A fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu trametinib administrat în monoterapie și în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Incidența și severitatea febrei sunt crescute la administrarea concomitentă (vezi RCP al dabrafenib, pct. 4.4). La pacienții cărora li s-a administrat trametinib administrat concomitent cu dabrafenib, febra poate fi însoțită de rigiditate severă, deshidratare și hipotensiune care, în unele cazuri, pot duce la insuficiență renală acută.

Tratamentul (tratamentul cu trametinib atunci când este utilizat în monoterapie, și tratamentul cu trametinib și dabrafenib, atunci când sunt administrate în asociere) trebuie întrerupt dacă temperatura pacientului este ≥38ºC (vezi pct. 5.1). În cazul recidivei, tratamentul poate fi, de asemenea, întrerupt la primul simptom al febrei. Trebuie inițiat tratament cu antipiretice, cum sunt ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avută în vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orală în cazurile în care administrarea antipireticelor nu este suficientă. Pacienții trebuie evaluați pentru a se identifica semne și simptome ale unei infecții. Tratamentul poate fi reluată după rezolvarea febrei.

Dacă febra este asociată cu alte semne sau simptome severe, tratamentul trebuie reluat la o doză redusă odată ce febra a dispărut și dacă statusul clinic este adecvat (vezi pct. 4.2).

S-au raportat creșteri ale tensiunii arteriale asociate cu trametinib, administrat în monoterapie și în asociere cu dabrafenib, la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială pre-existentă (vezi pct. 4.8).

Tensiunea arterială trebuie măsurată la evaluarea inițială și monitorizată pe durata tratamentului cu trametinib și controlarea hipertensiunii arteriale prin terapie standard, dacă este cazul.

Într-un studiu clinic de fază III, 2,4% (5/211) dintre pacienții tratați cu trametinib administrat în monoterapie au dezvoltat BPI sau pneumonită; toți cei cinci pacienți au avut nevoie de spitalizare.

Perioada medie până la primele simptome de BPI sau pneumonită a fost de 160 zile (interval: 60 până la 172 zile). În studiile MEK115306 și MEK116513, <1% (2/209), respectiv 1% (4/350) dintre pacienții tratați cu trametinib administrat în asociere cu dabrafenib au prezentat pneumonită sau BPI (vezi pct. 4.8).

Trametinib nu trebuie administrat pacienților suspectați de BPI sau pneumonită, inclusiv pacienților care prezintă simptome și constatări pulmonare noi sau progresive, incluzând tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurală sau infiltrații, care urmează să fie supuse investigațiilor clinice. Administrarea de trametinib trebuie oprită definitiv la pacienții diagnosticați cu BPI sau pneumonită legată de tratament (vezi pct. 4.2). Dacă trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib, atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeași doză.

Afecţiuni asociate cu tulburări de vedere, inclusiv DEPR și OVR, pot apărea în administrarea trametinib administrat în monoterapie și în asociere cu dabrafenib. Simptome cum sunt vedere încețoșată, acuitate redusă și alte fenomene vizuale au fost raportate în studiile clinice cu trametinib (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, au fost raportate, de asemenea, uveită și iridociclită la pacienții tratați cu trametinib administrat în asociere cu dabrafenib.

Trametinib nu este recomandat la pacienții cu antecedente OVR. Siguranța trametinib la subiecții cu factori de predispunere la OVR, inclusiv glaucom necontrolat sau hipertensiune oculară, hipertensiune necontrolată, diabet zaharat necontrolat sau antecedente de sindrom de hipervâscozitate sau hipercoagulare nu a fost determinată.

Dacă pacienții raportează tulburări de vedere recent instalate, cum sunt vedere centrală diminuată, vedere încețoșată sau pierderea vederii în orice moment pe durata terapiei cu trametinib, se recomandă o evaluare oftalmologică imediată. Dacă diagnosticul este DEPR, trebuie urmată schema de modificare a dozei din Tabelul 3 (vezi pct. 4.2); dacă se stabilește diagnosticul de uveită, vă rugăm să consultați RCP-ul dabrafenib, pct. 4.4. La pacienții diagnosticați cu OVR, tratamentul cu trametinib trebuie oprit definitiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib după stabilirea diagnosticului de OVR sau DEPR. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită.

Au fost observate erupții cutanate tranzitorii la circa 60% dintre pacienți în studiile cu trametinib în monoterapie și la aproximativ 24% dintre pacienți când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Majoritatea acestor cazuri au fost de gradul 1 sau 2 și nu au necesitat întreruperea sau reducerea dozei.

A fost raportată rabdomioliză la pacienții cărora li s-a administrat trametinib administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, pacienții au putut continua administrarea trametinib. În mai multe cazuri severe, au fost necesare spitalizare, întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu trametinib sau administrării concomitente de trametinib și dabrafenib. Semnele sau simptomele rabdomiolizei necesită o evaluare clinic adecvată și tratament conform indicațiilor.

Insuficiența renală a fost identificată la pacienții tratați cu trametinib administrat în asociere cu dabrafenib în studiile clinice. Vă rugăm să consultați RCP-ul dabrafenib (pct. 4.4).

A fost raportată pancreatită la pacienții tratați cu trametinib administrat în asociere cu dabrafenib în studiile clinice. Vă rugăm să consultați RCP-ul dabrafenib (pct. 4.4).

În cadrul studiilor clinice cu trametinib, administrat în monoterapie și în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8), au fost raportate reacții hepatice adverse. Se recomandă ca pacienților care primesc tratamentul cu trametinib, administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib, să li se monitorizeze funcțiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib. Monitorizarea hepatică poate fi continuată și după aceea conform indicațiilor clinice.

Deoarece metabolismul și excreția biliară sunt traseele principale de eliminare a trametinib-ului, administrarea acestuia trebuie asumată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 și 5.2)

Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP)

Embolia pulmonară sau tromboza venoasă profundă pot apărea când trametinib este utilizat în asociere cu dabrafenib. Dacă pacienții prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă, cum sunt dispnee, durere toracică sau umflare a brațelor sau picioarelor, aceștia trebuie să solicite imediat asistență medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea trametinib și dabrafenib în cazul apariției emboliei pulmonare care poate fi letală.

În timpul terapiei asociate cu dabrafenib/trametinib, au fost raportate cazuri de reacții adverse cutanate grave (RACG), inclusiv sindromul Stevens-Johnson, și reacție la medicament însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Înainte de începerea tratamentului, pacienții trebuie să fie atenționați cu privire la semne și simptome și monitorizați cu atenție cu privire la reacțiile cutanate. Dacă apar semnele și simptomele RACS, se va întrerupe administrarea dabrafenib și trametinib.

Colita și perforația gastro-intestinală, inclusiv evoluţie letală, au fost raportate la pacienții la care se administrează trametinib în monoterapie și în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu trametinib în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib trebuie administrat cu precauție la pacienții cu factori de risc de apariție a perforației gastro-intestinale, inclusiv antecedente de diverticulită, metastaze la nivelul tractului gastro-intestinal și administrare concomitentă de medicamente care implică risc recunoscut de perforație gastro-intestinală.

La unii pacienți tratați cu trametinib în asociere cu dabrafenib au fost raportate cazuri de sarcoidoză, cele mai multe afectând pielea, plămânii, ochii și ganglionii limfatici. În majoritatea cazurilor a fost menținut tratamentul cu trametinib și dabrafenib. În cazul diagnosticării cu sarcoidoză, trebuie avut în vedere un tratament relevant. Este important ca sarcoidoza să nu fie interpretată eronat ca fiind o progresie a bolii.

În experiența după punerea pe piață, limfohistiocitoza hemofagocitară (LHH) a fost observată la pacienții tratați cu trametinib în asociere cu dabrafenib. Se recomandă precauție în cazul în care trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib. Dacă LHH este confirmată, trebuie întreruptă administrarea de trametinib și dabrafenib și trebuie început tratamentul pentru LHH.

Apariția SLT, care poate fi fatală, a fost asociată cu utilizarea trametinibului în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Factorii de risc pentru SLT includ o încărcătură tumorală mare, insuficiență renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială și urină acidă. Pacienții cu factori de risc pentru SLT trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie luată în considerare hidratarea profilactică.

SLT trebuie tratat prompt, conform indicațiilor clinice.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Efectele altor medicamente asupra trametinib

Deoarece trametinib este metabolizat predominant prin deacetilare mediată de enzime hidrolitice (de exemplu, carboxil-esteraze), este improbabil ca procesele sale farmacocinetice să fie afectate de alți agenți prin interacțiuni metabolice (vezi pct. 5.2). Interacțiunile cu alte medicamente prin intermediul acestor enzime hidrolitice nu pot fi excluse și ar putea influența expunerea la trametinib.

Trametinib este un substrat in vitro al transportorului de eflux P-gp. Deoarece nu se poate exclude că inhibarea potentă a P-gp hepatică poate determina concentrații crescute ale trametinib, se recomandă precauție când se administrează concomitent trametinib cu medicamente care sunt inhibitori potenți ai

P-gp (de exemplu, verapamil, ciclosporină, ritonavir, chinidină, itraconazol).

Efectele trametinib asupra altor medicamente

În baza datelor in vitro și in vivo, este improbabil ca trametinib să afecteze semnificativ procesele farmacocinetice ale altor medicamente prin intermediul interacțiunii cu enzimele CYP sau transportorii (vezi pct. 5.2). Trametinib poate conduce la inhibarea temporară a substraturilor BCRP (de ex. pitavastatină) în intestine, care poate fi minimalizată cu o doză decalată (la 2 ore distanță) a acestor agenți și trametinib.

Pe baza datelor clinice, nu se anticipează pierderea eficacității contraceptivelor hormonale atunci când acestea se administrează în asociere cu trametinib în monoterapie (see section 5.2).

Administrarea concomitentă cu dabrafenib

Când trametinib este administrat concomitent cu dabrafenib, vezi pct. 4.și 4.5 din RCP-ul dabrafenib cu privire la interacțiuni.

Efectele alimentației asupra trametinib

Pacienții trebuie să ia trametinib, administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib, cu cel puțin o oră înainte de masă sau la două ore după masă din cauza efectelor alimentelor asupra absorbției trametinib (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Femei aflate la vârstă fertilă/Contracepția la femei

Pacientele aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să folosească metode contraceptive eficiente pe durata tratamentului cu trametinib și timp de 16 săptămâni după întreruperea acestuia.

Utilizarea dabrafenib poate determina reducerea eficacității contraceptivelor hormonale, prin urmare, trebuie utilizată o metodă contraceptivă alternativă, cum este o metodă de tip barieră, când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib. A se consulta RCP-ul dabrafenib pentru informații suplimentare.

Nu există studii corespunzătoare sau bine controlate asupra trametinib la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3). Trametinib nu trebuie administrat femeilor gravide. Dacă se întrebuințează trametinib în timpul sarcinii sau dacă o pacientă rămâne gravidă pe durata tratamentului cu trametinib, aceasta trebuie informată cu privire la riscurile posibile asupra fătului.

Nu se cunoaște dacă trametinib se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman, riscul pentru sugari nu poate fi exclus. Trametinib nu trebuie administrat femeilor care alăptează. Trebuie să se ia decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe tratamentul cu trametinib, luând în calcul beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru mamă.

Nu există date pentru trametinib, administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib, privind fertilitatea la om. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale, dar s-au observat efecte adverse la nivelul organelor feminine de reproducere (vezi pct. 5.3). Trametinib poate afecta fertilitatea la om.

Bărbații care iau trametinib administrat în asociere cu dabrafenib

Au fost observate efecte asupra spermatogenezei la animalele cărora li s-a administrat dabrafenib.

Pacienții de sex bărbătesc care au luat trametinib în asociere cu dabrafenib trebuie informați cu privire la posibilul risc de afectare a spermatogenezei, care poate fi ireversibilă. A se vedea RCP-ull dabrafenib pentru informații suplimentare.

Trametinib are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Trebuie să se țină cont de starea clinică a pacientului și de profilul reacțiilor adverse atunci când se discută capacitatea pacientului de a îndeplini sarcini ce necesită abilități de judecată, motorii sau cognitive.

Pacienții trebuie informați cu privire la potențialul de oboseală, amețeală sau probleme de vedere care ar putea afecta aceste activități.

Siguranța trametinib administrat în monoterapie a fost evaluată pe un grup de siguranță integrat de 329 pacienți cu melanom cu mutație BRAF V600, inoperabil sau metastatic, tratați cu trametinib 2 mg o dată pe zi în studiile MEK114267, MEK113583 și MEK111054. Dintre aceștia, 211 au fost tratați cu trametinib pentru melanom cu mutație BRAF V600 în studiul de fază III, deschis, randomizat

MEK114267 (METRIC) (vezi pct. 5.1). Cele mai frecvente reacții adverse (incidenţă ≥20%) pentru trametinib au fost erupții cutanate tranzitorii, diaree, oboseală, edem periferic, greață și dermatită acneiformă.

Siguranța trametinib administrat în asociere cu dabrafenib a fost evaluată în grupul de siguranță integrat ce a cuprins 76 pacienți cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutație BRAF V600, melanom de stadiu III, cu mutație BRAF V600, după rezecție completă (tratament adjuvant) și

NSCLC în stadiu avansat, tratați cu trametinib 2 mg o dată pe zi și dabrafenib 150 mg de două ori pe zi. Dintre acești pacienți, 559 au fost tratați cu combinația pentru melanom cu mutație BRAF V600 în două studii randomizate, de fază III, MEK115306 (COMBI-d), 435 au fost tratați cu combinația de tratament adjuvant de stadiul III pentru melanom cu mutație BRAF V600, melanom cu mutație după rezecție completă într-un studiu randomizat, de fază III, BRF115532 (COMBI-AD) și MEK116513 (COMBI-v) și 82 au fost tratați cu combinația pentru NSCLC cu mutație BRAF V600, într-un studiu cu mai multe cohorte, nerandomizat, de fază II, BRF113928 (vezi pct. 5.1).

Cele mai frecvente reacții adverse (incidenţă ≥20%) pentru trametinib în asociere cu dabrafenib au fost febră, fatigabilitate, greață, frisoane, cefalee, diaree, vărsături, artralgie și erupții cutanate tranzitorii.

Reacțiile adverse asociate cu trametinib, obținute din studii clinice și din supravegherea după punerea pe piață, sunt prezentate în tabelul de mai jos pentru tratamentul cu trametinib în monoterapie (Tabelul 4) și pentru trametinib în asociere cu dabrafenib (Tabelul 5).

Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos utilizând clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe.

Pentru clasificarea frecvenței s-a utilizat următoarea convenție:

Foarte frecvente ≥1/10

Frecvente ≥1/100 până la <1/10

Mai puțin frecvente ≥1/00 până la <1/100

Rare ≥1/10 000 până la <1/00

Foarte rare <1/10 000

Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Categoriile au fost alocate în baza valorilor absolute de frecvență din datele studiului clinic. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 4 Reacții adverse la trametinib în monoterapie

Frecvență (toate Reacții adverse

Aparate, sisteme și organe gradele)

Foliculită

Paronichie

Infecţii şi infestări Frecvente

Celulită

Erupții cutanate pustulare

Tulburări hematologice şi

Frecvente Anemie limfatice

Tulburări ale sistemului

Frecvente Hipersensibilitatea imunitar

Tulburări metabolice şi de

Frecvente Deshidratare nutriție

Tulburări ale sistemului Neuropatie periferică (inclusiv neuropatie

Frecvente nervos senzorială și motorie)

Vedere încețoșată

Frecvente Edem periorbital

Tulburări oculare Corioretinopatie

Edem papilar

Mai puțin frecvente

Dezlipire de retină

Ocluzia venei retiniene

Insuficiență ventriculară stângă

Frecvente Scăderea fracției de ejecție

Mai puțin frecvente Insuficiență cardiacă

Cu frecvență

Bloc atrioventricularb necunoscută

Tulburări vasculare Hemoragiec

Frecvente Limfedem

Tulburări respiratorii, Dispnee toracice și mediastinale Frecvente Pneumonită

Mai puțin frecvente Boală pulmonară interstițială

Vomă

Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale

Xerostomie

Frecvente Stomatită

Mai puțin frecvente Perforație gastro-intestinală

Foarte frecvente Piele uscată

Afecțiuni cutanate şi ale Alopecie țesutului subcutanat Eritem

Sindromul eritrodisesteziei

Frecvente palmo-plantară

Fisuri cutanate

Piele crăpată

Mai puțin frecvente Rabdomioliză și ale țesutului conjunctiv

Foarte frecvente Edem periferic

Tulburări generale și la

Pirexie nivelul locului de

Edem facial administrare

Frecvente Inflamații ale mucoasei

Astenie

Foarte frecvente Aspartat aminotransferază crescută

Alanin aminotransferază crescută

Investigații

Frecvente Fosfatază alcalină în sânge crescută

Creatin fosfokinază în sânge crescută a Poate prezenta simptome cum sunt febră, erupții cutanate tranzitorii, valori crescute ale transaminazelor și tulburări de vedere. b Inclusiv bloc atrioventricular complet. c Evenimentele includ, fără a se limita la următoarele: epistaxis, hematochezie, sângerări gingivale, hematurie și hemoragii rectale, hemoroidale, gastrice, vaginale, conjunctivale, intracraniene și post-procedurale.

Tabelul 5 Reacții adverse la trametinib în asociere cu dabrafenib

Aparate, sisteme și Frecvență Reacții adverse organe (toate gradele)

Foarte frecvente Rinofaringită

Infecție a căilor urinare

Celulită

Frecvente Foliculită

Panarițiu

Erupții cutanate tranzitorii pustulare

Carcinom celular cutanat scuamosa

Tumori benigne, maligne Frecvente Papilomb şi nespecificate (inclusiv Keratoză seboreică chisturi şi polipi) Mai puțin Melanom primar nouc frecvente Acrochordon (fibroma pendulum)

Tulburări hematologice Anemie

Frecvente şi limfatice Trombocitopenie

Mai puțin Hipersensibilitated

Tulburări ale sistemului frecvente Sarcoidoză imunitar

Rare Limfohistiocitoză hemofagocitară

Foarte frecvente Apetit alimentar scăzut

Tulburări metabolice și Frecvente

Hipofosfatemie de nutriție

Cu frecvență

Sindrom de liză tumorală necunoscută

Tulburări ale sistemului Amețeli nervos Neuropatie periferică (inclusiv neuropatie senzorială

Frecvente și motorie)

Vedere încețoșată

Frecvente Tulburări de vedere

Corioretinopatie

Mai puțin

Desprindere retiniană frecvente

Edem periorbital

Frecvente Fracție de ejecție ventriculară redusă

Mai puţin Bloc atrioventriculare

Tulburări cardiace frecvente Bradicardie

Cu frecvență

Miocardită necunoscută

Hemoragief

Frecvente Hipotensiune arterială

Frecvente Limfoedem

Foarte frecvente Tuse

Tulburări respiratorii, Frecvente Dispnee toracice şi mediastinale Mai puțin

Pneumonită frecvente

Durere abdominalăg

Foarte frecvente Diaree

Tulburări Vărsături gastro-intestinale Xerostomie

Stomatită

Mai puțin Pancreatită frecvente Colită

Rare Perforație gastro-intestinală

Xerodermie

Foarte frecvente Erupții cutanate tranzitorii

Eritemh

Keratoză actinică

Sudorație nocturnă

Hiperkeratoză

Alopecie

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar ţesutului subcutanat Leziune cutanată

Hiperhidroză

Paniculită

Fisuri cutanate

Mai puțin

Dermatoză neutrofilică febrilă acută frecvente

Sindrom Stevens-Johnson

Cu frecvență Reacție la medicament însoțită de eozinofilie și necunoscută simptome sistemice

Dermatită exfoliativă generalizată

Tulburări

Mialgie musculo-scheletice şi ale Foarte frecvente

Dureri la nivelul extremităților ţesutului conjunctiv

Spasme muscularei

Tulburări renale şi ale Mai puțin Insuficiență renală căilor urinare frecvente Nefrită

Frisoane

Astenie

Tulburări generale şi la Foarte frecvente

Edem periferic nivelul locului de

Febră administrare

Boală asemănătoare gripei

Inflamația mucoaselor

Edem facial

Valori crescute ale alanin aminotransferazei

Valori crescute ale aspartat aminotransferazei

Investigaţii diagnostice Valori crescute ale fosfatazei alcaline sanguine

Valori crescute ale gamma-glutamiltransferazei

Valori crescute ale creatin fosfokinazei

Profilul de siguranță din cadrul MEK116513 este, în general, similar cu cel din MEK115306, cu următoarele excepții: 1) Următoarele reacții adverse fac parte dintr-o categorie de frecvență mai mare în comparație cu

MEK115306: spasm muscular (foarte frecvente); insuficiență renală și limfedem (frecvente); insuficiență renală acută (mai puțin frecvente); 2) Următoarele reacții adverse au apărut în cadrul MEK116513, dar nu și în

MEK115306: insuficiență cardiacă, disfuncție ventriculară stângă, boală pulmonară interstițială (mai puțin frecvente); 3) Următoarele reacții adverse au apărut în cadrul MEK116513 și BRF115532, dar nu și în

MEK115306 și BRF113928: rabdomioliză (mai puțin frecvente). a Carcinom celular cutanat scuamos (cuSCC): SCC, SCC cutanat, SCC in situ (boala Bowen) și keratoacantom b Papilom, papilom cutanat c Melanom malign, melanom malign metastatic și melanom superficial extins, de stadiu III d Include hipersensibilitate la medicamente e Inclusiv bloc atrioventricular complet f Hemoragie cu diverse localizări, inclusiv hemoragie intracraniană și hemoragie letală g Durere în etajul abdominal superior și în etajul abdominal inferior h Eritem, eritem generalizat i Spasme musculare, rigiditate musculoscheletică

Pot apărea neoplazii noi, cutanate și non-cutanate, când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib. Vă rugăm să consultați RCP-ul dabrafenib.

Evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore și hemoragii letale, au avut loc la pacienții cărora li s-a administrat trametinib administrat în monoterapie și în asociere cu dabrafenib.

Cele mai multe dintre evenimentele hemoragice au fost ușoare. Au avut loc hemoragii intracraniene letale în grupul de siguranță integrat în care s-a administrat trametinib în asociere cu dabrafenib la <1% (8/76) dintre pacienți. Timpul median până la prima apariție a evenimentelor hemoragice pentru asocierea trametinib și dabrafenib a fost de 94 zile în studiile de fază III incluzând pacienti cu melanom și de 75 zile în studiul privind NSCLC la pacienții, cărora li s-a administrat tratament antineoplazic anterior.

Riscul apariției hemoragiei poate crește la administrarea concomitentă de terapii antitrombocitare sau anticoagulante. Dacă are loc o hemoragie, se administrează tratament conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.4).

S-a raportat că trametinib reduce FEVS, când este administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib. În studiile clinice, perioada mediană până la instalarea insuficienței ventriculare stângi, insuficienței cardiac și a scăderii FEVS a fost între 2 și 5 luni. În grupul de siguranță integrat la care s-a administrat trametinib în asociere cu dabrafenib,, a fost raportată LVEF redusă la 6% (65/76) dintre pacienți, majoritatea cazurilor fiind asimptomatice și reversibile. Pacienții cu LVEF mai redus decât limita normală inferioară standard a nu au fost incluși în studiile clinice cu trametinib.

Trametinib trebuie folosit cu precauție la pacienții cu afecţiuni care ar putea influenţa funcția ventriculară stângă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

A fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu trametinib în monoterapie și administrat în asociere cu dabrafenib; cu toate acestea, incidența și severitatea febrei sunt crescute la administrarea concomitentă. Vă rugăm să consultați RCP, pct. 4.4 și 4.8, pentru dabrafenib.

Au fost raportate reacții adverse hepatice în studiile clinice cu trametinib administrat în monoterapie și în asociere cu dabrafenib. Dintre reacțiile adverse hepatice, valorile crescute ale ALT și AST au fost cele mai frecvente evenimente, majoritatea fiind de gradul 1 sau 2. Pentru trametinib în monoterapie, peste 90% din aceste evenimente hepatice au apărut în primele 6 luni de tratament. Evenmentele hepatice au fost depistate în studiile clinice, cu monitorizare la intervale de patru săptămâni. Se recomandă ca pacienților care iau tratament cu trametinib în monoterapie sau administrat în asociere cu dabrafenib să li se monitorizeze funcția hepatică la intervale de patru săptămâni, timp de 6 luni.

Monitorizarea funcției hepatice poate continua ulterior conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.4).

S-au raportat creșteri ale tensiunii arteriale asociate cu trametinib, administrat în monoterapie și în asociere cu dabrafenib, la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială pre-existentă. Tensiunea arterială trebuie măsurată la evaluarea inițială și monitorizată pe durata tratamentului, cu o controlare a hipertensiunii arteriale prin terapie standard, dacă este cazul (vezi pct. 4.4).

Pacienții tratați cu trametinib sau în asociere cu dabrafenib pot dezvolta BPI sau pneumonită.

Trametinib nu trebuie administrat pacienților suspectați de BPI sau pneumonită, inclusiv pacienților care prezintă simptome și constatări pulmonare noi sau progresive, incluzând tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurală sau infiltrații, care urmează să fie supuse investigațiilor clinice. Administrarea trametinib trebuie oprită definitiv la pacienții diagnosticați cu BPI sau pneumonită legată de tratament (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Afecţiuni asociate cu tulburări de vedere, inclusiv DEPR și OVR, au fost observate în administrarea trametinib. Simptome cum sunt vedere încețoșată, acuitate redusă și alte tulburări de vedere au fost raportate în studiile clinice cu trametinib (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Au fost observate erupții cutanate tranzitorii la circa 60% dintre pacienți când li s-a administrat medicamentul în monoterapie și la circa 24% dintre pacienți în studiile cu trametinib și asociere cu dabrafenib, în grupul de siguranță integrat. Majoritatea acestor cazuri au fost de gradul 1 sau 2 și nu au necesitat întreruperea sau reducerea dozei. (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Rabdomioliza a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat trametinib, administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib. Semnele sau simptomele de rabdomioliză trebuie să justifice o evaluare clinică și un tratament adecvate, conform indicațiilor (vezi pct. 4.4).

A fost raportată pancreatită la administrarea dabrafenib în asociere cu trametinib. Vă rugăm să consultați RCP-ul dabrafenib.

Insuficienă renală

A fost raportată insuficiența renală la administrarea dabrafenib în asociere cu trametinib. Vă rugăm să consultați RCP-ul dabrafenib.

În studiul de fază III cu trametinib la pacienți cu melanom inoperabil sau metastatic (n=211), 49 pacienți (23%) erau cu vârsta ≥65 ani, iar 9 pacienți (4%) aveau vârsta ≥75 ani. Procentul de pacienţi care au prezentat reacții adverse (RA) și reacții adverse severe (RAS) a fost similar cu numărul pacienţilor cu vârsta <65 ani și al celor ≥65 ani. Pacienții cu vârsta ≥65 ani au prezentat o probabilitate mai ridicată de RA care să determine oprirea definitivă a tratamentului, reducerea dozei și întreruperea dozei față de cei cu vârsta <65 ani.

În grupul de siguranță integrat în care trametinib a fost administrat în asociere cu dabrafenib (n = 76) 265 pacienți (25%) au avut vârste de ≥65 ani; 62 pacienți (6%) au avut vârste de ≥75 ani.

Procentul de pacienți care au prezentat RA a fost similar celui al persoanelor cu vârste <65 ani și celui al persoanelor cu vârste ≥65 ani în toate studiile. La pacienții cu vârste ≥65 ani, prezentarea de RAS și

RA care au dus la întreruperea definitivă a administrării medicamentului, reducerea dozei și întreruperea administrării a fost mai probabilă decât la pacienții cu vârste <65 ani.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Trametinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 5.2). Trametinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Trametinib administrat în asociere cu dabrafenib la pacienții cu metastaze cerebrale

Siguranța și eficacitatea administrării concomitente de trametinib și dabrafenib au fost evaluate într-un studiu deschis, de fază II, cu mai multe cohorte la pacienți cu melanom cu mutație BRAF V600 care a metastazat la nivel cerebral. Profilul de siguranță observat la acești pacienți pare să corespundă profilul de siguranță integrat al acestei asocieri medicamentoase.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice cu trametinib administrat în monoterapie s-a raportat un caz de supradozaj accidental; o doză unică de 4 mg. Nu au fost raportate EA după acest eveniment de supradozaj cu trametinib. În studiile clinice privind administrarea concomitentă de trametinib și dabrafenib, 11 pacienți au raportat supradozaj cu trametinib (4 mg); nu au fost raportate reacții adverse severe. Nu există un tratament specific pentru supradozaj. În caz de supradozaj, trebuie inițiată terapia de suport, cu monitorizarea necesară, dacă este cazul.

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, inhibitor de protein kinază, inhibitori de protein-kinază activată de mitogeni (MEK), cod ATC: L01EE01

Trametinib este un inhibitor alosteric, reversibil, cu grad ridicat de specificitate, al kinazei 1 reglate prin semnal extracelular activat de mitogeni (MEK1), al activării MEK 2 și al activității kinazice.

Proteinele MEK sunt componente ale căii kinazei reglate prin semnal extracelular (ERK). În melanom și alte tipuri de cancer, această cale este adesea activată de forme BRAF care au suferit mutații și care activează MEK. Trametinib inhibă activarea MEK de către BRAF și activitatea MEK kinazică.

Trametinib inhibă creșterea liniilor celulare ale melanomului cu BRAF V600 mutant și demonstrează efecte antitumorale în modelele animale ale melanomului cu BRAF V600 mutant.

Administrarea concomitentă cu dabrafenib

Dabrafenib este un inhibitor al kinazelor RAF. Mutațiile oncogene ale BRAF determină activarea constitutivă a căilor RAS/RAF/MEK/ERK. Astfel, trametinib și dabrafenib inhibă două kinaze pe această cale, MEK și RAF și, prin urmare, asocierea asigură inhibarea concomitentă a căii.

Administrarea concomitentă de trametinib cu dabrafenib a evidențiat activitate antitumorală în liniile de celule ale melanomului cu mutații BRAF V600 in vitro și întârzie apariția rezistenței in vivo la xenogrefele din melanomul cu mutații BRAF V600.

Determinarea prezenței mutației BRAF

Înainte de a lua trametinib sau administrare concomitentă cu dabrafenib, pacienților trebuie să li se confirme formaţiunea tumorală cu mutație BRAF V600 pozitivă prin intermediul unui test validat.

În studiile clinice s-a realizat o testare centralizată pentru mutația BRAF V600, folosind un test pentru mutația BRAF, asupra celor mai recente mostre tumorale disponibile. Tumora primară sau tumora dintr-o zonă metastatică a fost testată prin intermediul unui test de reacție în lanț a polimerazei (PCR), dezvoltat de Response Genetics Inc. Testul a fost special creat pentru a diferenția mutațiile V600E și

V600K. Numai pacienții cu tumori care prezentau mutația BRAF V600E sau V600K au fost eligibili pentru participarea la studiu.

Ulterior, toate mostrele provenite de la pacienți au fost testate din nou prin intermediul testului validat

THxID BRAF de la bioMerieux (bMx), care are marcajul CE. Testul bMx THxID BRAF este un test cu RLP specifică anumitor alele, efectuat pe ADN extras din țesut tumoral FFIP (fixat în formol şi inclus în parafină). Testul a fost creat pentru a detecta mutațiile BRAF V600E şi V600K cu o sensibilitate ridicată (până la 5% din secvența V600E şi V600K pe un fond de secvență tipică (wild-type) folosind ADN extras din țesut FFIP). Studiile non-clinice și clinice cu analize retrospective bidirecționale Sanger de secvențiere au arătat că testul detectează, de asemenea, cu o sensibilitate mai scăzută, mutațiile mai puțin frecvente BRAF V600D şi V600E/K601E. Dintre mostrele disponibile din studiile non-clinice şi clinice (n=876), care au fost testate pozitiv pentru mutații cu ajutorul testului

THxID BRAF şi, ulterior, analizate prin secvențiere folosind metoda de referință, specificitatea testului a fost de 94%.

Trametinib a inhibat nivelurile de ERK fosforilat în liniile celulare tumorale de melanom cu mutație

BRAF și modelele de melanom cu heterogrefe.

La pacienții care prezintă melanom cu mutație BRAF și NRAS, administrarea trametinib a condus la modificări dependente de doză ale biomarkerilor tumorali, inclusiv inhibarea ERK fosforilat, inhibarea

Ki67 (marker de proliferare celulară) și creșteri ale p27 (marker de apoptoză). Concentrațiile medii de trametinib observate în urma administrării repetate a dozei de 2 mg o dată pe zi depășesc concentrațiile preclinice țintă în intervalul de doze de 24 ore, oferind astfel o inhibare susținută a căii MEK.

În studiile clinice au fost incluși numai pacienți cu melanom cutanat. Eficacitatea la pacienții cu melanom ocular sau melanom de mucoasă nu a fost evaluată.

* Trametinib administrat concomitent cu dabrafenib

Eficacitatea și siguranța dozei recomandate de trametinib (2 mg o dată pe zi), administrat în asociere cu dabrafenib (150 mg de două ori pe zi), pentru tratarea pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutație BRAF V600, au fost studiate în două studii de fază III și un studiu de fază I/II, de susținere.

MEK115306 a fost un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, care a comparat asocierea de dabrafenib și trametinib cu administrarea concomitentă de dabrafenib și placebo ca terapie de primă linie la pacienții cu melanom cutanat inoperabil (stadiul IIIC) sau metastatic (stadiul IV), cu mutație

BRAF V600E/K. Obiectivul primarl al studiului a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB), cu un criteriu final secundar major de supraviețuire totală (ST). Participanții au fost clasificați după nivelul lactat dehidrogenazei (LDH) (>limita normal superioară (LNS) comparativ cu  LNS și mutația BRAF (V600E comparativ cu V600K).

A fost randomizat un total de 423 subiecți, în raport de 1:1, tratament combinat (N=211) sau dabrafenib (N=212). Cei mai mulți dintre participanți au fost de rasă caucaziană (>99%) și de sex bărbătesc (53%), cu o vârstă mediană de 56 ani (28% au avut vârsta de ≥65 ani). Cei mai mulți dintre participanți au avut boala în stadiul IVM1c (67%). Cei mai mulți dintre participanți au avut LDH ≤ULN (65%), status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (72%) și boală viscerală (73%) la momentul inițial. Cei mai mulți dintre participanți au prezentat mutație BRAF V600E (85%).

Participanții cu metastaze cerebrale nu au fost incluși în studiu.

SG mediană și ratele de supraviețuire estimate la 1 an, 2 ani, 3 ani, 4 ani și 5 ani sunt prezentate în

Tabelul 6. Într-o analiză a SG la 5 ani, SG mediană pentru brațul de tratament combinat a fost cu aproximativ 7 luni mai lungă decât pentru dabrafenib administrat în monoterapie (25,8 luni față de 18,7 luni), cu rate de supraviețuire la 5 ani de 32% pentru tratamentul combinat față de 27% pentru dabrafenib în monoterapie (Tabelul 6, Figura 1). Curba Kaplan-Meier privind SG pare să se stabilizeze de la 3 la 5 ani (vezi Figura 1). Rata generală de supraviețuire la 5 ani a fost de 40% (IÎ 95%: 31,2, 48,4) în brațul de tratament combinat față de 33% (IÎ 95%: 25,0, 41,0) în brațul de tratament cu dabrafenib administrat în monoterapie la pacienții care au avut un nivel normal de lactat dehidrogenază la momentul inițial și 16% (IÎ 95%: 8,4, 26,0) în brațul de tratament combinat față de 14% (IÎ 95%: 6,8, 23,1) în brațul de tratament cu dabrafenib în monoterapie la pacienții care au avut un nivel ridicat de lactat dehidrogenază la momentul inițial.

Tabelul 6 Rezultate ale supraviețuirii generale în Studiul MEK115306 (COMBI-d)

Analiză SG Analiză SG la 5 ani (Centralizarea datelor: 12-Ian-2015) (Centralizarea datelor: 10-Dec-2018)

Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib+ Trametinib Placebo Trametinib Placebo (n=211) (n=212) (n=211) (n=212)

Număr de pacienți

Decedați (eveniment), n 99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71) (%)

Estimări ale SG (luni) 25,8,7 25.8 18.7

Mediană (IÎ 95%) (19,2, NR) (15,2, 23,7) (19.2, 38.2) (15.2, 23.1)

Risc relativ 0,7,80 (IÎ 95%) (0,55, 0,92) (0,63, 1,01) valoare p 0,011 NA

Estimare supraviețuire Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo generală, % (n=211) (n=212) (IÎ 95%)

La 1 an 74 (66,8, 79,0) 68 (60,8, 73,5)

La 2 ani 52 (44,7, 58,6) 42 (35,4, 48,9)

La 3 ani 43 (36,2, 50,1) 31 (25,1, 37,9)

La 4 ani 35 (28,2, 41,8) 29 (22,7, 35,2)

La 5 ani 32 (25,1, 38,3) 27 (20,7, 33,0)

NR = Nu a fost atins, NA = Nu este cazul

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier privind supraviețuirea generală pentru Studiul MEK115306 (populație ITT) 1,0

Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Timp de la randomizare (Luni)

Subiecți cu risc : Dabrafenib + Trametinib 2188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0

Dabrafenib + Placebo 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0

Funcție estimată supraviețuire

Îmbunătățiri statistic semnificative pentru obiectivul final al SFPB au fost susținute pe o perioadă de 5 ani în brațul în care s-a administrat tratament asociat comparativ cu brațul de tratament în care s-a administrat dabrafenib în monoterapie. De asemenea, au fost observate îmbunătățiri pentru obiectivul secundar al ratei totale de răspuns (RTR) și o durată mai lungă a răspunsului (DR) în brațul în care s-a administrat tratament combinat comparativ cu brațul în care s-a administrat tratament cu dabrafenib în monoterapie (Tabelul 7).

Tabelul 7 Rezultate privind eficacitatea pentru studiul MEK115306 (COMBI-d) Analiză primară Analiză actualizată Analiză la 5 ani (Centralizarea datelor: 26- (Centralizarea datelor: 12- (Centralizarea datelor:

Aug-2013) Ian-2015) 10-Dec-2018)

Criteriu final Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib + + + + + +

Trametinib Placebo Trametinib Placebo Trametinib Placebo (n=211) (n=212) (n=211) (n=212) (n=211) (n=212)

SFPBa

Progresia bolii 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 160 (76) 166 (78) sau deces, n (%)

SFPB (luni) (IÎ 9,3 8,8 11,0 8,8 10,2 8,8 95%) (7,7, 11,1) (5,9, 10,9) (8,0, 13,9) (5,9, 9,3) (8,1, 12,8) (5,9, 9,3)

Risc relativ 0,75 0,67 0,73 % (IÎ 95%) (0,57, 0,99) (0,53, 0,84) (0,59, 0,91) valoare P 0,035 <0,001 f NA

RTRb 67 51 69 53 69 54 (IÎ 95%) (59,9, 73,0) (44,5, 58,4) (61,8,74,8) (46,3, 60,2) (62,5, 75,4) (46,8, 60,6)

Diferență RTR 15e 15e NA (IÎ 95%) (5,9, 24,5) (6,0, 24,5) valoare P 0,0015 0,0014 f NA

DRc (luni) 9,2d 10,2d 12,9 10,6 12,9 10,2

Median (7,4, NR) (7,5, NR) (9,4,19,5) (9,1, 13,8) (9,3, 18,4) (8,3, 13,8) (IÎ 95%) a - Supraviețuire fără progresia bolii (evaluat deinvestigator) b - Rată totală de răspuns=Răspuns complet + Răspuns parțial c - Durată a răspunsului d - La data raportării, cele mai multe dintre răspunsurile evaluate de investigatori erau încă în curs (≥59%) e - Diferența RTR calculată pe baza rezultatului RTR nerontunjit f - Analiza actualizată nu a fost planificată în prealabil și valoarea p nu a fost ajustată pentru teste multiple

NR=Nu a fost atins

NA=Nu este cazul

Studiul MEK116513 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis, cu două brațe de tratament, care a comparat administrarea concomitentă de dabrafenib și trametinib cu vemurafenib în monoterapie în melanomul inoperabil sau metastatic, cu mutație BRAF V600. Obiectivul primar al studiului a fost supraviețuirea generală (SG), iar obiectivul secundar major a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB). Participanții au fost clasificați după nivelul lactat dehidrogenazei (LDH) (>limita normal superioară (LNS) comparativ cu  ULN) și mutația BRAF (V600E comparativ cu V600K).

A fost randomizat un total de 704 subiecți, în raport de 1:1, pentru a li se administra terapia combinată sau vemurafenib. Cei mai mulți dintre participanți au fost de rasă cauzaziană (>96%) și de sex bărbătesc (55%), cu o vârstă mediană de 55 ani (24% au avut vârsta de ≥65 ani). Cei mai mulți dintre participanți au avut boala în stadiul IV M1c (61% per total). Cei mai mulți dintre participanți au avut

LDH ≤ULN (67%), status ECOG de 0 (70%) și boală viscerală (78%) la momentul inițial. Per total, 54% dintre participanți au avut <3 localizări ale bolii la momentul inițial. Cei mai mulți dintre participanți au avut melanom cu mutație BRAF V600E (89%). Participanții cu metastaze cerebrale nu au fost incluși în studiu.

SG mediană și ratele de supraviețuire estimate la 1 an, 2 ani, 3 ani, 4 ani și 5 ani sunt prezentate în

Tabelul 8. Într-o analiză a SG la 5 ani, SG mediană pentru brațul de tratament combinat a fost cu aproximativ 8 luni mai lungă decât SG mediană pentru vemurafenib administrat în monoterapie (26,0 luni față de 17,8 luni), cu rate de supraviețuire la 5 ani de 36% pentru tratamentul combinat față de 23% pentru vemurafenib în monoterapie (Tabelul 8, Figura 2). Curba Kaplan-Meier privind SG pare să se stabilizeze de la 3 la 5 ani (vezi Figura 2). Rata generală de supraviețuire la 5 ani a fost de 46% (IÎ 95%: 38,8, 52,0) în brațul de tratament combinat față de 28% (IÎ 95%: 22,5, 34,6) în brațul de tratament cu vemurafenib administrat în monoterapie la pacienții care au avut un nivel normal de lactat dehidrogenază la momentul inițial și 16% (IÎ 95%: 9,3, 23,3) în brațul de tratament combinat față de 10% (IÎ 95%: 5,1, 17,4) în brațul de tratament cu vemurafenib în monoterapie la pacienții care au avut un nivel ridicat de lactat dehidrogenază la momentul inițial.

Tabelul 8 Rezultate ale supraviețuirii generale în Studiul MEK116513 (COMBI-v) Analiză SG

Analiză SG la 5 ani (Centralizarea datelor: 13-Mar-(Centralizarea datelor: 08-Oct-2018) 2015) Dabrafenib + Dabrafenib +

Vemurafenib Vemurafenib

Trametinib Trametinib (n=352) (n=352) (n=352) (n=352)

Număr de pacienți

Decedați (eveniment), n 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70) (%)

Estimări ale SG (luni)

Mediană (IÎ 95%) 25,6 18,0 26.0 17.8 (22,6, NR) (15,6, 20,7) (22.1, 33.8) (15.6, 20.7)

Risc relativ 0,66 0,70 ajustat (IÎ 95%) (0,53, 0,81) (0,58, 0,84) valoare p <0,001 NA

Estimare supraviețuire Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib generală, % (n=352) (n=352) (IÎ 95%)

La 1 an 72 (67, 77) 65 (59, 70)

La 2 ani 53 (47,1, 57,8) 39 (33,8, 44,5)

La 3 ani 44 (38,8, 49,4) 31 (25,9, 36,2)

La 4 ani 39 (33,4, 44,0) 26 (21,3, 31,0)

La 5 ani 36 (30,5, 40,9) 23 (18,1, 27,4)

NR = Nu a fost atins, NA = Nu este cazul

Figura 2 Curbele Kaplan-Meier privind analiza supraviețuirii generale pentru Studiul

MEK116513 1,0

Dabrafenib + Trametinib

Vemurafenib 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 4 2 4 8 5 4 60 66 72 78

Timp de la randomizare (Luni)

Subiecți cu risc:

Dabrafenib + Trametinib 352 3146 207540 130 118 109 104 49 4 0

Vemurafenib 352 287 2054 120 104 94 86 78 72 65 30

Funcție supraviețuire estimată

Îmbunătățiri statistic semnificative pentru criteriile finale secundare SFPB au fost susținute pe o perioadă de 5 ani în brațul în care s-a administrat tratament combinat comparativ cu brațul de tratament în care s-a dministrat vemurafenib în monoterapie. De asemenea, au fost observate îmbunătățiri pentru rata totală de răspuns RTR și o durată a răspunsului DR mai lungă în brațul cu tratament combinat comparativ cu brațul în care s-a administrat tratament cu vemurafenib în monoterapie (Tabelul 9).

Tabelul 9 Rezultate privind eficacitatea pentru studiul MEK116513 (COMBI-v) Analiză primară (Centralizarea 5-year analysis (Centralizarea datelor: 17-Apr-2014) datelor: 08-Oct-2018)

Criteriu final Dabrafenib + Vemurafenib Dabrafenib + Vemurafenib

Trametinib (n=352) Trametinib (n=352) (n=352) (n=352)

SFPBa

Progresia bolii sau 166 (47) 217 (62) 257 (73) 259 (74) deces, n (%)

SFPB mediană (luni) 11,4 7,3 12,1 7,3 (IÎ 95%) (9,9, 14,9) (5,8, 7,8) (9,7, 14,7) (6,0, 8,1)

Risc relativ 0,56 0,62 (IÎ 95%) (0,46, 0,69) (0,52, 0,74) valoare P <0,001 NA

RTRb % 226 (64) 180 (51) 67 53 (IÎ 95%) (59,1, 69,4) (46,1, 56,8) (62,2, 72,2) (47,2, 57,9)

Diferență RTR 13 NA (IÎ 95%) (5,7, 20,2) valoare P 0,0005 NA

DRc (luni)

Mediană 13,8d 7,5d 13,8 8,5 (IÎ 95%) (11,0, NR) (7,3, 9,3) (11,3, 18,6) (7,4, 9,3) a - Supraviețuire fără progresia bolii (evaluat de investigator) b - Rată totală de răspuns=Răspuns complet + Răspuns parțial c - Durată a răspunsului d - La data raportării, cele mai multe (59% din brațul de tratament dabrafenib+trametinib și 42% din brațul de tratament vemurafenib) dintre răspunsurile evaluate de investigatori erau încă în curs

NR = Nu a fost atins

NA = Nu este cazul

Există date limitate la pacienții cărora li s-a administrat concomitent trametinib cu dabrafenib, la care boala a progresat la administrarea anterioară a unui inhibitor BRAF.

Partea B a studiului BRF113220 a inclus o cohortă de 26 pacienți la care boala a progresat la administrarea unui inhibitor BRAF inhibitor. Asocierea de trametinib 2 mg o dată pe zi și dabrafenib 150 mg de două ori pe zi a demonstrat activitate clinică limitată la pacienții la care boala a progresat la administrarea unui inhibitor BRAF (vezi pct. 4.4). Rata de răspuns confirmată de evaluarea investigatorului a fost de 15% (IÎ 95%: 4,4, 34,9) și STPB mediană a fost de 3,6 luni (IÎ 95%: 1,9, 5,2). Au fost observate rezultate similare la cei 45 pacienți care au trecut de la dabrafenib administrat în monoterapie la administrare concomitentă de trametinib 2 mg o dată pe zi și dabrafenib 150 mg de două ori pe zi din Partea C a acestui studiu. La acești pacienți, a fost observată o rată confirmată de răspuns de 13% (IÎ 95%: 5,0, 27,0) cu o STPB mediană de 3,6 luni (IÎ 95%: 2, 4).

Siguranța și eficacitatea administrării trametinib în asociere cu dabrafenib la pacienți cu melanom cu mutație BRAF, care a metastazat la nivel cerebral, au fost studiate într-un studiu deschis, nerandomizat, multicentric, de fază II (studiul COMBI-MB). Un total de 125 pacienți au fost înrolați în patru cohorte:

* Cohorta A: pacienți cu melanom cu mutație BRAF V600E, cu metastaze cerebrale asimptomatice, la care nu s-a administrat terapie locală anterioară, direcționată la nivel cerebral, și cu status ECOG de performanță de 0 sau 1.

* Cohorta B: pacienți cu melanom cu mutație BRAF V600E, cu metastaze cerebrale asimptomatice, la care s-a administrat terapie locală anterioară, direcționată la nivel cerebral, și cu status ECOG de performanță de 0 sau 1.

* Cohorta C: pacienți cu melanom cu mutație BRAF V600D/K/R, cu metastaze cerebrale asimptomatice, la care s-a administrat sau nu s-a administrat terapie locală anterioară, direcționată la nivel cerebral, și cu status ECOG de performanță de 0 sau 1.

* Cohorta D: pacienți cu melanom cu mutație BRAF V600D/E/K/R, cu metastaze cerebrale simptomatice, la care s-a administrat sau nu s-a administrat terapie locală anterioară, direcționată la nivel cerebral, și cu status ECOG de performanță de 0, 1 sau 2.

Obiectivul primar al studiul a fost răspunsul intracranian în Cohorta A, definit ca fiind procentajul de pacienți cu răspuns intracranian confirmat, evaluat de investigator utilizând Criteriile modificate privind evaluarea răspunsului la tumorile solide/modified Response Evaluation Criteria in Solid

Tumors (RECIST) versiunea 1.1. Răspunsul intracranian, evaluat de investigator, în Cohortele B, C și

D au fost obiectivele secundare ale studiului. Dată fiind dimensiunea mică a mostrei, reflectată de intervale mari de confidență IÎ de 95%, rezultatele din Cohortele B, C și D trebuie interpretate cu precauție. Rezultatele privind eficacitatea sunt sintetizate în Tabelul 10.

Tabelul 10 Date privind eficacitatea după evaluarea investigatorului din studiul COMBI-MB Toate categoriile tratate de pacienți

Criterii finale/ Cohorta A Cohorta B Cohorta C Cohorta D evaluare N=76 N=16 N=16 N=17

Rata de răspuns intracranian, % (IÎ 95%) 59% 56% 44% 59% (47,3, 70,4) (29,9, 80,2) (19,8, 70,1) (32,9, 81,6)

Durata răspunsului intracranian, mediană, luni (IÎ 95%) 6,5 7,3 8,3 4,5 (4,9, 8,6) (3,6, 12,6) (1,3, 15,0) (2,8, 5,9)

Rata generală de răspuns, % (IÎ 95%) 59% 56% 44% 65% (47,3, 70,4) (29,9, 80,2) (19,8, 70,1) (38,3, 85,8)

Supraviețuire fără progresia bolii, mediană, luni (IÎ 95%) 5,7 7,2 3,7 5,5 (5,3, 7,3) (4,7, 14,6) (1,7, 6,5) (3,7, 11,6) Supraviețuire generală, mediană, luni (IÎ 95%) 10,8 24,3 10,1,5 (8,7, 17,9) (7,9, NR) (4,6, 17,6) (6,8, 22,4)

IÎ = Interval de încredere

NR = Nu a fost atins

* Trametinib administrat în monoterapie

Pacienți care nu au mai fost expuși unui tratament

Eficacitatea și siguranța trametinib la pacienții care prezintă melanom inoperabil sau metastatic cu

BRAF mutant (V600E și V600K) au fost evaluați într-un studiu de fază III, deschis, randomizat (MEK114267) [METRIC]. A fost necesară măsurarea prezenței mutației BRAF V600.

Pacienții (N=322) cărora nu li se mai administrase un tratament sau cărora era posibil să li se fi administrat anterior o cură de chimioterapie în stadiul metastatic [populația în intenție-de-tratament (IDT)] au fost randomizați 2:1 pentru a primi trametinib 2 mg o dată pe zi sau chimioterapie (decarbazină 00 mg/m2 la 3 săptămâni sau paclitaxel 175 mg/m2 la 3 săptămâni). Tratamentul tuturor pacienților a continuat până la progresia bolii, deces sau întrerupere.

Obiectivul primar al studiului a fost evaluarea eficacității trametinib față de chimioterapie în ceea ce privește SFP la pacienții cu melanom avansat/metastatic, testați pozitiv pentru mutația BRAF V600E, fără antecedente de metastaze cerebrale (N=273), care sunt considerați populație țintă pentru eficacitatea primară. Obiectivele secundare au fost SFP la populația cu intenție de tratament IITT) și

SG, RRG și durata tratamentului (DR) în rândurile populației țintă și ale populației ITT. Pacienților din brațul chimioterapie li s-a permis trecerea în brațul trametinib după confirmarea independentă a progresiei. Dintre pacienții din brațul chimioterapie pentru care s-a confirmat progresia bolii, un total de 51 (47%) au trecut în celălalt braț, pentru a li se administra trametinib.

Caracteristicile din faza inițială a studiului au fost echilibrate între grupurile de tratament din populația de eficacitate primară și populația ITT. În cadrul populației ITT, 54% dintre pacienți erau bărbați, toți caucazieni. Vârsta medie a fost de 54 de ani (22% erau cu vârsta 65 ani); toți pacienții au avut un scor de performanță ECOG de 0 sau 1; și 3% aveau antecedente de metastaze cerebrale. Majoritatea pacienților, (87%) din populația ITT, prezentau mutație BRAF V600E și 12% dintre pacienți prezentau mutația BRAF V600K. Majoritatea pacienților (66%) nu fuseseră supuși anterior chimioterapiei pentru boli avansate sau metastatice.

Rezultatele de eficacitate din cadrul populației de eficacitate primară au fost în concordanță cu cele ale populației ITT; prin urmare, numai datele de eficacitate pentru populația ITT sunt prezentate în

Tabelul 11 Curbele Kaplan-Meier de SG evaluate de investigator (analiză post-hoc, 20 mai 2013) sunt prezentate în Figura 3.

Tabelul 11 Rezultate de eficacitate evaluate de investigator (populație IDT)

Criteriu de evaluare Trametinib Chimioterapie a

Supraviețuire fără progresia bolii (N=214) (N=108)

SFP medie(luni) 4,8 1,5 (IÎ 95%) (4,3; 4,9) (1,4; 2,7)

Rata de risc 0,45 (IÎ 95%) (0,33; 0,63) valoare P <0,0001

Rata răspunsului global (%) 22 8

ITT=Intenție de tratament; SFP=Supraviețuire fără progresie; IÎ=interval de încredere a Chimioterapia a inclus pacienții pe dacarbazină (DTIC) 00 mg/m2 la 3 săptămâni sau paclitaxel 175 mg/m2 la 3 săptămâni

Rezultatul SFP a corespuns în subgrupul de pacienți care prezentau melanom cu mutație V600K (HR=0,50; [CI 95%: 0,18; 1,35], p=0,0788).

O analiză suplimentară a SG a fost efectuată în baza valorilor la data de întrerupere 20 mai 2013, vezi

Tabelul 12.

În octombrie 2011, 47% dintre subiecți trecuseră în celălalt braț, iar în mai 2013, 65% dintre subiecți trecuseră în celălalt braț.

Tabelul 12 Datele de supraviețuire rezultate din analizele primare și post-hoc

Date de Tratament Număr Media lunilor Rata de risc Procent de întrerupere de decese de SG (95% IÎ) (95% IÎ) supraviețuire (%) la 12 luni (95% IÎ) 26 octombrie Chimioterapie 29 (27) NA NA 2011 (n=108) 0,54 (0,32; 0,92)

Trametinib 35 (16) NA NA (n=214) 20 mai 2013 Chimioterapie 67 (62) 11,3 (7,2; 14,8) 50 (39; 59) (n=108) 0,78 (0,57; 1,06)

Trametinib 137 (64) 15,6 (14,0; 17,4) 61 (54; 67) (n=214)

NA=neatins

Figura 3 Curbele Kaplan-Meier de supraviețuire globală (SG -analiză ad-hoc 20 mai 2013)

Legendă grafic

Proportion Alive=Procente în viață

Number at risk=Număr de pacienți supuși riscului

Randomized treatment arm=Braț de tratament randomizat

Time from Randomization (Months)=Interval de la randomizare (luni)

Tratamentul anterior cu inhibitori BRAF

Într-un studiu de fază II cu un singur braț, creat pentru a evalua rata obiectivă de răspuns, siguranța și procesele farmacocinetice în urma administrării dozei de trametinib de 2 mg o dată pe zi la pacienții care prezintă melanom metastatic cu mutație BRAF V600E, V600K sau V600D (MEK113583), s-au înscris două cohorte: Cohorta A: pacienți care au urmat anterior tratamente cu inhibitori BRAF, cu sau fără alte terapii anterioare; Cohorta B: pacienți care au urmat anterior cel puțin 1 cură de chimioterapie sau imunoterapie, cu sau fără tratamente cu inhibitori BRAF.

În Cohorta A din acest studiu, trametinib nu a demonstrat activitate clinică la pacienții care înregistraseră progrese urmând o terapie anterioară cu inhibitori BRAF.

Eficacitatea și siguranța trametinib în asociere cu dabrafenib au fost studiate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți cu melanom în stadiul III (stadiul IIIA [metastaze la nivelul ganglionilor limfatici >1 mm], IIIB sau IIIC), la pacienți cu melanom cutanat de stadiu III, cu mutație BRAF V600 E/K, după rezecție completă.

Pacienții au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra fie terapie combinată (dabrafenib 150 mg de două ori zilnic și trametinib 2 mg o dată zilnic), fie două medicamente placebo, pe o perioadă de 12 luni. Înrolarea a necesitat rezecția completă a melanomului, cu limfadenectomie completă, efectuată cu maximum 12 săptămâni anterior randomizării. Nu a fost permis niciun tratament antineoplazic sistemic anterior, inclusiv radioterapie. Au fost eligibili pacienții cu antecedente de neoplazie anterioară, dacă au fost lipsiți de boală timp de minimum 5 ani. Nu au fost eligibili pacienții care au prezentat neoplazii, cu mutații confirmate de activare RAS. Pacienții au fost grupați după status-ul mutației BRAF (V600E față de V600K) și stadiul bolii înainte de intervenția chirurgicală, utilizând Sistemul Comitetului Unit American pentru Cancer (AJCC) de stadializare a melanomului, ediția 7 (după sub-stadii stadiul III, indicând niveluri diferite de implicare a ganglionilor limfatici, dimensiune a tumorii primare și ulcerație). Obiectivul primar a fost supraviețuirea fără recidivă, evaluată de investigator (SFR), definită ca timpul de la randomizare până la recidiva bolii sau deces din orice cauză. Evaluarea radiologică a tumorii a fost efectuată la interval de 3 luni în primii doi ani și la interval de 6 luni după aceea, până când a fost observată prima recidivă. Obiectivele secundare includ supraviețuirea generală (SG criteriu secundar major), absența recidivei (AR) și supraviețuirea fără metastaze la distanță (SFMD).

Un total de 870 pacienți au fost randomizați în brațele de tratament pentru a li se administra terapia combinată (n=438) și placebo (n=432). Cei mai mulți pacienți au fost de rasă caucaziană (99%) și de sex masculin (55%), cu o vârstă mediană de 51 ani (18% au avut vârsta ≥65 ani). Studiul a inclus pacienți cu toate sub-stadiile bolii de stadiu III anterior rezecției; 18% dintre acești pacienți au prezentat implicarea ganglionilor limfatici, identificabilă numai la microscop, și nu au prezentat ulcerația la nivelul tumorii primare. Cei mai mulți pacienți au prezentat mutație BRAF V600E (91%).

D urata mediană a urmăririi la momentul analizei primare a fost de 2,83 ani în brațul în care s-a administrat combinația dabrafenib și trametinib și 2,75 ani în brațul în care s-a administrat placebo.

Rezultatele pentru analiza primară a SFR sunt prezentate în Tabelul 13. Studiul a evidențiat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic pentru rezultatul primar al SFR evaluat de investigator între brațele de tratament, cu SFR mediană de 16,6 luni pentru brațul în care s-a administrat placebo și care nu a fost atinsă încă în brațul în care s-a administrat terapia asociată (RR: 0,47; CI 95%: (0,39, 0,58); p=1,53×10-14). Beneficiul observat privind SFR a fost demonstrat constant în aceste subgrupe de pacienți, incluzând vârsta, sexul și rasa. De asemenea, rezultatele au fost constante pentru toți factorii de stratificare penru stadiul bolii și tipul de mutație BRAF V600.

Tabelul 13 Rezultate SFR evaluate de investigator pentru Studiul BRF115532 (analiză primară

COMBI-AD) Dabrafenib + Trametinib Placebo

Parametru SFR N=438 N=432

Număr de evenimente, n (%) 166 (38%) 248 (57%)

Recidivă 163 (37%) 247 (57%)

Recidivă cu metastaze la distanță 103 (24%) 133 (31%)

Deces 3 (<1%) 1 (<1%)

Mediană (luni) NE 16,6 (IÎ 95%) (44,5, NE) (12,7, 22,1)

Risc relativ[1] 0,47 (IÎ 95%) (0,39, 0,58)

Valoare p [2] 1,53×10-14

Frecvența la 1 an (IÎ 95%) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)

Frecvența la 2 ani (IÎ 95%) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)

Frecvența la 3 ani (IÎ 95%) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44) [1] Riscul relativ este obținut din modelul stratificat Pike. [2] Valoarea p este obținută din testul logrank stratificat bilateral (factorii de stratificare au fost stadiul bolii - IIIA vs. IIIB vs. IIIC - și tipul mutației BRAF V600 - V600E vs. V600K)

NE = neestimabil

Pe baza datelor actualizate cu o perioadă suplimentară de urmărire de 10 luni comparativ cu analiza primară (urmărire minima de 59 luni), beneficiul SFR a fost menținut cu un RR estimat de 0,51 (IÎ 95%: 0,42, 0,61) (Figura 4). Rata SFR la 5 ani a fost de 52% (IÎ 95%: 48, 58) în brațul cu tratament combinat comparativ cu 36% (IÎ 95%: 32, 41) în brațul cu tratament placebo.

Figura 4 Curbele Kaplan-Meier SFR pentru Studiul BRF115532 (populație ITT, rezultate actualizate) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Grupa N Evenimente Mediană, luni (CI 95%)

Dabrafenib + t rametinib 438 190 NA (47,9, NA) 0.1 Placebo

RR pentru recidivă = 0,51 0.0 95% CI (0,42, 0,61) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80

Timp de la randomizare (luni

Subiecți cu risc

Dabrafenib+ T rametinib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 2217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 80 45 38 17 8 6 2 0

Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 1547 146 143 140 139 137 136 133 133 132 1215 99 80 69 56 35 26 13 2 0

La data analizei finale privind SG, durata mediană a monitorizării a fost de 8,3 ani în brațul cu tratament combinat și 6,9 ani în brațul cu tratament placebo. Diferența observată privind SG nu a fost statistic semnificativă (RR: 0,80; IÎ 95%: 0,62, 1,01) cu 125 evenimente (29%) în brațul cu tratament combinat și 136 evenimente (31%) în brațul cu tratament placebo. Ratele estimate SG la 5 ani au fost de 79% în brațul cu tratament combinat și 70% în brațul cu tratament placebo, și ratele estimate SG la 10 ani au fost de 66% în brațul cu tratament combinat și 63% în brațul cu tratament placebo.

Procentaj de pacienți în viață și fără recidivă

Eficacitatea și siguranța trametinib în asociere cu dabrafenib au fost investigate într-un studiu multicentric, nerandomizat, deschis, de fază II, cu trei cohorte, în care au fost înrolați pacienți cu

NSCLC în stadiul IV, cu mutație BRAF V600E. Obiectivul primar a fost RTR, utilizându-se RECIST 1.1 evaluate de investigator. Criteriile finale secundare au incluse DR, SFP, ST, siguranța și farmacocinetica populațională. RTR, DR și SFP au fost evaluate și de Comitetul Independent de revizuire (IRC) ca o analiză a sensibilității.

Cohortele au fost înrolate secvențial:

* Cohorta A: Monoterapie (dabrafenib 150 mg de două ori pe zi), 84 pacienți înrolați. 78 pacienți primiseră tratament sistemic anterior pentru boala lor în stadiu metastatic.

* Cohorta B: Terapie combinată (dabrafenib 150 mg de două ori pe zi și trametinib 2 mg o dată pe zi), 59 pacienți înrolați. 57 pacienți primiseră 1-3 linii de tratament sistemic anterior pentru boala lor în stadiu metastatic. 2 pacienți nu primiseră tratament sistemic anterior şi au fost incluşi în analiza pentru pacienţii înrolaţi în Cohorta C.

* Cohorta C: Terapie combinată (dabrafenib 150 mg de două ori pe zi și trametinib 2 mg o dată pe zi), 34 pacienţi. Toți pacienții au primit medicamentul studiat ca tratament de primă linie pentru boala în stadiu metastatic.

Din totalul de 93 pacienți care au fost înrolați în cohortele B și C în care s-a administrat tratamentul combinat, cei mai mulți pacienți au fost de rasă caucaziană (>90%), și, în mod similar, cei mai mulți pacienți au fost femei comparativ cu bărbați (54% față de 46%), cu o vârstă mediană de 64 ani la pacienții de a doua linie sau mai mult și 68 ani la pacienții de primă linie. Cei mai mulți pacienți (94%) înrolați în cohortele în care s-a administrat tratament combinat au avut un status de performanță

ECOG de 0 sau 1. 26 (28%) nu au fost niciodată fumători. Cei mai mulți dintre pacienți au avut un profil histologic non-scuamos. În populația tratată anterior, 38 pacienți (67%) au primit o terapie sistemică anticancer pentru boala metastatică.

La data analizei primare, pentru obiectivul primar RTR evaluată de investigator, RTR în populația de primă linie a fost 61,1% (IÎ 95%, 43,5%, 76,9%), iar la populația tratată anterior a fost 66,7% (IÎ 95%, 52,9%, 78,6%). Aceștia au atins nivelul de relevanță statistică pentru a se respinge ipoteza nulă conform căreia RTR asociată dabrafenib în asociere cu trametinib pentru această populație cu NSCLC a fost mai mică sau egală cu 30%. Rezultatele RTR evaluate de IRC au corespuns evaluării investigatorului. Analiza finală privind eficacitatea, efectuată la 5 ani, după prima doză administrată ultimului subiect, este prezentată în Tabelul 14.

Tabelul 14 Rezumatul eficacității în cohortele în care s-a administrat tratament combinat pe baza revizuirii investigatorului și revizuirii independente privind examinarea radiologică

Criteriu final Analiză Combinație prima linie Combinație a doua linie

N=361 plus

N=571

Răspuns total De Investigator 23 (63,9%) 39 (68,4%) confirmat n (%) (46,2, 79,2) (54,8, 80,1) (IÎ 95%) De IRC 23 (63,9%) 36 (63,2%) (46,2, 79,2) (49,3, 75,6)

DR mediană De Investigator 10,2 (8,3, 15,2) 9,8 (6,9, 18,3)

Luni (IÎ 95%) De IRC 15,2 (7,8, 23,5) 12,6 (5,8, 26,2)

SFB mediană De Investigator 10,8 (7,0, 14,5) 10,2 (6,9, 16,7)

Luni (IÎ 95%) De IRC 14,6 (7,0, 22,1) 8,6 (5,2, 16,8)

ST mediană - 17,3 (12,3, 40,2) 18,2 (14,3, 28,6)

Luni (IÎ 95%) 1 centralizarea datelor: 7 ianuarie 2021

Pirexia se observă la pacienții tratați cu tratament asociat cu dabrafenib și trametinib. Studiile inițiale de înregistrare pentru tratamentul combinat în contextul melanomului nerezecabil sau metastatic (COMBI-d și COMBI-v; N total=559) și în contextul melanomului adjuvant (COMBI-AD, N=435) au recomandat întreruperea numai a administrării dabrafenib în cazul apariției pirexiei (febră ≥38,5°C). În două studii ulterioare privind melanomul nerezecabil sau metastatic (brațul de control COMBI-i,

N=264) și în contextul melanomului adjuvant (COMBI-Aplus, N=552), a fost recomandată întreruperea administrării ambelor medicamente atunci când temperatura pacientului a fost ≥38°C

(COMBI-Aplus) sau la apariția primului simptom al pirexiei (COMBI-i; COMBI-Aplus pentru pirexia recidivantă). În COMBI-i și COMBI-Aplus a existat o incidență mai mică a pirexiei de gradul 3/4, pirexiei agravate, spitalizării din cauza unor evenimente adverse grave, de interes special (EAIS) asociate cu pirexia, durata EAIS asociate pirexiei și întreruperea definitivă a administrării ambelor medicamente din cauza EAIS asociate pirexiei (acestea din urmă numai în context adjuvant) în comparație cu COMBI-d, COMBI-v și COMBIS-AD. Studiul COMBI-Aplus a atins obiectivul final principal cu o rată compozită de 8,0% (IÎ 95%: 5,9, 10,6) pentru pirexia de gradul 3/4, spitalizarea din cauza pirexiei sau întreruperea definitivă a tratamentului din cauza pirexiei comparativ cu 20,0% (IÎ 95%: 16,3, 24,1) în cazul grupului de control (COMBI-AD).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu trametinib la toate subgrupele de copii și adolescenți în melanom şi tumori maligne (vezi pct. 4.2 pentru informații asupra utilizării la copii și adolescenți).

Trametinib se absoarbe pe cale orală având un interval mediu de atingere a concentrațiilor maxime de 1,5 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută medie a unui comprimat de 2 mg este de 72% comparativ cu o microdoză administrată intravenos (IV). Creșterea expunerii (Cmax și ASC) a fost proporțională cu doza în urma repetării acesteia. În urma administrării a 2 mg o dată pe zi, media geometrică a stării de echilibru Cmax, ASC(0-) și concentrația înainte de administrare au fost 22,2 ng/ml, 370 ng*oră/ml și, respectiv 12,1 ng/ml, cu un raport maxim:minim scăzut (1,8).

Variabilitatea între subiecți la starea de echilibru a fost scăzută (<28%).

Trametinib se acumulează la administrare repetată a dozei zilnice cu un raport al acumulării medii de 6,0 la o doză de 2 mg o dată pe zi. Starea de echilibru a fost atinsă în Ziua 15.

Administrarea unei doze de trametinib cu o masă bogată în calorii și grăsimi a rezultat într-o scădere de 70% și 10% ale Cmax, respectiv ASC, comparativ cu administrare în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 4.2 și 4.5)

Legarea trametinib de proteinele plasmatice umane este de 97,4%. Trametinib prezintă un volum al distribuției de aproximativ 00 L, determinat în urma administrării unei microdoze intravenoase de 5 µg.

Studiile in vitro și in vivo au demonstrat că trametinib se metabolizează preponderent numai prin deacetilare sau în asociere cu mono-oxigenare. Metabolitul deacetilat a fost metabolizat în continuare prin glucoronoconjugare. Oxidarea CYP3A4 este considerată o cale minoră de metabolizare.

Deacetilarea este mediată de carboxil-esterazele 1b, 1c și 2), cu posibile contribuții ale altor enzime hidrolitice.

În urma dozelor unice și repetate de trametinib, principalul component de circulație în plasmă este trametinib ca produs inițial.

Timpul de înjumătățire plasmatică mediu terminal este de 127 ore (5,3 zile) după administrarea unei doze unice. Clearance-ul plasmatic în cazul administrării intravenoase este de 3,2 l/oră.

Recuperarea totală a dozei a fost redusă după o perioadă de colectare de 10 zile (<50%) după administrarea unei doze orale unice cu trametinib soluție, marcat radioactiv, din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare prelungit. Eliminarea medicamentului s-a făcut, în principal, prin materii fecale (>80% din radioactivitatea recuperată) și, în măsură mai mică, în urină (<19%).

Mai puțin de 0,1% din doza excretată a fost recuperată ca produs inițial din urină.

Analizele și datele populaționale farmacocinetice dintr-un studiu clinic de farmacologie la pacienți cu funcție hepatică normală sau cu creșteri ușoare, moderate sau severe ale bilirubinemiei și/sau AST (pe baza clasificării Institutului Național pentru Cancer/National Cancer Institute [NCI]), indică faptul că funcția hepatică nu afectează semnificativ clearance-ul oral al trametinib.

Este improbabil ca insuficiența renală să aibă un efect de relevanță clinică asupra farmacocineticii trametinib, dată fiind excreția scăzută pe cale renală a acestuia. Farmacocinetica trametinib a fost caracterizată la 223 pacienți înscriși în studiile clinice cu trametinib, care prezentau insuficiență renală ușoară, și 35 pacienți cu insuficiență renală moderată, prin utilizarea unei analize farmacocinetice asupra populației. Insuficiența renală ușoară și moderată nu a avut niciun efect asupra expunerii la trametinib (<6% pentru fiecare dintre grupuri). Nu există date disponibile pentru pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2).

În baza analizei farmacocinetice asupra populației (interval de vârstă de la 19 la 92 ani), vârsta nu a avut efecte relevante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii trametinib. Datele de siguranță la pacienții cu vârsta ≥75 ani sunt limitate (vezi secțiunea 4.8).

Nu există date suficiente pentru evaluarea efectelor potențiale ale rasei asupra farmacocineticii trametinib, deoarece experimentul clinic s-a limitat la indivizi de rasă caucaziană.

Expunerile farmacocinetice, la o doză ajustată în funcție de greutate la pacienții adolescenți, la trametinib au fost în limitele celor observate la adulți.

Greutate și sex

În baza analizei farmacocinetice asupra populației, s-a constatat că sexul și greutatea corporală influențează clearance-ul trametinib-ului administrat pe cale orală. Cu toate că se preconizează că subiecții de sex feminin de greutate mică au o expunere mai ridicată față de subiecții de sex masculin de greutate mai mare, este improbabil ca aceste diferențe să fie relevante din punct de vedere clinic și nu se justifică ajustarea dozajului.

Interacțiunile medicamentului

Efectele trametinib asupra enzimelor cu rol în metabolizarea medicamentelor și asupra transportorilor:

Datele in vitro și in vivo sugerează că este improbabil ca trametinib să influențeze farmacocinetica altor medicamente. În baza studiilor in vitro, trametinib nu este inhibitor pentru CYP1A2, CYP2A6,

CYP2B6, CYP2D6 și CYP3A4. S-a constatat că trametinib are acțiune inhibitorie in vitro pentru

CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19, este inductor pentru CYP3A4 și inhibitor al transportatorilor OAT1,

OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp și BCRP. Cu toate acestea, în baza expunerii sistemice clinice reduse și la doze reduse relativ la potența inhibiției in vitro sau valorile de inducție, trametinib nu este considerat un inhibitor sau inductor in vivo al acestor enzime sau transportori deși poate apărea inhibiția tranzitorie a substraturilor BCRP din intestine (vezi pct. 4.5).

Efectele altor medicamente asupra trametinib: Datele in vitro și in vivo sugerează că este improbabil ca farmacocinetica trametinib să fie influențată de alte medicamente. Trametinib nu este substrat al enzimelor CYP sau al transportatorilor BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 și

MATE1. Trametinib este un substrat in vitro al transportorilor de eflux P-gp. Deși este improbabil ca expunerea la tramatinib să fie afectată de inhibarea BSEP, nu pot fi excluse concentrații crescute ale trametinib la inhibarea potentă a P-gp hepatică (vezi pct. 4.5).

Efectele trametinib asupra altor medicamente: efectul trametinib administrat în doză repetată în combinație cu contraceptivele orale combinate, noretindronă și etinil estradiol, asupra stării de echilibru farmacocinetic a fost evaluat într-un studiu clinic care a constat în 19 paciente cu tumori solide. Expunerea la noretindronă a crescut cu 20% iar expunerea la etinil estradiol a fost similară atunci când aceastea au fost administrate în asociere cu trametinib. Pe baza acestor rezultate, nu se anticipează pierderea eficacității contraceptivelor hormonale atunci când acestea se administrează în asociere cu trametinib în monoterapie.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenicitate cu trametinib. Trametinib nu a fost genotoxic în studiile de evaluare a mutațiilor inverse la bacterii, aberațiilor cromozomiale la celulele și celulele mononucleare ale mamiferelor în măduva spinării la șobolani.

Trametinib poate afecta fertilitatea feminină la om, deoarece, în studii cu doze repetate, s-au observat foliculi chistici și scăderea corpurilor galbene ovariene la femelele de șobolani expuse sub limita clinică umană, în baza ASC.

Suplimentar, la șobolanii tineri cărora li s-a administrat trametinib, au fost observate masă ovariană scăzută, întârzieri minore a apariției reperelor maturizării sexuale la femele (deschidere vaginală și incidența crescută a mameloanelor proeminente la nivelul glandelor mamare) și hipertrofierea ușoară a epiteliului de suprafață al uterului. Toate aceste efecte au fost reversibile în urma unei perioade în care nu s-a administrat tratament și au fost atribuite administrării medicamentului. Cu toate acestea, în studiile asupra toxicității la șobolani și câini, cu o durată de până la 13 săptămâni, nu s-au observat efecte ale tratamentului asupra țesuturilor sistemului de reproducere la masculi.

În studiile de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale la șobolani și iepuri, trametinib a indus toxicitate maternală și în dezvoltarea fătului. La șobolani, s-au observat o greutate scăzută a fătului și sporirea pierderilor postimplantare la expuneri sub sau ușor peste expunerile clinice la om, în baza

ASC. Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale la iepure, s-au observat o greutate scăzută a fătului, sporirea numărului de avorturi, incidență sporită a osificării incomplete și a malformațiilor scheletale la expuneri subclinice la om, în baza ASC.

În studiile cu doză repetată, efectele observate după expunerea la trametinib s-au constatat în principal la nivelul pielii, al tractului gastrointestinal, sistemului hematologic, la nivelul oaselor și ficatului.

Majoritatea constatărilor sunt reversibile după recuperarea fără medicație. La șobolani, s-au observat necroză hepatocelulară și creșteri de nivel ale transaminazei după 8 săptămâni, la ≥0,062 mg/kg/zi de trametinib (aproximativ de 0,8 ori expunerea clinică umană, pe baza ASC).

La șoareci, s-au observat ritm cardiac, greutate a inimii și funcție ventriculară stângă reduse fără modificări de histopatologie cardiacă după 3 săptămâni la ≥0,25 mg/kg/zi de trametinib (aproximativ de 3 ori expunerea clinică umană, în baza ASC) până la 3 săptămâni. La șobolanii adulți, mineralizarea multiplă de organe a fost asociată cu un nivel sporit al fosforului seric și strâns asociată cu necroză la nivelul inimii, ficatului și rinichilor și hemoragie la nivelul plămânilor, la expuneri comparabile cu expunerea clinică umană. La șobolani, s-au observat hipertrofia metafizei și reînnoirea celulelor osoase, dar nu se preconizează ca hipertrofia metafizei să aibă relevanță clinică la oamenii adulți. La șobolanii și câinii cărora li s-a administrat trametinib la un nivel egal cu sau sub expunerile clinice la om, s-au observat necroza măduvei osoase, atrofie limfoidă la nivelul timusului și al țesutului limfoid asociat tractului digestiv, necroză limfoidă la nivelul ganglionilor limfatici, splinei și timusului, care prezintă potențial de afectare a funcțiilor sistemului imunitar. La șobolanii tineri, s-a observat creșterea masei inimii, fără histopatologie, la administrarea a 0,35 mg/kg și zi (aproximativ de 2 ori expunerea clinică umană la adult pe baza ASC).

Un test de absorbţie a roşului neutru (NRU) realizat in vitro asupra celulelor fibroblaste murine 3T3 a demonstrat că trametinib a fost fototoxic la concentraţii semnificativ mai mari decât expunerile clinice la om (CI50 2,92 µg/ml, ≥130 ori decât expunerea clinică la om pe baza valorilor Cmax), indicând faptul că există un risc scăzut de fototoxicitate la pacienţii cărora li s-a administrat trametinib.

Administrarea concomitentă cu dabrafenib

Într-un studiu la câine în care trametinib și dabrafenib au fost administrate concomitent timp de 4 săptămâni, au fost observate semne de toxicitate gastro-intestinală și număr redus de celule limfoide la nivelul timusului, la expuneri mai mici decât la câinii la care s-a administrat trametinib în monoterapie. Altfel, au fost observate toxicități similare celor din studiile comparabile cu administrare în monoterapie.

Mekinist 0,5 mg comprimate filmate

Manitol (E421)

Celuloză microcristalină (E460)

Hipromeloză (E464)

Croscarmeloză sodică (E468)

Stearat de magneziu (E470b)

Laurilsulfat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal (E551)

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Polietilen glicol

Oxid galben de fer (E172)

Mekinist 2 mg comprimate filmate

Manitol (E421)

Celuloză microcristalină (E460)

Hipromeloză (E464)

Croscarmeloză sodică (E468)

Stearat de magneziu (E470b)

Laurilsulfat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal (E551)

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Polietilen glicol

Polisorbat 80 (E433)

Oxid roșu de fer (E172)

Nu este cazul.

Flacon nedesfăcut 3 ani

Flacon desfăcut 30 zile la o temperatură maximă de 30°C.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

A se ține flaconul bine închis.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere din polipropilenă cu siguranță pentru protecția copiilor. Flaconul conține un agent deshidratant.

Mărimi pachete: un flacon conține 7 sau 30 de tablete.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

Mekinist 0,5 mg comprimate filmate

EU/1/14/931/001

EU/1/14/931/002

Mekinist 2 mg comprimate filmate

EU/1/14/931/005

EU/1/14/931/006

Data primei autorizări: 30 iunie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 14 februarie 2019

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente (EMA) https://www.ema.europa.eu.