MEDOSTATIN 20mg comprimate prospect medicament

MEDOSTATIN 20 mg comprimate

Un comprimat conţine 20 mg lovastatină.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 146,00 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimate

Comprimate rotunde, de culoare bleu, plate, cu diametrul de 8 mm.

Hipercolesterolemie

Medostatin (lovastatina) este indicat pentru reducerea concetraţiilor crescute de colesterol total şi LDL- colesterol la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tipurile IIa şi IIb) şi cu hiperlipidemie mixtă, atunci când răspunsul la dieta hipolipemiantă (în grăsimi saturate) şi colesterol şi la alte tratamente nonfarmacologice nu a determinat scăderea concentraţiilor de colesterol.

Eficacitatea terapeutică a lovastatinei la pacienţii cu hiperlipoproteinemie tip III sau la pacienţii cu concentraţii crescute ale colesterolului total datorate concentraţiilor mari ale lipoproteinelor cu densitate intermediară (IDL) nu a fost studiată.

Este, de asemenea, indicat la pacienţii adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, ca un adjuvant al dietei pentru reducerea nivelurilor colesterolului total, al colesterolului LDL şi al apolipoproteinei B.

Prevenirea bolilor cardiovasculare

Medostatin este indicat în reducerea mortalităţii şi morbiditătii cardiovasculare la pacienţii cu şi fără boală cardiovasculară aterosclerotică manifestă, dar cu concentraţii crescute ale colesterolului, ca parte a strategiei tratamentului de scădere a valorilor colesterolului total şi al LDL-colesterolului până la valorile normale.

Doza iniţială recomandată este de 20 mg o dată pe zi administrată în timpul mesei de seară. La pacienţii cu valori foarte ridicate ale colesterolului (> 300 mg/dl sub dieta) doza iniţială poate fi 40 mg/zi. Doza recomandată este cuprinsă între 10-80 mg/zi în doze unice sau fracţionate. Doza zilnică maximă recomandată este 80 mg. Doza trebuie individualizată în funcţie de răspunsul pacienţilor. Ajustarea dozei trebuie făcută la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.

La pacienţii cărora li se administrează imunosupresoare concomitent cu lovastatina doza maximă zilnică administrată este 20 mg.

În timpul terapiei cu Medostatin concentraţia plasmatică a colesterolului trebuie monitorizată periodic.

Se poate lua în considerare posibilitatea reducerii dozelor de lovastatină dacă nivelul colesterolului scade sub concentraţia dorită.

Terapie combinată: Date recente sugerează că efectele lovastatinei de scădere a colesterolului şi a substanţei care creşte excreţia acidului biliar, colestiramina, sunt complementare şi doza de Medostatin nu trebuie să depăşească 20 mg/zi.

La pacienţii cărora li se administrează amiodarona sau verapamil concomitent cu Medostatin, doza nu trebuie să depăşească 40 mg/zi.

Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală moderată nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece eliminarea renală a lovastatinei este mică. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) creşterile dozei peste 20 mg/zi trebuie luate în considerare cu atenţie.

Siguranţa şi eficacitatea lovastatinei la copii nu a stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 4.8 si 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Hipersensibilitate la lovastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Boală hepatică activă sau concentraţii persistent crescute ale transaminazelor serice, inexplicabile

Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6)

Administrare concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de ex. itraconazol. ketoconazol, inhibitori de protează a

HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune).

Înainte de iniţierea tratamentului cu Medostatin se recomandă controlul hipercolesterolemiei prin dietă, exerciţii fizice, scădere în greutate la pacienţii cu obezitate, tratarea afecţiuniler asociate (diabet zaharat, hipotiroidism etc.).

Lovastatina, ca şi a alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, cauzează uneori miopatie, care se manifestă cu durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatin kinazei (CK) de mai mult de 10 x limita superioară a valorii normale. Miopatie, se poate prezenta sub formă de rabdomioliză, cu sau fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei rareori fatală. Riscul miopatie creşte cu creşterea nivelelor plasmatice ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază.

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductază, riscul de miopatie/rabdomioliză este proporţional cu creşterea dozelor.

Într-un studiu clinic (EXCEL), în care pacienţii au fost atent selectaţi şi monitorizaţi fiind excluse şi medicamentele care interacţionează cu lovastatina, a existat un caz de miopatie printre cei 4933 pacienţi randomizaţi să primească 20-40 mg lovastatină pe zi, timp de 48 săptămâni şi 4 pacienţi dintre cei 1649 randomizaţi să primească 80 mg de lovastatină pe zi.

La începutul tratamentului sau la creşterea dozei, pacienţii ar trebui să fie avertizaţi în legătură cu riscul de apariţie al miopatiei şi informaţi că trebuie să îşi informeze fără întârziere medicul de debutul inexplicabil de dureri musculare, tensiune sau slăbiciune musculară.

O atenţie deosebită trebuie să fie acordată pacienţilor cu factori predispozanţi pentru apariţia de rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare iniţială de referinţă, înainte de a începe tratamentul trebuie să determine nivelul de CK în următoarele situaţii:

- vârstnici (vârsta> 70 ani)

- Insuficienţă renală

- hipotiroidism necontrolat

- antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare

- Antecedente de toxicitate musculară după utilizarea de statine sau o fibraţi

- alcoolism.

În aceste condiţii, ar trebui să fie evaluat riscul în raport cu beneficiul tratamentului, şi se recomandă monitorizare clinică atentă. În cazurile în care pacientul a avut antecedente de toxicitate musculară în timpul tratamentului cu alte statine sau fibraţi, se începe cu prudenţă tratamentul cu un alt membru al clasei şi nu se va începe tratamentul dacă nivelurile de CK sunt crescute (de 5 ori limita superioară a valorilor normale).

Dacă pacientul prezintă dureri, crampe sau slăbiciune musculare în timp ce primesc tratamentul cu o statină, trebuie determinat nivelul CK. Dacă se constată că aceste concentraţii, în absenţa unor exerciţii fizice, sunt semnificativ crescute de 5 ori limita superioară a valorii normale), tratamentul va fi oprit. Dacă simptomele sunt severe şi produc disconfort zilnic, chiar dacă concentraţiile de CK sunt mai mici decât 5 ori limita normală, oprirea tratamentului ar trebui să fie luată în considerare la aceşti pacienţi. În cazurile în care simptomele dispar şi CK revine la nivelurile normale, puteţi începe din nou tratamentul cu lovastatină sau cu o altă statină la doze mai mici şi sub atentă supraveghere medicală. Tratamentul cu lovastatină ar trebui să fie oprit pentru câteva zile înainte de o intervenţie chirurgicală sau de un eveniment medical major.

Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut semnificativ în cazul utilizării lovastatinei împreună cu inhibitori ai CYP3A4 (de exemplu itraconazolul, ketaconazolul, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitorii de protează HIV, nefazodonul) precum şi cu gemfibrozil, ciclosporina şi danazolul. Riscul de miopatie şi rabdomioliză creşte asemenea cu utilizarea concomitentă de alţi fibraţi, doze hipolipemiante (≥1g/zi) de niacin şi amiodarona sau verapamil. Doza de lovastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la pacienţii care primesc medicaţie concomitentă cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil, sau doze hipolipemiante (> 1 g/zi) de niacin. Evitaţi utilizarea combinată a lovastatinei cu gemfibrozil, cu excepţia cazului în care beneficiul este superior riscului de administrare. Pentru a beneficia de avantajele combinaţiei de 20 mg lovastatină cu alte fibraţi, niacin, ciclosporina sau danazol riscurile potenţiale trebuie să fie atent evaluate. Evitaţi utilizarea combinată a lovastatinei, la doze mai mari de 40 mg pe zi, cu amiodarona sau verapamil.

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

În studiile clinice iniţiale puţini pacienţi au prezentat creşteri marcate ale transaminazelor (mai mult de 3 ori limita superioară a valorilor normale) ; de obicei acestea apar la 3-12 luni după începerea tratamentului cu lovastatină, dar fără simptome de icter sau alte semne sau simptome

În studiul EXCEL efectuat pe 8245 de pacienţi timp de peste 48 săptămâni, frecvenţa creşterilkor marcate ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor (mai mult de 3 ori limita superioară a valorilor normale), după determinări succesive a fost de 0,1%, comparativ cu placebo, 0,1% cu 20 mg lovastatină pe zi, 0,9% cu 40 mg lovastatină pe zi, şi 1,5% cu 80 mg lovastatină pe zi. Se recomandă ca testele funcţionale hepatice să fie efectuate la toţi pacienţii înainte de a folosi 40 mg de lovastatină pe zi sau mai mult sau atunci când este indicat din punct de vedere clinic. Dacă a valorile transaminazelor depăşesc de trei ori limita superioară a valorilor normale, trebuie evaluat riscul potenţial de a continua tratamentul cu lovastatină, comparativ cu beneficiile aşteptate. Dacă aceste creşteri sunt persistente sau progresive, medicamentul ar trebui întrerupt.

Acest medicament trebuie să fie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi mari de alcool şi/sau au antecedente de boli hepatice. Boli hepatice active sau creşteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice sunt o contraindicaţie pentru utilizarea de lovastatină.

În absenţa unui tratament, este de aşteptat ca frecvenţa opacifierii cristalinului să crească în timp, ca rezultat al îmbătrânirii. Date din studiile clinice pe termen lung nu indică nici un efect advers al lovastatinei asupra lentilelor ochiului.

Hipercolesterolemia familială homozigotă

La pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, lovastatina a fost mai puţin eficientă, posibil din cauza absenţei receptorilor pentru LDL-colesterol la aceşti pacienţi.

Hipertrigliceridemia

Lovastatina are doar efecte moderate de scădere a nivelelor trigliceridelor şi nu este indicată atunci când hipertrigliceridemia este anomalia de bază )de exemplu în hiperlipidemiile de tip I, IV şi V).

Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8.). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scăderea ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

În studiile controlate limitate (vezi pct 4.8 și 5.1), nu a existat nici un efect detectabil asupra creșterii sau maturizării sexuale la băieți adolescenți sau pe durata ciclului menstrual la fete.

Adolescentele ar trebui să fie consiliate cu privire la metodele contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu lovastatin (vezi pct 4.3 și 4.6). Efectul lovastatinei nu a fost studiat în mod adecvat la copii la pre-pubertate sau fete pre- menarhă, nici la pacientii mai tineri de 10 de ani.

Medostatin conţine lactoză: pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază, Lapp, sau malabsorbţie glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Riscul de miopatie şi de rabdomioliză creşte cu administrarea concomitentă de lovastatină cu gemfibrozil, fibraţi şi niacin (acid nicotinic) (> 1 g/zi). Efectele altor produşi farmaceutici asupra lovastatinului au ca substrat citocromul p4503a4, dar nu au nici un efect inhibitor asupra HMG-CoA reductazei şi prin urmare concentraţia plasmatică a acestor produşi nu este modificată.

Inhibitorii citocromului P450 3A4 cresc riscul de miopatie şi rabdomioliză prin creşterea concentraţiei de

HMG-CoA reductazei, în plasmă în timpul tratamentului cu lovastatină. Aceşti inhibitori de citorom

P4503A4 sunt reprezentaţi de : itraconazol, ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori de protează HIV şi nefazodonă ; de aceea, asocierea lovastatinei cu aceste medicamente este contraindicată. Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină este inevitabil din punct de vedere medical, terapia cu lovastatină ar trebui să fie suspendată. Este necesară prudenţă atunci când lovastatină este combinată ciclosporină şi verapamil.

Ciclosporina : Riscul de miopatie/rabdomioliză este crescut în cazul administrării de ciclosporină în special cu doze mai mari de lovastatină. Prin urmare, doza de lovastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la pacienţii care primesc medicaţie concomitentă cu ciclosporină. Deşi mecanismul de acţiune nu este complet cunoscut a fost demonstrat că ciclosporina creştea biodisponibilitatea HMG-CoA reductazei, probabil prin inhibarea CYP3A4.

Danazol : Riscul de miopatie/rabdomioliză este crescut în cazul administrării de doze mai mari lovastatină cu danazol.

Amiodaronă şi verapamil

Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut atunci când amiodarona sau verapamil sunt administrate în asociere cu doze mari de inhibitori ai HMG-CoA reductazei Prin urmare, doza de lovastatină nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi, la pacienţii trataţi concomitent cu amiodarona sau verapamil.

Acid fusidic

Riscul de miopatie poate creşte atunci când acidul fusidic este utilizat împreună cu un membru al clasei de inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Pacienţii trataţi cu acid fusidic şi lovastatinăi trebuie monitorizaţi îndeaproape.

Suc de grapefruit

Sucul de grapefruit inhibă citocromului P450 3A4. Consumul de cantităţi mari de suc de grapefruit (mai mult de un litru pe zi) şi lovastatină a determinat o creştere semnificativă a activităţii HMG-CoA reductazei în plasmă. De aceea, se recomandă a se evita consumul de suc de grapefruit în timpul tratamentului cu lovastatină.

Când este administrată lovastatină împreună cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină poate fi crescut la unii pacienţi. Înainte de a începe tratamentul cu lovastatină, este recomandată determinarea timpului de protrombină la pacienţii care iau tratament cu anticoagulante, precum şi în timpul tratamentului pentru a fi siguri că nu există modificări substanţiale ale timpului de protrombină. Dacă se modifică doza de lovastatină, aceeaşi procedură trebuie repetată. Tratamentul cu lovastatină nu se asociază cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu beneficiază de tratament anticoagulant.

Propranolol

La voluntari, nu s-au identificat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic după administrarea concomitentă de doze unice de lovastatină şi propranolol.

La pacienţii cu hipercolesterolemie, administrarea concomitentă de digoxină şi lovastatină nu a avut efect asupra concentraţiei plasmatice a digoxinei.

În studiile clinice, lovastatina a fost administrată împreună cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), beta-blocante, antagonişti de calciu (cu excepţia verapamilului), diuretice, şi antiinflamatorii nesteroidien. medicamente hipoglicemiante (cloropropamida, glipizida, glyburide, insulina) şi nu există dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic

Nu a fost stabilită siguranţa administrării lovastatinei la femeile gravide. S-a demonstrat că lovastatina produce malformaţii scheletice la şoareci şi şobolani la concentraţii plasmatice de 40 de ori mai mari decât cele la care este expus omul. Atunci când medicamentul a fost administrat la şoareci şi şobolani în doze mici (de 3 - 8 ori mai mari decât dozele uzuale folosite la om) nu au fost observate malformaţii ale fătului. Rar, au fost raportate malformaţii congenitale ca urmare a administrării intrauterine de inhibitori de HMG-CoA reductaza. La un copil născut dintr-o mama care a luat lovastatina şi sulfat de dextroamfetamina în timpul primului trimestru de sarcină, au fost raportate: deformare osoasă congenitală severă, fistulă traheo-esofagiana şi atrezie anală (asociere Vater).

Lovastatina poate fi administrata la femeile în perioada fertilă numai când este puţin probabil ca aceste paciente să rămână gravide şi acestea au fost informate despre riscul potenţial. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu lovastatina, trebuie întreruptă administrarea acesteia şi pacienta trebuie informată din nou despre riscul potenţial asupra fetusului.

Nu se ştie dacă lovastatina se excretă în laptele matern la om. Pentru că există un potenţial de reacţii adverse grave la sugari, femeile care primesc lovastatina trebuie să întrerupă alăptarea.

Medostatin nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Lovastatina este, în general, bine tolerată. Reactiile adverse sunt moderate şi tranzitorii.

Frecvenţa următoarelor efecte, ce au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau după punerea pe piaţă, sunt ordonate pe baza evaluării incidenţei în 2 studii clinice mari, pe termen lung, EXCEL şi

AFCAPS/TexCAPS, cu 8245 şi, respectiv, 6605 pacienţi. Durata studiilor a fost de 5,2 ani (AFCAPS) şi, respectiv, 48 săptămâni (EXCEL). În studiul AFCAPS/TexCAPS întreruperea tramentului s-a făcut doar după raportarea de reacţii adverse serioase sau reacţii adverse provocate de medicament. În plus au fost raportate creşteri ale nivelelor serice ale transaminazelor si CK. Pentru EXCEL, au fost raportate toate reacţiile adverse. Dacă incidenţa reacţiilor adverse după administrarea lovastatinei au fost mai redusă sau similară faţă de placebo şi dacă s-au raportat efecte adverse spontane, aceste reacţii adverse au fost introduse în categoria ' rare”.

La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:

Tulburări ale somnului, incluzând isomnie si coşmaruri;

Amnezie;

Disfuncţii sexuale;

Cazuri excepţionale de boală pulmonară intersitiţiala, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct.4.4).

Reacţiile adverse au fost clasificate după cum urmează: Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente(≥ 1/100, şi 1/10), Mai puţin frecvente(≥ 1/1000, şi <1/100), Rare (≥ 1/10.000, şi <1/1000), Foarte rare(<1/10,000), şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile.

Rare: vedere înceţoşată

Frecvente: constipaţie, dispepsie

Rare: durere abdominală, diaree, gură uscată, balonare, greaţă, vărsături

Rare: oboseală

Rare: icter colestatic, hepatită

Rare: anorexie

Afecţiunile musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Rare: miopatie, rabdomioliză, mialgii, crampe musculare

Rare: ameţeli, disgeuzie, cefalee, parestezii, neuropatie periferică

Rare: insomnie, tulburări mintale, inclusiv anxietate, tulburări ale somnului

Mai puţin frecvente: prurit

Rare: alopecie, eritem multiform, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, erupţii cutanate, urticarie, necroliză epidermică toxică.

Foarte rar s-a raportat un sindrom de hipersensibilitate care a inclus una sau mai multe din următoarele manifestări: angioedem, sindrom lupoid, polimialgie, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, leucopenie, eozinofilie, anemie hemolitică, pozitivitatea a anticorpilor antinucleari (ANA), rată de sedimentare a hematiilor crescută, artrită, artralgii, urticarie, astenie, fotosensibilitate, febră, eritem, frisoane, stare generală de rău şi tuse uscată.

Mai puţin frecvente: creşteri ale transaminazelor (> 3 x ale limitei superioare ale valorilor normale confirmate prin teste repetate)

Rare: alte anomalii ale valorilor testelor funcţionale hepatice, inclusiv valori crescute ale bilirubinei şi fosfatazei alcaline, creşterea nivelului de ser în CK (datorează în fracţiune de non-cardiace CK

Terapia asociată: atunci când lovastatina este administrată concomitent cu alte medicamente hipolipemiante (gemfibrozil, probucol etc.) sau medicamente imunosupresoare apare o incidenţă crescută de dezvoltare a miopatiei (vezi pct.4.4).

Următoarele reacţii adverse au fost asociate cu medicamentele din această clasă. Nu toate efectele enumerate mai jos au fost asociate cu tratamentul cu lovastatina.

Crampe musculare, mialgie, miopatie, rabdomioliza, artralgii.

Disfuncţii ale anumitor nervi cranieni (inclusiv alterări ale gustului, afectarea mişcărilor oculare, pareză facială), tremor, ameţeală, vertij, pierderea memoriei, parestezie, neuropatie periferică, paralizia nervilor periferici, anxietate, insomnie, depresie.

Tulburări ale sistemului imunitar: rar a fost raportat un sindrom de hipersensibilitate aparentă care include una sau mai multe dintre următoarele reacţii: anafilaxie, angioedem, sindrom lupoid, polimialgie reumatică, vasculită, purpură, trombocitopenie, leucopenie, anemie hemolitică, anticorpi antinucleari, creşterea VSH, eozinofilie, artrita, artralgie, urticarie, astenie, fotosensibilitate, febră, eritem facial, dispnee, necroza epidermică toxică, eritem multiform, inclusiv sindrom Stevens - Johnson.

Pancreatită, hepatită, inclusiv hepatită cronică activă, icter colestatic, modificări lipidice în ficat, rar ciroza, necroză hepatică fulminantă şi hepatom, anorexie, vomă.

Alopecie, prurit. A fost raportată o varietate de modificări ale pielii (de exemplu noduli, decolorare, uscăciunea pielii/membranelor mucoase, modificări ale fanerelor) .

Ginecomastie, pierderea libidoului, disfuncţie erectilă.

Agravarea cataractei, oftalmoplegie.

Creşteri ale transaminazei, fosfatazei alcaline, γ - glutamiltranspeptidazei şi bilirubinei; anomalii ale funcţei tiroidiene.

Siguranța și eficacitatea lovastatinei (10, 20 si 40 mg pe zi ) la 100 de copii de vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani. cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate în studii clinice controlate cu o durata de 48 de săptămâni, la băieți adolescenți și o durata de 24 săptămâni la fete care sunt la cel puţin un an după menarhă. Dozele mai mari de 40 mg nu au fost studiate la această populație. Profilul de siguranță al lovastainei obținut din aceste studii limitate, controlate a fost în general similar cu cel obtinut pentru adulților; cu excepția unei reduceri semnificative statistic a nivelului de LH la adolescente tratate cu lovastatin.

Nu a existat nici un efect detectabil asupra creșterii sau maturizării sexuale la băieții adolescenți sau pe perioada ciclului menstrual la femei (vezi pct 4.4 și 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj.

Cinci voluntari sănătoşi de sex masculin, au primit până la 200 mg lovastatina, în doză unică, fără să apară reacţii adverse semnificative clinic.

Au fost raportate numai câteva cazuri de supradozare accidentală cu lovastatina.

Pacienţii nu au prezentat simptome specifice şi nu au rămas cu sechele.

Doza maximă ingerată a fost 5-6 g. Nu este cunoscut dacă lovastatina şi metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante,hipocolesterolemiante şi hipertrigliceridemiante, inhibitori ai

CoA-REDUCTAZEI, codul ATC: C10AA02

Lovastatina este un hipolipemiant izolat dintr-o tulpina de Aspergillus terreus. După ingestia orală a lovastatinei, o lactonă inactivă, aceasta este hidrolizată la forma corespunzătoare  - hidroxiacid. Acesta este metabolitul principal şi un inhibitor al 3 - hidroxi - 3 metilglutaril - coenzima A (HMG - CoA) reductaza.

Această enzima catalizează conversia HMG - CoA la mevalonat, care este o etapă precoce şi limitativă în biosinteza colesterolului.

Lovastatina reduce atât valorile concentraţiei normale de colesterol, cât şi valorile crescute ale concentraţiei de LDL-colesterol. LDL -colesterolul este format din VLDL-colesterol şi este catabolizat predominant datorită receptorilor LDL cu afinitate mare. Mecanismul reducerii LDL-colesterolului poate implica atât scăderea concentraţiilor de VLDL- colesterol, cât şi inducerea receptorilor LDL, ceea ce duce la reducerea producţiei şi/sau creşterea catabolismului LDL-colesterolului. Apolipoproteina B scade, de asemenea, semnificativ în timpul tratamentului cu lovastatina. Deoarece fiecare particulă de LDL-colesterol conţine o molecula de apolipoproteina B şi în alte lipoproteine se găseşte o cantitate mică de apolipoproteina B, aceasta sugerează puternic că lovastatina nu determină doar pierderea colesterolului din LDL, ci reduce şi concentraţia particulelor circulante de LDL.

De asemenea, lovastatina poate produce creşteri de intensitate variabilă a HDL-colesterol şi reduceri moderate ale VLDL- colesterolului şi trigliceridelor plasmatice. Efectele lovastatinei asupra Lp(a), fibrinogenului şi a altor markeri biochimici independenti ai riscului de boală coronariană sunt necunoscute.

Într-un dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, 132 de băieți, cu vârsta cuprinsă între 10 și17 ani, cu hipercolesterolemia familială heterozigotă (LDL-C 189-500 mg/dl) au fost randomizaţi pentru administrare de lovastatină (n = 67) sau placebo (n = 65) timp de 48 săptămâni.

Doza de lovastatin aministrată o dată pe zi, seara a fost de 10 mg pentru primele 8 săptămâni, 20 mg pentru a doua 8 săptămâni, și după aceea 40 mg. Lovastatina a scăzut semnificativ valoarea medie inițială totală-C cu 19,3%, medie LDL-C cu 24,2% și nivelurile medii de apolipoproteinei B cu 21%.

În mod similar într-un alt studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, 54 de fete cu vârsta cuprinsă între 10 și17 ani, care au fost cel puțin un an după menarhă, cu hipercolesterolemia familială heterozigotă (LDL-C 160-400 mg/dl) au fost randomizațe pentru administrare de lovastatină (n = 35) sau placebo (n = 19) timp de 24 săptămâni. Doza de lovastatin o dată pe zi, seara a fost de 20 mg pentru primele 4 săptămâni, și 40 mg ulterior.

Lovastatina a scăzut în mod semnificativ valoarea medie inițială totală-C cu 22,4%, medie LDL-C cu 29,2%, nivelurile medii de apolipoproteinei B cu 24,4%, iar nivelurile trigliceridelor mediane cu 22,7%.

Siguranța și eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii.

Eficacitatea pe termen lung a terapiei cu lovastatină, în copilărie la reducerea morbidității și mortalității la vârsta adultă nu a fost stabilită.

Lovastatina este o lactonă rapid hidrolizată in vivo în forma corespunzătoare  - hidroxiacid, un inhibitor potent de HMG - CoA reductază.

După administrarea orală de lovastatină marcată cu C14, 10% din doză a fost excretată în urină şi 83% în fecale. Proporţia excretată în fecale, reprezentând echivalentul medicamentului absorbit excretat în bilă, apreciat prin radioactivitate (lovastatina şi metaboliti 14C), atinge un maxim la 2 ore şi scade rapid la aproximavix 10% din valoarea maximă la 24 ore după administrare. Absorbţia lovastatinei estimată relativ la o doza intravenoasă de referinţă a fost de aproximativ 30% din doza orală la fiecare dintre cele 4 specii de animale testate. În studiile la animale, după administrare orală, lovastatina a avut o selectivitate mare pentru ficat, unde a atins concentraţii substanţial mai mari decât în alte ţesuturi. Lovastatina prezintă fenomen extensiv de prim pasaj hepatic, principalul său loc de acţiune, cu excreţia ulterioară a metaboliţilor săi în bilă. Ca o consecinţă a extracţiei hepatice extensive a lovastatinei, disponibilitatea medicamentului în circulaţia generală este mică şi variabilă. Într-un studiu la 4 pacienţi hipercolesterolemici care au primit o singură doză, s-a estimat că mai puţin de 5% din doza orală de lovastatina a ajuns în circulatia generală ca inhibitor activ. După administrarea comprimatelor de lovastatina, coeficientul de variaţie, calculat ca medie a variaţiilor individuale, a fost de aproximativ 40% din AUC a activitătii inhibitorii totale î circulaţia generală.

Atât lovastatina cât şi metabolitul său β-hidroxiacid sunt legaţi de proteinele plasmatice umane în proporţie mare (>95%). Studiile la animale au arătat că lovastatina traversează bariera hematoencefalică şi placentară.

Principalii metaboliţi activi prezenţi în plasma umană sunt β-hidroxiacidul lovastatinei şi derivatul său 6’-hidroxi şi doi metaboliţi suplimentari. Concentraţiile plasmatice maxime, atât ale inhibitorilor activi cât şi ale celor totali, au fost atinse în 2-4 ore de la administrare. În timp ce dozele terapeutice recomandate sunt între 20 şi 80 mg/zi, linearitatea activităţii inhibitorii în circulatia generală a fost stabilită printr-un studiu ce a utilizat o singură doză de lovastatina de 60-120 mg.

Cu doza zilnică unică, concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor totali au atins un nivel constant între a doua şi a treia zi de tratament. Atunci când lovastatina a fost administrată pe stomacul gol, concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor totali au fost în medie de două treimi faţă de cele observate în cazul administrării lovastatinei după o masă test standard.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei de 10-30 ml/min), concentraţia plasmatică a inhibitorilor totali după o singură doză de lovastatină a fost de aproximativ două ori mai mare decât cea obţinută la voluntarii sănătoşi.

Într-un studiu de carcinogenitate de 21 de luni la şoareci a existat o creştere semnificativă statistic a incidenţei carcinoamelor hepatocelulare şi a adenoamelor, atât la femele cât şi la masculi, la o doza de 500 mg/kg şi zi. Aceasta doză a determinat o expunere plasmatică totală a medicamentului de 3-4 ori mai mare decât la oamenii cărora li s-au administrat dozele maxime recomandate de lovastatină. Nu au fost observate creşteri tumorale la doze de 20-100 mg/kg şi zi, doze care au produs o expunere plasmatică totală a medicamentului de 0,3-2 ori mai mare decât dozele de 80 mg/zi administrate la oameni. O creştere semnificativă statistic a adenoamelor pulmonare a fost observată la şoarecii femelă după o expunere la medicament de 4 ori mai mare decât la om.

A existat o creştere a incidenţei papilomului în mucoasa ne-granulară a stomacului şoarecilor, incepând de la o expunere de 1-2 ori mai mare decât la oameni. Mucoasa glandulară nu a fost afectată. Mucoasa stomacului uman conţine numai mucoasa glandulară.

Intr-un studiu de carcinogenitate de 24 de luni la şobolani, a existat o relaţie pozitivă de tip doza-efect privind carcinogenitatea hepatocelulară la masculi, la o expunere la medicament de 2 - 7 ori mai mare decât cea a unui om care primeşte 80 mg/zi.

Nu a fost observată mutagenitate în cadrul testului microbial mutagen folosind tulpini de Salmonella

Typhimurium cu sau fără activarea metabolică a ficatului şobolanului sau şoarecelui. În plus, nu s-au observat afectări ale materialului genetic în cadrul testului eluţiei alcaline in vitro care a folosit hepatocite de şoarece sau şobolan, a studiului privind riscul mutagen pe celule de mamifer V-79 şi a studiului in vitro al aberaţiilor cromozomiale pe celule CHO sau a testului in vivo privind apariţia aberaţiilor cromozomiale la nivelul măduvei osoase a şoarecilor.

Atrofia testiculară determinată de medicament, scăderea spermatogenezei, degenerarea spermatocitelor şi formarea de celule gigant au fost observate la câini, începând de la o doza de 20 mg/kg şi zi. Nu au fost descoperite efecte ale lovastatinei asupra fertilităţii în studiile cu lovastatina la şobolani.

Lovastatina a produs malformaţii scheletale la şoareci şi sobolani la concentraţii plasmatice de 40 de ori mai mari decât expunerea la om.

Atunci când medicamentul a fost administrat la şoareci, şobolani şi iepuri în doze mai mici (de 3-8 ori mai mari decât cele obişnuite la om) nu au fost observate malformaţii fetale.

Lactoză monohidrat

Amidon pregelatinizat

Celuloză microcristalină

Butilhidroxianisol (E 320)

Stearat de magneziu

Indigotină, lac de aluminiu (E 132)

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate

Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate

Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate

Fără cerinţe speciale.

MEDOCHEMIE LTD. 1-10 Constantinoupoleos St., Limassol,

Cipru

8742/2016/01-02-03

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2016

Martie 2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .