MAYZENT 0.25mg comprimate filmate prospect medicament

Mayzent 0,25 mg comprimate filmate

Mayzent 1 mg comprimate filmate

Mayzent 2 mg comprimate filmate

Mayzent 0,25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține siponimod acid fumaric, echivalentul a siponimod 0,25 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 59,1 mg și lecitină din soia 0,092 mg.

Mayzent 1 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține siponimod acid fumaric, echivalentul a siponimod 1 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 58,3 mg și lecitină din soia 0,092 mg.

Mayzent 2 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține siponimod acid fumaric, echivalentul a siponimod 2 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 57,3 mg și lecitină din soia 0,092 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat fimat

Mayzent 0,25 mg comprimate filmate

Comprimat filmat rotund, biconvex, cu margini teșite, de culoare roșu pal, cu diametrul aproximativ de 6,1 mm, cu logo-ul companiei pe o parte și 'T” pe cealaltă parte.

Mayzent 1 mg comprimate filmate

Comprimat filmat rotund, biconvex, cu margini teșite, de culoare violet-alb, cu diametrul aproximativ de 6,1 mm, cu logo-ul companiei pe o parte și 'L” pe cealaltă parte.

Mayzent 2 mg comprimate filmate

Comprimat filmat rotund, biconvex, cu margini teșite, de culoare galben pal, cu diametrul aproximativ de 6,1 mm, cu logo-ul companiei pe o parte și 'II” pe cealaltă parte.

Mayzent este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu scleroză multiplă secundar progresivă (SPMS), cu boală activă evidențiată prin recidive sau caracteristici imagistice ale activității inflamatorii (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu siponimod trebuie iniţiat şi supervizat de un medic experimentat în tratamentul sclerozei multiple.

Înainte de începerea tratamentului, pacienții trebuie să efectueze un test de genotipare pentru CYP2C9 pentru a li se stabili statusul de metabolizator CYP2C9 (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2).

Siponimod nu trebuie utilizat la pacienții cu genotip CYP2C9*3*3 (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.2).

Începerea tratamentului

Tratamentul trebuie început cu un pachet/kit de titrare pentru 5 zile. Tratamentul începe cu 0,25 mg o dată pe zi în zilele 1 și 2, urmat de doze cu administrare o dată pe zi de 0,5 mg în ziua 3, 0,75 mg în ziua 4 și 1,25 mg în ziua 5, pentru a se atinge doza prescrisă de siponimod de întreținere a pacientului cu începere din ziua 6 (vezi Tabelul 1).

În primele 6 zile de la începerea tratamentului, doza zilnică recomandată trebuie administrată o dată pe zi, dimineața, cu sau fără alimente.

Tabelul 1 Schema de creștere treptată a dozei pentru atingerea dozei de întreținere

Titrare Doza titrată Schemă de titrare Doză

Ziua ,25 mg 1 x 0,25 mg

Ziua 2 0,25 mg 1 x 0,25 mg

Ziua 3 0,5 mg 2 x 0,25 mg CREȘTERE TREPTATĂ A DOZEI

Ziua 4 0,75 mg 3 x 0,25 mg

Ziua 5 1,25 mg 5 x 0,25 mg

Ziua 6 2 mg x 2 mg1 ÎNTREȚINERE 1 La pacienții cu genotip CYP2C9*2*3 sau *1*3, doza recomandată de întreținere este de 1 mg administrat o dată pe zi (1 x 1 mg sau 4 x 0,25 mg) (vezi mai sus și pct. 4.4 și 5.2). Expunere suplimentară la 0,25 mg în ziua 5 nu compromite siguranța pacientului.

La pacienții cu genotip CYP2C9*2*3 sau *1*3, doza recomandată de întreținere este de 1 mg (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Doza recomandată de întreținere de siponimod la pacienții cu toate celelalte genotipuri CYP2C9 este de 2 mg.

Mayzent se administrează o dată pe zi.

Doză(e)omisă(e) în timpul începerii tratamentului

În primele 6 zile de tratament, dacă este omisă o doză de titrare într-o zi, tratamentul trebuie reînceput cu un nou pachet/kit de titrare.

Doză omisă după ziua 6

Dacă este omisă o doză, doza prescrisă trebuie administrată la următoarea dată programată; doza următoare nu trebuie dublată.

Reînceperea terapiei de întreținere după întreruperea tratamentului

Dacă tratamentul de întreținere este întrerupt timp de 4 sau mai multe doze zilnice consecutive, siponimod trebuie reînceput cu un nou pachet/kit de titrare.

Siponimod nu a fost studiat la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă. Studiile clinice au inclus pacienți cu vârsta de până la 61 ani. Siponimod trebuie utilizat cu precauție la vârstnici din cauza datelor insuficiente privind siguranța și eficacitate (vezi pct. 5.2).

Pe baza studiilor farmacologice clinice, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Siponimod nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) (vezi pct. 4.3). Cu toate că nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată, trebuie procedat cu precauţie când se începe tratamentul la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea siponimod la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Administrare orală. Siponimod se administrează cu sau fără alimente.

Comprimatele filmate trebuie înghițite întregi, cu apă.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau alune, soia sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Sindrom imunodeficitar.

- Antecedente de leucoencefalopatie multifocală progresivă sau meningită criptococică.

- Neoplazii active.

- Insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh).

- Pacienți care, în ultimele 6 luni au prezentat infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT), insuficiență cardiacă decompensată (care necesită tratament în ambulator) sau insuficiență cardiacă New York Heart

Association (NYHA) clasa III/IV (vezi pct. 4.4).

- Pacienți cu antecedente de bloc atrioventricular (AV) bloc AV de gradul II de tip II Mobitz, bloc AV de gradul III, bloc cardiac sino-atrial sau sindromul sinusului bolnav, dacă aceștia nu au stimulator cardiac (vezi pct. 4.4).

- Pacienți homozigoți pentru genotipul CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (metabolizator slab).

- În timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficiente (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Risc de infecții

Un efect farmacodinamic esenţial al siponimod este scăderea numărului de limfocite periferice, în funcție de doză, la 20-30% din valorile iniţiale. Aceasta este cauzat de sechestrarea reversibilă a limfocitelor în ţesuturile limfoide (vezi pct. 5.1).

Efectele asupra sistemului imunitar pot crește riscul apariției infecțiilor (vezi pct. 4.8).

Înainte de începerea tratamentului, trebuie obţinută o hemoleucogramă (HLG) (veche de cel mult 6 luni sau după întreruperea tratamentului anterior). Se recomandă evaluări periodice ale HLG la 3 până la 4 luni de la inițierea tratamentului și cel puțin anual ulterior și în cazul apariției semnelor unei infecții. Un număr absolut de limfocite <0,2 x 109/l, dacă este confirmat, trebuie să determine scăderea dozei la 1 mg, pentru că, în studiile clinice, doza de siponimod a fost scăzută la pacienții cu număr absolut de limfocite <0,2 x 109/l. Un număr absolut de limfocite confirmat <0,2 x 109/l la un pacient caruia i s-a administrat deja siponimod 1 mg trebuie să determine întreruperea terapiei cu siponimod până când nivelul atinge valoarea de 0,6 x 109/l atunci când poate fi avută în vedere reînceperea administrării siponimod.

Începerea tratamentului trebuie amânată la pacienţii cu infecţii active severe până la rezolvarea acestora. Dat fiind că efectele farmacodinamice reziduale, cum sunt efecte de scădere a numărului de limfocite periferice, pot persista până la 3 până la 4 săptămâni de la întreruperea tratamentului, trebuie să se monitorizeze apariția infecțiilor în toată această perioadă (vezi mai jos secțiunea 'Întreruperea tratamentului cu siponimod”).

Pacienții trebuie instruiți să raporteze prompt medicului lor apariția unor simptome ale infecției.

Trebuie utilizate strategii de diagnostic şi terapeutice eficiente la pacienţii cu simptome de infecţie în timpul tratamentului. Trebuie avută în vederea întreruperea tratamentului cu siponimod dacă un pacient dezvoltă o infecție severă.

Au fost raportate cazuri de meningită criptococică (CM) în asociere cu administrarea siponimod.

Pacienții care prezintă simptome și semne ale CM trebuie să fie supuși unei prompte evaluări în scopul diagnosticării. Trebuie întreruptă administrarea siponimod până când CM este exclusă. Dacă se stabilește diagnosticul de meningită criptococică, trebuie inițiat tratament adecvat.

Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) au fost raportate la administrarea siponimod (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să fie atenți la simptomele clinice sau rezultatele examenelor de imagistică medicală cu rezonanță magnetică (RMN) care pot sugera LMP. Dacă se suspectează LMP, tratamentul cu siponimod trebuie suspendat până când LMP a fost exclusă. Dacă

LMP este confirmată, tratamentul cu siponimod trebuie întrerupt.

Sindromul inflamator de reconstituire imună (IRIS) a fost raportat la pacienţii trataţi cu modulatori ai receptorilor sfingozin 1-fosfat (S1P), inclusiv siponimod, care au dezvoltat LMP şi, ulterior, au întrerupt definitiv tratamentul. IRIS se prezintă ca un declin clinic al stării pacientului care poate fi rapid, poate duce la complicații neurologice grave sau deces și este adesea asociat cu modificări caracteristice la examenul RMN. Timpul până la debutul IRIS la pacienţii cu LMP a fost, de obicei, de la săptămâni la luni după întreruperea administrării modulatorului receptorului S1P. Trebuie efectuată monitorizarea dezvoltării IRIS şi tratamentul adecvat al inflamaţiei asociate.

Infecție virală cu herpes

Au apărut cazuri de infecție virală cu herpes (inclusiv cazuri de meningită sau meningoencefalită cauzată de virusul varicela zoster [VZV]) în asociere cu siponimod în orice moment, pe durata tratamentului. Dacă apar meningita sau meningoencefalita cauzate de herpes, administrarea siponimod trebuie întreruptă și trebuie administrat tratament pentru infecția respectivă. Pacienții fără antecedente de varicelă confirmate de medic sau fără documentație care să ateste o schemă completă de vaccinare împotriva VZV trebuie testați pentru depistarea anticorpilor pentru VZV înainte de începerea administrării siponimod (a se vedea mai jos secțiunea 'Vaccinare”).

Se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin anti-varicela la pacienții fără anticorpi înainte de începerea tratamentului cu siponimod, după care începerea tratamentului trebuie amânată timp de 1 lună pentru a se permite obținerea unui efect complet al vaccinării (vezi pct. 4.8).

Utilizarea vaccinurilor atenuate vii trebuie evitate atunci când pacienții administrează siponimod și timp de 4 săptămâni de la oprirea tratamentului (vezi pct. 4.5).

Alte tipuri de vaccinuri pot fi mai puțin eficace dacă sunt administrate în timpul tratamentului cu siponimod (vezi pct. 4.5). Se recomandă întreruperea tratamentului cu 1 săptămână înainte de vaccinarea planificată și timp de până la 4 săptămâni după administrarea vaccinării. Dacă se oprește terapia cu siponimod în vederea efectuării vaccinării, trebuie avută în vedere reapariția activității bolii (a se vedea mai jos secțiunea 'Oprirea tratamentului cu siponimod”).

Administrarea concomitentă cu terapii antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare

Terapiile antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare (inclusiv corticosteroizi) trebuie administrate concomitent cu precauție din cauza riscului apariției unor efecte aditive asupra sistemului imunitar pe durata unei astfel de terapii (vezi pct. 4.5).

Edemul macular

Edemul macular, cu sau fără simptome vizuale, a fost raportat mai frecvent la administrarea siponimod (1,8%) decât la administrarea placebo (0,2%) în studiul clinic de fază III (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele 3-4 luni de tratament. Prin urmare, se recomandă o evaluare oftalmologică la 3-4 luni de la iniţierea tratamentului. Dat fiind că cazuri de edem macular au apărut, de asemenea, la administrarea tratamentului pe termen lung, pacienții trebuie să raporteze tulburările vizuale în orice moment în timp ce administrează terapia cu siponimod și se recomandă o evaluare a fundului de ochi, inclusiv a maculei.

Tratamentul cu siponimod nu trebuie început la pacienții cu edem macular înainte de rezolvarea acestuia.

Siponimod trebuie administrat cu precauție la pacienții cu antecedente de diabet zaharat, uveită sau boală retiniană existentă/co-existentă, din cauza unei creșteri posibile a riscului de apariție a edemului macular (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca acești pacienți să efectueze o evaluare oftalmologică înainte de începerea terapiei și regulat în timpul administrării terapiei cu siponimod pentru a se depista edemul macular.

Nu a fost evaluată continuarea tratamentului cu siponimod la pacienţii cu edem macular. Se recomandă ca tratamentul cu siponimod să fie întrerupt dacă pacientul prezintă edem macular. Decizia de a relua tratamentul cu siponimod după remiterea edemului macular trebuie să aibă în vedere posibilele beneficii şi riscuri ale fiecărui pacient în parte.

Începerea tratamentului cu siponimod conduce la diminuarea tranzitorie a frecvenţei cardiace și, de asemenea, poate fi asociată cu întârzieri de conducere atrioventriculară (vezi pct. 4.8 și 5.1). Ca urmare, la începutul tratamentului se aplică o schemă de titrare pentru a se obține o doză de întreținere în ziua 6 (vezi pct. 4.2).

După administrarea primei doze, scăderea frecvenţei cardiace începe în interval de o oră și scăderea maximă din ziua 1 are loc la aproximativ 3 până la 4 ore. Odată cu creșterea continuă a dozei, se observă scăderi ulterioare ale frecvenței cardiace în zilele ulterioare, cu o scădere maximă față de ziua 1 (valoarea inițială) atinsă în ziua 5 spre 6. Scăderea zilnică post-doză a frecvenței cardiace medii orare absolute este observată ca fiind cea mai mare în ziua 1, cu pulsul scăzând, în medie, cu 5 până la 6 bătăi pe minut (bpm). Scăderile post-doză din zilele următoare sunt mai puțin pronunțate. Odată cu dozarea continuă, frecvența cardiacă începe să crească după ziua 6 și atinge valori asociate cu administrarea placebo în interval de 10 zile de la inițierea tratamentului.

Rar a fost observată o frecvență cardiacă mai mică de 40 bpm. Întârzierile de conducere atrioventriculară manifestate în cele mai multe dintre cazuri ca bloc atrioventricular (AV) de gradul I (interval PR prelungit pe electrocardiogramă). În studiile clinice, blocul AV de gradul II, de obicei, de tip I Mobitz (Wenckebach), a fost observat la mai puțin de 1,7% dintre pacienți la momentul inițierii tratamentului.

Majoritatea evenimentelor bradiaritmice sau întârzierilor de conducere atrioventriculară au fost asimptomatice, tranzitorii și s-au remis în decurs de 24 de ore și nu au necesitat întreruperea tratamentului. În cazul în care apar simptome post-administrare (amețeli, dureri toracice non-cardiace și cefalee), trebuie inițiat un tratament adecvat clinic și monitorizarea trebuie continuată până la rezolvarea simptomelor. Dacă este necesar, reducerea frecvenței cardiace induse de siponimod poate fi inversată prin administrarea parenterală de doze de atropină sau izoprenalină.

Recomandare de începere a tratamentului la pacienții cu anumite boli cardiace preexistente

Ca măsură de precauție, pacienții cu următoarele afecțiuni cardiace trebuie monitorizați pe o perioadă de 6 ore de la administrarea primei doze de siponimod pentru depistarea de semne și simptome ale bradicardiei (vezi și pct. 4.3):

- bradicardia sinusală (frecvență cardiacă <55 bpm),

- antecedente de bloc AV de gradul I sau II [tip I Mobitz],

- antecedente de infarct miocardic sau

- antecedente de insuficiență cardiacă (pacienți cu NYHA clasele I și II).

La acești pacienți, se recomandă efectuarea unei electrocardiograme (EKG) înainte de administrarea dozei și la sfârșitul perioadei de observație. Dacă apar bradiaritmie post-dozare sau simptome asociate conducerii cardiace sau dacă examenul EKG la 6 ore post-doză arată un nou debut de bloc AV de gradul II sau mai mare QTc ≥500 msec, trebuie început un tratament adecvat și monitorizarea trebuie continuată până la rezolvarea simptomelor/ameliorarea rezultatelor. Dacă este necesar tratament farmacologic, trebuie continuată monitorizarea peste noapte și trebuie repetată monitorizarea la 6 ore după a doua doză.

Din cauza riscului de apariție a tulburărilor severe de ritm cardiac sau a bradicardiei semnificative, siponimod nu trebuie utilizat la pacienții cu:

- antecedente de bradicardie simptomatică sau sincopă recurentă,

- hipertensiune arterială necontrolată sau

- apnee nocturnă netratată severă.

La acești pacienți, tratamentul cu siponimod trebuie avut în vedere numai dacă beneficiile anticipate depășesc riscurile potențiale. Trebuie consultat un medic cardiolog înainte de începerea tratamentului pentru a se stabili strategia optimă de monitorizare.

Un studiu detaliat privind QT nu a demonstrat niciun efect semnificativ direct de prelungire a QT.

Siponimod nu este asociat cu un potențial aritmogen asociat cu prelungirea QT. Începerea tratamentului poate duce la o frecvență cardiacă scăzută și prelungire indirectă a intervalului QT în faza de titrare. Siponimod nu a fost studiat la pacienții cu prelungire semnificativă a intervalului QT (QTc >500 msec) sau care au fost tratați cu medicamente pentru prelungirea intervalului QT. Dacă tratamentul cu siponimod este avut în vedere la pacienții cu prelungire semnificativă preexistentă a intervalului QT sau care sunt deja tratați cu medicamente pentru prelungirea intervalului QT cu proprietăți aritmogene, trebuie consultat un medic cardiolog înainte de începerea tratamentului pentru a se stabili strategia optimă de monitorizare.

Siponimod nu a fost studiat la pacienții cu aritmii care necesită tratament cu antiaritmice de clasa Ia (de exemplu, chinidină, procainamidă) sau de clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol).

Antiaritmicele de clasă Ia și clasă III au fost asociate cu cazuri de torsada vârfurilor la pacienții cu bradicardie. Dat fiind că începerea tratamentului duce la scăderea frecvenței cardiace, siponimod nu trebuie utilizat concomitent cu aceste medicamente la începerea tratamentului.

Există experiență limitată la pacienții care administrează terapie concomitentă cu blocante ale canalelor de calciu care scad frecvența cardiacă (cum sunt verapamil sau diltiazem) sau alte substanțe care pot scădea frecvența cardiacă (de exemplu, ivabradină sau digoxin) pentru că aceste medicamente nu au fost studiate la pacienții care au administrat siponimod în studii clinice. Utilizarea concomitentă a acestor substanțe în timpul începerii tratamentului poate fi asociată cu bradicardie severă și bloc atrioventricular. Din cauza efectului aditiv posibil asupra frecvenței cardiace, în general, tratamentul cu siponimod nu trebuie inițiat la pacienții care sunt tratați concomitent cu aceste substanțe (vezi pct. 4.5). La acești pacienți, trebuie avut în vedere tratamentul cu siponimod numai dacă beneficiile anticipate depășesc riscurile posibile.

Dacă tratamentul concomitent cu una dintre substanțele de mai sus este avut în vedere la începerea tratamentului cu siponimod, trebuie consultat un medic cardiolog privind trecerea la un medicament care să nu scadă frecvența cardiacă sau monitorizarea adecvată pentru începerea tratamentului.

Efectele bradiaritmice sunt mai pronunțate atunci când siponimod se adaugă terapiei cu beta-blocante.

Pentru pacienții care administrează o doză stabilă de beta-blocant, trebuie avută în vedere frecvența cardiacă la repaus înainte de introducerea tratamentului. Dacă frecvența cardiacă la repaus este >50 bpm sub tratament cronic cu beta-blocante, siponimod poate fi introdus. Dacă frecvența cardiacă la repaus este ≤50 bpm, atunci tratamentul cu beta-blocant trebuie întrerupt până când frecvența cardiacă inițială este de >50 bpm. Tratamentul cu siponimod poate fi atunci inițiat și tratamentul cu un beta-blocant poate fi reinițiat după ce doza de siponimod a fost crescută până la doza țintă de întreținere (vezi pct. 4.5).

Trebuie să fie disponibile valori recente (adică din ultimele 6 luni) ale transaminazelor și bilirubinei înainte de începerea tratamentului cu siponimod.

În studiul clinic de fază III, au fost observate valori ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) de trei ori mai mari decât limita normală superioară (LNS) la 5,6% dintre pacienții tratați cu siponimod 2 mg comparativ cu 1,5% dintre pacienții care au administrat placebo (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, tratamentul a fost întrerupt dacă creșterea a depășit o creștere triplă și pacientul a prezentat simptome asociate funcției hepatice sau în cazul în care creșterea a depășit un nivel de 5 ori mai mare. În studiul clinic de fază III, 1% dintre toți pacienții care au întrerupt definitiv tratamentul au îndeplinit unul dintre aceste criterii.

Pacienților care prezintă simptome care sugerează o disfuncție hepatică trebuie să li se verifice valorile enzimelor hepatice, iar tratamentul cu siponimod trebuie întrerupt dacă se confirmă citoliză hepatică semnificativă. Reluarea tratamentului va depinde de stabilirea unei alte cauze ale citolizei hepatice și de beneficiile pacientului la reluarea tratamentului față de riscurile reapariției disfuncției hepatice.

Cu toate că nu există date pentru a stabili dacă pacienții cu afecţiuni hepatice preexistente prezintă risc crescut de creștere a valorilor serice ale funcției hepatice la administrarea siponimod, trebuie procedat cu precauție la pacienții cu antecedente de afecţiuni hepatice majore.

Neoplazii cutanate

Au fost raportate carcinom cu celule bazale (CCB) și alte neoplazii cutanate, inclusiv carcinom cu celule scuamoase (CCS) și melanom malign, la pacienții care au utilizat siponimod, mai ales la pacienții cu o durată mai mare a tratamentului (vezi pct. 4.8).

Se recomandă examinări cutanate la toți pacienții la inițierea tratamentului și, ulterior, la intervale de 6 până la 12 luni, în funcție de judecata clinică. În cazul tratamentelor cu o durată mai lungă, trebuie efectuate examene atente ale pielii. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze prompt medicului lor orice leziuni cutanate suspecte. Pacienții tratați cu siponimod trebuie avertizați împotriva expunerii la soare, fără protecție solară. Acești pacienți nu trebuie să administreze fototerapie concomitentă cu radiații

UV-B sau fotochimioterapie PUVA.

Simptome/semne neurologice sau psihice neașteptate

Au fost raportate cazuri rare de sindrom al encefalopatiei reversibile posterioare (PRES) în asociere cu un alt modulator al receptorilor sfingosin- 1-fosfat (S1P). Astfel de evenimente nu au fost raportate pentru siponimod în programul de dezvoltare. Cu toate acestea, dacă un pacient aflat în tratament cu siponimod prezintă orice simptome/semne neurologice sau psihice neașteptate (de exemplu, deficite cognitive, modificări comportamentale, tulburări vizuale corticale sau orice alte simptome/semne corticale neurologice sau orice simptom/semn care să sugereze o creștere a presiunii intracraniene) sau o deteriorare neurologică accelerată, trebuie programat imediat un examen fizic și neurologic complet și trebuie avută în vedere efectuarea unui RMN.

Tratament prealabil cu imunosupresoare sau imunomodulatoare

Când se face trecerea de la un alt tratament de modificare a bolii, timpul de înjumătăţire plasmatică şi modul de acţiune ale celuilalt tratament trebuie avute în vedere pentru a se evita apariţia unei reacţii imunologice suplimentare în timp ce se reduce la minimum riscul reactivării bolii. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme înainte de iniţierea tratamentului cu siponimod pentru a se asigura că s-a remis orice reacţie imunologică a tratamentului anterior (adică citopenie).

Din cauza caracteristicilor și duratei efectelor imunosupresoare ale alemtuzumab descrise în informațiile privind medicamentul, nu se recomandă inițierea tratamentului cu siponimod după alemtuzumab.

În general, administrarea siponimod poate fi începută imediat după întreruperea administrării beta interferonului sau glatiramer acetatului.

Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată medicamentos au fost excluşi din studiile clinice şi se recomandă atenţie specială dacă pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată sunt trataţi cu siponimod.

Hipertensiunea arterială a fost raportată mai frecvent la pacienții care au primit tratament cu siponimod (12,6%) față de cei cărora li s-a administrat placebo (9,0%) în studiul clinic de fază III la pacienți cu SPMS. Tratamentul cu siponimod a determinat o creștere a tensiunii arteriale sistolice și diastolice, începând curând după inițierea tratamentului, atingând efectul maxim după aproximativ 6 luni de tratament (sistolic 3 mmHg, diastolic 1,2 mmHg) și rămânând ulterior stabilă. Efectul a persistat în paralel cu continuarea tratamentului.

În timpul tratamentului cu siponimod, tensiunea arterială trebuie monitorizată în mod regulat.

Genotip CYP2C9

Înainte de începerea tratamentului cu siponimod, pacienții trebuie să efectueze un test de genotipare pentru CYP2C9 pentru a li se stabili statusul de metabolizator CYP2C9 (vezi pct. 4.2). Pacienții homozigoți pentru CYP2C9*3 (genotip CYP2C9*3*3: aproximativ 0,3 până la 0,4% din populație) nu trebuie tratați cu siponimod. Utilizarea siponimod la acești pacienți a determinat valori serice substanțial crescute ale siponimod. Doza recomandată de întreținere este de 1 mg zilnic la pacienții cu genotip CYP2C9*2*3 (1,4-1,7% din populație) și la pacienții cu genotip *1*3 (9-12% din populație) pentru a evita expunerea crescută la siponimod (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Din cauza riscului pentru făt, utilizarea siponimod este contraindicată în timpul sarcinii și la femeile cu potential fertil care nu utilizează metode contraceptive eficiente. Înainte de începerea tratamentului, femeile cu potențial fertil trebuie să fie informate cu privire la acest risc pentru făt, trebuie să obțină un rezultat negativ la testul de sarcină și trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe durata tratamentului și timp de minimum 10 zile de la întreruperea acestuia (vezi pct. 4.3 și 4.6).

Oprirea tratamentului cu siponimod

Rar a fost raportată exacerbarea severă a bolii, inclusiv recidiva bolii, după întreruperea unui alt modulator al receptorilor S1P. Trebuie avută în vedere posibilitatea exacerbării severe a bolii după oprirea administrării siponimod. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne relevante ale unei posibile exacerbări sau revenirea activității intense a bolii la întreruperea definitivă a siponimod și trebuie instituit tratament adecvat după cum este necesar.

După oprirea terapiei cu siponimod, siponimod rămâne în sânge timp de până la 10 zile. Începerea altor tratamente în acest interval va duce la expunerea concomitentă la siponimod.

După oprirea administrării terapiei cu siponimod în contextul LMP, se recomandă monitorizarea pacientului pentru dezvoltarea sindromului inflamator de reconstituire imună (LMP-IRIS) (vezi mai sus secțiunea 'Leucoencefalopatie multifocală progresivă”).

La vasta majoritate (90%) a pacienților cu SPMS, numărul de limfocite revine la normal în interval de 10 zile de la întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, efectele farmacodinamice reziduale, cum sunt scăderea numărului de limfocite, pot persista timp de până la 3-4 săptămâni de la administrarea ultimei doze. Utilizarea imunosupresoarelor în această perioadă poate duce la un efect suplimentar asupra sistemului imunitar și, prin urmare, trebuie procedat cu precauție timp de 3 până la 4 săptămâni de la administrarea ultimei doze.

Deoarece siponimod scade numărul de limfocite din sânge prin redistribuţie la nivelul organelor limfoide secundare, numărul limfocitelor periferice nu poate fi utilizat pentru a evalua numărul limfocitelor la un pacient tratat cu siponimod. Analizele de laborator, care implică utilizarea celulelor mononucleare circulante, necesită volume mai mari de sânge din cauza scăderii numărului de limfocite circulante.

Comprimatele conțin leticină din soia. Pacienților care sunt hipersensibili la alune sau soia nu trebuie să li se administreze siponimod (vezi pct. 4.3).

Comprimatele conțin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Tratamente anti-neoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare

Siponimod nu a fost studiat în asociere cu terapii anti-neoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare. Trebuie procedat cu precauție în timpul administrării concomitente din cauza riscului apariției unor efecte aditive asupra sistemului imunitar pe durata acestei terapii și în săptămânile de după oprirea administrării oricăruia dintre aceste medicamente (vezi pct. 4.4).

Din cauza caracteristicilor și duratei efectelor imunosupresoare ale alemtuzumab descrise în informațiile privind medicamentul, nu se recomandă inițierea tratamentului cu siponimod după alemtuzmab dacă beneficiile tratamentului nu depășesc în mod clar riscurile pentru pacientul în cauză (vezi pct. 4.4).

Antiaritmice, medicamente pentru prelungirea intervalului QT, medicamente care pot scădea frecvența cardiacă

La începerea tratamentului, siponimod nu trebuie utilizat concomitent la pacienții care administrează medicamente aritmice de clasa Ia (de exemplu, chinidină, procainamidă) sau de clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol), medicamente pentru prelungirea intervalului QT cu proprietăți aritmogene cunoscute, blocante ale canalelor de calciu care scad frecvența cardiacă (cum sunt verapamil sau diltiazem) sau alte substanțe care pot scădea frecvența cardiacă (de exemplu, ivabradin sau digoxin) din cauza efectelor suplimentare posibile asupra frecvenței cardiace (vezi pct. 4.4). Nu sunt disponibile date privind utilizarea concomitentă a acestor medicamente în asociere cu siponimod. Administrarea concomitentă a acestor substanțe în timpul inițierii tratamentului poate fi asociată cu apariția bradicardiei severe și blocului cardiac. Din cauza efectului suplimentar posibil asupra frecvenței cardiace, în general, tratamentul cu siponimod nu trebuie inițiat la pacienții care sunt tratați concomitent cu aceste substanțe (vezi pct. 4.4). Dacă se are în vedere tratamentul cu siponimod, trebuie consultat un medic cardiolog privind trecerea la un medicament care să nu scadă frecvența cardiacă sau monitorizarea adecvată pentru începerea tratamentului.

Trebuie procedat cu precauție atunci când siponimod este inițiat la pacienții carora li se administrează beta- blocante din cauza efectelor suplimentare posibile asupra scăderii frecvenței cardiace (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu beta-blocante poate fi inițiat la pacienții care administrează doze stabile de siponimod.

Efectul cronotrop negativ al administrării concomitente de siponimod și propranolol a fost evaluat într-un studiu dedicat de farmacodinamică/siguranță. Adăugarea propranolol la siponimod a avut efecte cronotrope negative asupra stării de echilibru farmacocinetic/farmacodinamic mai puțin pronunțate (mai puțin decât aditive) în comparație cu starea de echilibru farmacocinetic/ farmacodinamic la adăugarea siponimod la propranolol la (efect HR aditiv).

Utilizarea vaccinurilor vii atenuate poate duce la un risc de infecţii şi, ca urmare, trebuie evitată în timpul tratamentului cu siponimod și timp de 4 săptămâni de la tratament (vezi pct. 4.4).

În timpul tratamentului cu siponimod și timp de 4 săptămâni după tratament, vaccinările pot fi mai puțin eficace. Nu se consideră că eficacitatea vaccinărieste compromisă dacă tratamentul cu siponimod este întrerupt cu 1 săptămână înainte de vaccinare până la 4 săptămâni după vaccinare. Într-un studiu dedicat, de fază 1, la voluntari sănătoși, tratamentul cu siponimod administrat concomitent cu vaccinuri antigripale sau o pauză mai scurtă în tratament (de la 10 zile înainte până la 14 zile după vaccinare) a fost asociat cu rate inferioare ale respondenților (rate cu aproximativ 15% până 30% mai mici) comparativ cu placebo, în timp ce eficacitatea vaccinării PPV 23 nu a fost compromisă de tratamentul concomitent cu siponoimod (vezi pct. 4.4).

Potențialul altor medicamente de a afecta farmacocinetica siponimod

Siponimod este metabolizat, în principal, de citocromul P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) și, într-o măsură mai mică, de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). CYP2C9 este o enzimă polimorfă și efectul asupra interacțiunii între medicamente în prezența inhibitorilor sau inductorilor CYP3A sau

CYP2C9 se anticipează a fi dependentă de genotipul CYP2C9.

Inhibitori CYP2C9 și CYP3A4

Dată fiind creșterea semnificativă a expunerii la siponimod, nu se recomandă utilizarea concomitentă a siponimod și a medicamentelor care determină o inhibare moderată a CYP2C9 și o inhibare moderată sau potentă a CYP3A4. Această schemă de administrare concomitentă poate consta într-un inhibitor dual moderat CYP2C9/CYP3A4 (de exemplu, fluconazol) sau un inhibitor moderat CYP2C9 în asociere cu un alt inhibitor moderat sau potent CYP3A4.

Administrarea concomitentă cu fluconazol (inhibitor moderat CYP2C9/dual CYP3A4) 200 mg zilnic la starea de echilibru și o doză unică de siponimod 4 mg la voluntari sănătoși cu genotip CYP2C9*1*1 a dus la o creștere dublă a ariei de sub curbă (ASC) a siponimod. Conform evaluării potențialului de interacțiune medicamentoasă utilizând un model farmacocinetic fiziologic (PBPK), este anticipată o creștere maxim dublă a ASC a siponimod între genotipuri cu orice tip de inhibitori CYP3A4 și

CYP2C9, cu excepția pacienților cu genotip CYP2C9*2*2. La pacienții cu CYP2C9*2*2, se anticipează o creștere de 2,7 a ASC a siponimod în prezența inhibitorilor moderați CYP2C9/CYP3A4.

Inductori CYP2C9 și CYP3A4

Siponimod poate fi combinat cu cele mai multe tipuri de inductori CYP2C9 și CYP3A4. Cu toate acestea, din cauza unei reduceri anticipate a expunerii la siponimod, trebuie estimat dacă tratamentul este adecvat și trebuie avute în vedere posibilele beneficii ale acestuia atunci când siponimod este administrat în asociere cu:

- inductori duali puternici CYP3A4/moderați CYP2C9 (de exemplu, carbamazepină) sau un inductor moderat CYP2C9 în asociere cu un inductor potent CYP3A4 separat la toți pacienții, indiferent de genotip

- inductori moderați CYP3A4 (de exemplu, modafinil) sau inductori potenți CYP3A4 la pacienții cu genotip CYP2C9*1*3 sau *2*3.

O reducere semnificativă a expunerii la siponimod (cu până la 76%, respectiv 51%) este anticipată în aceste condiții în funcție de evaluarea potențialului de interacțiuni medicamentoase, utilizând modelul

PBPK. Administrarea concomitentă a siponimod 2 mg zilnic în prezența dozelor zilnice de 600 mg de rifampin (inductor puternic CYP3A4 și moderat CYP2C9) a scăzut AUCtau,ss și Cmax,ss ale siponimod cu 57%, respectiv 45%, a subiecților cu CY2C9*1*1.

Administrarea concomitentă cu siponimod nu a evidențiat efecte clinic relevante asupra farmacocineticii și farmacodinamicii contraceptivelor orale combinate cu etinilestradiol și levonorgestrel. Prin urmare, eficacitatea contraceptivelor orale investigate a fost menținută sub tratamentul cu siponimod.

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile cu contraceptive orale cu conținut de alți progestageni, cu toate acestea, nu se anticipează un efect al siponimod asupra eficacității contraceptivelor orale.

Femei cu potențial fertil/Contracepţia la femei

Siponimod este contraindicat la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficiente (vezi pct. 4.3). Pri urmare, înainte de începerea tratamentului la femei cu potențial fertil trebuie să fie disponibil un rezultat negativ la testul de sarcină și trebuie asigurată consiliere privind riscul grav pentru făt. Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe durata tratamentului și timp de minimum zece zile după administrarea ultimei doze de siponimod (vezi pct. 4.4).

Măsuri specifice sunt, de asemenea, incluse în pachetul de informaţii pentru medici. Aceste măsuri trebuie implementate înainte ca siponimod să fie prescris la paciente și pe durata tratamentului.

La întreruperea terapiei cu siponimod pentru planificarea unei sarcini, trebuie avută în vedere recidiva posibilă a bolii (vezi pct. 4.4).

Nu există date sau există date limitate disponibile din utilizarea siponimod la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat embriotoxicitate și fetotoxicitate indusă de siponimod la șobolani și iepuri și teratogenitate la șobolani, inclusiv deces embriofetal și malformații scheletice sau viscerale la valori ale expunerii comparabile cu expunerea la om, la doza zilnică de 2 mg (vezi pct. 5.3). Suplimentar, experiența clinică cu un alt modulator al receptorului sfingosin-1-fosfat a indicat un risc de 2 ori mai mare de apariție a malformațiilor congenitale majore atunci când a fost administrat în timpul sarcinii comparativ cu incidența observată la populația generală.

Ca urmare, siponimod este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Administrarea siponimod trebuie întreruptă cu minimum 10 zile înainte de planificarea sarcinii (vezi pct. 4.4). Dacă o femeie devine gravidă în timpul tratamentului, administrarea siponimod trebuie întreruptă. Trebuie asigurată consiliere medicală cu privire la riscul apariției efectelor negative pentru făt, asociate cu tratamentul, și trebuie efectuate ecografii.

Nu se cunoaște dacă siponimod sau metaboliții săi principali sunt eliminați în laptele matern.

Siponimod și metaboliții săi sunt eliminați în laptele de șobolan. Siponimod nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Efectul siponimod asupra fertilității la om nu a fost evaluat. Siponimod nu a avut niciun efect asupra organelor reproducătoare masculine la șobolani și maimuțe sau asupra parametrilor fertilității la șobolani.

Siponimod nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, ocazional pot apărea amețeli la începerea tratamentului cu siponimod. Prin urmare, pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje în prima zi de tratament cu siponimod (vezi pct. 4.4).

Profilul de siguranță al siponimod s-a bazat pe datele din studiul clinic principal. Cele mai frecvente reacții adverse identificate în partea centrală a studiului A2304 au fost cefaleea (15%) și hipertensiunea arterială (12,6%). Informațiile referitoare la siguranță din partea de extensie a studiului pe termen lung A2304 au fost în concordanță cu cele observate în partea centrală.

Listă a reacţiilor adverse sub formă de tabel

În cadrul fiecărei clase de organe, aparate și sisteme, reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență, cele mai frecvente reacții adverse fiind menționate mai întâi. Suplimentar, categoria corespunzătoare de frecvență pentru fiecare reacție adversă se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2 Listă a reacţiilor adverse sub formă de tabel

Frecvente Herpes zoster

Rare Leucoencefalopatie multifocală progresivă

Cu frecvență necunoscută Meningită criptococică

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Frecvente Nevi melanocitici

Carcinom celular bazal

Mai puțin frecvente Carcinom cu celule scuamoase

Melanom malign

Frecvente Limfopenie

Rare Sindrom inflamator de reconstituire imună (IRIS)

Foarte frecvente Cefalee

Frecvente Amețeală

Tremor

Frecvente Edem macular

Frecvente Bradicardie

Bloc atrioventricular (de gradul I și II)

Foarte frecvente Hipertensiune arterială

Frecvente Greață

Frecvente Durere la nivelul extremităților

Frecvente Edem periferic

Astenie

Foarte frecvente Valori crescute ale testelor funcției hepatice

Frecvente Valori scăzute ale testelor funcției pulmonare

Descrierea anumitor reacții adverse selectate

În studiul clinic de fază III la pacienții cu SPMS, rata generală a infecţiilor a fost similară la pacienții tratati cu siponimod și la cei carora li s-a administrat placebo (49,0% comparativ cu 49,1%). Cu toate acestea, a fost raportată o creștere a ratei infecțiilor herpes zoster la administrarea siponimod (2,5%) comparativ cu placebo (0,7%).

Au apărut cazuri de meningită sau meningoencefalită cauzată de virusurile varicella zoster la administrarea siponimod în orice moment, pe durata tratamentului. Au fost, de asemenea, raportate în asociere cu siponimod cazuri de meningită criptococică (CM) (vezi pct. 4.4).

Edemul macular a fost raportat mai frecvent la pacienții carora li s-a administrat siponimod (1,8%) decât la cei carora li s-a administrat placebo (0,2%). Cu toate că la majoritatea cazurilor acesta a apărut în primele 3-4 luni de la începerea tratamentului cu siponimod, au fost raportate și cazuri la pacienții tratați cu siponimod timp de peste 6 luni (vezi pct. 4.4). Unii pacienţi au prezentat vedere înceţoşată sau acuitate vizuală scăzută, în timp ce alţii au fost asimptomatici şi diagnosticaţi în urma unui examen oftalmologic de rutină. În general, edemul macular s-a ameliorat sau s-a rezolvat spontan după întreruperea definitivă a tratamentului. Nu a fost evaluat riscul de recidivă la reluarea tratamentului.

Iniţierea tratamentului cu siponimod conduce la scăderea tranzitorie a frecvenţei cardiace şi poate fi asociată şi cu întârzieri de conducere atrioventriculară (vezi pct. 4.4). Bradicardia a fost raportată la 6,2% dintre pacienții tratați cu siponimod comparativ cu 3,1% dintre pacienții tratați cu placebo și bloc

AV la 1,7% dintre pacienții tratați cu siponimod comparativ cu 0,7% la pacienții tratați cu placebo (vezi pct. 4.4).

Scăderea maximă a frecvenței cardiace este observată în primele 6 ore de la administrarea dozei.

În faza inițială de dozare, s-a observat o scădere tranzitorie, dependentă de doză, a frecvenței cardiace, care a rămas la un nivel constant la doze ≥5 mg. Evenimentele asociate cu bradiaritmie (bloc AV și pause sinusale) au fost detectate cu o incidență mai mare sub tratamentul cu siponimod comparativ cu placebo.

Cele mai multe cazuri de bloc AV și pauze sinusale au apărut la administrarea unei doze terapeutice de peste 2 mg, cu o incidență notabil mai mare în condiții de netitrare comparativ cu titrarea dozei.

Scăderea frecvenței cardiace indusă de siponimod poate fi inversată prin administrarea de atropină sau isoprenalină.

Teste ale funcției hepatice

La pacienţii cu scleroză multiplă trataţi cu siponimod, s-au raportat valori crescute ale enzimelor hepatice (în principal, creșterea valorilor ALT). În studiul de fază III la pacienții cu SPMS, creșterea valorilor funcției hepatice au fost observate mai frecvent la pacienții tratati cu siponimod (11,3%) decât la cei la care s-a administrat placebo (3,1%), în principal, din cauza creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ALT/AST) și GGT. Cele mai multe creșteri ale acestor valori au apărut în interval de 6 luni de la începerea tratamentului. Valorile ALT au revenit la normal în aproximativ 1 lună de la întreruperea siponimod (vezi pct. 4.4).

Hipertensiunea arterială a fost raportată mai frecvent la pacienții carora li s-a administrat siponimod (12,6%) decât la cei carora li s-a administrat placebo (9,0%) în studiul clinic de fază III, la pacienți cu

SPMS. Tratamentul cu siponimod a determinat o creștere a tensiunii arteriale sistolice și diastolice, începând curând de la inițierea tratamentului, atingând efectul maxim după aproximativ 6 luni de tratament (sistolică 3 mmHg, diastolică 1,2 mmHg), rămânând stabilă ulterior. Efectul a persistat la continuarea tratamentului.

Covulsiile au fost raportate la 1,7% dintre pacienții tratați cu siponimod comparativ cu 0,4% dintre cei tratați cu placebo, în studiul clinic de fază III, la pacienții cu SPMS.

Efecte asupra sistemului respirator

Scăderile minore ale valorilor volumului expirator maxim (FEV1) şi capacitatea de difuzie a monoxidului de carbon (CDMC) au fost observate la tratamentul cu siponimod. În lunile 3 și 6 de tratament din studiul clinic de fază III la pacienții cu SPMS, modificările medii față de valoarea inițială ale FEV1 în grupa în care s-a administrat siponimod au fost de -0,1 l la fiecare moment din timp, fără nicio modificare în grupa în care s-a administrat placebo. Acestea au fost puțin mai crescute (modificare medie cu aproximativ 0,15 l față de valoarea inițială a FEV1) la pacienții cu tulburări respiratorii, cum sunt boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) sau astm bronșic, tratate cu siponimod. La administrarea pe termen lung a tratamentului, această scădere nu s-a tradus în evenimente adverse semnificative din punct de vedere clinic și nu a fost asociată cu o creștere a raportărilor privind tuse sau dispnee (vezi pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

La voluntarii sănătoși, doza unică maximă tolerată a fost stabilită la 25 mg în funcție de apariția bradicardiei simptomatice după doze unice de 75 mg. Câțiva subiecți au primit doze neintenționate de până la 200 mg zilnic timp de 3 până la 4 zile și au prezentat creșteri tranzitorii, asimptomatice, ușoare până la moderate, ale valorilor funcției hepatice.

Un pacient (cu antecedente de depresie) caruia i s-a administrat siponimod 84 mg a prezentat o creștere ușoară a valorilor transaminazelor hepatice.

Dacă supradoza constituie prima expunere la siponimod sau apare în faza de titrare a dozei de siponimod, este important să se monitorizeze semnele și simptomele bradicardiei, ceea ce ar putea include monitorizare peste noapte. Sunt necesare măsurători regulate ale pulsului și tensiunii arteriale și trebuie efectuate electrocardiograme (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Nu există antidot disponibil pentru siponimod. Dializa sau schimbul de plasmă nu ar determina eliminarea semnificativă a siponimod din organism.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, modulatori ai receptorului sfingosin 1-fosfat (S1P), codul ATC: L04AE03

Siponimod este un modulator al receptorilor sfingosin 1-fosfat (S1P). Siponimod se leagă selectiv la doi din cinci receptori legați la proteina G (GPCRs) pentru S1P, și anume S1P1 și S1P5. Acţionând ca antagonist funcţional al receptorilor S1P1 de la nivelul limfocitelor, siponimod blochează capacitatea limfocitelor de a ieşi din ganglionii limfatici. Acesta reduce recircularea celulelor T în sistemul nervos central (SNC) pentru a limita inflamarea centrală.

Scăderea numărului de limfocite din sângele periferic

Siponimod induce o scădere dependentă de doză a numărului de limfocite din sângele periferic în interval de 6 ore de la prima doză din cauza sechestrării reversibile a limfocitelor în țesuturile limfoide.

La administrarea zilnică continuă, numărul de limfocite continuă să scadă, atingând un număr median minim (IÎ 90%) de limfocite de aproximativ 0,560 (0,271-1,08) celule/nl la un pacient tipic non-japonez, cu SPMS, cu genotip CYP2C9*1*1 sau *1*2, corespunzând la 20-30% din valoarea inițială.

Numărul mic de limfocite este menținut prin administrarea dozei zilnice.

La vasta majoritate (90%) a pacienților cu SPMS, numărul de limfocite revine la normal în 10 zile de la întreruperea tratamentului. După întreruperea tratamentului cu siponimod, efectele reziduale ale acestuia de scădere a numărului de limfocite în sângele periferic pot persista timp de până la 3-4 săptămâni de la ultima doză.

Frecvență și ritm cardiac

Siponimod determină scăderea tranzitorie a frecvenței cardiace și conducerii atrioventriculare la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4 și 4.8), care este mecanistic legată de activarea canalelor de potasiu cu rectificare, cuplate în interior cu proteinele G (G-protein-coupled inwardly rectifying potassium (GIRK)) prin stimularea receptorilor S1P1, ceea ce duce la hiperpolarizare și excitabilitate redusă. Datorită antagonismului funcțional la nivelul receptorilor S1P1, titrarea inițială a siponimod desensibilizează succesiv canalele GIRK până la atingerea dozei de întreținere.

Efectele dozelor terapeutice (2 mg) și supraterapeutice (10 mg) de siponimod asupra repolarizării cardiace au fost investigate într-un studiu detaliat privind intervalul QT. Rezultatele nu au sugerat un potențial aritmogen asociat cu prelungirea QT la administrarea siponimod. Siponimod determină creșterea QTcF ajustată în funcție de valoarea inițială medie corectată cu placebo (ΔΔQTcF) cu peste 5 ms, cu un efect mediu maxim de 7,8 ms (2 mg), respectiv 7,2 ms (10 mg), la 3 h de la administrarea dozei. Valoarea superioară a IÎ 95% unilateral pentru ΔΔQTcF la toate momentele din timp rămâne sub 10 ms. Analiza categorică nu a evidențiat valori QTc generate de tratament de peste 480 ms, creșteri ale intervalului QTc față de valoarea inițială de peste 60 ms și valorile QT/QTc corectate și necorectate nu au depășit 500 ms.

Tratamentul cu siponimod cu doză unică sau doze multiple timp de 28 zile nu este asociat cu creșteri relevante clinic ale rezistenței căilor respiratorii măsurate pe baza valorilor volumului expirator maxim (FEV1) și valorilor volumului expirator forțat (FEF) în timpul expirației de 25 până la 75% din capacitatea vitală forțată (FEF25-75%). O tendință ușoară a FEV1 redusă a fost identificată la doze unice non-terapeutice (>10 mg). Dozele multiple de siponimod au fost asociate cu modificări ușoare până la moderate ale FEV1 și FEF25-75% care nu au fost dependente de doză și de administrarea în timpul zilei și nu au fost asociate cu semne clinice ale rezistenței crescute a căilor respiratorii.

Eficacitatea siponimod a fost investigată într-un studiu de fază III care a evaluat doze unice zilnice de 2 mg la pacienți cu SPMS.

Studiul A2304 (EXPAND) în SPMS

Partea centrală a studiului A2304 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, determinat de evenimente și durata urmăririi, de fază III, la pacienți cu SPMS, cu dovezi documentate ale progresiei în 2 ani anteriori, în absența sau independent de recidive, fără dovezi ale recidivei în 3 luni anterioare înrolării în studiul și cu un scor pe Scala extinsă privind status-ul dizabilitatii (Expanded Disability Status Scale (EDSS)) de 3,0 până la 6,5 la intrarea în studiu. EDSS mediană a fost 6,0 la momentul inițial. Nu au fost incluși pacienți cu vârsta de peste 61 ani. În ceea ce privește activitatea bolii, elementele caracteristice activității inflamatorii în SPMS pot fi asociate recidivei sau investigațiilor imagistice medicale (și anume leziuni T1 evidențiate cu Gd sau leziuni T2 active [noi sau în creștere]).

Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra fie siponimod 2 mg o dată pe zi, fie placebo. Au fost efectuate evaluări clinice la screening și la interval de 3 luni și la momentul recidivei. Au fost efectuate evaluări RMN la screening și la interval de 12 luni.

Criteriul de evaluare principal al studiului a fost timpul până la progresia confirmată a dizabilitatii la 3 luni (CDP), determinată ca fiind minimum o creștere de 1 punct a scorului EDSS față de valoarea inițială (creștere de 0,5 la pacienții cu scor EDSS inițial de 5,5 sau mai mult), susținut timp de 3 luni.

Criteriile finale secundare au fost timpul până la agravarea confirmată la 3 luni cu minimum 20% față de valoarea inițială la testul cronometrat de mers pe o distanță de aprox. 8 metri (T25W) și modificarea față de valoarea inițială a volumului leziunii T2. Criteriile finale secundare suplimentare au inclus timpul până la CDP la 6 luni, modificarea procentuală a volumului cerebral și măsurători ale activității bolii inflamatorii (rată anualizată de recidivă, leziuni identificate la RMN). Modificarea vitezei procesării cognitive în scorul Symbol Digit Modality Test a reprezentat un criteriu final de explorare.

Durata studiului a variat interindividual (durata mediană a studiului a fost de 21 luni, interval: 1 zi până la 37 luni).

Studiul a implicat randomizarea a 1 651 pacienți pentru a administra fie siponimod 2 mg (N=05), fie placebo (N=546); au finalizat studiul 82% dintre pacienții care au administrat siponimod și 78% dintre pacienții care au administrat placebo. Vârsta mediană a fost de 49 ani, durata mediană a bolii a fost de 16 ani și scorul EDSS median a fost de 6,0 la momentul inițial. 64% dintre pacienți nu au prezentat recivide în cei 2 ani anterior intrării în studiu și 76% nu au prezentat leziuni cu captare de

Gadolinium la RMN cranian inițial. 78% dintre pacienți au fost tratați anterior pentru MS.

Timpul până la debutul CDP la 3 luni și 6 luni a fost semnificativ întârziat la administrarea siponimod, cu o reducere a riscului CDP la 3 luni cu 21% comparativ cu placebo (risc relativ [RR] 0,79, p0,0134) și o reducere a riscului CDP la 6 luni cu 26% comparativ cu placebo (RR 0,74, p0,0058).

Figura 1 Pacienți cu CDP la 3 luni și 6 luni în funcție de curbele EDSS-Kaplan-Meier (set complet analiză, studiul A2304)

Timpul până la CDP la 3 luni față de placebo Timpul până la CDP la 6 luni față de placebo (criteriu de evaluare principal) 50 50 40 40 30 30 20 20 10 Risc relativ: 0,79, p=0,0134; (IÎ 95%: 10 Risc relativ: 0,74, p=0,0058; (IÎ 95%: 0,65, 0,95); reducerea riscului: 21% 0,60, 0,92); reducerea riscului: 26% 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42

Luna din studiu Luna din studiu

Număr de pacienți cu risc Număr de pacienți cu risc

Siponimod 1099 947 781 499 289 101 4 0 Siponimod 1099 960 811 525 306 106 5 0

Placebo 546 463 352 223 124 35 0 0 Placebo 546 473 3630 128 37

Siponimod (N=1099) Placebo (N=546)

Procentaj de subiecți cu CDP la 3 luni

Procentaj de subiecți cu CDP la 6 luni

Tabelul 3 Rezultate clinice și la examenul RMN în studiul A2304

Criterii finale A2304 (EXPAND)

Siponimod 2 mg Placebo (n=99) (n=546)

Criteriile de evaluare clinice

Criteriul de evaluare principal eficacitate: 26,3% 31.7%

Procentajul de pacienți cu progresie confirmată a dizabilitatii la 3 luni (criteriu de evaluare principal)

Reducerea riscului1% (p=0,0134)

Procentajul de pacienți cu creștere confirmată cu 39,7% 41,4% 20% la 3 luni, la testul cronometrat de mers pe o distanță de aprox. 8 metri

Reducerea riscului1 6% (p=0,4398)

Procentajul de pacienți cu progresie confirmată a 19,9% 25,5% dizabilitatii la 6 luni

Reducerea riscului6% [(p=0,0058)]6

Rata anualizată de recidivă (ARR) 0,07,152

Reducerea ratei2 55% [(p<0,0001)]6

Criterii finale RMN

Modificarea volumului leziunii T2 față de +184 mm3 +879 mm3 momentul inițial (mm3)3

Diferența de modificare a volumului leziunii T2 -695 mm3 (p<0,0001)7

Modificarea procentuală a volumului cerebral față -0,497% -0,649% de momentul inițial (IÎ 95%)3

Diferența de reducere procentuală a volumului 0,152% [(p=0,0002)]6 cerebral

Număr cumulat mediu de leziuni T1 cu captare de 0,08,596

Gadolinium Gd-evidențiate (IÎ 95%)4

Reducerea frecvenței 86% [(p<0,0001)]6

Procentaj de pacienți cu o agravare de 4 puncte la 16,0% 20,9%

Symbol Digit Modality Test5

Reducerea riscului5% [(p=0,0163)]6 1 Din modelul Cox pentru timp până la progresia bolii 2 Dintr-un model pentru evenimente recurente 3 Medie în luna 12 și luna 24 4 Până în luna 24 5 Confirmat la 6 luni 6 [Valoarea p nominală pentru criterii finale nu a fost inclusă în testarea ierarhică și nu a fost ajustată pentru multiplicitate] 7 Valoarea p nu oferă confirmare; procedura de testate ierarhică a fost încheiată înainte de atingerea criteriului final

Rezultatele din studiu au evidențiat o reducere a riscului variabilă, dar constantă, privind riscul până la

CDP la 3 luni și 6 luni, la administrarea siponimod comparativ cu placebo la subgrupele definite în funcție de sex, vârstă, activitate recidivantă anterioară studiului, activitatea bolii la efectuarea examenului RMN inițial, durata bolii și nivelurile de dizabilitate de la momentul inițial.

În subgrupele de pacienți (n=779) cu boală activă (definiți ca pacienți cu recidivă într-o perioadă de 2 ani anterioară studiului și/sau prezența leziunilor T1 Gd-evidențiate la momentul inițial), caracteristicile de bază au fost similare celor ale populației generale. Vârsta mediană a fost de 47 ani, durata mediană a bolii a fost de 15 ani și scorul EDSS median la momentul inițial a fost de 6,0.

Timpul până la debutul CDP la 3 și 6 luni a fost semnificativ prelungit la pacienții tratați cu siponimod, cu boală activă, cu 31% comparativ cu placebo (risc relativ [RR] 0,69; IÎ 95%: 0,53, 0,91) și respectiv 37% comparativ cu placebo (RR 0,63; IÎ 95%: 0,47, 0,86). ARR (recidive confirmate) a fost redusă cu 46% (raport ARR 0,54; IÎ 95% IÎ: 0,39, 0,77) comparativ cu placebo. Reducerea relativă a numărului cumulat de leziuni T1 Gd-evidențiate T1 în decurs de 24 luni a fost de 85% (raport 0,155; IÎ 95%: 0,104, 0,231) comparativ cu placebo. Diferențele privind modificarea volumului leziunilor T2 și procentajul de modificare a volumului cerebral (medie în decurs de 12 și 24 luni) comparativ cu placebo au fost -63 mm3 (IÎ 95%: -1 484, -843 mm3), respectiv 0,141% (IÎ 95%:

0,020, 0,261%).

Figura 2 Pacienți cu CDP la 3 și 6 luni pe baza curbelor EDSS-Kaplan-Meier - Subgrupă cu

SPMS activă (set analiză completă, studiul A2304)

Timpul până la CDP la 3 luni față de placebo Timpul până la CDP la 6 luni față de placebo (criteriu de evaluare principal) 50 40

Risc relativ: 0,69 (IÎ 95%: 0,53, Risc relativ: 0,63 (IÎ 95%: 0,47, 0,91); reducerea riscului: 31% 0,86); reducerea riscului: 37% 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42

Lună din Lună din

Număr de pacienți cu risc studiu Număr de pacienți cu risc studiu

S iponimod 516 439 376 245 149 48 Siponimod 516 447 3958 156 51

Placebo 263 2264 112 68 19 0 0 Placebo 263 225 1715 68 20 0 0

Siponimod (N=516) Placebo (N=263)

În subgrupa de pacienți (n=827) care nu prezintă semne și simptome ale activității bolii (definiți ca pacienți fără recidivă în perioada de 2 ani anterioară studiului și fără prezența leziunilor T1

Gd-evidențiate la momentul inițial), efectele asupra CDP la 3 și 6 luni au fost minore (reducerile riscului au fost de 7%, respectiv 13%).

O analiză post-hoc a studiului A2304 (EXPAND) a arătat că siponimod a întârziat progresia până la

EDSS ≥7,0 (susținută până la sfârșitul studiului, de exemplu, timpul până la scaunul cu rotile), ceea ce a dus la o reducere a riscului de 38% (RR din modelul Cox 0,62; 95% IÎ: 0,41, 0,92). Estimarea

Kaplan-Meier a procentului de pacienți care au progresat la EDSS ≥ 7,0 în luna 24 a fost de 6,97% în grupul siponimod și de 8,72% în grupul placebo. În subgrupul de pacienți cu SPMS activă, reducerea riscului a fost de 51% (RR 0,49; 95% IÎ: 0,27, 0,90), iar estimările Kaplan-Meier la luna 24 au fost de 6,51% în grupul siponimod și de 8,69% în grupul placebo. Deoarece aceste rezultate au fost de natură exploratorie, interpretarea acestora trebuie facută cu prudență.

Procentaj de pacienți cu CDP la 3 luni

Percentage of patients with 6-month CDP

Partea centrală (PC) a studiului A2304 a fost urmată de o parte de extensie, deschisă, cu un singur braț (PE). Obiectivul PE a fost de natură exploratorie și a fost implementat pentru a evalua eficacitatea și siguranța pe termen lung a siponimod timp de până la 7 ani suplimentari de tratament. Din numărul total de pacienți randomizați, 68% (n=20) au intrat în studiu și 29% (n=485) au finalizat PE din studiul A2304. Estimarea Kaplan-Meier a procentajului de pacienți cu CDP de 6 luni la luna 108 a fost de 64,7% în grupul cu tratament continuu cu siponimod și de 68,4% în grupul de pacienți care au trecut de la placebo la siponimod după PC. La pacienții cu SPMS activă, estimarea Kaplan-Meier a procentajului de pacienți cu CDP de 6 luni la luna 108 a fost de 62,9% în grupul cu tratament continuu cu siponimod și de 68,1% în grupul de pacienți care au trecut de la placebo la siponimod după PC.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu siponimod la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul sclerozei multiple (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Timpul (Tmax) până la atingerea concentrațiilor sanguine maxime (Cmax) după administrarea de doze orale multiple de siponimod este de aproximativ 4 ore (interval: 2 - 12 ore). Absorbția siponimod este extensivă (≥70%, pe baza nivelului de radioactivitate eliminat în urină și a nivelului de metaboliți în fecale, extrapolate la infinit). Biodisponibilitatea orală absolută a siponimod este de aproximativ 84%.

Pentru 2 mg de siponimod, administrate o dată pe zi, timp de 10 zile, în ziua 10 au fost observate o valoare medie a Cmax de 30,4 ng/ml și o ASCtau medie de 558 h*ng/ml. Starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ 6 zile de administrare de doze unice zilnice de siponimod.

În ciuda unei întârzieri a Tmax până la 8 ore de la administrarea unei doze unice, aportul de alimente nu a avut niciun efect asupra expunerii sistemice a siponimod (Cmax și ASC). Ca urmare, siponimod poate fi luat indiferent de aportul alimentar (vezi pct. 4.2).

Siponimod este distribuit în ţesuturi, cu un volum mediu moderat de distribuţie de 124 litri.

Procentajul de siponimod din plasmă este de 68% la om. Siponimod trece rapid bariera hematoencefalică. Legarea siponimod la proteine este de >99,9% la subiecții sănătoși și la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală.

Siponimod este metabolizat extensiv, în principal, prin citocromul P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%), și, într-o măsură mai mică, de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%).

Nu se anticipează ca activitatea farmacologică a principalilor metaboliți M3 și M17 să contribuie la efectul clinic și siguranța siponimod la om.

Investigațiile in vitro au indicat faptul că siponimod și principalii săi metaboliți sistemici, M3 și M17, nu au evidențiat niciun potențial relevant clinic de interacțiune între medicamente, la doza terapeutică de 2 mg administrată o dată pe zi, pentru toate enzimele CYP și transportorii investigați, și nu necesită investigare clinică.

CYP2C9 este polimorf și genotipul influențează contribuțiile procentuale ale celor două căi metabolice oxidative către eliminarea totală. Modelul PBPK indică o inhibare și inducere diferențiale ale CYP2C9 în funcție de genotip ale căilor CYP3A4. Având în vedere activitatea metabolică scăzută a CYP2C9 în genotipurile respective, se anticipează un efect mai pronunțat al medicamentelor de tip perpetrator pentru CYP3A4 asupra expunerii la siponimod (vezi pct. 4.5).

La pacienții cu SM a fost estimat un clearance sistemic aparent (Cl/F) de 3,11 l/h. Timpul aparent de înjumătățire plasmatică a siponimod este de aproximativ 30 ore.

Siponimod este eliminat din circulația sistemică, în principal, prin metabolizare și eliminare biliară/prin fecale. Nu a fost depistat în urină siponimod nemodificat.

Concentrațiile serice de siponimod cresc într-o manieră proporțională cu doza, după administrarea de doze unice zilnice multiple de siponimod de 0,3 mg până la 20 mg.

Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după aproximativ 6 zile de administrare de doze unice zilnice și nivelurile la starea de echilibru sunt de aproximativ 2 până la 3 ori mai mari decât după doza inițială. Se utilizează o schemă de creștere treptată a dozei pentru a se atinge o doză terapeutică din punct de vedere clinic de 2 mg de siponimod după 6 zile și sunt necesare 4 zile suplimentare de administrare a dozei pentru a atinge concentrațiile plasmatice la starea de echilibru.

Caracteristici la anume grupe sau categorii de pacienți

Genotip CYP2C9

Genotipul CYP2C9 influențează Cl/F a siponimod. Două analize privind farmacocinetica populațională indică faptul că subiecții cu CYP2C9*1*1 și *1*2 se comportă ca metabolizatori extensivi, subiecții cu *2*2 și *1*3 ca metabolizatori intermediari și subiecții cu *2*3 și *3*3 ca metabolizatori slabi. Comparativ cu subiecții CYP2C9*1*1, persoanele cu genotipuri CYP2C9*2*2,

*1*3, *2*3 și *3*3 prezintă valori Cl/F cu 20%, 35-38%, 45-48%, respectiv 74% mai mici. Prin urmare, expunerea la siponimod este cu aproximativ 25%, 61%, 91% și 284% mai mare la subiecții cu

CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3, respectiv *3*3, comparativ cu subiecții cu *1*1 (vezi Tabelul 4) (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Există și alte polimorfisme mai puțin frecvente pentru CYP2C9. Farmacocinetica siponimod nu a fost evaluată la astfel de subiecți. Unele polimorfisme, precum *5, *6, *8 și *11, sunt asociate cu scăderea sau pierderea funcției enzimatice. Se estimează că alelele CYP2C9 *5, *6, *8 și *11 au o frecvență combinată de aproximativ 10% la populațiile de origine africană, 2% la persoanele din America

Latină/hispanici și 0,4% la caucazieni și asiatici.

Tabelul 4 Efectul genotipului CYP2C9 asupra Cl/F al siponimod și expunere sistemică

Frecvența la % creștere a

Genotip Cl/F estimată % din Cl/F persoane de rasă expunerii față de

CYP2C9 (L/h) CYP2C9*1*1 caucaziană CYP2C9*1*1

Metabolizatori extensivi

CYP2C9*1*1 62-65 3,1-3,3 100 -

CYP2C9*1*2 20-24 3,1-3,3 99-100 -

Metabolizatori intermediari

CYP2C9*2*2 1-2 2,5-2,6 80 25

CYP2C9*1*3 9-12 1,9-2,1 62-65 61

CYP2C9*2*3 1,4-1,7 1,6-1,8 52-55 91

CYP2C9*3*3 0,3-0,4 0,9 26 284

Rezultatele de farmacocinetică populațională sugerează faptul că la pacienții vârstnici nu este necesară ajustarea dozei (vârsta 65 ani și peste această vârstă). În studiile clinice, nu au fost înrolați pacienți cu vârsta de peste 61 ani. Siponimod trebuie utilizat cu precauție la vârstnici (vezi pct. 4.2).

Rezultatele din farmacocinetica populațională sugerează faptul că nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex.

Rasă/Etnie

Parametrii farmacocinetici ai dozei unice nu au diferit între voluntarii sănătoși japonezi și caucazieni, ceea ce indică absența sensibilității etnice la farmacocinetica siponimod.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei de siponimod la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică și Cmax (total și nelegat) au fost comparabile la subiecții cu insuficiență renală severă și voluntarii sănătoși. Valorile ASC totală și nelegată au fost numai ușor crescute (cu 23 până la 33%) comparativ cu voluntarii sănătoși. Nu au fost studiate efectele bolii renale în stadiu terminal sau hemodializei asupra farmacocineticii siponimod. Datorită nivelului crescut de legare la proteinele plasmatice (>99,9%) al siponimod, nu se anticipează ca hemodializa să modifice concentrația totală și nelegată de siponimod și nu se anticipează ajustări ale dozei pe baza acestor considerente.

Siponimod nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3). La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată nu sunt necesare ajustări ale dozei. ASC a siponimod nelegat este cu 15% și 50% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică moderată, respectiv severă, în comparație cu voluntarii sănătoși pentru doza unică studiată de 0,25 mg. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică al siponimod a fost neschimbat în insuficiența hepatică.

În studiile privind toxicitatea dozei repetate la şoareci, şobolani şi maimuţe, siponimod a afectat în mod pronunțat sistemul limfatic (limfopenie, atrofie limfoidă și răspuns redus al anticorpilor), ceea ce corespunde activității farmacologice primare la nivelul receptorilor S1P1 (vezi pct. 5.1).

Toxicitățile care au determinat limitarea dozei la speciile de animale au fost nefrotoxicitate la șoareci, luarea în greutate la șobolani și efecte adverse la nivelul SNC și gastro-intestinale la maimuțe.

Organele ţintă principale afectate de toxicitate, la rozătoare, au inclus plămânii, ficatul, glanda tiroidă, rinichii și uterul/vaginul. La maimuțe, efectele asupra mușchilor și pielii au fost observate suplimentar la animale individuale. Aceste toxicități au apărut la niveluri sistemice ale siponimod de 30 ori mai mari decât expunerea la om în funcție de ASC, la o doză de întreținere de 2 mg/zi.

Siponimod nu a prezentat potențial fototoxic sau de dependență și nu a fost genotoxic in vitro and in vivo.

În investigațiile privind carcinogenitatea, siponimod a indus apariția limfomului, hemangiomului și hemangiosarcomului la șoareci, în timp ce la masculii de șobolani au fost identificate adenomul folicular și carcinomul tiroidian. Aceste date tumorale au fost considerate fie specifice șoarecilor, fie au fost atribuite adaptărilor hepatice metabolice la specii de șobolan cu o sensibilitate aparte și au o relevanță incertă la om.

Fertilitate și toxicitatea asupra funcției de reproducere

Siponimod nu a afectat fertilitatea la masculi și femele de șobolan până la nivelul celei mai mari doze testate, reprezentând o marjă aproximativă de siguranță de 19 ori mai mare, în funcție de expunerea sistemică la om (ASC) la o doză zilnică de 2 mg.

Se cunoaște că receptorul afectat de siponimod (receptor al sfinosin-1-fosfat) este implicat în formarea vasculară în timpul embriogenezei.

În studiile privind dezvoltarea embriofetală, efectuate la șobolani și iepuri, siponimod a indus efecte embriotoxice în absența toxicității materne. La ambele specii, mortalitatea prenatală a fost crescută. În timp ce, la șobolani, s-a observat un număr mai mare de fetuși cu malformații externe, scheletice și viscerale (de exemplu, palat despicat și clavicule diforme, cardiomegalie și edem), la fetușii de iepure, au fost observate mai ales anomalii scheletice și viscerale.

În studii privind dezvoltarea prenatală și postnatală efectuate la șobolani, a existat un număr crescut de pui născuți morți (născuți morți sau găsiți morți înainte de ziua 4 postnatal) și de pui cu malformații (pui de sex masculin, cu malformații urogenitale și/sau distanță anogenitală mică; pui de ambele sexe, cu edem, craniu moale și edematos sau membre inferioare flexate).

Nivelurile de expunere (ASC) la NOAEL respective pentru dezvoltare embriofetală (șobolani și iepuri) și pre/postnatală (șobolani) s-au situat sub nivelul de expunere sistemică la om (ASC), la o doză zilnică de 2 mg și, prin urmare, nu există marje de siguranță.

Mayzent 0,25 mg comprimate filmate

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Glicerol dibehenat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Polivinil alcool

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Talc

Gumă de xantan

Mayzent 1 mg comprimate filmate

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Glicerol dibehenat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Polivinil alcool

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Talc

Gumă de xantan

Mayzent 2 mg comprimate filmate

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Glicerol dibehenat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Polivinil alcool

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Talc

Gumă de xantan

Nu este cazul.

2 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Mayzent 0,25 mg comprimate filmate

Pachete/kituri de titrare a câte 12 comprimate filmate în blister din PA/Al/PVC/Al în portofel.

Cutie a câte 84 sau 120 comprimate filmate în blistere din PA/Al/PVC/Al.

Mayzent 1 mg comprimate filmate

Cutie a câte 28 sau 98 comprimate filmate în blistere din PA/Al/PVC/Al.

Mayzent 2 mg comprimate filmate

Cutie a câte 14, 28 sau 98 comprimate filmate în blistere din PA/Al/PVC/Al.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

Mayzent 0,25 mg comprimate filmate

EU/1/19/1414/001

EU/1/19/1414/002

EU/1/19/1414/004

Mayzent 1 mg comprimate filmate

EU/1/19/1414/007

EU/1/19/1414/008

Mayzent 2 mg comprimate filmate

EU/1/19/1414/003

EU/1/19/1414/005

EU/1/19/1414/006

Data primei autorizări: 13 ianuarie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 19 septembrie 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.