LUTRATE DEPOT 3.75mg pulbere+solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită prospect medicament

Lutrate Depot 3,75 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Fiecare flacon conţine leuprorelin acetat 3,75 mg (echivalent a 3,57 mg de leuprorelin bază liberă).

1 ml de suspensie reconstituită conţine leuprorelin acetat 1,875 mg.

Fiecare flacon conţine sodiu de la 1,3 până la 2,2 mg (< 1 mmol) (sub formă de carmeloză sodică).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită.

Pulbere: pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile (pH 5,0 - 7,0).

Lutrate Depot este indicat pentru tratamentul paleativ al neoplasmului de prostată avansat local sau metastazat.

Doza de administrare

Doza uzuală recomandată de Lutrate Depot este de 3,75 mg, sub formă de injecţie cu eliberare prelungită timp de o lună şi administrată ca o singură injecţie intramusculară în fiecare lună.

Lutrate Depot trebuie administrat sub supravegherea unui medic sau a personalului medical calificat.

Doza de Lutrate Depot, ce permite eliberarea continuă a leuprorelin acetatului timp de o lună, este încorporată într-o formulă tip depozit. Pulberea liofilizată trebuie reconstituită şi administrată ca injecţie intramusculară în doză unică, la intervale de o lună. Trebuie evitată administrarea intraarterială sau intravenoasă. Pulberea cu microsfere din flaconul de Lutrate Depot trebuie reconstituită imediat înainte de administrarea prin injecţie intramusculară. Similar altor medicamente administrate periodic sub formă de injecţie, locul unde este administrată injecţia trebuie schimbat periodic.

Tratamentul cu Lutrate Depot nu trebuie întrerupt atunci când apare remisia sau ameliorarea.

Răspunsul la tratamentul cu Lutrate Depot trebuie monitorizat prin măsurarea periodică a concentraţiei plasmatice a testosteronului cât şi a Antigenului Specific al Prostatei (ASP). Studiile clinice au arătat că valorile concentraţiei plasmatice a testosteronului cresc în primele 4 zile de tratament la majoritatea pacienţilor la care nu s-a efectuat orhiectomie. Apoi, în 3-4 săptămâni, scad la valorile care se întâlnesc în cazul castrării. Odată atinse, aceste valori (definite ca testosteron mai mic de 0,5 ng/ml) s-au menţinut cât timp s-a continuat tratamentul.

În cazul în care răspunsul pacientului la tratament este nesatisfăcător, atunci este necesară confirmarea faptului că valorile concentraţiei plasmatice de testosteron au atins ori s-au menţinut la nivelul valorilor care sunt întâlnite în cazul castrării. La începutul tratamentului pot apărea uneori creșteri tranzitorii ale concentraţiei plasmatice a fosfatazei acide, care de obicei revine la valorile normale sau aproape normale după a 4 a săptămână de tratament.

Lutrate Depot a fost administrat lunar sub formă de injecţie intramusculară.

Siguranţa şi eficacitatea Lutrate Depot la pacienţii copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Prin urmare,

Lutrate Depot nu este recomandat la copii şi adolescenţi până când nu vor fi disponibile date în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea.

Nu s-a determinat farmacocinetica Lutrate Depot la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală.

Studiile clinice efectuate cu Lutrate Depot au inclus pacienţi cu vârsta medie de 71,6 ± 9,2 ani. Prin urmare, etichetarea reflectă farmacocinetica, eficacitatea şi siguranţa medicamentului Lutrate Depot la aceste grupe de pacienţi.

Lutrate Depot trebuie administrat numai pe cale intramusculară. Nu administraţi pe altă cale. În cazul în care administrarea s-a efectuat din greşeală subcutanat, pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, întrucât nu există date despre administrarea Lutrate Depot pe alte căi, altele decât cea intramusculară. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă, agonişti ai hormonului de eliberare a hormonului de luteinizare (LHRH) sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Au fost raportate în literatura medicală reacţii anafilactice la LHRH sintetic sau la agonişti analogi ai LHRH.

Orhiectomie anterioară.

Lutrate Depot nu trebuie administrat ca unic tratament în cazul pacienţilor cu neoplasm de prostată și cu compresie medulară evidentă sau metastaze la nivelul măduvei spinării.

Lutrate Depot nu este indicat pentru utilizare la femei.

Lutrate Depot nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.

În stadiile iniţiale ale tratamentului cu Lutrate Depot, poate apare o creştere tranzitorie a concentraţiei plasmatice de testosteron, aşa cum apare în timpul tratamentului cu alţi agonişti ai LHRH. În anumite cazuri aceasta poate fi asociată cu o extindere sau cu o exacerbare a creşterii tumorii având ca rezultat o agravare temporară a simptomelor neoplasmului de prostată. De obicei aceste simptome se ameliorează odată cu continuarea tratamentului. Extinderea tumorală se poate manifesta în anumite cazuri sub formă de simptome sistemice sau neurologice (de exemplu dureri osoase). De asemenea, cazuri de atrofie testiculară sau ginecomastie au fost descrise în urma utilizării altor agonişti LHRH.

Tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul în care pacientul prezintă orice semne sau simptome sugestive de anafilaxie/ reacţii anafilactice (dispnee, astm bronşic, rinite, angioedem sau edem al glotei, hipotensiune arterială, urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit sau pneumonie interstiţială). Pacienţii trebuie informaţi înainte de a începe tratamentul, avertizaţi să întrerupă tratamentul şi să se adreseze medicului lor dacă apar oricare dintre simptomele mai sus menţionate. Pacienţii care au avut reacţii de hipersensibilitate la leuprolid trebuie monitorizaţi cu atenţie şi nu trebuie reluat tratamentul cu Lutrate Depot.

La pacienţii trataţi cu leuprorelin acetat s-au observat cazuri izolate de obstrucţie uretrală (însoţită sau nu de hematurie) şi compresie medulară sau leziuni metastazice la nivelul vertebrelor care pot cauza paralizii cu sau fără complicaţii letale. Pacienţii cu risc de obstrucție uretrală, compresie medulară sau metastaze vertebrale trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul primelor săptămâni de tratament.

Aceşti pacienţi trebuie luaţi în considerare pentru administrarea profilactică a unui tratament cu antiandrogeni.

În cazul în care apar complicaţii urologice/neurologice, acestea trebuie tratate prin măsuri adecvate.

La pacienţii ce urmează tratament cu agonişi GnRH, cum este leuprolid acetatul, există un risc crescut de depresie (care poate fi severă). Prin urmare, pacienţii trebuie informaţi şi trataţi în mod corespunzător în cazul în care apar astfel de simptome.

La bărbaţii cărora li s-a efectuat orhiectomie sau care au fost trataţi cu un agonist de LHRH a fost raportată în literatura medicală reducerea densităţii osoase. Adăugarea terapiei antiandrogenice la tratamentul de bază reduce pierderea densităţii osoase dar creşte riscul altor reacţii adverse ca de exemplu probleme de coagulare şi edeme. În cazul în care este utilizat un antiandrogen pentru perioade lungi de timp trebuie acordată atenţie contraindicaţiilor şi precauţiilor asociate cu utilizarea prelungită. Pacienţii cu risc sau antecedente medicale de osteoporoză trebuie trataţi cu atenţie şi monitorizaţi îndeaproape în timpul tratamentului cu leuprorelin acetat.

În urma utilizării leuprorelin acetatului au fost raportate disfuncţii hepatice şi icter cu valori mari ale enzimelor hepatice. Prin urmare sunt necesare o monitorizare atentă şi instituirea unui tratament adecvat.

Răspunsul la tratamentul cu Lutrate Depot trebuie monitorizat prin parametrii clinici și prin măsurarea periodică a testosteronului şi a concentraţiilor plasmatice de ASP.

Pacienţii pot prezenta modificări metabolice (de exemplu intoleranţă la glucoză sau agravarea diabetului zaharat preexistent), hipertensiune arterială, schimbări ale greutăţii sau tulburări cardiovasculare. Aşa cum este de aşteptat la această clasă de medicamente, poate apare dezvoltarea sau agravarea diabetului, de aceea pacienţii cu diabet zaharat necesită monitorizare mai frecventă a valorilor glicemiei în timpul tratamentului cu Lutrate Depot. Pacienţii cu risc mare pentru afecţiuni metabolice sau cardiovasculare trebuie evaluaţi cu grijă înainte de începerea tratamentului şi monitorizaţi adecvat în timpul tratamentului de deprivare androgenică.Tratamentul cu leuprorelin acetat cauzează suprimarea sistemului hipofiză-gonadal. Rezultatele testelor de diagnostic pentru funcția gonadotropică hipofizară şi a funcţiilor gonadale efectuate în timpul sau după tratamentul cu leuprorelin acetat pot fi modificate.

La pacienţii aflaţi sub tratament cu leuprorelin acetat au fost raportate creşteri ale timpului de protrombină.

La administrarea de leuprorelin acetat au fost raportate crize convulsive. Aceste cazuri au fost observate la pacienţii cu antecedente de crize convulsive, epilepsie, afecțiuni cerebrovasculare, anomalii sau tumori ale sistemului nervos central şi la pacienţii care iau concomitent medicamente care au fost asociate cu crize convulsive cum sunt bupropionul și inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI). De asemenea, au fost raportate crize convulsive la pacienţi şi în absenţa oricăror condiţii medicale menţionate mai sus.

Leuprolid acetatul trebuie utilizat cu precauţie în prezenţa bolilor cardiovasculare (inclusiv insuficienţă cardiacă congestivă), trombembolism, edem, depresie şi apoplexie pituitară.

Leuprolid acetatul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu tulburări de sângerare cunoscute, trombocitopenie sau care urmează un tratament cu anticoagulanţi. Sportivii trebuie să utilizeze cu precauţie

Lutrate Depot deoarece conţine un ingredient care poate determina pozitivarea testelor antidoping.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe fiolă. Se poate considera “lipsit de sodiu”.

Tratamentul de deprivare androgenică poate prelungi intervalul QT.

La pacienții cu istoric sau factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienții care primesc concomitent medicamente care pot prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5), medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc inclusiv potențialul pentru torsada vârfurilor înainte de inițierea tratamentului cu Lutrate

Depot.

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu privire la interacţiunea cu alte medicamente în ceea ce priveşte leuprorelin acetatul. Cu toate acestea, din cauza faptului că leuprorelin acetatul este o peptidă care este iniţial metabolizată de către peptidază şi nu de către enzimele citocromului P-450, aşa cum apare în anumite studii, şi pentru că medicamentul se leagă doar în proporţie de 46% de proteinele plasmatice nu se aşteaptă să apară cazuri de interacţiune cu alte medicamente.

Deoarece tratamentul de deprivare androgenică poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a

Lutrate Depot cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT sau cu medicamente capabile să inducă torsada vârfurilor, cum sunt medicamente antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau din clasa III (de exemplu amiodarona, sotalol, dofetilid, ibutilida), metadonă, moxifloxacină, antipsihotice, etc., trebuie evaluată cu atenție (vezi pct 4.4).

Lutrate Depot nu este recomandat pentru utilizare la femei.

În cazul în care este administrat la gravide, injecţia cu leuprolid acetat poate cauza probleme fetale.

Prin urmare există posibilitatea avortului spontan dacă medicamentul este administrat în perioada sarcinii.

Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi influenţată din cauza tulburărilor vizuale şi ameţelilor.

În cazul în care nu este altfel precizat următorul profil de siguranţă al Lutrate Depot se bazează pe rezultatele studiilor clinice de faza III în care pacienţii cu carcinom de prostată au fost trataţi cu 6 doze de Lutrate Depot administrate intramuscular lunar şi urmăriţi pentru o perioadă totală de 26 săptămâni. Cele mai multe reacţii adverse în relaţie cu tratamentul au fost cele uzuale asociate terapiei de suprimare a testosteronului.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la administrarea de Lutrate Depot sunt: bufeuri, durere la locul injectării, iritaţie la locul injectării, transpiraţii nocturne şi cefalee.

Următoarele reacţii adverse obţinute din investigaţiile clinice sunt clasificate mai jos în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei (foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare: < 1/10000).

Tabelul 1 Numărul şi frecvenţa RA în timpul tratamentului cu Lutrate Depot 3,75 mg

Categoria

SOC Frecvenţa: PT

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: creştere a apetitului Mai puţin frecvente: anorexie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie

Tulburări psihice Mai puţin frecvente: tulburări de somn, insomnie, libidou scăzut, modificări de dispoziţie şi depresie*

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: cefalee Mai puţin frecvente: somnolenţă

Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente: vertij

Tulburări vasculare Foarte frecvente: bufeuri

Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente: dureri în abdomenul inferior, diaree, greaţă, vărsături

Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: hiperbilirubinemie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: hiperhidroză, transpiraţii nocturne, transpiraţii reci Mai puţin frecvente: edem periorbital, urticarie, prurit

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente: dorsalgie Mai puţin frecvente: artralgie, spasme musculare, dureri la nivelul extremităţilor

Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente: retenţie urinară, incontinenţă urinară, polakiurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente: disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente: umflare a sânilor, sensibilitate a sânilor, tulburări de ejaculare

Tulburări cardiovasculare Cu frecvență necunoscută: prelungire a intervalului QT (vezi pct. 4.4 și 4.5)

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Cu frecvență necunoscută: boală pulmonară interstițială

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: fatigabilitate, astenie, febră, reacţii adverse locale (vezi tabelul 2) Mai puţin frecvente: slăbiciune, frisoane, stare de nervozitate

Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente: creştere a AST, creştere a ALT, creştere a bilirubinei, creştere a gamaglutamil transferazei

*într-un studiu efectuat după punerea pe piaţă a medicamentului în care au fost evaluate tulburările de dispoziţie şi depresia, la utilizatorii pe termen lung, au fost întâlnite în mod frecvent.

În funcţie de severitate 98% din toate RA raportate au fost uşoare sau moderate. 89% din cazurile ce au raportat bufeuri au fost uşoare iar 9% moderate. 2 din cazurile ce au prezentat bufeuri (0,2%) au fost raportate ca severe.

Un total de 35 de reacţii adverse locale (RAL) la nivelul locului de administrare au fost raportate în timpul studiului de către 29 (18,1%) pacienţi.

Reacţiile adverse locale după administrarea Lutrate Depot sunt asemănătoare cu cele care apar la injectarea intramusculară de substanţe similare. Durere la locul de injectare, iritaţie la locul de injectare, disconfort la locul de injectare, echimoză la locul de injectare şi eritem au fost cel mai frecvent raportate. Mai puţin frecvent raportate au fost reacţiile la nivelul locului de injectare, edemul, durerea, leziunile şi hemoragia (Tabel 2).

Tabel 2. Frecvenţa pacienţilor cu reacţii adverse locale în timpul tratamentului cu Lutrate Depot

SOC primar* Pacienţi cu RAL

PT:Tulburări generale şi la nivelul locului de % administrare

Durere la locul de administrare 8,1

Iritaţie la locul de administrare 4,4

Disconfort la locul de administrare 1,9

Eritem la locul de administrare 1,3

Echimoză la locul de administrare 1,3

Reacţii la locul de administrare 0,6

Edem la locul de administrare 0,6

Leziuni la locul de administrare 0,6

Hemoragie la locul de administrare 0,6

*Subiecţii pot face parte din mai multe categorii. RAL: reacţii adverse locale, SOC: clasificare în funcţie de aparate, sisteme şi organe.

În urma administrării repetate a Lutrate Depot, edemul (0,6%), durerea (0,6%), echimozele (0,6%) şi iritaţia (0,6%) au fost raportate ca evenimente adverse locale recurente. Aceste evenimente au fost raportate ca nefiind grave și fiind uşoare ca intensitate. Niciun pacient nu a înterupt tratamentul din cauza unei reacţii adverse locale.

În cadrul unui studiu clinic de fază I (CRO-02-43) efectuat cu leuprorelin acetat 7,5 mg administrat în doză unică la pacienţi sănătoşi, a fost raportat un singur caz de induraţie la locul de administrare.

Alte reacţii adverse care au fost raportate la tratamentul cu leuprorelin acetat au inclus impotenţă, scădere a libidoului (amândouă drept consecinţă farmacologică a lipsei testosteronului), edeme periferice, embolie pulmonară, palpitaţii, mialgie, slăbiciune musculară, frisoane, dispnee, vertij periferic, erupţie cutanată tranzitorie, amnezie, tulburări vizuale şi ale sensibilităţii cutanate. Infarctul la nivelul unui adenom pituitar preexistent a fost rar raportat după administrarea de agonişti LHRH cu durată scurtă de acțiune cât şi a celor cu durată lungă de acțiune. Rar s-au raportat trombocitopenie şi leucopenie. S-au raportat modificări ale toleranţei la glucoză.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu există experienţă clinică cu efectele unei supradozări acute cu Lutrate Depot sau leuprorelin acetat. În studiile clinice utilizarea zilnică a leuprorelin acetatului subcutanat la pacienţii cu cancer de prostată în doze mari de până la 20 mg/zi administrate până la 2 ani nu a cauzat reacții adverse diferite faţă de cele observate la doze de 1mg/zi.

În cadrul studiilor efectuate la animale cu doze de până la 500 ori faţă de doza recomandată la om s-au observat dispnee, reducere a activităţii şi iritaţie la nivelul locului de injectare. În cazul supradozării pacientul trebuie monitorizat îndeaproape şi trebuie instituit tratament simptomatic şi suportiv.

Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină. Hormoni şi substanţe înrudite. Analogi ai hormonilor eliberatori de gonadotropină; codul ATC: L02AE02.

Denumirea chimică a leuprorelin acetatului este: 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-L-prolil-etilamidă.

Leuprorelin acetatul este inactiv când se administrează oral din cauza permeabilităţii slabe a membranei şi a unei inactivări aproape completă de către enzimele proteolitice intestinale.

Leuprorelin acetatul are proprietăţi agoniste puternice ale LHRH atunci când este administrat pe termen scurt şi în terapie intermitentă, totuși, când este administrat într-o manieră continuuă, nonpulsatilă analogii LHRH induc o inhibare a secreţiei de gonadotropină şi determină supresia steroidogenezei testiculare.

După legarea de receptorii LHRH hipofizari, administrarea de leuprorelin acetat determină iniţial o creştere a concentraţiilor plasmatice de hormon luteinizant (HL) şi hormon foliculostimulant (HFS), ducând la o creştere acută a concentraţiilor testosteronului şi dihidrotestosteronului. Totuși, după 5 până la 8 zile după administrarea medicamentului, analogii LHRH determină desensibilizarea complexului receptorilor LHRH şi/sau reglarea prin feedback negativ a glandei anterioare pituitare. Datorită faptului că există mai puţini receptori la suprafaţa celulei, stimularea celulară scade şi se sintetizează şi secretă mai puţină gonadotropină.

Eventual, după mai multe săptămâni de terapie cu agonişti LHRH, secreţia LH şi FSH este suprimată. Ca rezultat celulele Leydig testiculare încetează să producă testosteron şi concentraţia plasmatică a testosteronului scade la valorile observate în urma castrării (mai puţin de 0,5 ng/ml) în aproximativ 2 până la 4 săptămâni după iniţierea tratamentului.

Într-un studiu clinic deschis, multicentric, efectuat cu doze multiple de Lutrate Depot, au fost înrolați160 pacienţi cu cancer de prostată şi care nu au utilizat anterior tratament sistemic antineoplazic, terapie hormonală pentru tratamentul cancerului de prostată, fără chirurgie anterioară de prostată sau orhiectomie anterioară. Obiectivele au fost să se determine eficacitatea şi siguranţa Lutrate Depot când se administrează la pacienţii cu cancer de prostată care pot beneficia de terapie de deprivare androgenică. Lutrate Depot a fost administrat ca o singură injecţie intramusculară în fiecare lună, timp de 6 luni.

Valorile testosteronului au fost monitorizate în zile diferite timp de 168 de zile. Conform aşteptărilor după primele injecţii valorile testosteronului au crescut rapid de la nivelul de bază (4,119 ± 1,341 ng/ml) atingând valoarea maximă (Cmax) de 6,598 ± 2,249 ng/ml în ziua a treia. După atingerea concentraţiei maxime, valorile testosteronului au scăzut şi după ziua 21, 78,7% din pacienţii evaluaţi au atins valoarea estimată după castrare medicamentoasă (definită ca valoare a testosteronului sub 0,5 ng/ml). Din ziua 28, 96,8% din pacienţi au atins valoarea estimată după castrare medicamentoasă şi 73,1% au atins valori ≤ 0,2 ng/ml. (Figura 1)

Figura 1. Concentraţiile plasmatice medii (±DS) de testosteron în timpul tratamentului de 6 luni cu injecţii IM de Lutrate Depot 3,75 mg

Obiectivele secundare cu privire la eficacitate au inclus determinarea concentraţiilor plasmatice ale LH, FSH şi ASP. Din ziua 14 şi din ziua 4 după prima injecţie cu Lutrate Depot valoarea medie a concentraţiilor plasmatice de LH şi FSH a scăzut sub concentraţiile de bază. Concentraţiile au rămas sub valorile de bază din ziua 28 şi până la sfârşitul studiului. În timpul tratamentului concentraţiile plasmatice medii ale ASP au scăzut gradual (prima lună) şi apoi au rămas constant sub nivelul de bază până la sfârşitul studiului. Cu toate acestea, pe toată durata studiului s-a observat o gamă largă a variaţiilor inter-individuale a concentraţiilor

ASP.

Frecvenţa crescută privind răspunsul cronic a fost de 10,5% şi frecvenţa privind creșterea concentraţiei maxime de testosteron a fost 11,8%. Nu au fost raportate evenimente adverse asociate medicamentului sugestive pentru un episod acut de exces clinic de testosteron (retenţie urinară, compresie a măduvei spinării, sau exacerbare a durerilor osoase), la oricare din pacienţii care prezintă creșterea concentraţiei maxime de testosteron.

După administrarea a trei injecţii la interval de o lună de Lutrate Depot la un eşantion de pacienţi (N = 12) cu cancer de prostată, concentraţiile plasmatice maxime de leuprorelin acetat au fost similare în cele trei cicluri.

După prima administrare (zilele 0-28) Cmax a fost 13.145,6 ± 3070,6 pg/ml. Timpul median de atingere a

Cmax (Tmax) a fost de 0,04 zile corespunzând la 0,96 ore (interval 0,96 - 4,08 ore).

Nu a fost efectuat niciun studiu privind distribuţia medicamentului Lutrate Depot. Totuși, la voluntari sănătoşi de sex masculin, volumul de distribuţie la starea de echilibru al leuprorelin acetatului după administrarea în bolus intravenos (IV) a unei doze de 1,0 mg a fost de 27 de litri. In vitro legarea de proteinele plasmatice umane a atins valori de la 43% la 49%.

Nu a fost efectuat niciun studiu privind distribuția medicamentului Lutrate Depot. Totuși, la voluntari sănătoşi de sex masculin, administrarea în bolus intravenos IV a 1,0 mg leuprorelin acetat a arătat un clearance sistemic mediu de 7,6 litri/oră cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ trei ore bazat pe un model bicompartimental.

Este de aşteptat ca leuprorelinul să fie metabolizat la peptide inactive mai mici care pot fi eliminate sau catabolizate mai departe.

Nu a fost efectuat niciun studiu privind eliminarea Lutrate Depot. Totuși, în urma administrării leuprorelin acetatului la 3 pacienţi, mai puţin de 5 % din doză a fost eliminată în urină sub formă de substanţă nemodificată şi metabolit M-I.

Nu a fost determinată farmacocinetica medicamentului la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală.

Datele non clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru oameni pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, doze toxice repetate şi genotoxicitate la administrarea de leuprorelin acetat.

După cum era de aşteptat conform proprietăţilor sale farmacologice cunoscute, studiile non-clinice au arătat efecte asupra sistemului de reproducere, care au fost reversibile. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu leuprorelin acetat nu au fost demonstrate efecte teratogene. Cu toate acestea, embriotoxicitate/mortalitate a fost observată la iepuri.

Studiile cu privire la carcinogenitate care au fost efectuate la şobolani cu leuprorelin acetat administrat subcutanat (0,6 la 4 mg/kg/zi) au arătat o creştere a adenomului hipofizar dependent de doză. Mai mult s-a observat o creştere semnificativă dar nu dependentă de doză a adenomului pancreatic cu celule insulare la femele şi a adenomului testicular cu celule interstiţiale la masculi cu cea mai mare incidenţă în grupul cu cea mai mică doză. Administrarea leuprorelin acetatului a dus la inhibarea creşterii tumorilor dependente de anumiţi hormoni (tumori ale prostatei la șobolanii masculi Noble şi Dunning şi tumori mamare induse-

DMBA la femelele de şobolan). Nu au fost observate astfel de efecte în studiile de carcinogenitate efectuate la şoareci. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu Lutrate Depot.

Studiile efectuate cu leuprorelin acetat într-un set de teste in vivo şi in vitro au arătat că medicamentul nu are efecte mutagene. Nu s-au efectuat studii de mutagenitate cu Lutrate Depot.

Excipienţii liofilizatului (flacon)

Polisorbat 80

Manitol (E 421)

Carmeloză sodică

Trietil citrat

Polimer lactic co-glicolic 50:50

Excipienţii solventului (seringa preumplută)

Manitol (E 421)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustare pH)

Acid clorhidric (pentru ajustare pH)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Niciun alt solvent decât cel din ambalajul steril prevăzut pentru Lutrate Depot, nu trebuie utilizat pentru reconstituirea pulberii de Lutrate Depot.

Păstrat în ambalajul original nedeschis 3 ani.

După reconstituire cu solventul trebuie administrat imediat.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Ambalajul cuprinde:

1. Un (1) flacon de sticlă tip I conţinând leuprorelin acetat 3,75 mg sub formă de pulbere liofilizată, sigilat cu dop de bromobutil şi o capsă de aluminiu cu cap albastru de plastic de tip flip-off.

2. O (1) seringă preumplută de sticlă tip I cu dop elastomeric, conţinând 2 ml de solvent. 3. Un (1) sistem adaptor din policarbonat/PEÎD. 4. Un (1) ac steril pentru injecție de 20 Gauge.

Metoda de administrare

Flaconul cu pulbere cu microsfere Lutrate Depot trebuie reconstituit imediat înainte de administrarea prin injecţie intramusculară. Asiguraţi-vă că este utilizată o tehnică aseptică.

Soluția reconstituită este o suspensie cu aspect lăptos, de culoare albă.

Niciun alt solvent nu trebuie folosit pentru reconstituirea Lutrate Depot.

Medicamentul trebuie adus la temperatura camerei înainte de administrare. Reconstituiţi Lutrate Depot conform următoarelor instrucţiuni:

1 2 3 Atașați clema de prindere albă la seringa ce conține

Îndepărtați capacul albastru

Atașați sistemul adaptor solventul. Îndepărtați capacul de pe flacon.

(violet) la flacon până când de cauciuc de pe seringă și se aude un click. atașați-l la sistemul adaptor.

4 5 6

În timp ce ţineţi seringa și În timp ce seringa este încă Întoarceți sistemul cu susul în flaconul cuplate în poziție ataşată la flacon, agitaţi ușor jos, și trageți cu grijă pistonul verticală, în siguranţă, flaconul pentru aproximativ 1 pentru a absorbi împingeți încet pistonul minut, până se obține o medicamentul reconstituit din astfel încât să transferaţi tot suspensie alb lăptoasă. flacon în seringă. conţinutul în flacon.

7 8

Scoateţi seringa și acul din Dezinfectaţi suprafaţa de sistemul adaptor prin injectare cu un tampon cu învârtirea părții superioare a alcool și lăsați pielea să se adaptorului în sens invers usuce. Injectați suspensia acelor de ceasornic. intra-muscular în cadranul

Medicamentul este gata superior al mușchiului gluteal. pentru a fi folosit.

Unele produse se pot strânge sau coagula la peretele flaconului. Acest lucru este considerat normal. În timpul fabricării medicamentului, flaconul se umple cu produs în exces pentru a se asigura administrarea unei doze finale de 3,75 mg de leuprorelin acetat.

Acest produs este numai pentru o singură doză. Orice soluție rămasă trebuie aruncată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

GP-PHARM, S.A.

Pol ind Els Vinyets -els Fogars. Sector 2

Carretera comarcal 244, km22 08777 Sant Quinti de Mediona,

Spania

9333/2016/01

Data primei autorizări: 31 Octombrie 2012

Reînnoire autorizație: Septembrie 2016

August 2020