LUTRATE DEPOT 22.5mg pulbere+solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită prospect medicament

LUTRATE DEPOT 22,5 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Fiecare flacon conţine leuprorelin acetat 22,5 mg (echivalent a 21,42 mg de leuprorelin bază liberă).

1 ml de suspensie reconstituită conţine acetat de leuprorelin 11,25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită.

Pulbere: pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: soluţie limpede, incoloră și fără particule (pH 5,0 - 7,0).

LUTRATE DEPOT 22,5 mg este indicat pentru tratamentul paleativ al neoplasmului avansat de prostată hormono-dependent.

Doza de administrare

Doza uzuală recomandată de LUTRATE DEPOT 22,5 mg este de 22,5 mg sub formă de injecție cu eliberare prelungită timp de trei luni și va fi administrată ca o singură injecţie intramusculară la fiecare trei luni.

Doza de LUTRATE DEPOT 22,5 mg ce permite eliberarea continuă a leuprorelin acetatului pe o perioadă de trei luni, este încorporată într-o formulă tip depozit. Pulberea liofilizată trebuie reconstituită şi administrată sub forma unei singure injecții intramusculare la intervale de trei luni. Trebuie evitată administrarea intraarterială sau intravenoasă. Pulberea de microsfere din flaconul de LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie reconstituită imediat înainte de administrarea prin injecţie intramusculară. Similar altor medicamente administrate periodic sub formă de injecţie, locul injectării trebuie schimbat periodic.

Tratamentul cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu trebuie întrerupt atunci când apare remisia sau ameliorarea.

Răspunsul la tratamentul cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie monitorizat prin măsurarea periodică a concentrației plasmatice a testosteronului cât şi a Antigenului Specific al Prostatei (ASP). Studiile clinice au arătat că valorile de testosteron au crescut în primele 4 zile de tratament la majoritatea pacienţilor ce nu au efectuat orhiectomizare. Apoi în 3-4 săptămâni, aceste valori scad și ating valorile care se întâlnesc în cazul castrării medicale. Odată atinse valorile castrării medicale (definită ca testosteron egal sau mai mic de 0,5 ng/ml), s-au menţinut cât timp s-a continuat tratamentul.

În cazul în care răspunsul pacientului la tratament este nesatisfăcător, atunci este necesară confirmarea faptului că valorile concentrației plasmatice de testosteron au atins ori s-au menţinut la nivelul valorilor care sunt întâlnite în cazul castrării medicale. Creșteri tranzitorii ale valorilor fosfatazei acide apar uneori la începutul perioadei de tratament, dar, de obicei, revin la normal sau aproape de valorile normale după a patra săptămână de tratament.

LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie administrat la fiecare trei luni sub formă de injecţie intramusculară.

Ca o regulă, tratamentul neoplasmului avansat de prostată cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg implică un tratament pe termen lung și nu trebuie întrerupt atunci când apare remisia sau ameliorarea.

Siguranţa şi eficacitatea LUTRATE DEPOT 22,5 mg la pacienţii copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Prin urmare, LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu este recomandat la copii şi adolescenţi până când nu vor fi disponibile date în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea.

Nu s-a determinat farmacocinetica LUTRATE DEPOT 22,5 mg la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală.

În studiile clinice efectuate cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg, vârsta medie a subiecților a fost de 71,0 ± 9,02 ani. Prin urmare, etichetarea reflectă farmacocinetica, eficacitatea şi siguranţa medicamentului LUTRATE DEPOT 22,5 mg la aceste grupe de pacienţi.

LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie preparat, reconstituit și administrat doar de către profesioniști din domeniul sănătății care sunt familiarizați cu aceste proceduri.

LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie administrat numai pe cale intramusculară. Nu administraţi pe altă cale. În cazul în care administrarea s-a efectuat din greşeală subcutanat, pacientul trebuie îndeaproape monitorizat, deoarece nu există date despre administrarea LUTRATE DEPOT 22,5 mg pe alte căi, altele decât cea intramusculară. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă, la analogi ai hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH) sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Au fost raportate în literatura medicală reacţii anafilactice la LHRH sintetic sau la agoniştii analogi ai LHRH.

Orhiectomie anterioară.

LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu trebuie administrat ca unic tratament în cazul pacienţilor cu neoplasm de prostată și cu dovezi de compresie medulară sau metastaze la nivelul măduvei spinării.

LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu este indicat pentru utilizare la femei.

LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.

În stadiile iniţiale ale tratamentului cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg, poate să apară o creştere tranzitorie a valorii testosteronului, aşa cum apare în timpul tratamentului cu alţi agonişti ai

LHRH. În anumite cazuri, aceasta poate fi asociată cu o extindere sau cu o exacerbare a creşterii tumorii având ca rezultat o agravare temporară a simptomelor neoplasmului de prostată. Aceste simptome dispar de obicei odată cu continuarea tratamentului (vezi pct. 4.8.). Extinderea tumorală se poate manifesta în anumite cazuri sub formă de simptome sistemice sau neurologice (de exemplu dureri ale oaselor). De asemenea, cazuri de orhiatrofie sau ginecomastie au fost descrise în urma utilizării altor agonişti LHRH.

Tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul în care pacientul prezintă orice semne sau simptome sugestive de anafilaxie/reacţii anafilactice (dispnee, astm bronșic, rinite, angioedem al glotei, hipotensiune arterială, urticarie, erupţie cutanată, prurit sau pneumonie interstiţială).

Pacienţii trebuie informaţi înainte de începerea tratamentului, avertizați în cazul în care decid întreruperea lui și să se adreseze medicului lor dacă apar oricare dintre simptomele mai sus menţionate. Pacienţii care au prezentat o reacţie de hipersensibilitate la leuprorelin trebuie monitorizaţi cu atenţie şi nu trebuie să reia tratamentul cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg.

La pacienţii trataţi cu leuprorelin acetat s-au observat cazuri izolate de obstrucţie uretrală (însoţită sau nu de hematurie) şi compresia măduvei spinării sau leziuni vertebrale metastazice care pot cauza paralizii cu sau fără complicaţii letale. Pacienţii cu risc de obstrucție uretrală, compresia măduvei spinării sau leziuni vertebrale metastatice trebuie monitorizați cu atenţie și supravegheați îndeaproape în primele săptămâni de tratament. Aceşti pacienţi trebuie luaţi în considerare pentru administrarea profilactică a unui tratament cu antiandrogeni.

În cazul în care apar complicaţii urologice/neurologice, acestea trebuie tratate prin măsuri specifice adecvate.

La pacienţii ce urmează tratament cu agonişi GnRH, cum este leuprorelin acetatul, există un risc crescut de depresie (care poate fi severă). Dacă apar simptome, pacienţii trebuie informaţi şi trataţi în mod corespunzător, dacă este cazul.

La bărbaţii cărora li s-a efectuat orhiectomia sau care au fost trataţi cu un agonist de LHRH a fost raportată în literatura medicală reducerea densităţii osoase. Adăugarea tratamentului antiandrogenic la tratamentul de bază reduce densitatea osoasă, dar creşte riscul altor reacții adverse, ca de exemplu probleme de coagulare şi edeme. În cazul în care este utilizat un antiandrogen pentru o perioadă îndelungată de timp, trebuie acordată atenție contraindicaţiilor şi precauţiilor asociate cu utilizarea prelungită. Pacienţii cu risc sau antecedente medicale de osteoporoză trebuie trataţi cu atenţie şi monitorizaţi îndeaproape în timpul tratamentului cu leuprorelin acetat (vezi pct. 4.8).

În urma utilizării leuprorelin acetatului au fost raportate disfuncţie hepatică şi icter cu valori ridicate ale enzimelor hepatice. Prin urmare, sunt necesare, o monitorizare atentă şi instituirea unui tratament adecvat.

Răspunsul la tratamentul cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie monitorizat prin parametrii clinici sau prin măsurarea periodică a testosteronului şi a concentraţiilor plasmatice de PSA.

Pacienţii pot prezenta modificări metabolice (de exemplu, intoleranţă la glucoză sau agravarea diabetului zaharat preexistent), hipertensiune arterială, schimbări ale greutăţii și tulburări cardiovasculare. Aşa cum este de aşteptat la această clasă de medicamente, poate apărea dezvoltarea sau agravarea diabetului zaharat, de aceea pacienţii cu diabet zaharat necesită monitorizare mai frecventă a valorilor glicemiei în timpul tratamentului cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg. Pacienţii cu risc mare de boli metabolice sau cardiovasculare trebuie evaluaţi cu atenție înainte de începerea tratamentului şi monitorizaţi adecvat în timpul tratamentului cu medicamente ce inhibă androgenii.Tratamentul cu leuprorelin acetat cauzează suprimarea axei hipofizo-gonadale. Rezultatele testelor de diagnostic pentru funcția gonadotropă pituitară şi funcţia gonadală efectuate în timpul și după tratamentul cu leuprorelin acetat pot fi modificate.

La pacienţii aflaţi sub tratament cu leuprorelin acetat au fost raportate creşteri ale timpului de protrombină. Leuprorelin acetat trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu tulburări de sângerare cunoscute, trombocitopenie sau tratament cu anticoagulante.

La administrarea de leuprorelin acetat au fost raportate crize convulsive. Aceste cazuri au fost observate la pacienţii cu antecedente de crize convulsive, epilepsie, tulburări cerebrovasculare, anomalii sau tumori ale sistemului nervos central şi la pacienţii cu medicamentaţie concomitentă care a fost asociată cu crize convulsive cum este bupropionul sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI). De asemenea, au fost raportate crize convulsive la pacienţi şi în absenţa oricăror afecțiuni medicale menţionate mai sus.

Leuprorelin acetatul trebuie utilizat cu precauţie în prezenţa bolilor cardiovasculare (inclusiv insuficienţă cardiacă congestivă), trombembolism, edem, depresie şi apoplexie pituitară.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23mg) per fiolă, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Tratamentul privativ de androgeni poate prelungi intervalul QT.

La pacienții cu antecedente sau cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienții tratați concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5) medicul trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, incluzând potențialul pentru inducerea torsadei vârfurilor înainte de inițierea tratamentului cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg.

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu privire la interacţiunea cu alte medicamente în ceea ce priveşte leuprorelin acetatul. Cu toate acestea, deoarece leuprorelin acetatul este o peptidă care este iniţial metabolizată de către peptidază şi nu de către enzimele citocromului P-450, aşa cum este menționat în studiile specifice, şi pentru că medicamentul se leagă în proporţie de 46% de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă să apară cazuri de interacţiune famacocinetice cu alte medicamente.

Deoarece tratamentul privativ de androgeni poate prelungi intervalul QT, trebuie evaluată cu atenție utilizarea concomitentă a LUTRATE DEPOT 22,5 mg cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT sau cu medicamente capabile să inducă torsada vârfurilor, cum sunt cele antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidina, disopiramida) sau clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă) metadonă, moxifloxacină, antipsihotice, etc. (vezi pct. 4.4)

LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu este recomandat pentru administrare la femeile gravide.

Injecția cu acetat de leuprolidă poate dăuna fătului atunci când este administrată unei gravide.

Prin urmare există posibilitatea avortului spontan dacă medicamentul este administrat în perioada sarcinii.

LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu trebuie administrat la femeile care alăptează.

Studiile la animale au arătat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3).

Nu există studii specifice privind efectele LUTRATE DEPOT 22,5 mg asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje poate fi afectată din cauza tulburărilor de vedere şi ameţelilor.

Profilul de siguranţă al LUTRATE DEPOT 22,5 mg se bazează pe rezultatele unui studiu clinic de faza III, efectuat la pacienţii cu neoplasm de prostată trataţi cu 2 doze intramusculare secvențiale de LUTRATE DEPOT 22,5 mg administrate la un interval de 3 luni și urmăriți pe perioadă totală de 6 luni. Cele mai multe reacţii adverse raportate în relaţie cu tratamentul sunt în principal din cauza acțiunii specifice farmacologice ale leuprorelin acetatului și asociate cu tratamentul de suprimare al testosteronului.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la administrarea de LUTRATE DEPOT 22,5 mg sunt: bufeuri, fatigabilitate, astenie, hiperhidroză, greață și dureri osoase.

Următoarele reacţii adverse obţinute din investigaţiile clinice sunt clasificate mai jos în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi în ordine descrescătoare a frecvenței (foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare: < 1/10000; cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)).

Tabel 1.

Numărul şi frecvenţa reacțiilor adverse în timpul tratamentului cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg

Categoria

SOC Frecvenţa: PT

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: scădere a poftei de mâncare

Mai puţin frecvente: hipercolesterolemie

Tulburări psihice Frecvente: insomnie, libidou scăzut. Administrare pe termen lung: schimbări de dispoziţie şi depresie Mai puţin frecvente: tulburări de somn, tulburări emoționale, anxietate, furie.

Administrare pe termen scurt: schimbări de dispoziţie şi depresie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: amețeli Mai puţin frecvente: disgeuzie, furnicare, dureri de cap, letargie

Tulburări oculare Mai puţin frecvente: vedere încețoșată

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Mai puţin frecvente: pleurezie Cu frecvenţă necunoscută: pneumonie, boală pulmonară interstițială

Mai puţin frecvente: tinitus

Foarte frecvente: bufeuri Frecvente: înroșire a feței

Frecvente: greață, diaree

Mai puţin frecvente: dureri abdominale superioare, constipație

Frecvente: hiperhidroză, prurit, transpirații reci

Mai puţin frecvente: papule, erupții cutanate, prurit generalizat, transpirații nocturne

Frecvente: dureri osoase, artralgie

Mai puţin frecvente: dureri de spate, dureri musculo-scheletice, dureri de gât

Frecvente: polakiurie, nicturie, durere a tractului urinar, scădere a fluxului de urină

Frecvente: disfuncție erectilă

Mai puţin frecvente: durere a mamelonului, dureri pelviene, atrofie testiculară, tulburări testiculare

Frecvente: fatigabilitate, astenie, durere, reacții adverse locale (vezi tabel 2)

Mai puţin frecvente: senzație de căldură, hiperhidroză

Frecvente: Creștere a alaninaminotrasferazei, creștere a aspartataminotransferazei, valoare crescută a trigliceridelor în sânge, valori ridicate de creatin fosfokinază, creștere a glicemiei

Mai puţin frecvente: valori crescute ale calcemiei, valori crescute ale creatinemiei, creștere a lactatdehidrogenazei, scădere a concentrației potasiului din sânge, creștere a concentrației potasiului din sânge, creștere a uremiei, prelungire a QT în electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 și 4.5), scurtare a QT în electrocardiogramă, inversare unda T în electrocardiogramă, creștere a gama glutamiltransferazei, scădere a vitezei de filtrare glomerulară, scădere a hematocritului, test hematologic anormal, scădere a hemoglobinei, creșterea MCV (media volumului globulelor), scădere a numărului de hematii, creștere a volumului rezidual de urină

În termeni de severitate, 84,7% din toate reacțiile adverse raportate au fost uşoare sau moderate.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse au fost bufeurile (77,3%), dintre care 57,7% au fost uşoare și 17,2% moderate. Cinci cazuri de bufeuri (3,1%) au fost raportate ca severe.

Un total de 38 de reacţii adverse locale (RAL) la nivelul locului de injectare au fost raportate în timpul studiului de către 24 (14,7%) pacienţi.

Reacţiile adverse locale raportate după injectarea sau administrarea LUTRATE DEPOT 22,5 mg sunt asemănătoare cu reacțiile adverse locale asociate altor medicamente similare administrate intramuscular. Durerea la locul de injectare, eritemul la locul de injectare și indurația la locul de injectare au fost cel mai frecvent raportate. Reacțiile mai puţin frecvent raportate au fost disconfort la nivelul locului de injectare, urticarie la locul de injectare, încălzire a locului de injectare, durere la locul de injectare, artralgie, dureri musculo-scheletice și hemoragie la locul de injectare. (Tabel 2).

Tabel 2.

Frecvenţa pacienţilor cu reacţii adverse locale în timpul tratamentului cu Lutrate Depot 22,5 mg

SOC primar* Pacienţi cu RAL

PT:Tulburări generale şi la nivelul locului de % administrare

Durere la locul de injectare 10.4

Eritem la locul de injectare 3.1

Indurație la locul de injectare 2.5

Mai puțin frecvente

Disconfort la locul de injectare 0.6

Urticarie la locul de injectare 0.6

Încălzire a locului de injectare 0.6

Hemoragie la locul de injectare 0.6

Artralgie 0.6

Durere musculo-scheletală 0.6

Durere la nivelul locului de puncție a vasului de sânge 0.6

*Subiecţii pot face parte din mai multe categorii. RAL: reacţii adverse locale, SOC: clasificare pe sisteme de organe.

Aceste evenimente au fost raportate ca nefiind grave și ușoare sau moderate din punct de vedere al severității lor. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse locale.

Alte reacţii adverse care au fost raportate în general la tratamentul cu leuprorelin acetat au inclus: edem periferic, embolie pulmonară, palpitații, mialgie, slăbiciune musculară, frisoane, vertij periferic, erupție cutanată, amnezie, tulburări de vedere și ale sensibilităţii cutanate. Infarctul la nivelul unui adenom pituitar preexistent a fost rar raportat după administrarea de agonişti LHRH de scurtă durată cât şi a celor de lungă durată. Rar s-au raportat trombocitopenie şi leucopenie.

S-au raportat modificări ale toleranţei la glucoză.

Scăderea densității osoase a fost raportată în literatura medicală la bărbații care au avut orhiectomie sau care au fost tratați cu analogi LHRH. Se poate anticipa că perioadele lungi de tratament cu leuprorelin pot duce la creșterea semnelor de osteoporoză. În ceea ce privește riscul crescut de fracturi din cauza osteoporozei vezi pct.4.4.

Exacerbarea semnelor și simptomelor bolii

Tratamentul cu leuprorelin acetat poate provoca exacerbări ale semnelor și simptomelor bolii în timpul primelor săptămâni. Dacă condițiile cum sunt metastaze vertebrale și /sau obstrucție urinară sau hematurie se agravează, atunci pot apărea probleme neurologice cum sunt starea de slăbiciune și/sau parestezii la nivelul membrelor inferioare sau agravare a simptomelor urinare (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul

Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu există experienţă clinică referitoare la efectele unei supradozări acute cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg sau leuprorelin acetat. În studiile clinice utilizarea zilnică a leuprorelin acetatului subcutanat la pacienţii cu neoplasm de prostată în doze mari de până la 20 mg/zi administrate timp de până la 2 ani nu au cauzat reacţii adverse diferite faţă de cele observate la administrarea dozelor de 1 mg/zi.

În cadrul studiilor efectuate la animale cu doze de până la 500 ori faţă de doza recomandată la om s-au observat dispnee, reducere a activităţii şi iritaţie la nivelul locului de injectare. În cazul supradozării pacientul trebuie monitorizat îndeaproape şi trebuie instituit tratament simptomatic şi suportiv.

Grupa farmacoterapeutică: tratament endocrin. Hormoni şi substanţe înrudite. Analogi ai hormonilor eliberatori de gonadotropină, codul ATC: L02AE02.

Mecanismul de acțiune

Denumirea chimică a leuprorelin acetatului este: 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil -L- seril-

L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-L-prolil-etilamidă.

Leuprorelin acetatul este inactiv atunci când se administrează oral din cauza permeabilităţii slabe a membranei şi a unei inactivări aproape complete de către enzimele proteolitice intestinale.

Leuprorelin acetatul are proprietăţi puternice agoniste ale LHRH în cazul administrării pe termen scurt şi în tratament intermitent, cu toate acestea, atunci când se administrează în mod continuu, într-o manieră nonpulsatilă, analogii LHRH induc inhibarea secreţiei de gonadotropină şi determină supresia steroidogenezei testiculare.

După legarea de receptorii LHRH hipofizari, administrarea de leuprorelin acetat determină o creştere inițială a concentraţiilor plasmatice de hormon luteinizant (LH) şi hormon foliculostimulant (FSH), ducând la o creştere bruscă a concentraţiilor testosteronului şi dihidrotestosteronului. Cu toate acestea, în timp de 5 până la 8 zile după administrarea medicamentului, analogii LHRH determină desensibilizarea complexului receptor LHRH şi/sau reglarea prin feedback negativ a glandei pituitare anterioare. Din cauza faptului că există puţini receptori la suprafaţa celulei, stimularea celulară descreşte şi se sintetizează şi secretă mai puţină gonadotropină. Eventual, după mai multe săptămâni de tratament cu agonişti LHRH, secreţia LH şi FSH este suprimată. Ca rezultat, celulele Leydig din testicule încetează să producă testosteron şi concentraţia plasmatică a testosteronului scade sub valorile observate în urma castrării (mai puţin de 0,5 ng/ml) în aproximativ două până la patru săptămâni după iniţierea tratamentului.

Într-un studiu clinic deschis, multicentrat, efectuat cu doze multiple de LUTRATE DEPOT 22,5 mg au fost incluși 163 pacienţi cu neoplasm de prostată. Obiectivele au fost să se determine eficacitatea şi siguranţa LUTRATE DEPOT 22,5 mg atunci când se administrează la pacienţii cu neoplasm de prostată care pot beneficia de tratament privativ de androgeni. LUTRATE

DEPOT 22,5 mg a fost administrat intramuscular în 2 doze, la intervale de 3 luni.

Valorile testosteronului au fost monitorizate în zile diferite timp de 168 de zile. Programul de eșantionare a testosteronului a fost în zilele 0 (la 1 și 4 ore), 2, 14, 28, 56, 84 pre-doză, 84 (1 oră și 4 ore), 86, 112 și 168. Punctul final inițial a fost definit ca având valori de testosteron ≤ 0,5 ng/ml și nu există date lipsă evaluate în zilele 28, 84 și 168. Pentru fiecare pacient, în cazul în care testosteronul a fost mai mare de 0,5 ng/ml sau dacă datele de testosteron lipseau la oricare dintre punctele de timp cheie (de exemplu, zilele 28, 84 și 168), pacientul a fost clasificat ca un eșec, cu excepția cazului în care datele lipsă au fost cauzate de un eveniment, cum este moartea, fără legătură cu medicamentul studiat. În mod specific, în cazul în care în orice moment cheie (Zile 28, 84 și 168) datele lipsă au fost cauzate de un eveniment advers legat de medicamentul studiat sau de tratament, pacientul a fost clasificat ca un eșec.

După prima injecţie valorile medii ale testosteronului au crescut rapid de la valoarea de bază (4,09 ± 1,79 ng/ml) atingând valorile maxime (Cmax) de 6,33 ± 3,40 ng/ml în ziua a doua. După atingerea concentraţiei maxime, valorile testosteronului au scăzut, iar 98,8% (159/161) din pacienţii evaluaţi au atins valoarea estimată după castrare medicamentoasă în ziua 28 (definită ca valoare a testosteronului sub 0,5 ng/ml). În plus, în acest moment, 77,0% din pacienți au atins criteriul cel mai strict de testosteron ≤ 0,2 ng/ml (Figura 1). În ziua 168, un procent de 99,4% dintre pacienții evaluați (150/151) au prezentat valori ale testosteronului sub 0,5 ng/ml și 90,7% au fost sub ≤0,2 ng/ml. Conform definiției punctului final principal (a se vedea definiția de mai sus) numărul de pacienți care au menținut valoarea asociată castrării pe tot parcursul studiului a fost de 98,1% (158/161).

Figura 1. Concentraţiile plasmatice medii (± DS) de testosteron pe parcursul a două doze secvențiale IM de Lutrate Depot 22,5 mg la un interval de 3 luni

Rezultatele unei analize de sensibilitate efectuată considerând ca eșec o singură evacuare/scăpare sau lipsă a datelor legate de testosteron, au arătat valori asociate castrării în jurul sau peste 92% la fiecare punct de timp (ziua 28, 97,5% (157/161); ziua 56, 93,2% (150/161); ziua 84predoză, 96,9% (156/161); ziua 841 oră post-doză, 91,9% (148/161); ziua 844 ore post-doză, 91,9% (148/161); ziua 86, 93,8% (151/161); ziua 112, 92,5% (149/161) și ziua 168, 93,2% (150/161)).

Frecvenţa de evacuare imediat după a doua administrare a fost de 6,8% (11/161) și frecvența de progres a testosteronului a fost de 6,2% (10/161). Niciuna dintre evacuările tranzitorii nu a fost asociată cu creșterea LH, simptome clinice sau ridicarea PSA.

Nu au fost raportate reacții adverse legate de medicament sugestive pentru un episod acut clinic de testosteron (retenție urinară, compresia măduvei spinării sau exacerbarea durerii osoase) la oricare dintre pacienții care au prezentat un efect progresiv al testosteronului.

Obiective de eficacitate secundare au inclus determinarea plasmatică a concentraţiilor LH, FSH şi PSA. Din ziua 14 după prima injecţie cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg valoarea medie a concentraţiilor plasmatice de LH şi FSH au scăzut sub concentraţiile de bază. Concentraţiile au rămas cu mult sub valorile de bază din ziua 28 şi până la sfârşitul studiului. În timpul tratamentului concentraţiile plasmatice medii ale PSA au scăzut gradual (prima lună) şi apoi au rămas constant sub valoarea de bază până la sfârşitul studiului. Cu toate acestea, pe toată durata studiului s-a observat cum era de așteptat o gamă largă a variaţiilor inter-individuale în concentraţiile PSA.

În urma administrării a două injecţii consecutive la un interval de 3 luni, de LUTRATE DEPOT 22,5 mg, concentraţiile plasmatice maxime de leuprorelin acetat observate pe un eșantion de pacienți cu neoplasm de prostată (N = 30) au fost similare în cele două cicluri. După prima administrare (zilele 0-84), Cmax a fost 46,79 ± 18,008 ng/ml. Timpul mediu de atingere a Cmax (Tmax) a fost de 0,07 zile, corespunzând la 1,68 ore (interval 1,008 - 4,008 ore).

Nu a fost efectuat niciun studiu privind distribuţia medicamentului LUTRATE DEPOT 22,5 mg. Cu toate acestea, la voluntarii sănătoși de sex masculin volumul de distribuţie la starea de echilibru al leuprorelin acetatului după administrarea unei doze de 1,0 mg în bolus intravenos (IV) a fost de 27 de litri. In vitro legarea de proteinele plasmatice umane a variat de la 43% la 49%.

Nu au fost efectuate studii privind metabolismul sau eliminarea LUTRATE DEPOT 22,5 mg.

Leuprorelin este de așteptat să fie metabolizat la peptide inactive mai mici care pot fi eliminate sau catabolizate mai departe.

La voluntarii sănătoși de sex masculin, administrarea unei doze de leuprorelin acetat de 1,0 mg în bolus intravenos (IV) a arătat că, clearance-ul mediu a fost de 7,6 l/h, cu un timp de înjumătățire prin eliminare de aproximativ 3 ore, bazat pe un model bicompartimental.

În urma administrării leuprorelin acetatului la 3 pacienţi, mai puţin de 5 % din doză a fost eliminată în urină sub formă de substanţă nemodificată şi metabolit M-I.

Nu a fost determinată farmacocinetica medicamentului la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală.

Datele non clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru oameni pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, doze toxice repetate şi genotoxicitate la administrarea de leuprorelin acetat.

Cum era de aşteptat de la proprietăţile sale farmacologice cunoscute, studiile non-clinice au arătat efecte asupra sistemului de reproducere, care au fost reversibile. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, leuprorelin acetat nu a demonstrat efecte teratogene. Cu toate acestea, embriotoxicitate/mortalitate a fost observată la iepuri.

Studiile cu privire la carcinogenitate care au fost efectuate la şobolani cu leuprorelin acetat administrat subcutanat (0,6 - 4 mg/kg/zi) au arătat o creştere dependentă de doză a adenomului pituitar. Mai mult, s-a observat o creştere semnificativă dar nu dependentă de doză a adenomului pancreatic cu celule insulare la femele şi a adenomului testicular cu celule interstiţiale la masculi, cea mai mare incidenţă fiind în grupul cu cea mai joasă doză.

Administrarea leuprorelin acetatului duce la inhibarea creşterii tumorilor dependente de anumiţi hormoni (tumori ale prostatei la șobolanii masculi Noble şi Dunning şi tumori mamare induse-

DMBA la femelele de şobolan). Nu au fost observate astfel de efecte în studiile de carcinogenitate efectuate la şoareci. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu LUTRATE

DEPOT 22,5 mg.

Studiile efectuate cu leuprorelin acetat într-un set de teste in vitro şi in vivo au arătat că medicamentul nu are efecte mutagene. Nu s-au efectuat studii de mutagenitate cu LUTRATE

DEPOT 22,5 mg.

Excipienţii liofilizatului (flacon):

Polisorbat 80

Manitol (E 421)

Carmeloză sodică

Trietilcitrat

Acid poli (DL-lactic) (PLA)

Excipienţii solventului (seringa preumplută):

Manitol (E 421)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Niciun alt solvent decât cel din ambalajul steril prevăzut pentru LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu trebuie utilizat pentru reconstituirea pulberii de LUTRATE DEPOT 22,5 mg.

Se păstrează în ambalajul original, nedeschis, 3 ani.

După reconstituirea cu solventul suspensia obținută trebuie administrată imediat.

A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se congela.

Ambalajul/trusa cuprinde:

1. Un (1) flacon de sticlă tip I conţinând 22,5 mg leuprorelin acetat sub formă de pulbere uscat-congelată, sigilat cu dop elastomeric şi cu un capac din aluminiu cu flip-off de plastic.

2. O (1) seringă de sticlă tip I preumplută conţinând 2 ml de solvent sigilată cu un capac de elastomer.

3. Un (1) sistem adaptor din policarbonat/PEÎD incluzând un (1) ac steril de 20 Gauge.

Metoda de administrare

Flaconul LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie reconstituit imediat înainte de administrarea prin injecţie intramusculară. Asiguraţi-vă că este utilizată o tehnică aseptică.

Medicamentul reconstituit este o suspensie cu aspect lăptos, de culoare albă.

Utilizați solventul inclus în trusă. Niciun alt solvent nu trebuie folosit pentru reconstituirea

LUTRATE DEPOT 22,5 mg.

Produsul este indicat pentru o singură injecție. Orice suspensie rămasă trebuie aruncată.

Reconstituiţi LUTRATE DEPOT 22,5 mg conform următoarelor instrucţiuni. Citiți cu atenție înainte de a administra produsul:

Se îndepărtează complet capsa detașabilă din partea superioară a flaconului, descoperind dopul de cauciuc.

Se asigură faptul că nu a rămas nicio bucată din capsa detașabilă pe flacon.

2 Se pune flaconul în poziție verticală pe o masă. Se dezlipește folia de pe ambalajul de tip blister care conține adaptorul pentru flacon (MIXJECT). Nu se îndepărtează adaptorul pentru flacon din ambalajul de tip blister. Se poziționează ferm ambalajul de tip blister conținând adaptorul pentru flacon pe partea superioară a flaconului, perforând flaconul în poziție perfect verticală. Se apasă ușor în jos, până când se percepe fixarea pe poziție.

3 Fixați clema de prindere albă pe seringă până când aceasta se blochează.

Deșurubați capacul de cauciuc de pe seringă în sensul acelor de ceasornic.

Apoi, scoateți sistemul MIXJECT din blisterul pachetului.

Conectați seringa la adaptorul flaconului în deschizătura de pe partea adaptorului flaconului prin înșurubare în sensul acelor de ceasornic. Răsuciți ușor seringa până când nu se mai rotește pentru a asigura o strânsă conexiune.

Păstrând seringa și flaconul bine conectate în poziție verticală, împingeți încet pistonul pentru a transfera tot solventul în flacon.

6 Cu seringa încă conectată la flacon, agitați ușor flaconul pentru aproximativ un minut până când se obține o suspensie uniformă alb lăptoasă.

Pentru a evita separarea suspensiei, continuați fără întârziere cu etapele următoare.

7 Inversați sistemul MIXJECT astfel încât flaconul să fie în partea de sus. Prindeți sistemul MIXJECT tinând ferm de seringă și trageți încet înapoi de tija pistonului pentru a introduce produsul reconstituit în seringă.

Unele medicamente se pot strânge sau coagula pe peretele flaconului. Acest lucru este considerat normal.

Deconectați adaptorul flaconului din ansamblul sistem

MIXJECT - seringă: Prindeți ferm seringa și rotiți flaconul (apucând capacul de plastic al adaptorului) în sensul acelor de ceasornic.

Țineți seringa îndreptată ÎN SUS. Cu mâna opusă trageți capacul acului în sus. Avansați pistonul pentru a îndepărta aerul din seringă. Seringa conținând produsul este gata pentru a fi administrată imediat.

Administrați injecția intramuscular prin introducerea acului în unghi de 90 grade în zona gluteală.

Asigurați-vă că ați injectat întreaga cantitate de produs. Locurile de injectare trebuie să fie alternate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

GP-PHARM, S.A.

Pol ind Els Vinyets -els Fogars. Sector 2

Carretera comarcal 244, km22 08777 Sant Quinti de Mediona,

Spania

12852/2019/01

Data primei autorizări: Septembrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2019

Aprilie 2021