LORTANDA 2.5mg comprimate filmate prospect medicament

Lortanda 2,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.

Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 61,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu diametrul de 6 mm, netede pe ambele feţe.

* Tratament adjuvant al neoplasmului mamar, cu receptori hormonali prezenți, în stadiu incipient, la femei în perioada de postmenopauză.

* Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar, hormono-dependent, în stadiu incipient, la femei în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat anterior timp de 5 ani terapie adjuvantă standard cu tamoxifen.

* Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar, hormono-dependent, în stadiu avansat, la femei în perioada de postmenopauză.

* Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, după recădere sau după progresia bolii, la femei în postmenopauză naturală sau iatrogenă, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.

* Tratamentul neo-adjuvant la femeile în perioada de postmenopauză cu neoplasm mamar HER-2 negativ și cu receptori hormonali prezenţi, la care chimioterapia nu este recomandată iar intervenţia chirurgicală imediată nu este indicată.

Nu s-a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la paciente cu neoplasm mamar fără receptori hormonali.

Doza de letrozol recomandată este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacientelor vârstnice.

La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu Lortanda trebuie continuat până când evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.

În schema de tratament adjuvant, se recomandă ca tratamentul să fie continuat timp de 5 ani sau până la apariţia recidivei tumorale.

În schema de tratament adjuvant trebuie luat în considerare şi tratamentul secvenţial (letrozol 2 ani, urmat de tamoxifen, 3 ani) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

În schema de tratament neoadjuvant, tratamentul cu letrozol trebuie continuat 4 până la 8 luni, pentru a se determina dacă apare citoreducție tumorală optimă. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu letrozol trebuie întrerupt şi este necesară programarea pentru intervenţia chirurgicală şi/sau trebuie discutate cu pacienta şi alte opţiuni de tratament.

Letrozolul nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea letrozolului la copii şi adolescenţii cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite. Deoarece nu există date suficiente, nu se pot face recomandări referitoare la tratament.

Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance al creatininei ≥10 ml/min. Nu există date clinice adecvate în cazul insuficienţei renale cu clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasă Child-Pugh A sau B). Nu există date clinice adecvate la pacientele cu insuficienţă hepatică severă. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (clasă Child-Pugh C) necesită monitorizare atentă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Lortanda este destinat administrării orale, cu sau fără alimente.

Doza uitată trebuie administrată imediat ce pacienta îşi aminteşte de aceasta. Totuşi, dacă este aproape ora la care se administrează doza următoare (în 2 sau 3 ore), doza uitată trebuie omisă, iar pacienta trebuie să reia programul normal de administrare. Nu trebuie administrate doze duble deoarece, la administrarea unor doze zilnice peste doza recomandată de 2,5 mg, s-a observat o supraproporţionalitate a expunerii sistemice (vezi pct. 5.2).

- Hipersensibilitate la letrozol sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.

- Status endocrin de premenopauză;

- Sarcină; alăptare (vezi pct. 4.6).

Status menopauzal

La pacientele al căror status de postmenopauză este neclar, trebuie evaluate concentraţiile plasmatice ale LH, FSH şi/sau estradiolului, înainte de iniţierea tratamentului cu letrozol. Letrozolul trebuie utilizat doar la femeile cu status endocrin de postmenopauză.

Administrarea de letrozol nu a fost investigată la un număr suficient de paciente cu clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min. La astfel de paciente, raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie, înainte de administrarea de letrozol.

La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (clasă Child-Pugh C), expunerea sistemică şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost de 2-3 ori mai mari, comparativ cu valorile obţinute la voluntarii sănătoşi. De aceea, aceste paciente trebuie monitorizate atent (vezi pct. 5.2).

Efecte asupra sistemului osos

Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de estrogeni. La femeile cu antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi sau cu risc de apariţie al osteoporozei trebuie evaluată densitatea minerală osoasă înainte de iniţierea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins. De asemenea, trebuie monitorizate pentru apariţia osteoporozei în timpul tratamentului şi după tratamentul cu letrozol. Tratamentul sau profilaxia osteoporozei trebuie iniţiate după caz şi trebuie monitorizate atent. În cadrul tratamentului adjuvant trebuie luat în considerare tratamentul secvenţial (letrozol, timp de 2 ani, urmat de tamoxifen, timp de 3 ani) în funcţie de profilul de siguranţă al pacientei (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pot apărea tendinită și ruptură de tendon (rare). În cazul afectării unui tendon, trebuie inițiate monitorizare atentă a pacienților și măsuri adecvate (de exemplu, imobilizare) (vezi pct. 4.8).

Administrarea concomitentă de letrozol cu tamoxifen, alte medicamente antiestrogenice sau scheme terapeutice care conţin estrogeni trebuie evitată, deoarece poate scădea activitatea farmacologică a letrozolului (vezi pct. 4.5).

Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu sub 1 mmol (23 mg) per comăprimat, adică poate fi considerat 'fără sodiu”.

Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de enzimele CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor slab, nespecific al enzimelor sistemului CYP450, nu a influențat concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Efectul inhibitorilor potenţi ai sistemului enzimatic CYP450 nu este cunoscut.

Pană în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în asociere cu estrogeni sau alte medicamente antineoplazice, în afară de tamoxifen. Tamoxifenul, alte medicamente antiestrogenice sau schemele terapeutice care conţin estrogeni pot diminua activitatea farmacologică a letrozolului. În plus, s-a demonstrat că administrarea concomitentă de tamoxifen şi letrozol duce la scăderea marcată a concetraţiilor plasmatice de letrozol. Administrarea concomitentă de letrozol cu tamoxifen, alte medicamente antiestrogenice sau estrogeni trebuie evitată.

In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450. Ca urmare, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente cu medicamente a căror metabolizare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic îngust (de exemplu fenitoină, clopidrogel).

Femei aflate în perioada de perimenopauză sau la vârsta fertilă

Letrozolul trebuie utilizat numai la femei cu status endocrin de postmenopauză (vezi pct. 4.4). Pe baza raportărilor cu privire la restabilirea funcţiei ovariene în timpul tratamentului cu letrozol, înainte de iniţierea tratamentului existând un diagnostic de status perimenopauzal, medicul trebuie să discute cu pacienta despre metode adecvate de contracepţie, dacă este cazul.

Pe baza experienţei clinice la om, ulterior apariției unor cazuri izolate de malformaţii congenitale (fuziune labială, sex incert), s-a dovedit că letrozolul poate determina malformaţii congenitale dacă este administrat în perioada sarcinii. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Letrozolul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Nu se cunoaște dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Riscul fetal şi pentru nou-născut nu poate fi exclus.

Letrozolul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3 ).

Activitatea farmacologică a letrozolului constă în scăderea secreţiei de estrogeni prin inhibarea aromatazei. La femeile aflate în perioada de premenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor duce, prin mecanism de feed-back, la creşterea concentraţiilor plasmatice ale gonadotropinelor (LH, FSH).

Creşterea concentraţiilor FSH stimulează dezvoltarea foliculară şi poate induce ovulaţia.

Letrozolul are influență mică asupra capacității de a conduce sau folosi utilaje. În cazul administrării letrozolului s-a observat apariţia oboselii şi ameţelilor, iar somnolenţa a fost raportată mai puţin frecvent, de aceea, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.

Frecvenţa reacţiilor adverse la letrozol se bazează, în principal, pe date din studiile clinice.

Aproximativ o treime dintre pacientele tratate cu letrozol pentru neoplasm în stadiul metastatic şi aproximativ 80% dintre pacientele care au urmat tratament adjuvant şi tratament adjuvant extins au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în primele săptămâni de tratament.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeurile, hipercolesterolemia, artralgia, fatigabilitatea, hipersudoraţia şi greaţa.

Alte reacţii adverse importante apărute în timpul tratamentului cu letrozol sunt: reacţii la nivelul sistemului osos, cum sunt osteoporoza şi/sau fracturi osoase şi evenimente cardiovasculare (incluzând evenimente cerebrovasculare şi tromboembolice). Distribuirea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţa de apariţie este descrisă în tabelul 1.

Frecvenţa reacţiilor adverse la letrozol se bazează, în principal, pe datele din studiile clinice.

În timpul studiilor clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse la administrarea de letrozol, descrise în tabelul 1:

Tabelul 1

Reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţa de apariţie: foarte frecvente ≥10%, frecvente ≥1% și <10%, mai puţin frecvente ≥0,1% și <1%, rare ≥0,01% și <0,1%, foarte rare <0,01%, cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Mai puţin Infecţii ale tractului urinar frecvente:

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Mai puţin Durere tumorală1 frecvente:

Mai puţin Leucopenie frecvente:

Cu frecvenţă Reacţii anafilactice necunoscută:

Foarte Hipercolesterolemie frecvente:

Frecvente: Anorexie, creştere a apetitului alimentar

Frecvente: Depresie

Mai puţin Anxietate, incluzând nervozitate, iritabilitate frecvente:

Frecvente: Cefalee, ameţeli

Mai puţin Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezii incluzând parestezii, frecvente: hipoestezii, disgeuzie, accident cerebrovascular, sindrom de tunel carpian

Mai puţin Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată frecvente:

Frecvente Palpitaţii1

Mai puţin Tahicardie, evenimente cardiace ischemice (incluzând angină pectorală de frecvente: novo sau agravată, angină pectorală cu indicaţie chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardiacă)

Foarte Hiperemie facială tranzitorie frecvente:

Frecvente: Hipertensiune arterială

Mai puţin Tromboflebită, incluzând tromboflebită superficială şi profundă frecvente:

Rare: Embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral de tip ischemic

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Mai puţin Dispnee, tuse frecvente:

Frecvente: Greaţă, dispepsie1, constipaţie, durere abdominală, diaree, vărsături

Mai puţin Xerostomie, stomatită1 frecvente:

Mai puţin Hiperbilirubinemie, icter, creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice frecvente:

Cu frecvenţă Hepatită necunoscută:

Foarte Hipersudoraţie frecvente:

Frecvente: Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie, inclusiv erupţie eritematoasă, maculopapulară, psoriaziformă şi veziculară, xerodermie

Mai puţin Prurit, urticarie frecvente:

Cu frecvenţă Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf necunoscută:

Foarte Artralgii frecvente:

Frecvente: Mialgii, dureri osoase, osteoporoză, fracturi osoase, artrită

Mai puţin Tendinită frecvente:

Rare Ruptură de tendon

Cu frecvenţă Deget în resort necunoscută:

Mai puţin Creştere a frecvenţei micţiunilor frecvente:

Frecvente: Sângerări vaginale

Mai puţin Secreţii vaginale, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie frecvente:

Foarte Fatigabilitate (incluzând astenie, stare generală de rău) frecvente:

Frecvente: Edeme periferice, dureri toracice

Mai puţin Edeme generalizate, uscăciune a mucoaselor, sete, febră cu valori mari frecvente:

Frecvente: Creştere ponderală

Mai puţin Scădere ponderală frecvente: 1 Reacţii adverse raportate numai în tratamentul neoplasmului metastatic.

Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţă mult diferită în timpul tratamentului adjuvant.

Tabelul următor prezintă informaţii asupra diferenţelor semnificative din timpul monoterapiei cu letrozol, în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen şi cea din timpul tratamentului secvenţial cu letrozol-tamoxifen:

Tabelul 2 Monoterapia adjuvantă cu letrozol, comparativ cu monoterapia cu tamoxifen - reacţii adverse cu diferenţă semnificativă Letrozol, rata incidenţei Tamoxifen, rata incidenţei N=2448 N=2447

În timpul În orice În timpul În orice tratamentului moment după tratamentului moment după (valoare medie 5 randomizare (valoare medie 5 randomizare ani) (valoare ani) (valoare medie medie 8 ani) 8 ani)

Fracturi osoase 10,2% 14,7% 7,2% 11,4%

Osteoporoză 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%

Evenimente 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% tromboembolice

Infarct miocardic 1,0% 1,7% 0,5% 1,1%

Hiperplazie endometrială/0,2% 0,4% 2,3% 2,9% neoplasm endometrial

Note: perioada “În timpul tratamentului” include 30 zile după ultima doză. “În orice moment după randomizare” include perioada de urmărire clinică după terminarea sau întreruperea tratamentului.

Diferențele s-au bazat pe nivelul de risc și intervalul de încredere de 95%.

Tabelul 3 Tratament secvenţial comparativ cu monoterapie cu letrozol - reacţii adverse cu diferenţă semnificativă Letrozol - Letrozol - Tamoxifen - monoterapie >tamoxifen >letrozol N=1535 N=1527 N=1541 5 ani 2 ani-> 3 ani 2 ani-> 3 ani

Fracturi osoase 10,0% 7,6%* 9,7%

Displazii endometriale 0,7% 3,4%** 1,7%**

Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*

Hiperemie facială 37,6% 41,7%** 43,9%** tranzitorie

Sângerare vaginală 6,3% 9,6%** 12,7%**

* Semnificativ mai puţin decât în cazul monoterapiei cu letrozol

** Semnificativ mai mult decât în cazul monoterapiei cu letrozol

Note: Perioada de raportare este perioada tratamentului sau în perioada de 30 zile după întreruperea tratamentului

În timpul terapiei adjuvante, au fost raportate suplimentar faţă de datele prezentate în tabelul 2, următoarele reacţii adverse la letrozol şi, respectiv, la tamoxifen (în cadrul unei perioade mediane de tratament de 60 luni plus 30 zile): angină pectorală cu indicaţie chirurgicală (1,0%, respectiv 1,0%); insuficienţă cardiacă (1,1%, respectiv 0,6%); hipertensiune arterială (5,6%, respectiv 5,7%); accident vascular cerebral/accident ischemic tranzitor (2,1%, respectiv 1,9%).

În timpul terapiei adjuvante extinse cu letrozol (durata mediană a tratamentului de 5 ani) şi, respectiv, administrare de placebo (durata mediană a administrării de 3 ani) au fost raportate: angină pectorală cu indicaţie chirurgicală (0,8%, respectiv 0,6%); angină pectorală de novo sau agravată (1,4%, respectiv 1,0%); infarct miocardic (1,0%, respectiv 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9%, respectiv 0,3%); accident vascular cerebral/accident ischemic tranzitor * (1,5%, respectiv 0,8%).

Evenimentele marcate cu * au prezentat diferenţe semnificative statistic în cele două braţe de tratament ale studiului.

Reacţii adverse la nivelul scheletului

Pentru datele de siguranţă privind scheletul în timpul terapiei adjuvante vezi tabelul 2.

În timpul terapiei adjuvante extinse, semnificativ mai multe paciente tratate cu letrozol au prezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase - 10,4% şi osteoporoză - 12,2%) decât pacientele din grupul la care s-a administrat placebo (5,8% şi, respectiv, 6,4%). Durata mediană a tratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol, comparativ cu 3 ani, pentru placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu există tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori ai aromatazei, codul

ATC: L02BG04.

Înlăturarea efectelor stimulatoare asupra creşterii tumorale, mediate de estrogeni, este o condiţie necesară pentru obţinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este dependentă de prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapia endocinologică. La femeile aflate în perioada de postmenopauză, hormonii estrogeni sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea unei enzime, aromataza, care transformă hormonii androgeni suprarenalieni - mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi realizată, în consecinţă, prin inhibarea specifică a acestei aromataze.

Letrozolul este un inhibitor nonsteroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, rezultând astfel o scădere a biosintezei estrogenului, în toate ţesuturile în care este prezent.

La femeile sănătoase aflate în perioada de postmenopauză, administrarea unor doze unice de letrozol 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75, 78% și, respectiv, 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.

La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu neoplasm mamar în stadiu avansat, administrarea unor doze zilnice de 0,1 mg până la 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95%, comparativ cu valorile iniţiale. În cazul administrării unor doze de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă au fost sub limita de detectare prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze, s-a obținut o supresie estrogenică superioară. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut pe toată durata tratamentului.

Letrozolul inhibă cu specificitate mare activitatea aromatazei. Nu a fost observată afectarea steroidogenezei suprarenaliene. La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg, nu s-au observat modificări relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxi-progesteronului şi ACTH-ului sau ale activităţii reninei plasmatice. Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,l mg, 0,25 mg, 0,5 mg, l mg, 2,5 mg şi 5 mg, nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.

La femeile sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, după administrarea unor doze unice de letrozol 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni (androstendionă şi testosteron), iar la pacientele aflate în postmenopauză, tratate cu doze zilnice de letrozol 0,1 mg până la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a androstendionei, indicând faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol la paciente nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană, conform evaluării prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.

Studiul BIG 1-98

BIG 1-98 a fost un studiu multicentric, dublu orb, în cadrul căruia peste 8000 femei aflate în perioada de postmenopauză, cu neoplasm mamar în stadiu incipient, cu receptori hormonali pozitivi, au fost distribuite randomizat în unul din următoarele grupuri de tratament:

A. tamoxifen administrat timp de 5 ani; B. letrozol administrat timp de 5 ani; C. tamoxifen administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani; D. letrozol administrat timp de 2 ani, urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile finale secundare de evaluare au fost supravieţuirea fără boală cu manifestări la distanţă (metastaze) (SFBMD), supravieţuirea la distanţa, fără boală (SDFB), supravieţuirea globală (SG), supravieţuire sistemică fără boală (SSFB), neoplasm mamar invaziv contralateral şi timpul de reapariţie al neoplasmului mamar.

Evaluarea rezultatelor după o perioadă de urmărire de 26 şi 60 luni

Datele din tabelul 4 prezintă rezultatele analizei principale primare, bazate pe datele obţinute în cadrul braţelor de tratament constând în monoterapie (A şi B), precum şi din datele din cele două braţe de tratament secvenţial (C şi D), la o durată mediană de tratament de 24 luni şi o perioadă mediană de urmărire de 26 luni şi la o durată medie de tratament 32 luni şi o perioadă mediană de urmărire de 60 luni.

Procentul pacientelor cu SFB pe o perioadă de 5 ani a fost de 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen.

Tabelul 4. Analiza principală primară: supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală, după o perioadă medie de urmărire de 26 luni, respectiv 60 luni (populaţie ITTn)

Analiza principală primară Perioadă mediană de urmărire de 26 Perioadă medie de urmărire de 60 luni luni letrozol Tamoxife RR1 letrozol Tamoxifen RR1

N=4003 n (95% IÎ) N=4003 N=4007 (95% IÎ)

N=4007 P P

Evenimente SFB 351 428 0,81 585 664 0.86 (criteriu principal de (0,70, 0,93) (0,77, 0,96) evaluare) - 0,003 0,008 (conform definiţiei din protocol2 )

Supravienţuire 166 192 0,86 330 374 0,87 globală (criteriu (0,70, 1,06) (0,75, 1,01) secundar de evaluare) -

Număr de decese

RR = risc relativ; IÎ = interval de încredere 1 Test Log rank, stratificat în funcţie de randomizare şi utilizarea chimioterapiei (da/nu) 2 evenimente SFB: recurenţa loco-regională, metastazare, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces de orice cauză fără un eveniment neoplazic anterior.

Rezultate după o perioadă de urmărire mediană de 96 luni (numai din braţele de tratament cu monoterapie)

Analiza braţelor cu monoterapie (ABM) pe termen îndelungat a actualizat eficacitatea monoterapiei cu letrozol, comparativ cu monoterapia cu tamoxifen (durata mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în tabelul 5.

Tabelul 5. Analiza braţelor cu monoterapie: supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală, după o perioadă medie de urmărire de 96 luni (populaţie ITT) Letrozol Tamoxifen Risc relativ1 Valoare

N=2463 (IÎ 95%) P

Evenimente SFB (criteriu principal de 626 698 0,87 (0,78, 0,97) 0,01 evaluare)2

Supravieţuire fără metastaze (criteriu 301 342 0,86 (0,74, 1,01) 0,06 secundar de evaluare)

Supravieţuire globală (criteriu 393 436 0,89 (0,77, 1,02) 0,08 secundar de evaluare) - număr de decese

Analiză cenzurată a SFB3 626 649 0,83 (0,74, 0,92)

Analiză cenzurată a SG3 393 419 0,81 (0,70, 0,93) 1 Test Log rank, stratificat în funcţie de opţiunile de randomizare şi utilizarea chimioterapiei (da/nu) 2 Evenimente SFB: recurenţa loco-regională, metastazare, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces de orice cauză fără un eveniment neoplazic anterior. 3 Observaţii din braţul de terapie cu tamoxifen cenzurat la data schimbării selective la letrozol

Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS)

Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS) abordează cea de-a doua problemă primară a studiului BIG 1-98, şi anume dacă secvenţierea tratamentului cu tamoxifen şi letrozol se poate dovedi superioară monoterapiei. Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriile SFB, SG, SFBS, sau

SFBD între terapiile secvenţiale, comparativ cu monoterpia (Tabel 6).

Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea letrozolului ca terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă terapie în cadrul

STA) N Număr de Risc relativ2 (97,5% valoare P-evenimente1 interval de model Cox încredere) [Letrozol →]Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84,1,26) 0,72

Letrozol 1464 249 1Definiţie din protocol, inclusiv a doua neoplazie primară non-mamară, după terapie secvenţială mai mare de doi ani 2Ajustată prin utilizarea chimioterapiei

Nu a existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriile SFB, SG, SFBS, sau SFBD în ATS în ceea ce priveşte comparaţiile perechilor randomizate (tabel 7).

Tabelul 7 Analiza tratamentelor secvenţiale din randomizarea (ATS-R) SFB (populaţie ITT

ATS-R) Letrozol → Tamoxifen Letrozol

Număr de paciente 1540 1546

Număr de paciente cu evenimente SFB 330 319 (definiţie din protocol)

Risc relativ1 (99% IÎ) 0.96 (0.76, 1.21)

Letrozol → Tamoxifen Tamoxifen2

Număr de paciente 1540 1548

Număr de paciente cu evenimente SFB 236 269 (definiţie din protocol)

Risc relativ 1 (99% CI) 1,04 (0.75, 1.12) 1 Ajustată prin utilizarea chimioterapiei (da/nu) 2 626 (40%) dintre paciente au fost trecute selectiv la terapia cu letrozol după tratamentul cu tamoxifen, în braţul de tratament non-orb în anul 2005

Studiul D2407

Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, de siguranţă postautorizare, care a comparat efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale osoase (DMO) şi asupra profilului lipidic plasmatic. Un număr de 262 paciente au fost împărţite in 2 loturi, unul cu tratament cu letrozol, pentru o perioadă de 5 ani, un altul cu tratament cu tamoxifen, pentru o perioadă de 2 ani, urmat de administrarea de letrozol, pentru o perioadă de 3 ani.

La un interval de 24 luni s-a înregistrat o diferenţă statistic semnificativă în ceea ce priveşte criteriul primar; DMO al coloanei vertebrale (L2-L4) a arătat o scădere mediană de 4,1% în cazul tratamentului cu letrozol, comparativ cu creşterea mediană de 0,3% pentru tamoxifen.

Nici o pacientă cu valoare iniţială normală a DMO nu a dezvoltat osteoporoză în perioada de 2 ani a tratamentului şi numai 1 pacientă cu osteopenie iniţială (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză în timpul tratamentului (evaluare la nivel central).

Rezultatele totale ale DMO la nivelul centurii pelvine au fost similare celor pentru coloana vertebrală, însă mai puţin pronunţate.

Nu au existat diferenţe semnificative între tipul de tratament în ceea ce priveşte rata fracturilor - 15% în braţul de tratament cu letrozol, 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.

Valorile mediane totale ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului în braţul de tratament cu tamoxifen au fost mai scăzute cu 16%, după o perioadă de tratament de 6 luni, comparativ cu valorile iniţiale, iar această valoare scăzută s-a menţinut şi la evaluările ulterioare, pentru o perioadă de până la 24 luni. În braţul de tratament cu letrozol, valoarea totală a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului a fost relativ stabilă în timp, prezentând o diferenţă statistic semnificativă în favoarea tamoxifenului la fiecare evaluare în timp.

Tratament adjuvant extins (MA-17)

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, placebo-controlat (MA-17), peste 5100 femei aflate în perioadă postmenopauzală, cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali pozitivi sau de etiologie necunoscută, care au efectuat un tratament adjuvant complet cu tamoxifen (pentru o perioadă de 4,5 până la 6 ani) au fost distribuite randomizat pentru administrarea de letrozol sau placebo, pentru o perioadă de 5 ani.

Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definită ca fiind intervalul dintre momentul randomizării şi prima apariţie a recidivei loco-regionale, metastazelor la distanţă sau neoplasmului mamar contralateral.

Prima analiză planificată după o perioadă de urmărire mediană de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind urmărite pentru o perioadă de cel puţin 38 luni), a arătat că letrozolul scade semnificativ riscul recurenţei neoplasmului mamar cu 42%, comparativ cu placebo (RR 0,58; 95% IÎ 0,45, 0.76;

P=0,00003). Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de stadiul studiului. Nu a existat o diferenţă semnificativă în ceeea ce priveşte supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese; placebo 62; RR 0,82; 95% ÎI 0,56, 1,19).

De altfel, după prima evaluare a datelor, studiul a devenit deschis şi a continuat în acest mod, iar pacientelor din braţul cu administrare de placebo li s-a permis să treacă la terapia cu letrozol, pentru o perioadă de până la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele eligible (fără boală la deschiderea studiului) au optat pentru trecerea la terapia cu letrozol. Analiza finală a inclus 1551 femei care au trecut de la administrarea de placebo la terapia cu letrozol, într-o durată mediană de 31 luni (interval de 12 până la 106 luni) după terminarea terapiei adjuvante cu tamoxifen. Durata mediană a terapiei cu letrozol după secvenţiere a fost de 40 luni.

Analiza finală, efectuată după o perioadă mediană de urmărire de 62 luni, a confirmat reducerea semnificativă a riscului recurenţei neoplasmului mamar prin utilizarea letrozolului.

Tabelul 8 Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală (populaţie ITT modificată) Perioadă de urmărire mediană de 28 Perioadă de urmărire mediană de luni 62 luni Letrozol Placebo RR Letrozol Placebo RR

N=2582 N=2586 (95% IÎ)2 N=2582 N=2586 (95% IÎ)2 valoare P valoare P

Supravieţuire fără boală3

Evenimente 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 209 286 0,75 (0,45, 0,76) (8,1%) (11,1%) (0,63, 0,89) 0,00003

Rată SFB pentru 4 ani 94,4% 89,8% 94,4% 91,.4%

Supravieţuire fără boală 3, inclusiv decese de cauză generală

Evenimente 122 193 (7,5%) 0,62 344 402 0,89 (4,7%) (0,49, 0,78) (13,3%) (15,5%) (0,77, 1,03)

Rată SFB pentru 5 ani 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%

Metastazare

Evenimente 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,642 169 0,88 (0,44, 0,84) (5,5%) (6,5%) (0,70, 1,10)

Supravieţuire globală

Decese 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 236 232 1.13 (0,56, 1,19) (9,1%) (9,0%) (0,95, 1,36)

Decese4 - - - - - - 2365 1706 0,78 (9,1%) (6,6%) (0,64, 0,96)

RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere 1 În momentul deschiderii studiului în anul 2003, 1551 paciente randomizate în braţul cu administrare de placebo (60% dintre cele eligibile pentru comutare, respectiv femeile fără boală) au trecut la terapia cu letrozol într-o perioadă mediană de 31 luni după randomizare. Analizele prezentate nu au ţinut seama de comutarea selectivă. 2 Stratificat în funcţie de statusul receptorilor, statusul ganglionilor limfatici şi chimioterapie anterioară adjuvantă.

3 Definiţie din protocol a evenimentelor supravieţuirii fără boală: recurenţă loco-regională, metastazare sau neoplasm mamar contralateral. 4Teste exploratorii, cenzurarea perioadei de urmărire la data comutării (dacă a fost cazul) în braţul cu administrare de placebo. 5 Perioadă mediană de urmărire de 62 luni. 6 Perioadă mediană de urmărire pînă la comutare (dacă a fost cazul) de 37 luni.

În substudiul MA-17 cu privire la masa osoasă, în care au fost administrate concomitent calciu şi vitamină D, s-au înregistrat scăderi mai mari ale DMO față de valorile iniţiale în cazul tratamentului cu letrozol, comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă statistic a apărut după 2 ani de tratament şi s-a înregistrat la valoarea totală a DMO a centurii pelviene (scădere mediană în cazul letrozolului a fost de 3,8%, comparativ cu scăderea mediană în cazul placebo, de 2,0%).

În substudiul MA-17 cu privire la profilul lipidic, nu au fost înregistrate diferenţe semnificative între letrozol şi placebo în ceea ce priveşte valorile colesterolului total sau al oricărei fracţii lipidice.

În substudiul actualizat privind calitatea vieţii, nu au fost înregistrate diferenţe semnificative între tratamente în ceea ce priveşte sumarele scorurilor fizice sau mentale, sau în oricare dintre scorurile scalei SF-36. Pe scala MENQOL, semnificativ mai multe femei din braţul de tratament cu letrozol, comparativ cu braţul cu administrare de placebo au fost afectate (în general în perioada primului an de tratament) de simptomatologia indusă de concentraţiile plasmatice scăzute ale estrogenilor - bufeuri si uscăciune vaginală. Simptomul care a afectat cele mai multe paciente, în ambele braţe de tratament, a fost mialgia, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea braţului cu administrare de placebo.

Tratament neoadjuvant

Un studiu dublu-orb (P024) a fost efectuat la 337 paciente în perioada postmenopauzală cu neoplasm mamar, care au fost repartizate în mod randomizat în grupul de tratament cu letrozol 2,5 mg pentru o perioadă de 4 luni sau în grupul de tratament cu tamoxifen pentru o perioadă de 4 luni. Iniţial, toate pacientele au prezentat neoplasme în stadiul T2-T4c, N0-2, M0, ER şi/sau PgR pozitiv, şi nici o pacientă nu avea indicaţie pentru tratament conservator. Conform evaluărilor clinice, au existat 55% raspunsuri favorabile în braţul de tratament cu letrozol, comparativ cu 36% în braţul de tratament cu tamoxifen (P<0.001). Aceste rezultate au fost ulterior confirmate în mod consecvent de ecografii (letrozol 35% comparativ cu tamoxifen 25%, P=0,04) şi mamografic (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, P<0,001). În total, 45% dintre pacientele în tratament cu letrozol, comparativ cu 35% dintre pacientele din braţul de tratament cu tamoxifen (P=0,02) au efectuat tratament chirurgical conservator). În perioada celor 4 luni de tratament preoperator, la 12% dintre pacientele tratate cu letrozol şi la 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen s-a înregistrat progresia bolii, conform evaluărilor clinice.

Tratament de primă intenţie

S-a efectuat un studiu controlat, dublu orb, care a comparat administrarea dozei de letrozol 2,5 mg cu administrarea dozei de tamoxifen 20 mg, zilnic, ca tratament de primă intenţie, la femeile în perioada de postmenopauză, cu neoplasm mamar în stadiu avansat. În acest studiu, care a inclus 907 femei, letrozolul a fost superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu principal de evaluare) şi în ceea ce priveşte răspunsul obiectiv total, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.

Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 9:

Tabelul 9 Rezultate după o perioadă de urmărire medianăde 32 luni

Variabilă Parametrul statistic letrozol Tamoxifen

N=453 N=454

Timpul până la progresia Mediană 9,4 luni 6.0 luni bolii (IÎ 95% pentru mediană) (8,9, 11,6 luni) (5.4, 6.3 luni)

Risc relativ (RR) 0,72 (IÎ 95% pentru RR) (0,62, 0,83)

P<0,0001

Rata răspunsului obiectiv RC+RP 145 (32%) 95 (21%) (RRO) (IÎ 95% pentru frecvență) (28, 36%) (17, 25%)

Risc relativ (RR) 1,78 (IÎ 95% pentru RR) (1,32, 2,40)

P=0,0002

IÎ = interval de încredere

RR = risc relativ

RC = răspuns complet

RP = răspuns parţial

Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie adjuvantă anti-estrogenică. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung pentru letrozol, indiferent de localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la progresia bolii a fost de 12,1 luni în cazul administrării letrozolului şi de 6,4 luni în cazul administrării de tamoxifen la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi şi de 8,3 luni în cazul administrării letrozolului şi de 4,6 luni în cazul administrării de tamoxifen la pacientele care prezentau metastaze viscerale.

Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la tipul alternativ de tratament până la apariţia progresiei bolii sau retragerea din studiu. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament început a fost schimbat cu cel alternativ, iar perioada de efectuare a tratamentului, după schimbare, a fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni (schimbarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).

La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratamentul de primă intenţie cu letrozol a determinat o valoare mediană a supravieţuirii totale de 34 luni, comparativ cu 30 luni în cazul tratamentului cu tamoxifen (p=0,53 conform testului logrank, fără semnificaţie statistică). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării letrozolului asupra supravieţuirii totale poate fi explicată pe baza protocolului studiului, care a permis încrucişarea braţelor de tratament.

Tratament de a doua intenţie

S-au desfăşurat două studii clinice controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea de acetat de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei în perioada de postmenopauză, cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu antiestrogeni.

Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetat de megestrol (p=0,07). Au fost observate diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea de acetat de megestrol, în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total obiectiv (24% comparativ cu 16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea totală nu a fost semnificativ diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).

În cel de al doilea studiu, frecvenţa de răspuns nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea de letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei, în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea totală (p=0,002).

Neoplasm mamar la bărbați

Utilizarea letrozolului la bărbații cu neoplasm mamar nu a fost studiată.

Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea absolută medie: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a t : 1 oră în cazul maxadministrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a C 129 ± 20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar maxcomparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/l în cazul administrării postprandial), dar gradul absorbţiei (ASC) nu este modificat. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Aproximativ 60% din letrozol este legat de proteinele plasmatice, în principal de albumină (55%).

Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80%, în comparaţie cu cea plasmatică. După administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este dată de compusul nemodificat. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mică. Letrozolul este distribuit rapid şi în proporţie mare în ţesuturi. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l /kg.

Clearance-ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea principală de eliminare a letrozolului (Cl = 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul msanguin hepatic (aproximativ 90 l /oră). S-a demonstrat că izoenzimele CYP3A4 şi CYP2A6 ale citocromului P450 sunt capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliţi minori, neindentificaţi, şi excreţia renală directă şi prin materiile fecale deţine doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. Pe parcursul a 2 săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu C, la voluntare sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% a doi metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.

Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 2 până la 6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de 7 ori mai mari decât concentraţia plasmatică măsurată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi de 1,5 până la 2 ori mai mari decât concentraţia plasmatică la starea de echilibru, estimată pe baza concentraţiei plasmatice realizate după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului, după administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă de letrozol.

Farmacocinetica letrozolului a fost proporţională cu doza după administrarea de doze orale unice de până la 10 mg (intervale de valori ale dozelor: 0,01 până la 30 mg) şi după administrarea de doze zilnice de până la 1,0 mg (intervale de valori ale dozelor: 0,1 până la 5 mg). După administrarea unei doze orale unice de 30 mg, a avut loc o creştere uşor supraproporţională a valorii ASC. Probabil că supraproporţionalitatea dozei este rezultatul unei saturaţii a proceselor metabolice de eliminare.

Valorile constante au fost atinse după 1 până la 2 luni în toate schemele terapeutice testate (doze de 0,1-5,0 mg, administrate zilnic).

Vârsta nu a influenţat farmacocinetica letrozolului.

Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficiență renală (clearance-ul creatininei pe 24 de ore între 9 şi 116 ml/min) nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol.Pe lângă studiul de mai sus, care evaluează influenţa insuficienţei renale asupra farmacocineticii letrozolului, o analiză covariată a fost efectuată asupra datelor a două studii pivot (Studiul AR/BC2 şi Studiul AR/BC3). Clearance-ul calculat al creatininei (ClCr) [interval în cadrul Studiului AR/BC2: 19 până la 187 ml/min; interval în cadrul Studiului AR/BC3: 10 până la 180 ml/min] nu a evidenţiat nicio asociere semnificativă statistic între concentraţiile plasmatice ale letrozolului la starea de echilibru (Cmin). Mai mult, datele din cadrul

Studiilor AR/BC2 şi AR/BC3 privind tratamentul de a doua linie în neoplasmul mamar metastatic nu au evidenţiat niciun efect advers al letrozolului asupra ClCr sau afectare a funcţiei renale.

Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacientele cu insuficienţă renală (ClCr≥10 ml/min). Sunt disponibile puține informaţii la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale (ClCr<10 ml/min).

Într-un studiu similar, care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii sănătoşi, dar s-au încadrat în intervalul de valori observate la voluntarii fără insuficienţă hepatică. Într-un studiu care a comparat farmacocinetica letrozolului după administrarea orală a unei doze unice, la opt bărbaţi cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-

Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntari sănătoşi (n=8), ASC şi t au crescut cu 95%, 1/2respectiv 187%. Ca urmare, la aceşti pacienţi letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi după evaluarea raportului risc potenţial/beneficiu.

Într-o varietate de studii de siguranţa preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost observate dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra unor organe ţintă.

Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000 mg/kg. La câine, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.

În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolan şi câine, cu durata de până la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei.

Valoarea concentraţiei plasmatice care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.

Administrarea orală de letrozol la femelele de şobolan a dus la o reducere a raporturilor împerechere-gestaţie şi la creşteri ale pierderii preimplant a sarcinii.

Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au identificat niciun semn de genotoxicitate.

Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolan, nu s-au observat tumori induse de tratament, la şobolanii masculi. La femelele de şobolan s-a observat o incidenţă redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.

În cadrul unui studiu privind carcinogenicitatea la şoarece, cu durata de 104 săptămâni, nu au fost observate tumori aferente tratamentului la şoareci masculi. La şoareci femele, s-a observat o creştere, în general asociată dozei, a incidenţei tumorilor benigne cu celule tecale ale granuloasei ovariene, la administrarea tuturor dozelor de letrozol testate. S-a considerat că aceste tumori sunt legate de inhibarea farmacologică a sintezei estrogenului şi că pot fi cauzate de valorile crescute ale concentrațiilor plasmatice ale LH, determinate de scăderea concentrațiilor plasmatice de estrogen.

Letrozolul s-a dovedit embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure, după administrarea orală în doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan gestante, cu fetuși vii, s-a înregistrat o creştere a incidenţei maformaţiilor fetale, inclusiv craniu în formă de dom şi fuziune la nivel central a vertebrelor cervicale. La iepuri nu a fost observată creşterea incidenţei malformaţiior fetale. Nu s-a putut explica dacă aceasta a fost o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenului) sau un efect direct al letrozolului (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, acestea fiind singurele probleme de siguranţă pentru om, rezultate din studiile preclinice.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Amidon de porumb

Hipromeloză tip 2910

Amidonglicolat de sodiu tip A

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hipromeloză 6 cp

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Macrogol 400

Talc

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Mărimi de ambalaj: cutii cu blistere din PVC-PVdC/Al care conțin 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto

Slovenia

10648/2018/01-10

Autorizare - Februarie 2013

Reînnoirea autorizaţiei - Februarie 2018

August 2021