LOPINAVIR/RITONAVIR VIATRIS 100mg / 25mg comprimate filmate prospect medicament

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg comprimate filmate.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg comprimate filmate.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine 100 mg de lopinavir combinat cu 25 mg de ritonavir ca potenţator farmacocinetic.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine 200 mg de lopinavir combinat cu 50 mg de ritonavir ca potenţator farmacocinetic.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg comprimate filmate

Comprimat de aprox. 15,0 mm x 8,0 mm, de culoare albă, filmat, oval, biconvex, cu margine teşită, marcat cu 'MLR4” pe o față a comprimatului şi neted pe cealaltă față.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg comprimate filmate

Comprimat de aprox. 18,8 mm x 10,0 mm, de culoare albă, filmat, oval, biconvex, cu margine teşită, marcat cu 'MLR3” pe o față a comprimatului şi neted pe cealaltă față.

Lopinavir/ritonavir este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în tratamentul copiilor cu vârsta peste 2 ani, adolescenţilor şi adulţilor infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Alegerea lopinavir/ritonavir pentru tratarea pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea individuală a rezistenţei virale şi antecedentele privind tratamentele efectuate (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Lopinavir/ritonavir trebuie prescris de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Comprimatele de lopinavir/ritonavir trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

Doza standard recomandată de lopinavir/ritonavir comprimate este 400/100 mg (două comprimate a 200/50 mg) de două ori pe zi, administrată cu sau fără alimente. La pacienţii adulţi, dacă administrarea o dată pe zi a dozei este considerată necesară pentru managementul pacientului, lopinavir/ritonavir comprimate se poate administra în doză de 800/200 mg (patru comprimate a 200/50 mg) o dată pe zi cu sau fără alimente. Utilizarea dozei o dată pe zi, comparativ cu administrarea dozei standard de două ori pe zi, trebuie limitată numai la acei pacienţi adulţi la care virusul are foarte puţine mutaţii asociate inhibitorilor de protează (IP) (adică mai puţin de 3 mutaţii la IP conform rezultatelor studiilor clinice; vezi pct. 5.1 pentru descrierea completă a populaţiilor) şi trebuie luat în calcul riscul unei mai mici durabilităţi a supresiei virale (vezi pct. 5.1) şi creşterii riscului de apariţie a diareei (vezi pct. 4.8).

Copii și adolescenți (cu vârsta de 2 ani şi peste)

Doza de lopinavir/ritonavir comprimate (400/100 mg de două ori pe zi) recomandată pentru adulţi poate fi utilizată la copii și adolescenți cu greutate egală sau mai mare de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* mai mare de 1,4 m2. Pentru copiii și adolescenții cu greutate mai mică de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* între 0,5 şi 1,4 m2 care pot înghiţi comprimate, consultaţi tabelul următor cu dozele recomandate. Conform datelor disponibile în prezent, lopinavir/ritonavir nu trebuie administrat o dată pe zi la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).

Înainte de a li se prescrie lopinavir/ritonavir 100/25 mg comprimate, copiilor şi copiilor mici trebuie să li se testeze capacitatea de a înghiţi comprimate intacte. Pentru copiii şi copiii mici care nu pot înghiţi comprimate trebuie verificată disponibilitatea unor forme de prezentare mai potrivite conţinând lopinavir/ritonavir.

Tabelul următor conţine recomandări privind doza în funcţie de greutate şi de SC pentru lopinavir/ritonavir 100/25 mg comprimate.

Recomandări privind doza la copii și adolescenți fără utilizarea concomitentă de efavirenz sau nevirapină*

Greutate (kg) Suprafaţă corporală (m2) Număr de comprimate a 100/25 mg de două ori pe zi 15 până la 25 ≥ 0,5 şi < 0,9 2 comprimate (200/50 mg) > 25 până la 35 ≥ 0,9 şi < 1,4 3 comprimate (300/75 mg) > 35 ≥ 1,4 4 comprimate (400/100 mg)

*recomandările privind doza în funcţie de greutate se bazează pe date limitate

Dacă este mai uşor pentru pacient, pentru a se asigura doza recomandată, comprimatele de lopinavir/ritonavir 200/50 mg pot fi utilizate singure sau în asociere cu comprimatele de lopinavir/ritonavir 100/25 mg.

* Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:

SC (m2) =  (înălţimea (cm) X greutatea (kg)/3600)

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea lopinavir/ritonavir la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Tratament concomitent: Efavirenz sau nevirapină

Tabelul următor conţine recomandări privind doza la copii și adolescenți pentru lopinavir/ritonavir comprimate în funcţie de suprafaţa corporală atunci când este utilizat concomitent cu efavirenz sau nevirapină.

Recomandări privind doza la copii fără utilizarea concomitentă de efavirenz sau nevirapină

Doza recomandată de lopinavir/ritonavir (mg) de două ori pe zi.

Suprafaţă corporală (m2) Doza adecvată poate fi obținută cu cele două concentraţii disponibile de lopinavir/ritonavir comprimate: 100/25 mg şi 200/50 mg.* ≥ 0,5 şi < 0,8 200/50 mg ≥ 0,8 şi < 1,2 300/75 mg ≥ 1,2 şi < 1,4 400/100 mg ≥ 1,4 500/125 mg

* Comprimatele nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se anticipează să aibă semnificaţie clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Lopinavir/ritonavir nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3)

Deoarece clearance-ul renal al lopinavir şi ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală, nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece lopinavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Sarcină şi postpartum  Nu este necesară ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii şi postpartum.

 Din cauza lipsei datelor farmacocinetice şi clinice, administrarea o dată pe zi de lopinavir/ritonavir nu este recomandată pentru femeile gravide.

Comprimatele de lopinavir/ritonavir se administrează pe cale orală şi trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate. Lopinavir/ritonavir comprimate poate fi luat cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Lopinavir/Ritonavir Viatris comprimate conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Lopinavir/ritonavir nu trebuie administrat în asociere cu medicamente cu clearance în mare măsură dependent de CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice mari sunt asociate cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste medicamente includ:

Grupa Medicamentul din cadrul Raţionament medicamentului grupei

Creştere a concentraţiei medicamentului utilizat concomitent

Antagonist alfa1- Alfuzosin Creştere a concentraţiei plasmatice a adrenoreceptor alfuzosinului ce poate determina hipotensiune arterială severă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu alfuzosin (vezi pct. 4.5).

Antianginos Ranolazină Creștere a concentrației plasmatice a ranolazinei care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Antiaritmice Amiodaronă, dronedaronă Creştere a concentraţiei plasmatice a amiodaronei și a dronedaronei. Astfel, creşte riscul de aritmii sau de alte reacţii adverse grave (vezi pct.4.5).

Antibiotice Acid fusidic Creştere a concentraţiei plasmatice a acidului fusidic. Este contraindicată administrarea concomitentă cu acid fusidic în infecţiile dermatologice (vezi pct. 4.5).

Antineoplazice Neratinib Creștere a concentrațiilor plasmatice de neratinib, care pot să crească posibilitatea apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Venetoclax Creștere a concentrației plasmatice de venetoclax. Creștere a riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de stabilire a dozei (vezi pct. 4.5).

Medicamente Colchicină Creștere a concentrației plasmatice a antigutoase colchicinei. La pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică este posibil să apară reacții adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale astemizolului şi terfenadinei. Astfel, creşte riscul de aritmii grave al acestor medicamente (vezi pct.4.5).

Antipsihotice/ Lurasidonă Creștere a concentrației plasmatice a

Neuroleptice lurasidonei care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Pimozidă Creştere a concentraţiei plasmatice a pimozidei. Astfel, creşte riscul de tulburări grave hematologice sau de alte reacţii adverse grave ale acestui medicament (vezi pct.4.5).

Quetiapină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale quetiapinei, ceea ce poate duce la comă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu quetiapină (vezi pct. 4.5).

Grupa Medicamentul din cadrul Raţionament medicamentului grupei

Alcaloizi de ergot Dihidroergotamină, ergonovină, Creştere a concentraţiei plasmatice a ergotamină, metilergonovină derivaţilor de ergot care determină toxicitate acută, inclusiv vasospasm şi ischemie (vezi pct.4.5).

Medicamente Cisapridă Creştere a concentraţiei plasmatice a prochinetice GI cisapridei. Astfel, creşte riscul de aritmii grave ale acestui medicament (vezi pct.4.5).

Antivirale cu acțiune Elbasvir/grazoprevir Creștere a riscului de creștere a directă asupra valorilor alanin transaminazelor (ALT) virusului hepatitic C (vezi pct. 4.5).

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Creștere a concentrațiilor plasmatice de cu sau fără dasabuvir paritaprevir; astfel, crește riscul creșterii valorilor alanin transaminazelor (ALT) (vezi pct. 4.5).

Medicamente care modifică concentrația lipidelor

Inhibitori de Lovastatină, simvastatină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice

HMG Co-A ale lovastatinei şi simvastatinei; Astfel, reductază creşte riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

Inhibitor microsomal Lomitapidă Creşteri ale concentraţiilor plasmatice al proteinelor de ale lomitapidei (vezi pct. 4.5).

transfer trigliceridic (IMPTT)

Inhibitori ai Avanafil Creşteri ale concentraţiilor plasmatice fosfodiesterazei ale avanafilului (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5) (PDE5)

Sildenafil Contraindicat numai atunci când este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP). Creştere a concentraţiei plasmatice a sildenafil.

Astfel, creşte posibilitatea reacţiilor adverse asociate sildenafilului (care includ hipotensiune arterială şi sincopă).

Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5 pentru administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii cu disfuncţie erectilă.

Vardenafil Creştere a concentraţiei plasmatice a vardenafilului (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5)

Sedative/hipnotice Midazolam forma de Creşteri ale concentraţiilor plasmatice administrare orală, triazolam ale midazolam forma de administrare orală şi triazolam. Astfel, creşte riscul de sedare extremă şi de deprimare respiratorie din cauza acestor medicamente.

Pentru precauţii privind administrarea parenterală a midazolam, vezi pct. 4.5.

Grupa Medicamentul din cadrul Raţionament medicamentului grupei

Scădere a concentraţiei medicamentului lopinavir/ritonavir

Medicamente din Sunătoare Medicamente din plante care conţin plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) ca sunătoare urmare a riscului de scădere a concentraţiei plasmatice şi a eficacităţii clinice a lopinavirului şi ritonavirului (vezi pct. 4.5).

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea lopinavir/ritonavir la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe subiacente. Lopinavir/ritonavir este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care urmează tratament antiretroviral combinat prezintă risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi care pot pune viaţa în pericol. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexitente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

La 7 zile de la iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale s-a raportat creşterea concentraţiei transaminazelor cu sau fără creşterea bilirubinei atât la pacienţii mono infectaţi cu HIV-1 cât şi la persoanele la care s-a administrat tratament pentru profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.

Trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare înainte de iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.

Deoarece clearance-ul renal al lopinavirului şi ritonavirului este neglijabil, nu se anticipează o creştere a concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece lopinavirul şi ritonavirul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

S-a raportat creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroză, la pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează. La unii pacienţi s-a administrat în plus factor VIII.

La mai mult de jumătate din cazurile raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost continuat sau a fost reluat. S-a observat o relaţie de cauzalitate chiar dacă mecanismul de acţiune nu a fost elucidat.

Ca urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi despre posibilitatea creşterii sângerărilor.

S-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu lopinavir/ritonavir, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în antecedente pancreatită şi/sau tratamentului concomitent cu alte medicamente care pot determina pancreatită.

Creşterea semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei. Pacienţii infectaţi cu HIV în stadiu avansat pot prezenta riscul de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei.

Pancreatita trebuie luată în considerare dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri abdominale) sau modificări ale valorilor testelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei sau amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie examinaţi iar tratamentul cu lopinavir/ritonavir trebuie întrerupt dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomatologiei. În mod tipic, astfel de reacţii s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum sunt boala Graves și hepatita autoimună) care apar în cadrul reconstrucției imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

La unii subiecţi sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir şi care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente sau care utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir), s-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular de grad 2 sau 3. La aceşti pacienţi, lopinavir/ritonavir trebuie utilizată cu precauţie (vezi pct. 5.1).

În timpul tratamentului antiretroviral poate să apară o creştere a greutății și a valorilor lipidelor sanguine și ale glicemiei. Într-o anumită măsură, astfel de modificări pot fi în legătură cu controlul bolii și cu stilul de viață. În unele cazuri, pentru creşterea lipidelor există dovezi că aceasta este un efect al tratamentului, în timp ce pentru creşterea în greutate nu există dovezi foarte clare ca fiind în legătură cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor sanguine şi a glicemiei, se face trimitere la ghidurile privind tratamentul HIV disponibile. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate prin măsuri clinice adecvate.

Lopinavir/Ritonavir Viatris comprimate conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Este posibil ca administrarea lopinavir/ritonavir să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A.

Aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, pot determina creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Inhibitorii puternici ai CYP3A4, aşa cum sunt inhibitorii de protează, pot să crească expunerea la bedaquilină ceea ce ar putea să crească riscul reacţiilor adverse ale bedaquilinei. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a bedaquilinei cu lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul, administrarea concomitentă de bedaquilină cu lopinavir/ritonavir trebuie să se facă cu precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Administrarea concomitentă a delamanid cu un inhibitor puternic al CYP3A (așa cum este lopinavir/ritonavir) poate să crească uşor expunerea la metabolitul delamanidului, care a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Prin urmare, în cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă a delamanid cu ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe tot parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

S-au raportat interacțiuni medicamentoase care au pus viața în pericol și au avut efect letal la pacienții tratați concomitent cu colchicină și inhibitori puternici ai CYP3A așa cum este ritonavir. Este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină pct. în special la pacienţii cu insuficienţă renală si/sau hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de lopinavir/ritonavir cu:

- tadalafil, indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, (vezi pct. 4.5);

- riociguat (vezi pct. 4.5);

- vorapaxar (vezi pct. 4.5);

- acid fusidic în infecţiile osteo-articulare (vezi pct. 4.5);

- salmeterol (vezi pct. 4.5);

- rivaroxaban (vezi pct.4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de lopinavir/ritonavir cu atorvastatină. Dacă se consideră strict necesară utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină cu monitorizarea atentă a reacţiilor adverse.De asemenea este necesară precauţie şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, dacă se utilizează lopinavir/ritonavir concomitent cu rosuvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

La pacienţii care utilizează lopinavir/ritonavir se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescrie sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora care pot duce la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată utilizarea concomitentă de lopinavir/ritonavir şi sildenafil indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie lopinavir/ritonavir concomitent cu medicamente cunoscute că induc prelungirea intervalului QT, cum sunt, clorfeniramină, chinidină, eritromicină, claritromicină. Într-adevăr, lopinavir/ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse cardiace asociate. În studiile preclinice s-au raportat evenimente cardiace în timpul tratamentului cu lopinavir/ritonavir; prin urmare, în prezent nu se pot exclude posibilele evenimente cardiace determinate de lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3).

Nu se recomandă administrarea concomitentă a lopinavir/ritonavir cu rifampicină. Rifampicina în asociere cu lopinavir/ritonavir poate determina scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot reduce semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului. Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză mai mare de lopinavir/ritonavir, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţie a efectelor toxice hepatice şi gastrointestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care este considerată că este absolut necesară (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea lopinavir/ritonavir concomitent cu fluticazonă sau alţi glucocorticoizi, cum sunt budesonidă și triamcinolon, care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelor sistemice determinate de corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).

Lopinavir/ritonavir nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Persoanele tratate cu lopinavir/ritonavir pot dezvolta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate cu infecţia cu HIV şi cu SIDA.

Lopinavir/Ritonavir Viatris conţine sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Lopinavir/Ritonavir Viatris comprimate conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, care poate creşte sau prelungi efectele terapeutice şi reacţiile adverse ale acestora. Lopinavir/ritonavir nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 sau CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante clinic (vezi pct. 4.3).

S-a demonstrat că in vivo, lopinavir/ritonavir îşi induce propria metabolizare şi creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate de către izoenzimele citocromului P450 (inclusiv CYP2C şi

CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent.

Medicamentele contraindicate în special datorită amplorii anticipate a interacţiunilor şi din cauza riscului de evenimente adverse grave, sunt enumerate la pct.4.3.

Toate studiile privind interacţiunile, atunci când nu s-a declarat altfel, s-au efectuat folosind lopinavir/ritonavir capsule care determină o expunere la lopinavir mai mică cu 20% decât lopinavir/ritonavir 200/50 mg, comprimate.

Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu medicamente non-antivirale sunt enumerate în tabelul următor. Nu se așteaptă ca datele din tabel să fie complete sau cuprinzătoare. Trebuie consultat rezumatulul caracteristicilor produsului pentru fiecare medicament.

Interacţiunile între lopinavir/ritonavir şi medicamente administrate concomitent sunt enumerate în tabelul următor (creştere este indicată “↑”, scădere este indicată “↓”, nemodificat “↔”, o dată pe zi 'QD”, de două ori pe zi 'BID” şi de trei ori pe zi 'TID”).

Cu excepţia cazului în care este menţionată specific doza, studiile enumerate în continuare s-au efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT)

Stavudină, lamivudină Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Abacavir, zidovudină Abacavir, zidovudină: Nu se cunoaşte semnificaţia

Pot să scadă concentraţiile clinică a scăderii concentraţiilor plasmatice ca urmare a creşterii plasmatice de abacavir şi glucuronoconjugării de către zidovudină lopinavir/ritonavir.

Tenofovir fumarat de Tenofovir: Nu este necesară ajustarea disoproxil (FD), 300 mg o dată ASC: ↑ 32% dozei.

pe zi Cmax: ↔ Concentraţiile plasmatice Cmin: ↑ 51% crescute ale tenofovir pot (echivalent cu tenofovir exacerba reacţiile adverse disoproxil 245 mg) Lopinavir: ↔ asociate administrării tenofovir, inclusiv tulburări renale.

Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)

Efavirenz, 600 mg o dată pe zi Lopinavir: Atunci când se administrează

ASC: ↓ 20% concomitent cu efavirenz, doza

Cmax: ↓ 13% de Lopinavir/Ritonavir Viatris

Cmin: ↓ 42% trebuie crescută la 500/125 mg

Efavirenz, 600 mg o dată pe zi de două ori pe zi.

Lopinavir: ↔ Lopinavir/Ritonavir Viatris nu (Lopinavir/ritonavir (comparativ cu 400/100 mg de trebuie să se administreze o dată 500/125 mg de două ori pe zi) două ori pe zi administrat în pe zi atunci când se utilizează monoterapie) concomitent efavirenz.

Nevirapină, 200 mg de două ori Lopinavir: Atunci când se administrează pe zi ASC: ↓ 27% concomitent cu nevirapină,

Cmax: ↓ 19% doza de Lopinavir/Ritonavir

Cmin: ↓ 51% Viatris trebuie crescută la 500/125 mg de două ori pe zi.

Lopinavir/Ritonavir Viatris nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent nevirapină.

Etravirină Etravirină: Nu este necesară ajustarea dozei (Lopinavir/ritonavir ASC: ↓ 35% comprimate 400/100 mg de Cmin: ↓ 45% două ori pe zi) Cmax: ↓ 30%

Lopinavir :

ASC: ↔

Cmin: ↓ 20%

Cmax: ↔

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Rilpivirină Rilpivirină: Utilizarea concomitentă de ASC: ↑ 52% Lopinavir/Ritonavir Viatris cu (Lopinavir/ritonavir capsule Cmin: ↑ 74% rilpivirină determină o creştere 400/100 mg de două ori pe zi) C : ↑ 29% a concentraţiilor plasmatice ale max rilpivirinei, dar nu este necesară

Lopinavir: ajustarea dozei.

ASC: ↔

Cmin: ↓ 11%

Cmax: ↔ (inhibiţia enzimelor CYP3A)

Antagonist CCR5 HIV

Maraviroc Maraviroc: În timpul utilizării concomitente

ASC: ↑ 295% cu Lopinavir/Ritonavir Viatris

Cmax: ↑ 97% 400 mg/100 mg de două ori pe

Ca urmare a inhibării CYP3A zi, doza de maraviroc trebuie de către lopinavir/ritonavir scăzută la 150 mg de două ori pe zi.

Inhibitor de integrază

Raltegravir Raltegravir: Nu este necesară ajustarea

ASC: ↔ dozei.

Cmax: ↔

C12 : ↓ 30%

Lopinavir: ↔

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP):

Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratamentul dublu cu inhibitori de protează.

Fosamprenavir/ritonavir Fosamprenavir: Administrarea concomitentă de (700/100 mg de două ori pe zi) Concentraţiile plasmatice de fosamprenavir în doze crescute amprenavir scad semnificativ (1400 mg, de două ori pe zi) cu (Lopinavir/ritonavir lopinavir/ritonavir (533/133 mg 400/100 mg de două ori pe zi) de două ori pe zi), la pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de sau protează, comparativ cu administrarea dozelor standard

Fosamprenavir (1400 mg de de fosamprenavir/ritonavir, a două ori pe zi) determinat creşterea incidenţei evenimentelor adverse (Lopinavir/ritonavir gastro-intestinale cu o incidenţă 533/133 mg de două ori pe zi) mai mare şi la creşterea trigliceridelor fără creşterea eficacităţii virologice în cazul utilizării regimului combinat.

Administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată.

Lopinavir/Ritonavir Viatris nu trebuie administrat o dată pe zi în combinaţie cu amprenavir.

Indinavir, 600 mg de două ori Indinavir: Nu au fost stabilite dozele pe zi ASC: ↔ adecvate pentru acest tratament

Cmin: ↑ de 3,5 ori concomitent, în ceea ce priveşte

Cmax: ↓ eficacitatea şi siguranţa.

(comparativ cu indinavir 800 mg de trei ori pe zi administrat în monoterapie)

Lopinavir: ↔ (comparativ cu datele deja cunoscute)

Saquinavir 1000 mg de două Saquinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea ori pe zi dozei.

Tipranavir/ritonavir Lopinavir: Nu se recomandă administrarea (500/100 mg de două ori pe zi) ASC: ↓ 55% concomitentă a acestor

Cmin: ↓ 70% medicamente.

Cmax: ↓ 47%

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Medicamente antiacide

Omeprazol (40 mg o dată pe zi) Omeprazol: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Lopinavir: ↔

Ranitidină (150 mg doză unică) Ranitidină: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Antagonist alfa1 adrenergic:

Alfuzosin Alfuzosin: Administrarea concomitentă de

Ca urmare a inhibării CYP3A Lopinavir/Ritonavir Viatris şi de către lopinavir/ritonavir, se alfuzosin este contraindicată aşteaptă să crească (vezi pct. 4.3) din cauza concentraţiile alfuzosinului. creşterii toxicităţii legată de alfuzosin, inclusiv hipotensiune arterială

Analgezice

Fentanil Fentanil Se recomandă monitorizare

Creşte riscul apariţiei reacţiilor atentă a reacţiilor adverse (în adverse (deprimare respiratorie, special a deprimării respiratorii, sedare) datorită concentraţiilor dar, şi a sedării) atunci când plasmatice crescute ca urmare a fentanil se administrează inhibării CYP3A4 de către concomitent cu lopinavir/ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Antianginos

Ranolazină Ca urmare a inhibării CYP3A Este contraindicată de către lopinavir/ritonavir, se administrarea concomitentă cu aşteaptă să crească ranolazină (vezi pct. 4.3).

concentraţiile ranolazinei.

Amiodaronă, Dronedaronă Amiodaronă, Dronedaronă: Pot Este contraindicată să crească concentrațiile administrarea concomitentă de plasmatice ca urmarea a Lopinavir/Ritonavir Viatris și inhibării CYP3A4 de către amiodaronă sau dronedaronă lopinavir/ritonavir. (vezi pct. 4.3) deoarece poate să crească riscul de apariție a aritmiilor sau a altor reacții adverse grave.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Digoxină Digoxină: Se impune precauţie şi se

Pot să crească concentraţiile recomandă monitorizarea plasmatice ca urmare a inhibării concentraţiilor plasmatice de glicoproteinei-P de către digoxină, dacă este posibil, în lopinavir/ritonavir. Creşterea cazul administrării concentraţiilor plasmatice ale concomitente de digoxinei poate diminua în Lopinavir/Ritonavir Viatris cu timp, datorită apariţiei inducţiei digoxină. Este necesară

Pgp. prudenţă deosebită atunci când se prescrie Lopinavir/Ritonavir

Viatris pacienţilor trataţi cu digoxină, deoarece efectul inhibitor acut al ritonavirului asupra Pgp se aşteaptă să crească semnificativ concentraţiile plasmatice ale digoxinei.

Iniţierea tratamentului cu digoxină la pacienţi trataţi deja

Lopinavir/Ritonavir Viatris este posibil să determine creşteri mai mici decât se aşteaptă ale concentraţiilor plasmatice de digoxină.

Bepridil, lidocaină forma cu Bepridil, lidocaină forma cu Se impune precauţie şi atunci administrare sistemică şi administrare sistemică, când este posibil, se recomandă quinidină quinidină: monitorizarea concentraţiei

Concentraţiile plasmatice pot să plasmatice a medicamentului.

crească atunci când sunt administrate concomitent cu lopinavir/ritonavir.

Claritromicină Claritromicină: La pacienţii cu insuficienţă

Se anticipează creşteri moderate renală (ClCr < 30 ml/min) ale ASC a claritromicinei ca trebuie luată în considerare urmare a inhibării CYP3A de reducerea dozei de către lopinavir/ritonavir. claritromicină (vezi pct. 4.4).

Este necesară prudenţă atunci când se administrează concomitent claritromicină şi

Lopinavir/Ritonavir Viatris la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Medicamente antineoplazice şi inhibitori ai kinazei

Abemaciclib Concentraţiile plasmatice pot să Trebuie evitată administrarea crească ca urmare a inhibării concomitentă de abemaciclib și

CYP3A de către ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Dacă această administrare concomitentă este considerată inevitabilă, citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru abemaciclib pentru recomandări privind ajustarea dozei. Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu abemaciclib.

Apalutamidă Apalutamida este un inductor Scăderea expunerii pentru moderat până la puternic al Lopinavir/Ritonavir Viatris

CYP3A4 și acest lucru poate poate avea ca rezultat pierderea determina scăderea expunerii potențială a răspunsului pentru lopinavir/ritonavir. virologic. În plus, administrarea concomitentă de apalutamidă și

Concentrațiile serice ale Lopinavir/Ritonavir Viatris apalutamidei pot să crească din poate determina evenimente cauza inhibării CYP3A de către adverse grave, inclusiv lopinavir/ritonavir. convulsii, din cauza concentrațiilor crescute de apalutamidă. Nu se recomandă utilizarea concomitentă de

Lopinavir/Ritonavir Viatris cu apalutamidă.

Afatinib Afatinib: Este necesară prudență atunci ASC: ↑ când se administrează (Ritonavir 200 mg de două ori Cmax: ↑ concomitent afatinib și pe zi) Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Amploarea creșterii depinde de Consultați Rezumatul momentul administrării caracteristicilor produsului ritonavirului. pentru afatinib pentru recomandări privind ajustarea

Din cauza PRCS (proteine dozelor. Monitorizați reacțiile rezistente la cancerul de adverse care sunt în legătură cu sân/ABCG2) și inhibării afatinib.

puternice a P-gp de către lopinavir/ritonavir.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Ceritinib Concentrațiile serice pot să Este necesară prudență atunci crească din cauza inhibării când se administrează

CYP3A și a P-gp de către concomitent ceritinib și lopinavir/ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ceritinib pentru recomandări privind ajustarea dozelor. Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu ceritinib.

Majoritatea inhibitorilor tirozin Majoritatea inhibitorilor tirozin Monitorizare atentă a toleranţei kinazei, aşa cum sunt dasatinib kinazei, aşa cum sunt dasatinib la aceste medicamente şi nilotinib, vincristină, şi nilotinib, de asemenea, antineoplazice.

vinblastină vincristină şi vinblastină:

Risc de creştere a reacţiilor adverse din cauza concentraţiilor plasmatice crescute ca urmare a inhibării

CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir

Encorafenib Concentrațiile serice pot să Administrarea concomitentă de crească din cauza inhibării encorafenib și

CYP3A de către Lopinavir/Ritonavir Viatris lopinavir/ritonavir. poate crește expunerea la encorafenib, ceea ce poate crește riscul de toxicitate, inclusiv riscul de evenimente adverse grave, cum este prelungirea intevalului QT.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de encorafenib și

Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Dacă se consideră că beneficiul depășește riscul și

Lopinavir/Ritonavir Viatris trebuie utilizat, pacienții trebuie atent monitorizați din punct de vedere al siguranței

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Fostamatinib Creşterea expunerii la Administrarea concomitentă de metabolitul R406 al fostamatinib și fostamatinibului Lopinavir/Ritonavir Viatris poate creşte expunerea la metabolitul R406, ceea ce poate duce la evenimente adverse associate dozei, cum ar fi hepatotoxicitate, neutropenie, hipertensiune sau diaree.

Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fostamatinib pentru recomandări privind reducerea dozei în cazul în care apar astfel de evenimente.

Ibrutinib Concentrațiile serice pot să Administrarea concomitentă de crească din cauza inhibării ibrutinib și lopinavir/ritonavir

CYP3A de către poate să crească expunerea la lopinavir/ritonavir. ibrutinib, ceea ce poate să crească riscul de toxicitate inclusiv riscul apariției sindromului de liză tumorală.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de ibrutinib și lopinavir/ritonavir. În cazul în care se consideră că beneficiul depășește riscul și trebuie să se utilizeze lopinavir/ritonavir, se scade doza de ibrutinib la 140 mg și se monitorizează atent pacientul pentru toxicitate.

Neratinib Concentraţiile plasmatice pot să Este contraindicată utilizarea crească ca urmare a inhibării concomitentă de neratinib și

CYP3A de către ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Viatris din cauza posibilității apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol, inclusv hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Venetoclax Ca urmare a inhibării CYP3A Concentrațiile serice pot să de către lopinavir/ritonavir. crească ca urmare a inhibării

CYP3A de către lopinavir/ritonavir, având ca rezultat creșterea riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de creștere a dozei (vezi pct. 4.3 și consultați

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax).

La pacienții care au terminat perioada de creștere a dozei și cărora li se administrează o doză zilnică constantă de venetoclax, se scade doza de venetoclax cu cel puțin 75% atunci când se utilizează inhibitori puternici ai CYP3A (pentru instrucțiuni privind doza, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax). Pacienții trebuie să fie monitorizați atent pentru a observa semnele care au legătură cu toxicitatea venetoclaxului.

Warfarină Warfarină: Se recomandă monitorizarea

Concentraţiile plasmatice ale INR (raport internaţional warfarinei pot fi influenţate în standardizat).

cazul administrării concomitente cu lopinavir/ritonavir ca urmare a inducţiei CYP2C9.

Rivaroxaban Rivaroxaban: Administrarea concomitentă de (Ritonavir 600 mg de 2 ori pe ASC: ↑ 153% rivaroxaban şi zi) Cmax: ↑ 55% Lopinavir/Ritonavir Viatris poate creşte expunerea la

Ca urmare a inhibării CYP3A şi rivaroxaban, care poate creşte gp-P de către lopinavir/ritonavir riscul de sângerare.

Nu se recomandă utilizarea de rivaroxaban la pacienţii care primesc tratament concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Viatris (vezi pct. 4.4).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Dabigatran etexilat, Dabigatran etexilat, Când Lopinavir/Ritonavir

Edoxaban Edoxaban: Viatris este administrat

Concentrațiile serice pot să concomitent cu anticoagulante crească din cauza inhibării gp-P orale directe (AOD) de către lopinavir/ritonavir. monitorizarea clinică și/sau reducerea dozei de AOD trebuie luată în considerare, atunci când un AOD este transportat de gp-

P, dar nu este metabolizat de

CYP3A4, inclusiv dabigatran etexilat și edoxaban.

Vorapaxar Serum concentrations may be The coadministration of increased due to CYP3A vorapaxar with inhibition by lopinavir/ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Viatris is not recommended (see section 4.4 and refer to the vorapaxar

SmPC).

Anticonvulsivante

Fenitoină Fenitoină: Este necesară prudenţă atunci

Concentraţiile plasmatice de când se administrează fenitoină la starea de echilibru concomitent fenitoină cu au scăzut ca urmare a inducţiei Lopinavir/Ritonavir Viatris.

CYP2C9 şi CYP2C19 de către Concentraţia fenitoinei trebuie lopinavir/ritonavir. monitorizată atunci când se administrează concomitent cu

Lopinavir: Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Concentraţiile plasmatice scad Trebuie avută în vedere ca urmare a inducţiei CYP3A creşterea dozei de de către fenitoină. Lopinavir/Ritonavir Viatris atunci când se administrează concomitent cu fenitoină. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei.

Lopinavir/Ritonavir Viatris nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent fenitoină.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Carbamazepină şi fenobarbital Carbamazepină: Este necesară prudenţă atunci

Concentraţiile serice pot să când se administrează crească ca urmare a inhibării concomitent carbamazepină sau

CYP3A de către fenobarbital cu lopinavir/ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Lopinavir: Concentraţiile plasmatice de

Concentraţiile plasmatice pot să carbamazepină şi fenobarbital scadă ca urmare a inducţiei trebuie monitorizate atunci când

CYP3A de către carbamazepină acestea sunt administrate şi fenobarbital. concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Trebuie avută în vedere creşterea dozei de

Lopinavir/Ritonavir Viatris atunci când se administrează concomitent cu carbamazepină sau fenobarbital. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei.

Lopinavir/Ritonavir Viatris nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent carbamazepină şi fenobarbital.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Lamotrigină şi valproat Lamotrigină: Atunci când

ASC: ↓ 50% Lopinavir/Ritonavir Viatris şi

Cmax: ↓ 46% acidul valproic sau valproatul

Cmin: ↓ 56% sunt administrate concomitent, pacienţii trebuie atent

Ca urmare a inducerii monitorizaţi pentru un efect glucuronoconjugării scăzut al AVP.

lamotriginei La pacienţii care încep sau

Valproat: ↓ opresc Lopinavir/Ritonavir

Viatris în timp ce utilizează lamotrigină doză de întreţinere:

Poate fi necesar să se crească doza de lamotrigină dacă se adaugă Lopinavir/Ritonavir

Viatris sau să se scadă dacă se întrerupe Lopinavir/Ritonavir

Viatris; prin urmare, pentru a vedea dacă este necesară ajustarea dozei de lamotrigină, trebuie să se monitorizeze concentraţia plasmatică a lamotriginei, în special înainte şi timp de 2 săptămâni de la începerea sau întreruperea tratamentului cu

Lopinavir/Ritonavir Viatris.

La pacienţii care utilizează deja

Lopinavir/Ritonavir Viatris şi încep tratamentul cu lamotrigină:

Nu este necesară altă ajustare a dozei de lamotrigină în afară de creşterea dozei recomandată.

Antidepresive şi anxiolitice

Trazodonă doză unică Trazodonă: Nu se cunoaşte dacă combinaţia ASC: ↑ de 2,4 ori Lopinavir/Ritonavir Viatris (Ritonavir, 200 mg de două ori determină o creştere similară a pe zi) expunerii la trazodonă.

S-au observat reacţii adverse Administrarea concomitentă cum sunt greaţă, ameţeli, trebuie făcută cu precauţie şi hipotensiune arterială şi sincopă trebuie luată în considerarea în cazul administrării utilizarea unei doze mai mici de concomitente de trazodonă şi trazodonă.

ritonavir.

Ketoconazol şi itraconazol Ketoconazol, itraconazol: Nu se recomandă doze mari de

Concentrațiile serice pot să ketoconazol şi itraconazol crească în urma inhibării (> 200 mg pe zi).

CYP3A de către lopinavir/ritonavir.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Voriconazol Voriconazol: Administrarea concomitentă de

Concentraţiile plasmatice pot să voriconazol cu doze mici de scadă. ritonavir (100 mg de două ori pe zi), atât cât conţine şi

Lopinavir/Ritonavir Viatris comprimate, trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol.

Medicamente antigutoase:

Colchicină doză unică Colchicină: Administrarea concomitentă de ASC: ↑ 3 ori Lopinavir/Ritonavir Viatris cu (Ritonavir 200 mg de două ori Cmax: ↑ 1,8 ori colchicină este contraindicată la pe zi) Ca urmare a inhibării gp-P pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau CYP3A4 de către și/sau hepatică din cauza ritonavir. creşterii potenţiale a reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol cum este toxicitatea neuromusculară a colchicinei (inclusiv rabdomioliză) (vezi pct. 4.3 și 4.4). Se recomandă scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu colchicină la pacienții cu funcția renală sau hepatică normală dacă este necesar tratamentul cu

Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Consultați informațiile privind prescrierea pentru colchicină.

Astemizol Pot să crească concentrațiile Este contraindicată

Terfenadină serice ca urmare a inhibării administrarea concomitentă de

CYP3A de către Lopinavir/Ritonavir Viatris cu lopinavir/ritonavir. astemizol și terfenadină deoarece poate să crească riscul de apariție a aritmiilor grave determinate de aceste medicamente (vezi pct. 4.3).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Antiinfecțioase

Acid fusidic Acid fusidic: Administrarea concomitentă de

Concentraţiile pot să crească ca Lopinavir/Ritonavir Viatris cu urmare a inhibării CYP3A de acid fusidic în afecţiunile către lopinavir/ritonavir. dermatologice este contraindicată în din cauza creşterii riscului de reacţii adverse ale acidului fusidic, în special rabdomioliza (vezi pct. 4.3). Atunci când acesta se utilizează pentru infecţiile osteo-articulare, în cazul în care administrarea concomitentă este inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică atentă a reacţiilor adverse musculare (vezi pct. 4.4).

Antimicobacteriene

Bedaquilină Bedaquilină: Utilizarea concomitentă a (doză unică) ASC: ↑ 22% bedaquilinei cu Cmax: ↔ Lopinavir/Ritonavir Viatris (Lopinavir/ritonavir trebuie evitată din cauza 400/100 mg de două ori pe zi, În timpul administrării riscului de apariţie a doze multiple) concomitente pe termen lung cu evenimentelor adverse ale lopinavir/ritonavir, s-a bedaquilinei. Dacă beneficiul observant un efect mai tratamentului depăşeşte riscul, pronunţat al expunerii la administrarea concomitentă de bedaquilina plasmatică bedaquilină cu Lopinavir/Ritonavir Viatris

Probabil din cauza inhibării trebuie să se facă cu precauţie.

CYP3A4 de către Se recomandă monitorizarea lopinavir/ritonavir. mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.4 și consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Delamanid (100 mg de două Delamanid : Din cauza riscului prelungirii ori pe zi) ASC:↑22% intervalului QT asociată cu DM 6705, dacă se consideră (Lopinavir/ritonavir DM-6705 (metabolitul activ necesară administrarea 400/100 mg de două ori pe zi) al delamanid): concomitentă a delamanid cu

ASC:↑30% Lopinavir/Ritonavir Viatris, se recomandă monitorizarea

Un efect mai crescut la frecventă a ECG pe parcursul expunerea la DM-6705 poate fi întregii perioade de tratament observat în timpul administrării cu delamanid (vezi pct. 4.4 şi concomitente cu consultaţi Rezumatul lopinavir/ritonavir. caracteristicilor produsului pentru delamanid).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Rifabutină 150 mg o dată pe zi Rifabutină (substanţa activă şi Atunci când se utilizează în metabolitul său activ asociere cu Lopinavir/Ritonavir 25-O-dezacetil): Viatris, doza recomandată de

ASC: ↑ de 5,7 ori rifabutină este de 150 mg de

Cmax: ↑ de 3,5 ori 3 ori pe săptămână în zile stabilite (de exemplu luni-miercuri-vineri). Se impune monitorizarea atentă a reacţiilor adverse asociate rifabutinei, inclusiv neutropenie şi uveită, din cauza unei creşteri anticipate a expunerii la rifabutină. La pacienţii la care doza de 150 mg de 3 ori pe săptămână nu este tolerată, se recomandă reducerea suplimentară a dozei de rifabutină la 150 mg de 2 ori pe săptămână în zile stabilite.

Trebuie avut în vedere faptul că doza de 150 mg administrată de două ori pe săptămână nu oferă o expunere optimă la rifabutină, determinând un risc de apariţie a rezistenţei la rifampicină şi eşec terapeutic. Nu este necesară ajustarea dozei de

Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Rifampicină Lopinavir: Nu se recomandă administrarea

S-au observat scăderi concomitentă de importante ale concentraţiilor Lopinavir/Ritonavir Viatris cu plasmatice de lopinavir ca rifampicină, deoarece poate urmare a inducţiei CYP3A de determina scăderi importante către rifampicină. ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot să reducă semnificativ efectul terapeutic al lopinavir.

Ajustarea dozei de

Lopinavir/Ritonavir Viatris la 400 mg/400 mg (de exemplu

Lopinavir/Ritonavir Viatris 400/100 mg + ritonavir 300 mg) de două ori pe zi a permis compensarea efectului inductor al rifampicinei asupra CYP 3A4. Cu toate acestea, această ajustare a dozei poate fi asociată cu o creştere a ALT/AST şi cu o creştere a tulburărilor gastrointestinale. Ca urmare, această administrare concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut necesar. Dacă s-a hotărât că această administrare concomitentă nu poate fi evitată, o doză mai mare de

Lopinavir/Ritonavir Viatris de 400 mg/400 mg de două ori pe zi poate fi administrată concomitent cu rifampicina cu monitorizarea atentă a siguranţei şi a efectului terapeutic ale medicamentului.

Doza de Lopinavir/Ritonavir

Viatris trebuie crescută treptat numai după iniţierea tratamentului cu rifampicină (vezi pct. 4.4).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Antipsihotice

Lurasidonă Ca urmare a inhibării CYP3A Este contraindicată de către lopinavir/ritonavir, se administrarea concomitentă cu aşteaptă creşterea lurasidonă (vezi pct. 4.3).

concentrațiilor de lurasidonă.

Pimozidă Ca urmare a inhibării CYP3A Este contraindicată de către lopinavir/ritonavir, se administrarea concomitentă de aşteaptă creşterea Lopinavir/Ritonavir Viatris și concentrațiilor de pimozidă. pimozidă deoarece poate să crească riscul de apariție a tulburărilor hematologicice grave sau a altor reacții adverse grave determinate de acest medicament (vezi pct. 4.3).

Quetiapină Ca urmarea a inhibării CYP3A Este contraindicată de către lopinavir/ritonavir, se administrarea concomitentă de aşteaptă creşterea Lopinavir/Ritonavir Viatris şi concentrațiilor de quetiapină. quetiapină, deoarece poate creşte efectele toxice ale quetiapinei.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Bezodiazepine

Midazolam Midazolam forma de Lopinavir/Ritonavir Viatris nu administrare orală: trebuie utilizat concomitent cu

ASC: ↑ de 13 ori forma orală de midazolam (vezi pct. 4.3), în timp ce utilizarea

Midazolam forma injectabilă: concomitentă de

ASC: ↑ de 4 ori Lopinavir/Ritonavir Viatris cu

Ca urmare a inhibării CYP3A midazolam forma injectabilă de către lopinavir/ritonavir. trebuie făcută cu prudenţă. Dacă se administrează

Lopinavir/Ritonavir Viatris concomitent cu midazolam forma injectabilă, această administrare trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau secţii similare care asigură monitorizare clinică şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam în special dacă se utilizează mai mult de o singură doză.

Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune)

Salmeterol Salmeterol: Utilizarea concomitentă poate

Concentraţiile pot să crească ca determina creşterea riscului de urmare a inhibării CYP3A de reacţii adverse cardiovasculare către lopinavir/ritonavir. asociate cu salmeterol, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.

Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de

Lopinavir/Ritonavir Viatris cu salmeterol (vezi pct. 4.4).

Blocante ale canalelor de calciu

Felodipină, nifedipină şi Felodipină, nifedipină şi Se recomandă monitorizarea nicarpidină nicarpidină: clinică atât a efectelor

Concentraţiile plasmatice pot să terapeutice cât şi a reacţiilor crească în urma inhibării adverse atunci când aceste

CYP3A de către medicamente se administrează lopinavir/ritonavir. concomitent cu

Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Dexametazonă Lopinavir: Se recomandă monitorizarea

Concentraţiile plasmatice pot să clinică a eficacităţii antivirale scadă ca urmare a inducţiei atunci când aceste medicamente

CYP3A de către dexametazonă. se administrează concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Propionat de fluticazonă, Propionat de fluticazonă, 50 g Efecte de intensitate mai mare budosenidă, trimacinolon în intranazal de patru ori pe zi: se anticipează în cazul formele farmaceutice cu Concentraţiile plasmatice: ↑ administrării pe cale inhalatorie administrare inhalatorie, Concentraţiile cortizolului: a propionatului de fluticazonă.

injectabilă sau intranazală ↓ 86% S-au raportat efecte corticosteroide sistemice, inclusiv sindrom Cushing şi supresie corticosuprarenală la pacienţii care au utilizat concomitent ritonavir şi propionat de fluticazonă pe cale intranazală sau inhalatorie; acest lucru se constată şi în cazul altor corticosteroizi metabolizaţi de către izoenzima

CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă și triamcinolon. În consecinţă, nu se recomandă administrarea concomitentă de

Lopinavir/Ritonavir Viatris cu aceşti corticosteroizi, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare fie scăderea dozei de corticosteroid şi monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice, fie utilizarea unui corticosteroid care nu este metabolizat de către CYP3A4 (de exemplu beclometazonă). În plus, în cazul întreruperii administrării corticosteroizilor, este posibil ca scăderea progresivă a dozelor să necesite o perioadă mai lungă de timp.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)

Avanafil Avanafil: Este contraindicată utilizarea (ritonavir 600 mg de două ori ASC: ↑ de 13 ori avanafilului cu pe zi) Ca urmare a inhibării CYP3A Lopinavir/Ritonavir Viatris de către lopinavir/ritonavir. (vezi pct. 4.3).

Tadalafil Tadalafil: În tratamentul hipertensiunii ASC: ↑ de 2 ori arteriale pulmonare:

Ca urmare a inhibării CYP3A4 Este contraindicată de către lopinavir/ritonavir. administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris cu sildenafil (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă administrarea concomitentă de

Lopinavir/Ritonavir Viatris cu tadalafil.

Sildenafil Sildenafil:

ASC: ↑ de 11 ori În tratamentul disfuncţiei

Ca urmare a inhibării CYP3A erectile:

de către lopinavir/ritonavir.. Este necesară atenţie deosebită atunci când se prescrie sildenafil sau tadalafil pacienţilor cărora li se administrează

Lopinavir/Ritonavir Viatris şi monitorizarea atentă a evenimentelor adverse cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.4).

Atunci când se administrează concomitent cu

Lopinavir/Ritonavir Viatris, dozele de sildenafil nu trebuie să depăşească 25 mg în 48 ore, iar dozele de tadalafil nu trebuie să depăşească 10 mg la interval de 72 ore.

Vardenafil Vardenafil: Este contraindicată utilizarea

ASC: ↑ de 49 ori concomitentă de vardenafil cu

Ca urmare a inhibării CYP3A Lopinavir/Ritonavir Viatris de către lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Dihidroergotamină, Concentrațiile serice pot să Este contraindicată ergonovină, ergotamină, crească ca urmare a inhibării administrarea concomitentă de metilergonovină CYP3A de către Lopinavir/Ritonavir Viatris cu lopinavir/ritonavir. alcaloizi de ergot deoarece poate să determine toxicitate acută determinată de ergot, inclusiv vasospasm și ichemie (vezi pct. 4.3).

Medicamente prochinetice GI

Cisapridă Concentrațiile serice pot să Este contraindicată crească ca urmare a inhibării administrarea concomitentă de

CYP3A de către Lopinavir/Ritonavir Viatris cu lopinavir/ritonavir. cisapridă deoarece poate să crească riscul de apariție a aritmiilor grave determinate de acest medicament (vezi pct.

4.3).

Antivirale cu acțiune direcă asupra VHC

Elbasvir/grazoprevir Elbasvir: Este contraindicată (50/200 mg o dată pe zi) ASC: ↑ 2,71-ori administrarea concomitentă de

Cmax: ↑ 1,87-ori elbasvir/grazoprevir cu

C24: ↑ 3,58-ori Lopinavir/Ritonavir Viatris (vezi pct. 4.3).

ASC: ↑ 11,86-ori

Cmax: ↑ 6,31-ori

C24: ↑ 20,70-ori (combinații de mecanisme inclusiv inhibarea CYP3A)

Lopinavir: ↔

Glecaprevir/pibrentasvir Concentrațiile plasmatice pot să Nu se recomandă administrarea crească ca urmare a inhibării concomitentă de glicoproteinei -P, BCRP și glecaprevir/pibrentasvir și

OATP1B de către Lopinavir/Ritonavir Viatris din lopinavir/ritonavir. cauza riscului crescut de creștere a ALT asociată cu creșterea expunerii la glecaprevir.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Ombitasvir/paritaprevir/ritonav Ombitasvir: ↔ Este contraindicață ir + dasabuvir administrarea concomitentă.

Paritaprevir:

(25/150/100 mg o dată pe zi + ASC: ↑ 2,17-ori Doza de lopinavir/ritonavir 400 mg de două ori pe zi) Cmax: ↑ 2,04-ori 800/200 mg o dată pe zi a fost Ctrough: ↑ 2,36-ori administrată cu

Lopinavir/ritonavir ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi (inhibarea CYP3A/transportori cu sau fără dasabuvir. Efectul eflux) asupra DAA și lopinavirului a fost similar cu cel observat

Dasabuvir: ↔ atunci când s-a administrat doza de lopinavir/ritonavir

Lopinavir: ↔ 400/100 mg de două ori pe zi

Ombitasvir/paritaprevir/ Ombitasvir: ↔ (vezi pct. 4.3).

ritonavir Paritaprevir:

(25/150/100 mg o dată pe zi) ASC: ↑ 6,10-ori Cmax: ↑ 4,76-ori

Lopinavir/ritonavir Ctrough: ↑ 12,33-ori 400/100 mg de două ori pe zi (inhibarea CYP3A/transportori eflux)

Lopinavir: ↔

Sofosbuvir/velpatasvir/ Concentrațiile plasmatice de Nu se recomandă administrarea voxilaprevir sofosbuvir, velpatasvir și concomitentă de voxilaprevir pot să crească ca Lopinavir/Ritonavir Viatris și urmare a inhibării glicoproteinei sofosbuvir/velpatasvir/

- P, BCRP și OATP1B1/3 de voxilaprevir.

către lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, numai creșterea expunerii la voxilaprevir este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Produse din plante medicinale

Sunătoare (Hypericum Lopinavir: Preparatele din plante perforatum) Concentraţiile plasmatice pot să medicinale care conţin scadă ca urmare a inhibării sunătoare nu trebuie asociate cu

CYP3A de către preparatele din lopinavir şi ritonavir. Dacă un plante medicinale care conţin pacient utilizează deja sunătoare. sunătoare, administrarea acesteia trebuie întreruptă şi, dacă este posibil, se verifică încărcătura virală.

Concentraţiile plasmatice de lopinavir şi ritonavir pot să crească după întreruperea administrării preparatelor conţinând sunătoare. Este posibil ca doza de

Lopinavir/Ritonavir Viatris să necesite ajustare. Efectul inductor poate persista cel puţin 2 săptămâni după oprirea tratamentului cu sunătoare (vezi pct. 4.3). Prin urmare, administrarea

Lopinavir/Ritonavir Viatris poate să înceapă în condiţii de siguranţă la 2 săptămâni după întreruperea administrării preparatelor conţinând sunătoare.

Ciclosporină, sirolimus Ciclosporină, sirolimus Se recomandă monitorizarea cu (rapamicină) şi tacrolimus (rapamicină), tacrolimus: frecvenţă mai mare a

Concentraţiile plasmatice pot să concentraţiilor terapeutice, până crească ca urmare a inhibării când concentraţiile plasmatice

CYP3A de către ale acestor medicamente se lopinavir/ritonavir. stabilizează.

Medicamente hipolipemiante

Lovastatină şi simvastatină Lovastatină, simvastatină: Deoarece concentraţiile

Creştere marcată a plasmatice crescute ale concentraţiilor plasmatice ca inhibitorilor de HMG-CoA urmare a inhibării CYP3A de reductază pot determina către lopinavir/ritonavir. miopatie, inclusiv rabdomioliză, asocierea acestor medicamente cu Lopinavir/Ritonavir Viatris este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Medicamente care modifică concentrația lipidelor

Lomitapidă Inhibitorii CYP3A4 cresc Utilizarea concomitentă a expunerea la lomitapidă, Lopinavir/Ritonavir Viatris cu inhibitorii puternici crescând lomitapidă este contraindicată expunerea de aproximativ 27 de (vezi informații privind ori. Se așteaptă creșterea prescrierea pentru lomitapidă) concentrațiilor de lomitapidă ca (vezi pct. 4.3).

urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir.

Atorvastatină Atorvastatină: Nu se recomandă administrarea

ASC: ↑ de 5,9 ori concomitentă cu atorvastatină.

Cmax: ↑ de 4,7 ori Dacă utilizarea atorvastatinei

Ca urmare a inhibării CYP3A este absolut necesară, trebuie să de către lopinavir/ritonavir. se administreze cea mai mică doză posibilă cu monitorizare atentă a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Rosuvastatină, 20 mg o dată pe Rosuvastatină: Este necesară precauţie şi zi. ASC: ↑ de 2 ori trebuie luată în considerare

Cmax: ↑ de 5 ori reducerea dozei de

Deşi rosuvastatina este rosuvastatină atunci când metabolizată în proporţie mică Lopinavir/Ritonavir Viatris se de CYP3A4, s-a observat o administrează concomitent creştere a concentraţiilor (vezi pct. 4.4).

plasmatice a acesteia.

Mecanismul acestei interacţiuni se poate datora inhibării proteinelor transportoare.

Fluvastatină sau pravastatină Fluvastatină, pravastatină: Dacă este indicat tratamentul cu

Nu se anticipează interacţiuni un inhibitor de HMG-CoA relevante clinic. reductază, se recomandă

Pravastatina nu este fluvastatină sau pravastatină.

metabolizată de CYP450.

Fluvastatina este parţial metabolizată de CYP2C9.

Opioide

Buprenorfină, 16 mg o dată pe Buprenorfină: ↔ Nu este necesară ajustarea zi dozei.

Metadonă Metadonă: ↓ Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de metadonă.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Etinilestradiol Etinilestradiol: ↓ În cazul administrării concomitente de

Lopinavir/Ritonavir Viatris cu contraceptive care conţin etinilestradiol (indiferent de forma de prezentare a contraceptivului, de exemplu cel cu administrare orală sau sub formă de plasture), trebuie utilizate metode suplimentare de contracepţie.

Medicamente care ajută la renunţarea la fumat

Bupropionă Bupropionă şi metabolitul său Dacă este absolut necesară activ, hidroxibupropionă: administrarea concomitentă de

ASC şi Cmax ↓ ~50% Lopinavir/Ritonavir Viatris cu

Acest efect poate fi ca urmare a bupropionă, aceasta trebuie inducţiei metabolizării făcută cu monitorizare clinică bupropionei. atentă în ceea ce priveşte eficacitatea bupropionei, fără depăşirea dozei recomandate, în pofida efectului inductor observat.

Tratament de substituție a hormonilor tiroidieni

Levotiroxină După punerea pe piață, s-au La pacienții tratați cu raportat cazuri care au indicat o levotiroxină, trebuie să se posibilă interacțiunie dintre monitorizeze hormonul medicamentele care conțin stimulator tiroidian (TSH) cel ritonavir și levotiroxină. puțin în prima lună după începerea și/sau întreruperea tratamentului cu lopinavir/ritonavir.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă terapeutică Modificarea valorii mediei de Lopinavir/Ritonavir geometrice (%) a ASC, Cmax, Viatris

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Medicamente vasodilatatoare:

Bosentan Lopinavir - ritonavir: Trebuie precauţie în cazul în

Concentraţiile plasmatice ale care se administrează lopinavir/ritonavir pot să scadă concomitent ca urmare a inducerii CYP3A4 Lopinavir/Ritonavir Viatris cu de către bosentan. bosentan.

Atunci când

Bosentan: Lopinavir/Ritonavir Viatris se

ASC: ↑ 5-ori administrează concomitent cu

Cmax: ↑ 6-ori bosentan, mai ales în prima

Iniţial, Cmin a bosentan: ↑ de săptămână de administrare aproximativ 48-ori. concomitentă, trebuie controlată

Ca urmare a inhibării CYP3A4 eficacitatea tratamentului pentru de către lopinavir/ritonavir. HIV şi pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea asociată bosentanului.

Riociguat Concentrațiile serice pot să Nu se recomandă administrarea crească din cauza inhibării concomitentă de riociguat și cyp3a și a p-gp de către Lopinavir/Ritonavir Viatris lopinavir/ritonavir. (vezi pct. 4.4 și consultați rezumatul caracteristicilor produsului pentru riociguat).

Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între

Lopinavir/Ritonavir Viatris şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau fluconazol.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi ca urmare pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou născut, pentru a stabili siguranţa fătului, trebuie luate în considerare studiile efectuate la animale precum şi experienţa clinică la gravide.

A fost studiată utilizarea lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii la peste 3000 femei, inclusiv în timpul primului trimestru de sarcină la peste 1000 femei.

În supravegherea după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor iniţiat în ianuarie 1989, la un număr de peste 1000 femei expuse la lopinavir/ritonavir în timpul primului trimestru de sarcină nu s-a observat risc crescut de apariţie a defectelor la naştere după expunere.

Prevalenţa defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este comparabilă cu prevalenţa observată la populaţia generală. Nu s-a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere sugestivă pentru o etiologie comună. Studiile efectuate la animale au indicat o toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor menţionate, este puţin probabil un risc malformativ la om. Dacă este necesar din punct de vedere clinic, lopinavir se poate utiliza în timpul sarcinii.

În studiile la şobolan s-a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest medicament se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu îşi alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.

Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date privind efectul lopinavir/ritonavir asupra fertilităţii la om.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie atenţionaţi că a fost raportată greaţă în timpul tratamentului cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.8).

Siguranţa lopinavir/ritonavir a fost studiată la peste 2600 pacienţi în studii clinice de fază II-IV, dintre care la peste 700 s-a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4 comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveşte inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în unele studii, lopinavir/ritonavir a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu lopinavir/ritonavir în cursul studiilor clinice, au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie. Diareea, greaţa şi vărsăturile pot să apară la începutul tratamentului, în timp ce hipertrigliceridemia şi hipercolesterolemia pot să apară mai târziu, pe parcursul tratamentului. În studiile clinice de fază II-

IV, reacţiile adverse legate de tratament au dus la retragerea prematură din studiu a 7% dintre subiecţi.

Este important de reţinut că s-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu lopinavir/ritonavir, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul tratamentului cu lopinavir/ritonavir s-au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct. 4.4).

Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include toate evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea cauzalităţii individuale.Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, folosind următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10,000 to <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă, la pacienţi adulţi

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse

Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţii ale căilor respiratorii superioare

Frecvente Infecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii cutanate inclusiv celulită, foliculită şi furuncul

Tulburări hematologice şi Frecvente Anemie, leucopenie, neutropenie, limfatice limfadenopatie

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse

Tulburări ale sistemului Frecvente Hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi imunitar angioedem

Mai puţin Sindrom inflamator de reconstrucție imună frecvente

Tulburări endocrine Mai puţin Hipogonadism frecvente

Tulburări metabolice şi de Frecvente Modificări ale glicemiei, inclusiv diabet nutriţie zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, scădere ponderală, scădere a apetitului alimentar

Mai puţin Creştere ponderală, creştere a apetitului frecvente alimentar

Tulburări psihice Frecvente Anxietate

Mai puţin Coşmaruri, scădere a libidoului frecvente

Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie nervos (inclusiv neuropatie periferică), ameţeli, insomnie

Mai puţin Accident vascular cerebral, convulsii, frecvente disgeuzie, ageuzie, tremor

Tulburări oculare Mai puţin Tulburări de vedere frecvente

Tulburări acustice şi Mai puţin Tinitus, vertij vestibulare frecvente

Tulburări cardiace Mai puţin Ateroscleroză manifestată prin infarct frecvente miocardic, bloc atrioventricular, insuficienţă tricuspidiană

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială

Mai puţin Tromboză venoasă profundă frecvente

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diaree, greaţă

Frecvente Pancreatită1 , vărsături, boală de reflux gastroesofagian, gastroenterită şi colită, dureri abdominale (regiunea superioară şi inferioară), distensie abdominală, dispepsie, hemoroizi, flatulenţă

Mai puţin Hemoragie gastrointestinală, inclusiv ulcer frecvente gastric şi duodenal, duodenită, gastrită şi rectoragie, stomatită şi ulceraţii bucale, incontinenţă fecală, constipaţie, xerostomie

Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi GGT

Mai puţin Icter, steatoză hepatică, hepatomegalie, frecvente colangită, hiperbilirubinemie

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse

Tulburări cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie inclusiv erupţie ţesutului subcutanat cutanată maculopapulară, dermatită/erupţie cutanată, inclusiv eczemă şi dermatită seboreică, transpiraţii nocturne, prurit

Mai puţin Alopecie, capilarită, vasculită frecvente

Rare Sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf

Tulburări musculo-scheletice Frecvente Mialgie, durere musculară şi osoasă inclusiv şi ale ţesutului conjunctiv artralgie şi dorsalgie, tulburări musculare cum sunt slăbiciune musculară şi spasme musculare

Mai puţin Rabdomioliză, osteonecroză frecvente

Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin Scădere a clearance-ului creatininei, nefrită, urinare frecvente hematurie

Cu frecvenţă Nefrolitiază necunoscută

Tulburări ale aparatului Frecvente Disfuncţie erectilă, tulburări ale menstruaţiei - genital şi sânului amenoree, menoragie

Tulburări generale şi la Frecvente Fatigabilitate inclusiv astenie nivelul locului de administrare 1 Vezi pct. 4.4: pancreatită şi lipide

Descrierea reacţiilor adverse menţionate

S-a raportat sindrom Cushing la pacienţii care utilizează ritonavir concomitent cu propionat de fluticazonă administrat pe cale inhalatorie sau intranazală; de asemenea, acest sindrom poate să apară şi la alţi corticosteroizi metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază, s-au raportat creşteri ale creatin fosfochinazei (CPK), mialgie, miozită şi, rareori, rabdomioliză.

În timpul tratamentului antiretroviral, pot să crească greutatea şi valorile lipidelor sanguine şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi, cu boală HIV avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Frecvenţa cu care apare această reacţie este necunoscută (vezi pct. 4.4).

La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel observat la adulţi (vezi

Tabelul la pct. b).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin sistemul național de raportare menţionat în Anexa V.

Până în prezent, la om există experienţă limitată privind supradozajul acut cu lopinavir/ritonavir.

Reacţiile adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La şoarece, şobolan şi câine s-au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie, emaciere, deshidratare şi tremor.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu lopinavir/ritonavir. Tratamentul supradozajului cu lopinavir/ritonavir constă în măsuri generale de susţinere care includ monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa activă neabsorbită se elimină prin provocarea emezei sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru îndepărtarea substanţei active neabsorbite se poate utiliza administrarea de cărbune activat. Deoarece lopinavir/ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR10.

Lopinavirul este responsabil de activitatea antivirală a lopinavir/ritonavir. Lopinavirul este un inhibitor al proteazelor HIV-1 şi HIV-2. Inhibarea proteazei HIV previne scindarea poliproteinei gag-pol şi are drept rezultat producerea de particule virale imature, neinfectante.

Într-un studiu randomizat încrucişat controlat activ (moxifloxacină) şi placebo la 39 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat prin 10 măsurători, timp de peste 12 ore, intervalul QTcF. Valoarea maximă a diferenţei medii (limita superioară a intervalului de încredere 95%) a intervalului QTcF faţă de grupul placebo a fost de 3,6 (6,3) în grupul la care s-au administrat lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi, respectiv 13,1 (15,8) în grupul la care s-au administrat 800/200 mg de două ori pe zi.

Prelungirea intervalului QRS de la 6 ms la 9,5 ms indusă de doza mare de lopinavir/ritonavir (800/200 mg de două ori pe zi) contribuie la prelungirea QT. La starea de echilibru, cele două regimuri au determinat în ziua 3 expuneri de aproximativ 1,5, respectiv, de 3 ori mai mari faţă de cele observate la lopinavir/ritonavir la dozele recomandate o dată pe zi sau de două ori pe zi. Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥ 60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, de 500 msec.

În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir a fost observată de asemenea o prelungire modestă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului

PR s-a modificat de la 11,6 ms la 24,4 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei.

Intervalul maxim PR a fost de 286 msec şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).

Activitatea antivirală in vitro a lopinavirului împotriva tulpinilor HIV de laborator şi clinice a fost evaluată pe liniile celulare limfoblastice infectate acut, respectiv pe limfocitele din sângele periferic. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva a cinci tulpini de laborator de

HIV-1 diferite, a fost de 19 nM. În absenţa şi în prezenţa serului uman 50%, valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva HIV-1HIB pe celule MT4 a fost de 17 nM, respectiv 102 nM. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului a fost de 6,5 nM faţă de câteva tulpini clinice de HIV-1.

S-au selectat tulpini HIV-1 cu sensibilitate scăzută la lopinavir. In vitro, s-au efectuat treceri seriate ale

HIV-1 cu lopinavir în monoterapie şi cu lopinavir plus ritonavir, în proporţii corespunzătoare celor observate pentru intervalele de concentraţii plasmatice realizate de tratamentul cu lopinavir/ritonavir.

Analizele fenotipice şi genotipice ale virusurilor selectate în urma acestor treceri seriate sugerează că prezenţa ritonavirului, în aceste raporturi de concentraţie, nu are o influenţă măsurabilă asupra selecţiei virusurilor rezistente la lopinavir. În ansamblu, caracteristicile in vitro ale rezistenţei fenotipice încrucişate între lopinavir şi alţi inhibitori de protează sugerează că sensibilitatea scăzută la lopinavir se corelează strâns cu sensibilitate scăzută la ritonavir şi indinavir, dar nu şi cu sensibilitatea scăzută la amprenavir, saquinavir şi nelfinavir.

În studiile clinice în care s-a analizat un număr limitat de tulpini virale, nu s-a observat selectarea rezistenţei la lopinavir la pacienţii netrataţi anterior cu ARV care nu au avut rezistenţă semnificativă la inhibitori de protează la iniţierea tratamentului. Vezi în continuare descrierea detaliată a studiilor clinice.

În 2 studii de Fază II şi unul de Fază III, selecţia rezistenţei la lopinavir la pacienţii cu lipsa răspunsului terapeutic anterior la inhibitorii de protează s-a caracterizat prin analizarea tulpinilor longitudinale de la 19 subiecţi trataţi anterior cu inhibitori de protează care au prezentat supresie virală incompletă sau recădere ulterioară la răspunsul iniţial la lopinavir/ritonavir şi care a demonstrat rezistenţă crescută in vitro între faza iniţială şi recădere (definit ca apariţie a noi mutaţii sau schimbare de 2 ori a susceptibilităţii fenotipice la lopinavir). Creşterea rezistenţei a fost cel mai des întâlnită la pacienţii ale căror tulpini virale iniţiale au avut câteva mutaţii asociate inhibitorilor de protează, dar o scădere a susceptibilităţii la lopinavir în faza iniţială, mai mică de 40 ori. Mutaţiile V82A, I54V şi

M46I au fost cel mai des întâlnite. Au fost observate de asemenea mutaţiile L33F, I50V şi V32I combinată cu I47V/A. 19 tulpini virale au demonstrat o creştere de 4,3 ori a CI50 comparativ cu tulpinile iniţiale (de 6,2 - 43 ori, comparativ cu virusul sălbatic).

Corelaţii genotipice ale sensibilităţii fenotipice reduse la lopinavir la virusurile selectate de alţi inhibitori de protează. Activitatea antivirală a lopinavirului a fost evaluată in vitro împotriva a 112 tulpini clinice obţinute de la pacienţi cu absenţa răspunsului terapeutic la unul sau mai mulţi inhibitori de protează. Următoarele mutaţii ale proteazei HIV au fost asociate cu sensibilitate redusă in vitro la lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V şi L90M. Valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva tulpinilor cu 0-3, 4-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii la poziţiile de mai sus ale aminoacizilor, a fost de 0,8, 2,7, 13,5 şi 44,0 ori mai mare decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. Toate cele 16 virusuri care au avut modificări de peste 20 ori mai mari ale sensibilităţii, au prezentat mutaţii la poziţiile 10, 54, 63 plus 82 şi/sau 84. În plus, ele au prezentat o medie de 3 mutaţii la poziţiile aminoacizilor 20, 24, 46, 53, 71 şi 90. În plus faţă de mutaţiile descrise mai sus, au fost observate mutaţiile V32I şi I47A ale tulpinilor de recădere cu reducerea susceptabilităţii la lopinavir la pacienţii care au primit tratament cu lopinavir/ritonavir şi au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează şi au fost observate mutaţiile I47A şi L76V în tulpinile de recădere cu reducerea sensibilităţii la lopinavir la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu lopinavir/ritonavir.

Concluziile privind relevanţa apariţiei mutaţiilor specifice sau a tipului mutaţional se pot modifica în funcţie de datele suplimentare şi de aceea se recomandă consultarea sistemului curent de interpretare a rezultatelor testelor de evaluare a rezistenţei.

Activitatea antivirală a lopinavir/ritonavir la pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu inhibitori de protează

La 56 pacienţi, care nu au răspuns la tratamentul cu diferiţi inhibitori de protează, a fost studiată semnificaţia clinică a sensibilităţii reduse la lopinavir in vitro, prin evaluarea răspunsului viral la tratamentul cu lopinavir/ritonavir, cu respectarea genotipului şi fenotipului viral iniţial. CE50 ale lopinavirului împotriva a 56 tulpini virale iniţiale au fost de 0,6-96 ori mai mari decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. După 48 săptămâni de tratament cu lopinavir/ritonavir, efavirenz şi INRT, s-au observat≤ 400 copii/ml ARN HIV în plasmă la 93% (25/27), 73% (11/15), şi 25% (2/8) dintre pacienţii care au prezentat o reducere a sensibilităţii la lopinavir < 10 ori, între 10 - 40 ori şi > 40 ori faţă de valoarea iniţială. În plus, răspunsul viral a fost observat la 91% (21/23), 71% (15/21) şi 33% (2/6) dintre pacienţii cu 0-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii ale proteazei HIV asociate cu reducerea sensibilităţii in vitro la lopinavir. Deoarece aceşti pacienţi nu au fost expuşi anterior la lopinavir/ritonavir sau la efavirenz, o parte din răspuns poate fi atribuită activităţii antivirale a efavirenzului, în special la pacienţii infectaţi cu un virus cu rezistenţă semnificativă la lopinavir. Studiul nu a inclus un grup de control cu pacienţi la care să nu se administreze lopinavir/ritonavir.

Activitatea inhibitorilor de protează asupra tulpinilor care au dezvoltat rezistenţă crescută la lopinavir după tratamentul cu lopinavir/ritonavir la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează: În 3 studii de Fază II şi unul de Fază III cu lopinavir/ritonavir, efectuate la pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, prezenţa rezistenţei încrucişate la alţi inhibitori de protează a fost analizată la 18 tulpini de recădere care au demonstrat evoluţia rezistenţei la lopinavir. Valoarea medie a CI50 a lopinavirului pentru aceste 18 tulpini iniţiale şi de recădere a fost de 6,9 şi respectiv de 63 ori comparativ cu tipul sălbatic de virus. În general, tulpinile de recădere fiecare a menţinut (dacă a fost rezistenţă încrucişată iniţială) şi dezvoltat rezistenţă încrucişată importantă la indinavir, saquinavir şi atazanavir. A fost notată o scădere redusă a activităţii amprenavirului, cu o creştere medie a CI50 de la 3,7 la 8 ori pentru tulpinile virale iniţiale şi respectiv tulpinile de recădere. Tulpinile au menţinut susceptibilitatea la tipranavir cu o creştere medie a CI50 a tulpinilor iniţiale şi de recădere, de 1,9 şi respectiv 1,8 ori, comparativ cu tipul sălbatic de virus. Pentru informaţii suplimentare privind utilizarea tipranavirului în tratamentul infecţiei cu HIV-1 rezistent la lopinavir, inclusiv indicatorii răspunsului genotipic, vă rugăm consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Aptivus.

Efectele lopinavir/ritonavir (în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici (valorile plasmatice ale ARN HIV şi numărul CD4+celule T) s-au investigat în studii controlate cu lopinavir/ritonavir pe o durată de 48 până la 360 săptămâni.

Pacienţi fără tratament antiretroviral anterior

Studiul M98-863 a fost un studiu randomizat, dublu-orb s-a efectuat la 653 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, la care s-a administrat lopinavir/ritonavir (400/100 mg de două ori pe zi) comparativ cu nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) plus stavudină şi lamivudină. Valoarea medie a numărului iniţial de CD4+celule T a fost de 259 celule/mm3 (interval: între 2 şi 949 celule/mm3) şi ARN HIV-1 mediu iniţial din plasmă a fost 4,9 log10 copii/ml (interval: între 2,6 şi 6,8 log10 copii/ml).

Tabel 1

Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-863 Lopinavir/ritonavir Nelfinavir (N = 326) (N = 327)

ARN HIV < 400 copii/ml* 75% 63%

ARN HIV < 50 copii/ml*† 67% 52%

Creştere medie faţă de numărul iniţial de 207 195

CD4+celule T (celule/mm3)

* analiza intenției de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice † p< 0,001

O sută treisprezece pacienţi trataţi cu nelfinavir şi 74 pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au avut peste 400 copii/ml ARN HIV în timpul tratamentului pe perioada dintre săptămânile 24 şi 96. Dintre aceştia, tulpinile izolate de la 96 subiecţi trataţi cu nelfinavir şi 51 subiecţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au putut fi amplificate pentru testele de rezistenţă. Rezistenţa la nelfinavir, definită ca fiind prezenţa mutaţiilor D30N sau L90M ale proteazei, a fost observată la 41/96 (43%) din subiecţi. Rezistenţa la lopinavir, definită ca fiind prezenţa oricărei mutaţii primare sau active ale proteazei (vezi mai sus) a fost observată la 0/51 (0%) subiecţi. Lipsa rezistenţei la lopinavir a fost confirmată de analiza fenotipică.

Studiul M05-730 a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric care a comparat tratamentul cu lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină cu tratamentul cu lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină la 664 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale. Având în vedere interacţiunea farmacocinetică dintre lopinavir/ritonavir şi tenofovir (vezi pct. 4.5), este posibil ca rezultatele acestui studiu să nu fie strict extrapolabile la tratamentul cu lopinavir/ritonavir administrat cu alte antiretrovirale. Pacienţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 şi au primit lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi (n = 333) sau lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi (n = 331). Stratificarea ulterioară în cadrul fiecărui grup a fost de 1:1 (comprimate versus capsule moi). Pacienţilor li s-au administrat fie comprimate fie capsule moi timp de 8 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s-au administrat comprimate o dată pe zi sau de două ori pe zi în perioada de studiu rămasă. Pacienţilor li s-a administrat emtricitabină 200 mg o dată pe zi şi tenofovir DF 300 mg o dată pe zi (echivalent a 245 mg tenofovir disoproxil). Non-inferioritatea, aşa cum a fost definită prin protocol, a dozajului doză o dată pe zi comparativ cu dozajul de două ori pe zi a fost demonstrată dacă valoarea inferioară a intervalului de siguranţă de 95% pentru diferenţa dintre proporţiile de subiecţi responderi (o dată pe zi minus de două ori pe zi) a exclus -12% la săptămâna 48. Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 39 ani (interval: 19 la 71); 75% au fost caucazieni şi 78% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule CD4+celule T a fost de 216 celule/mm3 (interval: 20 la 775 celule/mm3) şi valoarea iniţială a HIV-1 ARN plasmatic a fost de 5,0 log10 copii/ml (interval: 1,7 la 7,0 log10 copii/ml).

Tabel 2

Răspunsul virologic la pacienţii înrolaţi în studiu în săptămâna 48 şi săptămâna 96 Săptămâna 48 Săptămâna 96 O dată De două Diferenţa O dată De două Diferenţa pe zi ori pe zi (IÎ 95%) pe zi ori pe zi (IÎ 95%)

CN= Eşec 257/333 251/33.3 % 216/333 229/331 -4.3% (77,2%) (75,8%) [-5.1, 7.8] (64.9%) (69.2%) [-11.5, 2.8]

Date 257/295 250/280 -2.2% 216/247 229/248 -4.9% observaţionale (87,1%) (89,3%) [-7.4, 3.1] (87.4%) (92.3%) [-10.2, 0.4]

Creştere medie 186 198 238 254 faţă de numărul iniţial de

CD4+celule T (celule/mm3)

Pe perioada celor 96 săptămâni de tratament au fost disponibile rezultatele testării rezistenţei genotipice la 25 pacienţi din grupul 'O dată pe zi” şi la 26 pacienţi din grupul 'De două ori pe zi” care au avut răspuns virologic incomplet. În studiu, în grupul 'O dată pe zi”, la niciun pacient nu s-a observat rezistenţă la lopinavir şi, în grupul 'De două ori pe zi”, la 1 pacient care a avut rezistenţă semnificativă la inhibitorii de protează la iniţierea tratamentului, s-a observat în plus rezistenţă la lopinavir.

De asemenea, în cadrul unui studiu de mică amploare de fază II (M97-720), efectuat timp de 360 săptămâni de tratament, a fost observat răspunsul virologic susţinut la lopinavir/ritonavir (în asociere cu inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază). În acest studiu au fost trataţi iniţial cu lopinavir/ritonavir o sută de pacienţi (din care 51 pacienţi au primit 400/100 mg de două ori pe zi şi 49 pacienţi au primit fie 200/100 mg de două ori pe zi, fie 400/200 mg de două ori pe zi). Între săptămâna 48 şi săptămâna 72, toţi pacienţii au fost incluşi în studiul deschis lopinavir/ritonavir şi au primit dozaj de 400/100 mg de două ori pe zi. Treizeci şi nouă pacienţi (39%) au întrerupt studiul, incluzând cei 16 (16%) care au întrerupt studiul datorită evenimentelor adverse, unul dintre acestea conducând la deces.

Şaizeci şi unu de pacienţi au terminat studiul (35 pacienţi au primit doza recomandată de 400/100 mg de două ori pe zi pe tot parcursul studiului).

Tabel 3

Rezultate în săptămâna 360: Studiul M97-720 lopinavir/ritonavir (N = 100)

ARN HIV < 400 copii/ml 61%

ARN HIV < 50 copii/ml (ITT)* 59%

Creştere medie faţă de numărul iniţial de CD4+celule T 501 (celule/mm3)

Pe perioada celor 360 săptămâni de tratament, analiza genotipică a tulpinilor virale a fost efectuată cu succes la 19 din 28 pacienţi cu peste 400 copii/ml ARN HIV confirmat şi nu a pus în evidenţă mutaţii primare sau active ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 şi 90) sau rezistenţă fenotipică pentru inhibitorii de protează.

Studiul M06-802 a fost un studiu randomizat deschis care a comparat siguranţa, tolerabilitatea şi efectul antiretroviral ale lopinavir/ritonavir comprimate administrat o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir comprimate administrat de două ori pe zi la 599 subiecţi cu încărcături virale detectabile în perioada tratamentului antiretroviral. Pacienţii nu au primit anterior tratament cu lopinavir/ritonavir. Ei au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 şi au primit lopinavir/ritonavir de lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi (n = 300) sau lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi (n = 299). Pacienţilor li s-a administrat cel puţin doi inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază selectaţi de către investigatori. Pacienţii înrolaţi au fost anterior expuşi moderat la IP, mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au primit niciodată anterior tratament cu IP şi aproximativ 80% dintre pacienţi au prezentat tulpini virale cu mai puţin de 3 mutaţii la IP. Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 41 ani (interval: 21 la 73); 51% au fost caucazieni şi 66% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule CD4+celule T a fost de 254 celule/mm3 (interval: 4 la 952 celule/mm3) şi valoarea iniţială a

HIV-1 ARN plasmatic a fost de 4,3 log10 copii/ml (interval: 1,7 la 6,6 log10 copii/ml). Aproximativ 85% dintre pacienţi au avut încărcătura virală < 100.000 copii/ml.

Tabel 4

Răspunsul virologic în săptămâna 48 la pacienţii înrolaţi în studiul 802 O dată pe zi De două ori pe zi Diferenţă [95% IÎ]

CN= Eşec 171/300 161/299 (53,8%) 3,2% (57%) [-4,8%, 11,1%]

Date observaţionale 171/225 161/223 (72,2%) 3,8% (76,0%) [-4,3%, 11,9%]

Creştere medie faţă de numărul iniţial 135 122 de CD4+celule T (celule/mm3)

Pe perioada celor 48 săptămâni de tratament au fost disponibile rezultatele testării rezistenţei genotipice la 75 pacienţi din grupul 'O dată pe zi” şi la 75 pacienţi din grupul 'De două ori pe zi” care au avut răspuns virologic incomplet. La 6/75 (8%) pacienţi din grupul 'O dată pe zi” şi la 12/77 (16%) pacienţi din grupul 'De două ori pe zi” s-au observat mutaţii primare ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 30, 32, 48, 50, 82, 84 şi 90).

M98-940 a fost un studiu deschis, în care s-a folosit forma farmaceutică lichidă de lopinavir/ritonavir la 100 copii, netrataţi anterior (44%) şi trataţi anterior (56%) cu antiretrovirale. Toţi pacienţii nu au fost trataţi anterior cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază. Pacienţii au fost randomizaţi, fie pentru 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir pe m², fie pentru 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m². De asemenea, la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale s-a administrat INRT. La pacienţii trataţi anterior s-a administrat nevirapină plus cel mult doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază. Siguranţa, eficacitatea şi profilele farmacocinetice ale celor două regimuri terapeutice au fost evaluate după 3 săptămâni de tratament la fiecare subiect. Ulterior, toţi pacienţii au continuat cu doza de 300/75 mg pe m². Vârsta medie a pacienţilor a fost de 5 ani (interval 6 luni-12 ani), 14 pacienţi având vârsta sub 2 ani şi 6 pacienţi având vârsta de un an sau mai puţin. Valoarea medie iniţială a numărului celulelor CD4+celule T a fost de 838 celule/mm³ şi valoarea medie iniţială a ARN

HIV-1 plasmatic a fost de 4,7 log10 copii/ml.

Tabel 5

Rezultate în săptămâna 48: Studiu M98-940 Pacienţi netrataţi Pacienţi trataţi anterior cu anterior cu ARV

ARV (N = 44) (N = 56)

ARN HIV < 400 copii/ml 84% 75%

Creştere medie faşă de numărul iniţial de 404 284

CD4+celule T (celule/mm3)

KONCERT/PENTA 18 este un studiu multicentric prospectiv, randomizat, deschis care a evaluat profilul farmacocinetic, eficacitatea şi siguranţa administrării de două ori pe zi comparativ cu administrarea o dată pe zi a dozei de lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimate, în funcţie de greutate, ca parte componentă a tratamentului antiretroviral (TARC) la copii infectaţi HIV-1 cu supresie a încărcăturii virale (n = 173). Copiii şi adolescenţii au fost eligibili atunci când au avut vârsta <18 ani, greutatea ≥15 kg, au primit TARC care a inclus lopinavir/ritonavir, au avut acid ribonucleic (ARN) a HIV-1 <50 copii/ml timp de cel puțin 24 săptămâni și au putut înghiți comprimate. În săptămâna 48, eficacitatea şi siguranța lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimate de două ori pe zi la copii şi adolescenţi (n = 87), au fost în concordanță cu concluziile privind eficacitatea şi siguranţa observate în studiile precedente la adulți și la copii şi adolescenţi la care s-a utilizat lopinavir/ritonavir două ori pe zi. Procentul pacienților eșec virologic confirmat ≥ 50 copii/ml în Săptămâna 48 de urmărire a fost mai mare la pacienţii copii şi adolescenți cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir comprimate o dată pe zi (12%) decât la pacienții cărora li s-a administrat tratamentul de două ori pe zi (8%, p = 0,19), în principal ca urmare a scăderii aderenţei în grupul cu o singură administrare pe zi.

Datele de eficacitate care favorizează tratamentul de două ori pe zi sunt întărite de parametri farmacocinetici distinctivi care favorizează semnificativ tratamentul de două ori pe zi (vezi pct. 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale lopinavirului administrat concomitent cu ritonavir au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; nu s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Lopinavirul este metabolizat complet de CYP3A. Ritonavirul inhibă metabolizarea lopinavirului, crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. În timpul studiilor la pacienţii infectaţi cu HIV, administrarea lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori zilnic a realizat o valoare medie a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de lopinavir de 15 - 20 ori mai mare decât cele realizate de ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV. Concentraţiile plasmatice ale ritonavirului au fost mai mici decât 7% din cele obţinute prin administrarea de ritonavir 600 mg de două ori pe zi. CE50 antivirală in vitro a lopinavirului a fost de aproximativ 10 ori mai mică decât cea a ritonavirului.

Rezultă că activitatea antivirală a lopinavir/ritonavir se datorează lopinavirului.

Administrarea repetată a dozelor de 400/100 mg lopinavir/ritonavir de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, fără restricţie de alimente, a realizat la aproximativ 4 ore după administrare, o valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime±DS pentru lopinavir (Cmax) de 12,3± 5,4 μg/ml. Concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 8,1± 5,7 μg/ml. ASC a lopinavirului în timpul intervalului de 12 ore între doze a fost în medie de 113,2± 60,5 μg*oră/ml. La om, biodisponibilitatea absolută a lopinavirului în combinaţie cu ritonavirul nu a fost stabilită.

Administrarea unei doze unice de 400/100 mg lopinavir/ritonavir comprimate cu o masă bogată în lipide (872 kcal, 56% provenite din grăsimi) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar nu s-a asociat cu modificări semnificative ale Cmax şi ale ASCinf. De aceea, comprimatele de lopinavir/ritonavir pot fi administrate cu sau fără alimente. De asemenea, s-a dovedit că medicamentul lopinavir/ritonavir comprimate are o variabilitate farmacocinetică mai mică în toate condiţiile de alimentaţie comparativ cu lopinavir/ritonavir capsule moi.

La starea de echilibru, lopinavirul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98-99%. Lopinavirul se leagă atât de alfa-1 glicoproteina acidă (AGA) cât şi de albumină, cu o afinitate mai mare pentru AGA. La starea de echilibru, legarea lopinavirului de proteine rămâne constantă în intervalul concentraţiilor realizate de 400/100 mg lopinavir/ritonavir de două ori pe zi şi este similară atât pentru subiecţii sănătoşi cât şi pentru cei infectaţi cu HIV .

Studii in vitro cu microzomi hepatici umani arată că lopinavirul este metabolizat în principal prin oxidare. Lopinavirul este metabolizat în proporţie mare de sistemul enzimatic al citocromului P450 din ficat, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A. Ritonavirul este un inhibitor puternic al CYP3A inhibând metabolizarea lopinavirului şi crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. Un studiu cu lopinavir 14C efectuat la om a arătat că 89% din radioactivitatea plasmatică după administrarea unei doze unice de 400/100 mg lopinavir/ritonavir s-a datorat substanţei active netransformate. La om, s-au identificat cel puţin 13 metaboliţi ai lopinavirului produşi prin oxidare. Perechile epimerice 4-oxo şi 4-hidroxi sunt metaboliţii majori cu activitate antivirală, dar reprezintă numai cantităţi foarte mici din radioactivitatea plasmatică totală. Ritonavirul a dovedit că induce enzime metabolice, determinând inducţia propriei sale metabolizări şi probabil a metabolizării lopinavirului. În timpul administrării repetate concentraţiile dinaintea dozei următoare de lopinavir scad treptat, realizând concentraţii stabile după aproximativ 10 zile-2 săptămâni.

După o doză de 400/100 mg 14C lopinavir /ritonavir, aproximativ 10,4± 2,3% şi 82,6± 2,5% din cantitatea de lopinavir 14C poate fi regăsită în urină, respectiv în materiile fecale. Aproximativ 2,2% şi 19,8% din doza administrată se elimină prin urină, respectiv materii fecale sub formă de lopinavir nemodificat. După administrări repetate, mai puţin de 3% din doza de lopinavir se excretă nemodificată prin urină. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică al lopinavirului (concentraţia maximă - concentraţia dinaintea dozei următoare), pentru un interval dintre doze de 12 ore, este în medie de 5-6 ore şi clearance-ul aparent după administrare orală (Cl/F) este de 6 - 7 l/oră.

Dozaj o dată pe zi: a fost evaluată farmacocinetica lopinavir/ritonavir administrat o dată pe zi la pacienţi infectaţi cu HIV care nu au primit anterior tratament antiretroviral. S-a administrat lopinavir/ritonavir 800/200 mg în asociere cu emtricitabină 200 mg şi tenofovir DF 300 mg ca parte a tratamentului administrat o dată pe zi. Doze repetate de lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi timp de 2 săptămâni fără restricţii alimentare (n = 16) au avut ca rezultat o medie ± DS a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) de lopinavir de 14,8 ± 3,5 μg/ml după aproximativ 6 ore de la administrare.

Media valorilor minime a concentraţiei la starea de echilibru înainte de doza administrată dimineaţa a fost de 5,5 ± 5,4 μg/ml. ASC a lopinavir în timpul intervalului de 24 de ore între doze a fost, în medie, de 206,5 ± 89,7 μg*h/ml.

Comparativ cu tratamentul cu administrare de două ori pe zi, tratamentul cu administrare o dată pe zi este asociat cu scăderea valorilor Cmin/Cmax cu aproximativ 50%.

Există date limitate de farmacocinetică la copiii cu vârsta sub 2 ani. La un total de 53 copii a fost studiată farmacocinetica dozelor de lopinavir/ritonavir 100/25 mg comprimate de două ori pe zi, în funcţie de greutate, fără utilizarea nevirapinei. ASC medie la starea de echilibru pentru lopinavir ± deviaţia standard, Cmax şi C12 au fost 112,5 ± 37,1 μg*h/ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml şi respectiv 5,71 ± 2,99 μg/ml. Dozele în funcţie de greutate de două ori pe zi fără nevirapină au determinat concentraţii plasmatice de lopinavir asemănătoare cu cele obţinute la pacienţii adulţi cu un regim de 400/100 mg de două ori pe zi fără nevirapină.

Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la vârstnici. La pacienţii adulţi nu s-a observat nici o diferenţă farmacocinetică legată de vârstă sau de sex. Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice în funcţie de rasă.

Într-un studiu deschis de farmacocinetică, 12 gravide infectate cu HIV care aveau mai puţin de 20 săptămâni de sarcină care primeau tratament antiretroviral combinat au primit inițial lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (două comprimate a câte 200/50 mg) de două ori pe zi până la vârsta gestaţională de 30 săptămâni. La vârsta gestaţională de 30 săptămâni, doza a fost crescută la 500/125 mg (două comprimate a câte 200/50 mg plus un comprimat a 100/25 mg) de două ori pe zi până la 2 săptămâni postpartum. Concentraţiile plasmatice de lopinavir au fost măsurate în patru perioade a câte 12 ore în al doilea trimestru (20-24 săptămâni de sarcină), al treilea trimestru înainte de creşterea dozei (30 de săptămâni de sarcină), al treilea trimestru după creşterea dozei (32 săptămâni de sarcină) şi la 8 săptămâni postpartum. Creşterea dozei nu a cauzat o creştere semnificativă a concentrației plasmatice de lopinavir.

Într-un alt studiu deschis de farmacocinetică, 19 gravide infectate cu HIV au primit în timpul sarcinii lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi ca parte a tratamentului antiretroviral combinat în timpul sarcinii înainte de concepţie. Pentru analiza farmacocinetică a nivelurilor totale și a nivelurilor libere ale concentrațiilor plasmatice de lopinavir au fost colectate o serie de probe de sânge înainte de administrare şi la intervale de timp pe parcursul a 12 de ore în trimestrul 2 şi trimestrul 3, la naştere şi 4-6 săptămâni postpartum (la femeile care au continuat tratamentul după naştere).

Datele farmacocinetice la femeile gravide infectate cu HIV-1 care au primit lopinavir/ritonavir comprimate 400/100 mg de două ori pe zi sunt prezentate în Tabelul 6 (vezi pct. 4.2).

Tabel 6

Media (CV%) parametrilor farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la gravide infectate cu HIV

Parametru farmacocinetic Trimestrul 2 Trimestrul 3 Postpartum n = 17* n = 23 n = 17**

ASC0-12 μg*hr/mL 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3)

Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)

Cpredoză μg/mL 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)

* n = 18 pentru Cmax

** n = 16 pentru Cpredoză

Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea, deoarece clearance-ul renal al lopinavirului este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală nu se anticipează o scădere a clearance-ului total.

Parametrii farmacocinetici în starea de echilibru pentru lopinavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată comparativ cu pacienţii infectaţi cu HIV cu funcţie hepatică normală în condiţiile administrării de doze multiple de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi. S-a observat o creştere limitată a concentraţiei lopinavirului total cu aproximativ 30%, fără relevanţă clinică (vezi pct. 4.2).

Studii de toxicitate după doze repetate efectuate la rozătoare şi câine au identificat organe ţintă majore cum sunt ficatul, rinichiul, tiroida, splina şi hematiile circulante. Modificările hepatice au indicat inflamaţie celulară cu degenerare focală. Dacă expunerea care determină aceste modificări era comparabilă sau sub expunerea clinică la om, dozele la animale au fost de peste 6 ori mai mari decât doza recomandată clinic. La şoarece a fost evidenţiată o degenerare tubulară renală uşoară la o expunere de cel puţin două ori mai mare decât cea realizată terapeutic la om; rinichiul nu a fost afectat la şobolan şi câine. La şobolan scăderea tiroxinei plasmatice a determinat o creştere a eliberării TSH rezultând hipertrofie celulară foliculară la nivelul glandei tiroide. Aceste modificări au fost reversibile după întreruperea administrării substanţei active şi au lipsit la şoarece şi câine. La şobolan, dar nu şi la şoarece şi câine, s-au observat anizocitoză Coombs negativă şi poikilocitoză. La şobolan, dar nu şi la alte specii, s-a produs mărirea splinei cu histiocitoză. Colesterolul plasmatic a fost crescut la rozătoare, dar nu la câine, trigliceridele au fost crescute numai la şoarece.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace (HERG) au fost inhibate cu 30% la cea mai mare concentraţie de lopinavir/ritonavir testată, corespunzător unei expuneri la lopinavir totale de 7 ori şi de 15 ori concentraţiile plasmatice libere realizate la om în cazul dozei maxime terapeutice recomandate. În contrast, concentraţii plasmatice similare de lopinavir/ritonavir nu a determinat întârziere în repolarizarea fibrelor cardiace Purkinje canine. O concentraţie mai mică a lopinavir/ritonavir nu produce un blocaj semnificativ al canalelor de potasiu (HERG). Studiile privind distribuţia tisulară la şobolan, nu au evidenţiat o retenţie cardiacă semnificativă a substanţei active;

ASC la 72 ore la nivelul inimii a fost de aproximativ 50% din ASC plasmatică. Prin urmare, se anticipează ca valorile concentraţiilor de lopinavir la nivelul cordului să nu fie semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice.

La câine, s-au observat pe electrocardiogramă unde U proeminente, asociate cu un interval PR prelungit şi bradicardie. S-a presupus că aceste efecte au fost determinate de tulburările electrolitice.

Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date preclinice, cu toate acestea nu trebuie excluse potenţialele efecte cardiace ale acestui medicament la om (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

La şobolan, la doze materne toxice, s-au observat embriofetotoxicitatea (pierderea sarcinii, viabilitate redusă a fătului, scăderea greutăţii fătului, frecvenţa crescută a malformaţiilor scheletice) şi toxicitatea în dezvoltarea postnatală (scăderea ratei de supravieţuire a puilor). Expunerea sistemică la lopinavir/ritonavir la doze toxice materne şi la doze toxice asupra dezvoltării a fost mai mică decât expunerea terapeutică la om.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lopinavir/ritonavir la şoarece au dovedit un potenţial non-genotoxic, mitogen de inducere a tumorilor hepatice, în general considerat a avea o relevanţă mică la om.

Studiile de carcinogenitate la şobolan nu au evidenţiat efecte tumorigene. Lopinavir/ritonavirul nu s-a dovedit a avea efect mutagen sau clastogen într-o baterie de teste in vitro şi in vivo care au inclus testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames, testul limfomului la şoarece, testul micronucleilor la şoarece şi testele defectelor cromozomiale pe limfocite umane.

Laurat de sorbitan

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Copovidonă

Stearil fumarat de sodiu

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol

Hidroxipropilceluloză

Talc

Dioxid de siliciu (coloidal anhidru)

Polisorbat 80

Nu este cazul.

3 ani

Flacoane din PEID: A se utiliza în termen de 120 de zile după prima deschidere.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere a medicamentului, vezi pct. 6.3.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg comprimate filmate

Cutii cu blistere din OPA/Al/PVC-aluminiu. Mărimile de ambalaj disponibile sunt:

- 60 (2 cutii de 30 sau 2 cutii de 30 x 1 doză unitară) comprimate filmate.

Flacon din PEID cu capac filetat din polipropilenă, sigiliu de aluminiu sudat prin inducție şi desicant.

Mărimile de ambalaj disponibile sunt:

- 1 flacon de 60 comprimate filmate.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg comprimate filmate

Cutii cu blistere din OPA/Al/PVC-aluminiu. Mărimile de ambalaj disponibile sunt:

- 120 (4 cutii de 30 sau 4 cutii de 30 x 1 doză unitară) sau 360 (12 cutii de 30) comprimate filmate.

Flacon din PEID cu capac filetat din polipropilenă, sigiliu de aluminiu sudat prin inducție şi desicant.

Mărimile de ambalaj disponibile sunt:

- 1 flacon de 120 comprimate filmate.

- Ambalaj multiplu conţinând 360 (3 flacoane de 120) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Viatris Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irlanda

EU/1/15/1067/001

EU/1/15/1067/002

EU/1/15/1067/003

EU/1/15/1067/004

EU/1/15/1067/005

EU/1/15/1067/006

EU/1/15/1067/007

EU/1/15/1067/008

Data primei autorizări: 14 Ianuarie 2016.

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 noiembrie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu