LOPINAVIR/RITONAVIR TERAPIA 200mg / 50mg comprimate filmate prospect medicament

Lopinavir/Ritonavir Terapia 200 mg/50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine lopinavir 200 mg asociat în aceeaşi formulă farmaceutică cu ritonavir 50 mg ca potenţator farmacocinetic.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză (373,00 mg)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare galben deschis, în formă de capsulă, marcate cu 'LR2“ pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.

Comprimatele au lungimea de 20,4 mm ± 0,3 mm şi lăţimea de 10,6 mm ± 0,3 mm.

Lopinavir/Ritonavir Terapia este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta peste 2 ani infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Alegerea Lopinavir/Ritonavir Terapia pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 şi trataţi anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea rezistenţei virale pentru fiecare pacient în parte şi antecedentele privind tratamentele efectuate de către pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Lopinavir/Ritonavir Terapia trebuie prescris de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu

HIV.

Comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Terapia trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfârâmate.

Adulţi şi adolescenţi: doza standard recomandată de lopinavir/ritonavir comprimate este de 400/100 mg (două comprimate de 200/50 mg) de două ori pe zi, administrate cu sau fără alimente. La pacienţii adulţi, în cazul în care administrarea o dată pe zi a dozei se consideră necesară pentru tratamentul pacientului, comprimatele de lopinavir/ ritonavir pot fi administrate în doză de 800/200 mg (patru comprimate de 200/50 mg) o dată pe zi, cu sau fără alimente. Comparativ cu administrarea dozei standard recomandate de două ori pe zi, administrarea dozei o dată pe zi trebuie limitată numai la acei pacienţi adulţi la care virusul are foarte puţine mutaţii asociate inhibitorilor de protează (IP) (de exemplu mai puţin de 3 mutaţii la IP conform rezultatelor studiilor clinice, vezi pct. 5.1. pentru descrierea completă a populaţiei) şi trebuie avut în vedere riscul unei mai mici durabilităţi a supresiei virale (vezi pct. 5.1) şi creşterea riscului de apariţie a diareei (vezi pct. 4.8). Pentru pacienţii cu tulburări de deglutiţie este disponibilă soluţia orală.

Doza de lopinavir/ ritonavir comprimate (400/100 mg de două ori pe zi) pentru adulţi poate fi utilizată la copii cu greutate egală sau mai mare de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* mai mare de 1,4 m2.

Pentru copiii cu o greutate mai mică de 40 kg sau cu o suprafaţă corporală cuprinsă între 0,5 şi 1,4 m2 şi care pot înghiţi comprimate, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimate. Pentru copiii care nu pot înghiţi comprimate, vă rugăm să consultați lopinavir/ritonavir soluție orală. Pe baza datelor disponibile în prezent, lopinavir/ritonavir nu trebuie administrat o dată pe zi la pacienții copii și adolescenți (vezi pct 5.1).

* Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:

SC (m2) = √ (înălţimea (cm) X greutatea (kg)/3600)

Siguranţa şi eficacitatea lopinavir/ ritonavir la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Tratamentul concomitent: Efavirenz sau nevirapină

Următorul tabel conţine recomandări privind dozele de lopinavir/ritonavir comprimate în funcţie de SC, atunci când este utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină la copii.

Recomandări privind dozele la copii şi adolescenţi în cazul administrării concomitente cu efavirenz sau nevirapină

Suprafaţa corporală (m2) Doza recomandată de lopinavir/ritonavir (mg) de două ori pe zi

Doza adecvată poate fi obţinută folosind cele două concentraţii disponibile de lopinavir/ritonavir comprimate: 100/25 mg şi 200/50 mg.* ≥0,5 şi <0,8 200/50 mg≥0,8 şi <1,2 300/75 mg ≥1,2 şi <1,4 400/100 mg ≥1,4 500/125 mg

* Lopinavir/ ritonavir comprimate nu trebuie mestecate, sparte sau sfârâmate.

La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se aşteaptă să aibă relevanţă clinică (vezi pct.5.2).

Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Lopinavir/ ritonavir nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Deoarece clearance-ul renal al lopinavir/ ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. Deoarece lopinavir/ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

* Nu este necesară ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum.

* Din cauza lipsei datelor farmacocinetice și clinice, administrarea o dată pe zi de lopinavir/ritonavir nu este recomandată pentru femeile gravide.

Comprimatele de lopinavir /ritonavir se administrează pe cale orală şi trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfârâmate. Comprimatele de lopinavir /ritonavir pot fi administrate cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Lopinavir/Ritonavir Terapia conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Lopinavir/ ritonavir nu trebuie administrat în asociere cu medicamente cu clearance în mare măsură dependent de CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste medicamente includ:

Grupa medicamentului Medicamentele din Raţionament cadrul grupei

Creştere a concentraţiilor de medicament administrat concomitent

Antagonist al receptorilor Alfuzosin Creştere a concentraţiilor plasmatice ale alfa1-adrenergici alfuzosinului, ceea ce poate duce la hipotensiune arterială severă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu alfuzosin (vezi pct. 4.5).

Antianginos Ranolazină Creștere a concentrației plasmatice a ranolazinei care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Antiaritmice Amiodaronă, Creştere a concentraţiilor plasmatice ale dronedaronă amiodaronei și a dronedaronei. Ca urmare, creşte riscul de aritmii sau de alte reacţii adverse grave.

Antibiotice Acid fusidic Creştere a concentraţiilor plasmatice ale acidului fusidic. Este contraindicată administrarea concomitentă cu acid fusidic în infecţiile dermatologice (vezi pct. 4.5).

Medicamente antigutoase Colchicină Creștere a concentrației plasmatice a colchicinei. La pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică este posibil să apară reacții adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creştere a concentraţiilor plasmatice ale astemizolului şi terfenadinei. Ca urmare, creşte riscul de aritmii grave în cazul administrării acestor medicamente.

Antipsihotice/Neuroleptice Lurasidonă Creștere a concentrației plasmatice a lurasidonei care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Pimozidă Creştere a concentraţiilor plasmatice ale pimozidei. Ca urmare, creşte riscul de tulburări hematologice grave sau de alte reacţii adverse grave în cazul administrării acestui medicament.

Quetiapină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale quetiapinei, ceea ce poate duce la comă.

Este contraindicată administrarea concomitentă cu quetiapină (vezi pct. 4.5).

Alcaloizi de ergot Dihidroergotamină, Creştere a concentraţiilor plasmatice ale ergonovină, derivaţilor de ergot, ceea ce determină ergotamină, toxicitate acută legată de derivaţii de ergot, metilergonovină inclusiv vasospasm şi ischemie.

Medicamente care Cisapridă Creştere a concentraţiilor plasmatice ale acţionează asupra motilităţii cisapridei. Ca urmare, creşte riscul de gastro-intestinale aritmii grave în cazul administrării acestui medicament.

Inhibitori de HMG Co-A Lovastatină, Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale reductază simvastatină lovastatinei şi simvastatinei; ca urmare, creşte riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

Inhibitori de fosfodiesterază Avanafil Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale (PDE5) avanafilului (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5) Sildenafil Contraindicat atunci când este utilizat numai pentru treatmentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP). Creştere a concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului. Ca urmare, creşte posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse asociate sildenafilului (care includ hipotensiune arterială şi sincopă). Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5 pentru administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii cu disfuncţie erectilă.

Vardenafil Creştere a concentraţiilor plasmatice ale vardenafilului (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Sedative/hipnotice Midazolam pe cale Creştere a concentraţiilor plasmatice ale orală, triazolam midazolamului administrat pe cale orală şi ale triazolamului. Ca urmare, creşte riscul de sedare extremă şi deprimare respiratorie în cazul administrării acestor medicamente.

Pentru precauţii privind administrarea parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5

Scădere a concentraţiei medicamentului lopinavir/ritonavir

Medicamente pe bază de Sunătoare Preparate din plante care conţin sunătoare plante (Hypericum perforatum), ca urmare a riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi a eficacităţii clinice a lopinavirului şi ritonavirului (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică: nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea lopinavir/ ritonavir la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe subiacente. Lopinavir/ ritonavir sunt contraindicate la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care urmează tratament antiretroviral combinat prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi cu risc vital. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexitente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

La 7 zile de la începerea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale s-a raportat creşterea concentraţiei transaminazelor, cu sau fără creşterea bilirubinemiei, atât la pacienţii monoinfectaţi cu HIV-1, cât şi la persoanele la care s-a administrat tratament pentru profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.

Trebuie efectuate analize de laborator corespunzătoare înainte de iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.

Insuficienţă renală: deoarece clearance-ul renal al lopinavir/ ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală, nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece lopinavir/ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca acestea să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Hemofilie: au existat raportări privind creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroză, la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B cărora li s-a administrat tratament cu inhibitori de protează. La unii pacienţi s-a administrat în plus factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost continuat sau a fost reluat. A fost sugerată o relaţie de cauzalitate, chiar dacă mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. Prin urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi cu privire la posibilitatea creşterii sângerărilor.

S-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ ritonavir, inclusiv la cei care au prezentat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în antecedente pancreatită şi/sau tratament concomitent cu alte medicamente care pot determina pancreatită. Creşterea semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei.

Pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat pot prezenta un risc de creştere a trigliceridelor şi pancreatită.

Pancreatita trebuie luată în considerare dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri abdominale) sau modificări ale valorilor analizelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei sau amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie evaluaţi iar tratamentul cu lopinavir/ ritonavir trebuie întrerupt dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul începerii tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomatologiei. În mod tipic, astfel de reacţii s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) care apar în cadrul reconstrucției imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere pe termen lung la tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate de mişcare.

La unii subiecţi sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir şi care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente sau care utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir), s-au raportat cazuri rare de bloc atriventricular de gradul 2 sau 3.

Lopinavir/Ritonavir Terapia trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.1).

În timpul tratamentului antiretroviral poate să apară o creştere a greutății și a valorilor lipidelor sanguine și ale glicemiei. Într-o anumită măsură, astfel de modificări pot fi în legătură cu controlul bolii și cu stilul de viață. În unele cazuri, pentru creşterea lipidelor există dovezi că aceasta este un efect al tratamentului, în timp ce pentru creşterea în greutate nu există dovezi foarte clare ca fiind în legătură cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor sanguine şi a glicemiei, se face trimitere la ghidurile privind tratamentul HIV disponibile. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate prin măsuri clinice adecvate.

Lopinavir/Ritonavir Terapia conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Este posibil ca administrarea lopinavir/ritonavir să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent pot determina creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct 4.3 și pct. 4.5).

Inhibitorii puternici ai CYP3A4, aşa cum sunt inhibitorii de protează, pot să crească expunerea la bedaquilină ceea ce ar putea să crească riscul reacţiilor adverse ale bedaquilinei. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a bedaquilinei cu lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul, administrarea concomitentă de bedaquilină cu lopinavir/ritonavir trebuie să se facă cu precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Administrarea concomitentă a delamanid cu un inhibitor puternic al CYP3A (ca lopinavir/ritonavir) poate să crească uşor expunerea la metabolitul delamanidului, care a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Prin urmare, în cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă a delamanid cu lopinavir/ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe tot parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

S-au raportat interacțiuni medicamentoase care au pus viața în pericol și au avut efect letal la pacienții tratați concomitent cu colchicină și inhibitori puternici ai CYP3A așa cum este ritonavir.

Este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină la pacienţii cu insuficienţă renală și/sau hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir împreună cu:

- tadalafil, indicat pentru tratmentul hipertensiunii arteriale pulmonare, (vezi pct. 4.5);

- riociguat (vezi pct. 4.5);

- vorapaxar (vezi pct. 4.5);

- acid fusidic în infecţiile osteo-articulare (vezi pct. 4.5);

- salmeterol (vezi pct. 4.5);

- rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă asocierea lopinavir/ritonavir cu atorvastatină. Dacă se consideră strict necesară utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină cu monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. De asemenea, este necesară precauţie şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, dacă se utilizează lopinavir/ ritonavir concomitent cu rosuvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai PDE5: la pacienţii care se administrează lopinavir/ritonavir se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescrie sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează că administrarea concomitentă de lopinavir/ ritonavir împreună cu aceste medicamente va determina o creştere substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora, ceea ce poate duce la apariţia reacţiilor adverse asociate, cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.5). Este contraindicată administrarea concomitentă de avanafil sau de vardenafil cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir şi sildenafil, prescris pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie lopinavir/ritonavir concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte faptul că induc prelungirea intervalului QT, cum sunt clorfeniramină, chinidină, eritromicină, claritromicină. Într-adevăr, lopinavir/ ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse cardiace asociate. În studiile non-clinice s-au raportat evenimente cardiace în timpul tratamentului cu lopinavir/ ritonavir; prin urmare, în prezent nu se pot exclude posibilele efecte cardiace determinate de lopinavir/ ritonavir (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de lopinavir/ ritonavir împreună cu rifampicină.

Rifampicina în asociere cu lopinavir/ ritonavir poate provoca scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot scădea semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului.

Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză mai mare de lopinavir/ritonavir, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţie a efectelor toxice hepatice şi gastro-intestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care este considerată absolut necesară (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir cu fluticazonă sau alţi glucocorticoizi, cum este budesonida şi triamcinolon, care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelor sistemice determinate de corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).

Lopinavir/ritonavir nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Persoanele cărora li se administrează lopinavir/ritonavir pot prezenta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate cu infecţia cu HIV şi cu SIDA.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Lopinavir/Ritonavir Terapia conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei

CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, ceea ce ar putea creşte sau prelungi efectele terapeutice şi reacţiile adverse ale acestora. Lopinavir/ritonavir nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 sau

CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.3).

S-a demonstrat că, in vivo, lopinavir/ritonavir îşi induce propria metabolizare şi creşte metabolizarea unor medicamente metabolizate de către izoenzimele citocromului P450 (inclusiv CYP2C9 şi

CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent.

Medicamentele contraindicate în special datorită amplorii anticipate a interacţiunilor şi din cauza riscului posibil de apariţie a evenimentelor adverse grave, sunt enumerate la pct. 4.3.

Toate studiile de interacţiune, cu excepţia cazului în care s-a stabilit într-un mod diferit, s-au efectuat utilizându-se lopinavir/ritonavir capsule, ceea ce determină o expunere cu aproximativ 20% mai mică comparativ cu lopinavir 200/50 mg comprimate.

Cazurile raportate ulterior punerii pe piață au indicat o potențială interacțiune între medicamentele care conțin ritonavir și levotiroxină. Valorile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) trebuie monitorizate la pacienții tratați cu levotiroxină cel puțin în prima lună după începerea și/sau încheierea tratamentului cu ritonavir.

Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu medicamente non-antiretrovirale sunt enumerate în tabelul următor.

Tabel privind interacţiunile

Interacţiunile dintre lopinavir/ritonavir şi medicamentele administrate concomitent sunt enumerate în tabelul următor (creşterea este indicată prin '↑”, scăderea este indicată prin ' ”, nemodificat prin '↔”, o dată pe zi prin 'QD”, de două ori pe zi prin 'BID” de trei ori pe zi prin 'TID”).

Cu excepţia cazului în care se menţionează în mod diferit, studiile enumerate în continuare s-au efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandare clinică privind concomitent în funcţie de plasmatice a administrarea concomitentă aria terapeutică medicamentului de lopinavir/ritonavir

Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax,

Cmin

Mecanism de interacţiune

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT)

Stavudină, lamivudină Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei

Abacavir, zidovudină Abacavir, zidovudină: Nu se cunoaşte semnificaţia

Concentraţiile plasmatice pot clinică a scăderii fi scăzute ca urmare a creşterii concentraţiilor plasmatice de glucuronoconjugării induse de abacavir şi zidovudină. către lopinavir/ritonavir.

Tenofovir, 300 mg QD Tenofovir: Nu este necesară ajustarea

ASC: ↑ 32% dozei.

Cmax : ↔ Concentraţiile plasmatice

Cmin : ↑ 51% crescute ale tenofovir pot exacerba reacţiile adverse

Lopinavir: ↔ asociate administrării tenofovirului, inclusiv tulburări renale.

Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)

Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: Atunci când se administrează

ASC: 20% concomitent cu efavirenz, doza

Cmax: 13% de lopinavir/ritonavir trebuie

Cmin : 42% crescută la 500/125 mg de două ori pe zi.

Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: ↔

Lopinavir/ritonavir nu trebuie (Lopinavir/ritonavir (Lopinavir/ritonavir administrat o dată pe zi în 500/125 mg BID) 400/100 mg BID administrat asociere cu efavirenz. în monoterapie)

Nevirapină, 200 mg BID Lopinavir: Atunci când se administrează

ASC: 27% concomitent cu nevirapină,

Cmax: 19% doza de lopinavir/ritonavir

Cmin : 51% trebuie crescută la 500/125 mg de două ori pe zi.

Lopinavir/ritonavir nu trebuie administrat o dată pe zi în asociere cu nevirapină.

Etravirină Etravirină: Nu este necesară ajustarea ASC: ↓ 35% dozei. (Lopinavir/ritonavir Cmin: ↓ 45% comprimate Cmax: ↓ 30% 400/100 mg de BID)

Lopinavir :

ASC: ↔

Cmin: ↓ 20%

Cmax: ↔

Rilpivirină Rilpivirină: Utilizarea concomitentă de ASC: ↑ 52% lopinavir/ritonavir cu (Lopinavir/ritonavir capsule Cmin: ↑ 74% rilpivirină determină 400/100 mg BID) Cmax: ↑ 29% o creştere a concentraţiilor plasmatice ale rilpivirinei, dar

Lopinavir: nu este necesară ajustarea

ASC: ↔ dozei.

Cmin: ↓ 11%

Cmax: ↔ (inhibiţia enzimelor CYP3A)

Antagonist CCR5 HIV

Maraviroc Maraviroc În timpul utilizării

ASC: ↑ 295% concomitente cu

Cmax: ↑ 97% lopinavir/ritonavir

Ca urmare a inhibării CYP3A 400 mg/100 mg de două ori pe de către lopinavir/ritonavir zi, doza de maraviroc trebuie scăzută la 150 mg de două ori pe zi.

Inhibitor de integrază

Raltegravir Raltegravir: Nu este necesară ajustarea

ASC: ↔ dozei.

Cmax: ↔

C12: ↓ 30%

Lopinavir: ↔

Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP)

Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratmentul dublu cu inhibitori de protează.

Fosamprenavir/ritonavir Fosamprenavir: Administrarea concomitentă de (700/100 mg BID) Concentraţiile plasmatice de fosamprenavir în doze crescute amprenavir scad semnificativ. (1400 mg, de două ori pe zi) cu (Lopinavir/ritonavir lopinavir/ritonavir (533/133 mg 400/100 mg BID) de două ori pe zi), la pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de sau protează, comparativ cu administrarea dozelor standard

Fosamprenavir (1400 mg de fosamprenavir/ritonavir a

BID) determinat creşterea incidenţei (Lopinavir/ritonavir reacţiilor adverse gastro-533/133 mg BID) intestinale şi creşterea trigliceridelor fără creşterea eficacităţii virologice în cazul administrării schemei de tratament combinat.

Administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată.

Lopinavir/ritonavir nu trebuie administrat o dată pe zi în asociere cu amprenavir.

Indinavir, 600 mg BID Indinavir: Nu au fost stabilite doze

ASC: ↔ adecvate pentru această

Cmin: ↑ 3,5 ori asociere terapeutică, în ceea ce

Cmax: priveşte eficacitatea şi (comparativ cu indinavir, 800 siguranţa. mg TID în monoterapie)

Lopinavir: ↔ (comparativ cu datele deja cunoscute)

Saquinavir Saquinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea 1000 mg BID dozei.

Tipranavir/ritonavir Lopinavir: Administrarea concomitentă a (500/100 mg BID) ASC: 55% acestor medicamente nu este

Cmin : 70% recomandată.

Cmax: 47%

Medicamente antiacide

Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔ Nu este necesară ajustarea

Lopinavir: ↔ dozei.

Ranitidină (150 mg doză Ranitidine: ↔ Nu este necesară ajustarea unică) dozei.

Antagonist al alfa1-adrenoreceptorilor

Alfuzosin Alfuzosin: Administrarea concomitentă de

Ca urmare a inhibării CYP3A lopinavir/ritonavir şi alfuzosin de către lopinavir/ritonavir, se este contraindicată (vezi anticipează creşterea pct. 4.3) din cauza creşterii concentraţiilor de alfuzosin. posibile a toxicităţii legată de de alfuzosin, inclusiv hipotensiune arterială.

Analgezice

Fentanil Fentanil: Se recomandă monitorizarea

Creşte riscul apariţiei atentă a reacţiilor adverse (în reacţiilor adverse (deprimare special a deprimării respiratorii, respiratorie, sedare) datorită dar, şi a sedării) atunci când concentraţiilor plasmatice fentanil se administrează crescute ca urmare a inhibării concomitent cu

CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir. lopinavir/ritonavir

Antianginos

Ranolazină Ca urmare a inhibării CYP3A Este contraindicată de către lopinavir/ritonavir, se administrarea aşteaptă să crească concomitentă cu concentraţiile ranolazinei. ranolazină (vezi pct. 4.3).

Amiodaronă, dronedaronă Amiodaronă, dronedaronă: Este contraindicată

Pot să crească concentrațiile administrarea concomitentă de plasmatice ca urmarea a lopinavir/ritonavir și inhibării CYP3A4 de către amiodaronă sau lopinavir/ritonavir. dronedaronă (vezi pct. 4.3) deoarece poate să crească risculde apariție a aritmiilor sau a altor reacții adverse grave.

Digoxină Digoxină: Se impune precauţie şi se

Concentraţiile plasmatice pot recomandă monitorizarea fi crescute ca urmare a concentraţiei plasmatice de inhibării glicoproteinei P de digoxină, dacă este posibil, în către lopinavir/ritonavir. cazul administrării

Creşterea concentraţiilor concomitente de plasmatice ale digoxinei poate lopinavir/ritonavir şi digoxină. diminua în timp, datorită Este necesară prudenţă apariţiei inducţiei gp-P. deosebită atunci când se prescrie lopinavir/ritonavir pacienţilor trataţi cu digoxină, deoarece se anticipează ca efectul inhibitor acut al ritonavirului asupra gp-P să crească semnificativ concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Este posibil ca începerea tratamentului cu digoxină la pacienţii cărora li s-a administrat deja lopinavir/ritonavir să determine creşteri ale concentraţiilor plasmatice de digoxină inferioare celor anticipate.

Bepridil, lidocaină Bepridil, lidocaină Se impune precauţie şi, atunci administrată pe cale sistemică administrată pe cale sistemică, când este posibil, se recomandă şi chinidină chinidină: monitorizarea concentraţiei

Concentraţiile plasmatice pot plasmatice a medicamentului. să crească atunci când sunt administrate concomitent cu lopinavir/ritonavir.

Claritromicină Claritromicină: La pacienţii cu insuficienţă

Se anticipează creşteri renală (ClCr <30 ml/min) moderate ale ASC a trebuie luată în considerare claritromicinei ca urmare a scăderea dozei de inhibării CYP3A de către claritromicină (vezi pct. 4.4). lopinavir/ritonavir. Este necesară prudenţă atunci când se administrează concomitent claritromicină şi lopinavir/ritonavir la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală.

Medicamente antineoplazice

Afatinib Afatinib: Este necesară prudență atunci ASC: ↑ când se administrează (Ritonavir 200 mg de două ori Cmax: ↑ concomitent afatinib și pe zi) lopinavir/ritonavir.

Amploarea creșterii depinde Consultați Rezumatul de momentul administrării caracteristicilor produsului ritonavirului. pentru afatinib pentru recomandări privind ajustarea

Din cauza PRCS (proteine dozelor. Monitorizați reacțiile rezistente la cancerul de adverse care sunt în legătură cusân/ABCG2) și inhibării afatinib. puternice a P-gp de către lopinavir/ritonavir.

Ceritinib Concentrațiile serice pot să Este necesară prudență atunci crească din cauza inhibării când se administrează

CYP3A și a P-gp de către concomitent ceritinib și lopinavir/ritonavir. lopinavir/ritonavir.

Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ceritinib pentru recomandări privind ajustarea dozelor. Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cuceritinib.

Majoritatea inhibitorilor Majoritatea inhibitorilor Monitorizare atentă a toleranţei tirozinkinazei, cum sunt tirozinkinazei, cum sunt la aceste medicamente dasatinib şi nilotinib, dasatinib şi nilotinib, de antineoplazice. vincristină, vinblastină asemenea vincristină şi vinblastină:

Risc de creştere a reacţiilor adverse datorită concentraţiilor plasmatice mai mari, ca urmare a inhibării

CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir.

Warfarin Warfarin: Se recomandă monitorizarea

Concentraţiile plasmatice pot INR (raportul internaţional fi influenţate în cazul standardizat). administrării concomitente cu lopinavir/ritonavir ca urmare a inducţiei CYP2C9.

Rivaroxaban Rivaroxaban: Administrarea concomitentă de ASC: ↑ 153% rivaroxaban şi (Ritonavir 600 mg de două ori Cmax: ↑ 55% lopinavir/ritonavir poate creşte pe zi) Ca urmare a inhibării CYP3A expunerea la rivaroxaban, care şi gp-P de către poate creşte riscul de sângerare. lopinavir/ritonavir Nu se recomandă utilizarea de rivaroxaban la pacienţii care utilizează tratament concomitent cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.4)

Vorapaxar Concentrațiile serice pot fi Administrarea concomitentă decrescute ca urmare a inhibării vorapaxar cu

CYP3A de către lopinavir/ritonavir nu este lopinavir/ritonavir. recomandată (vezi pct 4.4 și consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru vorapaxar).

Anticonvulsivante

Fenitoină Fenitoină: Este necesară prudenţă atunci

Concentraţiile plasmatice de când se administrează fenitoină fenitoină la starea de echilibru împreună cu au scăzut moderat ca urmare a lopinavir/ritonavir. inducţiei CYP2C9 şi Concentraţia fenitoinei trebuie

CYP2C19 de către monitorizată atunci când se lopinavir/ritonavir. administrează concomitent cu lopinavir/ritonavir.

Lopinavir: Trebuie avută în vedere

Concentraţiile plasmatice scad creşterea dozei de moderat ca urmare a inducţiei lopinavir/ritonavir atunci când

CYP3A de către fenitoină. se administrează concomitent cu fenitoină. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei.

Lopinavir/ritonavir nu trebuie administrat o dată pe zi în asociere cu fenitoină.

Carbamazepină şi fenobarbital Carbamazepină: Este necesară prudenţă atunci

Concentraţiile plasmatice pot când se administrează fi crescute ca urmare a carbamazepină şi fenobarbital inhibării CYP3A de către împreună cu lopinavir/ritonavir. lopinavir/ritonavir. Concentraţiile plasmatice de

Lopinavir: carbamazepină şi fenobarbital

Concentraţiile plasmatice pot trebuie monitorizate atunci fi crescute ca urmare a când se administrează inhibării CYP3A de către concomitent cu carbamazepină şi fenobarbital. lopinavir/ritonavir.

Trebuie avută în vedere creşterea dozei de lopinavir/ritonavir atunci când se administrează concomitent cu carbamazepină sau fenobarbital. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei.

Lopinavir/ritonavir nu trebuie administrat o dată pe zi în asociere cu carbamazepină şi fenobarbital.

Lamotrigină şi valproat Lamotrigină: Atunci când lopinavir/ritonavir

ASC: ↓ 50% şi acidul valproic sau

Cmax: ↓ 46% valproatul sunt administrate

Cmin : ↓ 56% concomitent, pacienţii trebuie atent monitorizaţi în vederea

Ca urmare a inducerii identificării unui efect scăzut al glucuronoconjugării AVP. lamotriginei. La pacienţii care încep sau

Valproat: ↓ opresc tratamentul cu lopinavir/ritonavir în timp ce utilizează doza de întreţinere de lamotrigină:

Poate fi necesar să se crească doza de lamotrigină dacă se adaugă lopinavir/ritonavir sau să se scadă doza dacă se întrerupe lopinavir/ritonavir; prin urmare, pentru a vedea dacă este necesară ajustarea dozei de lamotrigină, trebuie să se monitorizeze concentraţia plasmatică a lamotriginei, în special înainte şi timp de 2 săptămâni de la începerea sau întreruperea tratamentului cu lopinavir/ritonavir.

La pacienţii cărora li se administrează deja lopinavir/ritonavir şi încep tratamentul cu lamotrigină: nu este necesară altă ajustare a dozei de lamotrigină în afară de creşterea dozei recomandate.

Antidepresive şi anxiolitice

Trazodonă doză unică Trazodonă: Nu se cunoaşte dacă asocierea ASC: ↑ 2,4 ori lopinavir/ritonavir determină o (Ritonavir, 200 mg BID) creştere similară a expunerii la

S-au observat reacţii adverse trazodonă. Administrarea cum sunt greaţă, ameţeli, concomitentă trebuie făcută cu hipotensiune arterială şi precauţie şi trebuie luată în sincopă în cazul administrării considerare utilizarea unei doze concomitente de trazodonă şi mai mici de trazodonă. ritonavir.

Ketoconazol şi itraconazol Ketoconazol, itraconazol: Nu se recomandă doze mari de

Concentraţiile plasmatice pot ketoconazol şi itraconazol fi crescute ca urmare a (>200 mg pe zi). inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir.

Voriconazol Voriconazol: Administrarea concomitentă de

Concentraţiile plasmatice pot voriconazol cu doze mici de să scadă. ritonavir (100 mg de două ori pe zi), ca şi cele conţinute în lopinavir/ritonavir, trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazolului.

Medicamente antigutoase

Colchicină doză unică Colchicină: Administrarea concomitentă de ASC: ↑ 3 ori lopinavir/ritonavir cu (Ritonavir 200 mg de două ori Cmax: ↑ 1,8 ori colchicină este pe zi) Ca urmare a inhibării gp-P contraindicată la pacienţii cu şi/sau a CYP3A4 de către insuficienţă renală și/sau ritonavir. hepatică din cauza creşterii potenţiale a reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol cum este toxicitatea neuromusculară a colchicinei (inclusiv rabdomioliză) (vezi pct. 4.3 și 4.4). Se recomandă scăderea dozei sau întrerupereatratamentului cu colchicină la pacienții cu funcția renală sau hepatică normală dacă este necesar tratamentul cu lopinavir/ritonavir.

Consultați informațiile privind prescrierea pentru colchicină.

Medicamente antiinfecţioase

Acid fusidic Acid fusidic: Este contraindicată

Concentraţiile plasmatice pot administrarea concomitentă de fi crescute ca urmare a lopinavir/ritonavir cu acid inhibării CYP3A de către fusidic în infecţiile lopinavir/ritonavir. dermatologice din cauza riscului crescut de reacţii adverse legate de acidul fusidic, în special rabdomioliză (vezi pct. 4.3). Atunci când acesta se utilizează pentru infecţiile osteo-articulare, în cazul în care administrarea concomitentă este inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică atentă a reacţiilor adverse musculare (vezi pct. 4.4).

Antimicobacteriene

Bedaquilină Bedaquilină: Utilizarea concomitentă a (doză unică) ASC: ↑ 22% bedaquilinei cu Cmax: ↔ lopinavir/ritonavir trebuie (Lopinavir/ritonavir 400/100 evitată din cauza riscului de mg de două ori pe zi, doze În timpul administrării apariţie a evenimentelor multiple) concomitente pe termen lung adverse ale bedaquilinei. Dacă cu lopinavir/ritonavir, s-a beneficiul tratamentului observant un efect mai depăşeşte riscul, administrarea pronunţat al expunerii la concomitentă de bedaquilină cubedaquilina plasmatică lopinavir/ritonavir trebuie să se

Probabil din cauza inhibării facă cu precauţie. Se

CYP3A4 de către recomandă monitorizarea mai lopinavir/ritonavir. frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.4 și consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Delamanid (100 mg de două Delamanid : Din cauza riscului prelungirii ori pe zi) ASC:↑22% intervalului QT asociată cu DM 6705, dacă se consideră (Lopinavir/ritonavir 400/100 DM-6705 (metabolitul necesară administrarea mg de două ori pe zi) activ al delamanid): concomitentă a delamanid cu

ASC:↑30% ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG

Un efect mai crescut la pe parcursul întregii perioade expunerea la DM-6705 de tratament cu delamanid poate fi observat în timpul (vezi 4.4 şi consultaţi administrării Rezumatul caracteristicilor concomitente cu produsului pentru delamanid). lopinavir/ritonavir.

Rifabutină, 150 mg QD Rifabutină (substanţa activă şi Atunci când se utilizează în metabolitul activ 25-O- asociere lopinavir/ritonavir, deacetil): doza recomandată de rifabutină

ASC: ↑ 5,7 ori este de 150 mg de 3 ori pe

Cmax: ↑ 3,5 ori săptămână în zile stabilite (de exemplu luni-miercuri-vineri).

Se impune monitorizarea atentă a reacţiilor adverse asociate rifabutinei, inclusiv neutropenie şi uveită, din cauza unei creşteri anticipate a expunerii la rifabutină. La pacienţii la care doza de 150 mg de 3 ori pe săptămână nu este tolerată, se recomandă reducerea suplimentară a dozei de rifabutină la 150 mg de 2 ori pe săptămână în zilele stabilite.

Trebuie avut în vedere faptul că doza de 150 mg administrată de două ori pe săptămână nu oferă o expunere optimă la rifabutină, determinând un risc de apariţie a rezistenţei la rifampicină şi eşecul terapeutic.

Nu este necesară ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir.

Rifampicină Lopinavir: Nu se recomandă administrarea

S-au observat scăderi concomitentă de importante ale concentraţiilor lopinavir/ritonavir cu plasmatice de lopinavir ca rifampicină, deoarece poate urmare a inducţiei CYP3A de determina scăderi importante către rifampicină. ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot să reducă semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului. Ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir la 400 mg/400 mg (de exemplu lopinavir/ritonavir 400/100 mg + ritonavir 300 mg) de două ori pe zi a permis compensarea efectului inductor al rifampicinei asupra

CYP 3A4. Cu toate acestea, această ajustare a dozei poate fi asociată cu o creştere a

ALT/AST şi cu o creştere a tulburărilor gastro-intestinale.

De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care este considerată absolut necesară.

Dacă se consideră că această administrare concomitentă nu poate fi evitată, o doză mai mare de lopinavir/ ritonavir, de 400 mg/400 mg de două ori pe zi, poate fi administrată concomitent cu rifampicina cu monitorizarea atentă a siguranţei şi a efectului terapeutic ale medicamentului.

Doza de lopinavir/ritonavir trebuie crescută treptat numai după iniţierea tratamentului cu rifampicină (vezi pct. 4.4).

Antipsihotice Lurasidonă Ca urmare a inhibării CYP3A Este contraindicată de către lopinavir/ritonavir, se administrarea aşteaptă creşterea concomitentă cu concentrațiilor de lurasidonă. lurasidonă (vezi pct. 4.3).

Pimozidă Ca urmare a inhibării CYP3A Este contraindicată de către lopinavir/ritonavir, se administrarea concomitentă de aşteaptă creşterea lopinavir/ritonavir si pimozidă concentrațiilor de pimozidă deorece poate creşte riscul de anomalii hematologogice şi alte reacţii adverse importante ale acesteia (vezi pct. 4.3) Quetiapină Ca urmarea a inhibării Este contraindicată

CYP3A de către administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir, se lopinavir/ritonavir şi aşteaptă creşterea quetiapină, deoarece concentrațiilor de quetiapină. poate creşte efectele toxice ale quetiapinei.

Benzodiazepine

Midazolam Midazolam pe cale orală: Lopinavir/ritonavir nu trebuie

ASC: ↑ 13% utilizat concomitent cu

Midazolam sub formă midazolam sub formă orală parenterală: (vezi pct. 4.3), în timp ce

ASC: ↑ 4 ori administrarea concomitentă de

Ca urmare a inhibării CYP3A lopinavir/ritonavir cu de către lopinavir/ritonavir midazolam sub formă parenterală trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă se administrează lopinavir/ritonavir concomitent cu midazolam sub formă parenterală, această administrare trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau în secţii similare care asigură monitorizare clinică şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită.

Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam în special dacă se administrează mai mult decât o singură doză.

Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune)

Salmeterol Salmeterol: Administrarea concomitentă

Ca urmare a inhibării CYP3A poate determina creşterea de către lopinavir/ritonavir, se riscului de reacţii adverse anticipează creşterea cardiovasculare asociate cu concentraţiilor. salmeterol, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.

Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir cu salmeterol (vezi pct. 4.4).

Felodipină, nifedipină şi Felodipină, nifedipină, Se recomandă monitorizarea nicardipină nicardipină: clinică a efectelor terapeutice şi

Concentraţiile plasmatice pot a reacţiilor adverse atunci când fi crescute ca urmare a aceste medicamente se inhibării CYP3A de către administrează concomitent cu lopinavir/ritonavir. lopinavir/ritonavir.

Dexametazonă Lopinavir: Se recomandă monitorizarea

Concentraţiile plasmatice pot clinică a eficacităţii antivirale fi scăzute ca urmare a atunci când aceste inducţiei CYP3A de către medicamente se administrează dexametazonă. concomitent cu lopinavir/ritonavir.

Propionat de fluticazonă, Propionat de fluticazonă, Efecte de intensitate budesonidă, 50 μg intranazal de patru ori mai mare se anticipează în triamcinolon în formele pe zi: cazul administrării pe cale farmaceutice cu Concentraţii plasmatice ↑ inhalatorie a propionatului de administrare inhalatorie, Concentraţiile cortizolului fluticazonă. S-au raportat efecte injectabilă sau 86% corticosteroide sistemice, intranazală inclusiv sindrom Cushing şi supresie corticosuprarenală la pacienţii care au utilizat concomitent ritonavir şi propionat de fluticazonă pe cale intranazală sau inhalatorie; acest lucru se constată şi în cazul altor corticosteroizi metabolizaţi de către izoenzima

CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă și triamcinolon. În consecinţă, nu se recomandă administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir cu aceşti corticosteroizi, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.4).

Trebuie luată în considerare fie scăderea dozei de corticosteroid şi monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice, fie administrarea unui corticosteroid care nu este metabolizat de către CYP3A4 (de exemplu beclometazonă).

În plus, în cazul întreruperii administrării corticosteroizilor, este posibil ca scăderea progresivă a dozelor să necesite o perioadă mai lungă de timp.

Inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)

Avanafil Avanafil: Este contraindicată utilizarea ASC: ↑ de 13 ori avanafilului cu (ritonavir 600 mg BID Ca urmare a inhibării CYP3A lopinavir/ritonavir (vezi de către lopinavir/ritonavir. pct. 4.3).

Tadalafil Tadalafil: Pentru tratmentul hipertensiunii

ASC: ↑ 2 ori arteriale pulmonare:

Ca urmare a inhibării Administrarea concomitentă de

CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir cu sildenafil lopinavir/ritonavir. este contraindicată (vezi pct.

4.3). Nu se recomandă

Sildenafil Sildenafil:

administrarea concomitentă de

ASC: ↑ 11 ori lopinavir/ritonavir cu tadalafil.

Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir

Pentru disfuncţia erectilă:

Este necesară atenţie deosebită atunci când se prescrie sildenafil sau tadalafil la pacienţii cărora li se administrează lopinavir/ritonavir şi monitorizarea atentă a reacţiilor adverse cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.4).

Atunci când se administrează concomitent cu lopinavir/ritonavir, dozele de sildenafil nu trebuie să depăşească 25 mg în 48 ore, iar dozele de tadalafil nu trebuie să depăşească 10 mg la interval de 72 ore.

Vardenafil Vardenafil: Este contraindicată

ASC: ↑ 49 ori administrarea concomitentă de

Ca urmare a inhibării CYP3A vardenafil cu de către lopinavir/ritonavir lopinavir/ritonavir (vezi pct.

4.3).

Inhibitori ai proteazei VHC

Boceprevir 800 mg Boceprevir: Nu se recomandă administrarea de trei ori pe zi ASC: ↓ 45% concomitentă de

Cmax: ↓ 50% lopinavir/ritonavir şi

Cmin: ↓ 57% boceprevir.

Lopinavir:

ASC: ↓ 34%

Cmax: ↓ 30%

Cmin: ↓ 43%

Simeprevir 200 mg zilnic Simeprevir: Nu se recomandă utilizarea (ritonavir 100 mg de două ori ASC: ↑ 7,2 ori concomitentă de pe zi) Cmax: ↑ 4,7 ori lopinavir/ritonavir cu

Cmin: ↑ 14,4 ori simeprevir.

Telaprevir 750 mg Telaprevir: Nu se recomandă administrarea de trei ori pe zi ASC: ↓ 54% concomitentă de

Cmax: ↓ 53% lopinavir/ritonavir şi telaprevir.

Cmin: 52%

Lopinavir: ↔

Preparate pe bază de plante

Sunătoare Lopinavir: Preparatele din plante (Hypericum perforatum) Concentraţiile plasmatice pot medicinale care conţin să scadă ca urmare a inhibării sunătoare nu trebuie asociate cu

CYP3A de către preparatele lopinavir şi ritonavir. Dacă un din plante medicinale care pacient utilizează deja conţin sunătoare. sunătoare, administrarea acesteia trebuie întreruptă şi, dacă este posibil, se verifică încărcătura virală.

Concentraţiile plasmatice de lopinavir şi ritonavir pot să crească după întreruperea administrării preparatelor conţinând sunătoare. Este posibil ca doza de lopinavir/ritonavir să necesite ajustare. Efectul inductor poate persista cel puţin 2 săptămâni după oprirea tratamentului cu sunătoare (vezi pct. 4.3). Prin urmare, tratamentul cu lopinavir/ritonavir poate fi început în condiţii de siguranţă la 2 săptămâni după oprirea utilizării sunătoarei.

Ciclosporină, sirolimus Ciclosporină, sirolimus Se recomandă monitorizarea (rapamicină) şi tacrolimus (rapamicină), tacrolimus: mai frecventă a concentraţiilor

Concentraţiile plasmatice pot terapeutice, până când fi crescute ca urmare a concentraţiile plasmatice ale inhibării CYP3A de către acestor medicamente se lopinavir/ritonavir. stabilizează.

Medicamente hipolipidemiante

Lovastatină şi simvastatină Lovastatină, simvastatină: Deoarece concentraţiile

Creştere marcată a plasmatice crescute ale concentraţiilor plasmatice ca inhibitorilor de HMG-CoA urmare a inhibării CYP3A de reductază pot determina către lopinavir/ritonavir. miopatie, inclusiv rabdomioliză, asocierea acestor medicamente cu lopinavir/ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină Atorvastatină: Nu se recomandă asocierea

ASC: ↑ 5,9 ori lopinavir/ ritonavir cu

Cmax: ↑ 4,7 ori atorvastatină. Dacă se

Ca urmare a inhibării CYP3A consideră strict necesară de către lopinavir/ritonavir utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină cu monitorizarea atentă a siguranţei (vezi pct. 4.4).

Rosuvastatină, 20 mg QD Rosuvastatină De asemenea, este necesară

ASC: ↑ 2 ori precauţie şi trebuie luată în

Cmax: ↑ 5 ori considerare reducerea dozei,

Deşi rosuvastatina este dacă se administrează metabolizată în proporţie mică lopinavir/ ritonavir de CYP3A4, s-a observat o concomitent cu rosuvastatină creştere a concentraţiilor (vezi pct. 4.4). plasmatice ale acesteia.

Mecanismul acestei interacţiuni se poate datora inhibării proteinelor transportoare.

Fluvastatină sau pravastatină Fluvastatină, pravastatină: Dacă este indicat tratamentul

Nu se anticipează interacţiuni cu un inhibitor de HMG-CoA relevante clinic. reductază, se recomandă

Pravastatina nu este administrarea de fluvastatină metabolizată de CYP450. sau pravastatină.

Fluvastatina este parţial metabolizată de CYP2C9.

Opioide

Buprenorfină, 16 mg QD Buprenorfină: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Metadonă Metadonă: Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de metadonă.

Etinilestradiol Etinilestradiol: În cazul administrării concomitente de lopinavir/ritonavir cu contraceptive care conţin etinilestradiol (indiferent de forma de prezentare a contraceptivului, de exemplu cu administrare orală sau sub formă de plasture), trebuie utilizate metode suplimentare de contracepţie.

Medicamente care ajută la renunţarea la fumat

Bupropionă Buproprionă şi metabolitul său Dacă este absolut necesară activ, hidroxibupropiona: administrarea concomitentă de

ASC şi Cmax ~50% lopinavir/ritonavir cu bupropionă, aceasta trebuie

Acest efect se poate datora făcută cu monitorizarea clinică inducerii metabolizării atentă în ceea ce priveşte bupropionei. eficacitatea bupropionei, fără depăşirea dozei recomandate, în pofida efectului inductor observat.

Medicamente vasodilatatoare

Bosentan Lopinavir/ritonavir: Este necesară prudenţă atunci

Concentraţiile plasmatice de când se administrează lopinavir/ritonavir pot să lopinavir/ritonavir împreună cu scadă ca urmare a inducţiei bosentan.

CYP3A4 de către bosentan. Atunci când lopinavir/ritonavir se administrează concomitent

Bosentan: cu bosentan, trebuie controlată

ASC: ↑ 5 ori eficacitatea tratamentului

Cmax: ↑ 6 ori pentru HIV şi pacienţii trebuie

Iniţial, Cmin a bosentanului: ↑ monitorizaţi atent pentru de aproximativ 48 ori. identificarea efectelor toxice

Ca urmare a inhibării asociate bosentanului, mai ales

CYP3A4 de către în prima săptămână de lopinavir/ritonavir. administrare concomitentă.

Riociguat Concentrațiile serice pot să Nu se recomandă administrareacrească din cauza inhibării concomitentă de riociguat și

CYP3A și a P-gp de către lopinavir/ritonavir (vezi pct. lopinavir/ritonavir. 4.4 și consultați rezumatul caracteristicilor produsului pentru riociguat).

Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între lopinavir/ritonavir şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau fluconazol.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou-născut, pentru a stabili siguranţa pentru făt, trebuie luate în considerare studiile efectuate la animale precum şi experienţa clinică la gravide.

A fost studiată utilizarea lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii la peste 3000 femei, inclusiv în timpul primului trimestru de sarcină la peste 1000 femei.

În supravegherea după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor, iniţiat în ianuarie 1989, la un număr de peste 1000 femei expuse la lopinavir/ritonavir în timpul primului trimestru de sarcină nu s-a observat un risc crescut de apariţie a defectelor la naştere după expunere. Prevalenţa defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este comparabilă cu prevalenţa observată la populaţia generală. Nu s-a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere sugestivă pentru o etiologie comună. Studiile efectuate la animale au indicat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor limitate menţionate, este puţin probabil un risc malformativ la om. Dacă este necesar din punct de vedere clinic, lopinavir se poate utiliza în timpul sarcinii.

În studiile la şobolan s-a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest medicament se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în niciun caz, pentru a evita transmiterea HIV.

Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date privind efectul lopinavir/ritonavir asupra fertilităţii la om.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că a fost raportată greaţă în timpul tratamentului cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.8).

Siguranţa lopinavir/ritonavir a fost studiată în studii clinice de fază II-IV la care au participat peste 2600 pacienţi, dintre care la peste 700 s-a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4 comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveşte inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în unele studii, lopinavir/ritonavir a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu lopinavir/ritonavir în timpul studiilor clinice au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie. Riscul de diaree poate fi mai mare în cazul administrării unei doze zilnice unice de lopinavir/ritonavir. Diareea, greaţa şi vărsăturile pot să apară la începutul tratamentului, în timp ce hipertrigliceridemia şi hipercolesterolemia pot să apară mai târziu. În studiile clinice de fază II-IV, reacţiile adverse legate de tratament au dus la retragerea prematură din studiu la 7% dintre subiecţi.

Este important de reţinut faptul că s-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ ritonavir, inclusiv la cei care au prezentat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul tratamentului cu lopinavir/ritonavir s-au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct 4.4).

Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, la adulţi, adolescenţi şi copii:

Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include toate evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea cauzalităţii individuale. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Evenimentele notate ca având frecvenţă 'necunoscută” au fost identificate în timpul supravegherii după punerea pe piaţă.

Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă, la pacienţi adulţi

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Frecvenţă Reacţii adverse organe

Infecţii şi infestări Foarte Infecţii ale tractului respirator superior frecvente

Frecvente Infecţii ale tractului respirator inferior, infecţii cutanate inclusiv celulită, foliculită şi furuncul

Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Anemie, leucopenie, neutropenie, limfadenopatie

Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi angioedem

Mai puţin Sindrom inflamator de reconstrucție frecvente imună

Tulburări endocrine Mai puţin Hipogonadism frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Modificări ale glicemiei inclusiv diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, scădere ponderală, scădere a apetitului alimentar

Mai puţin Creştere ponderală, creştere a apetitului frecvente alimentar

Tulburări psihice Frecvente Anxietate

Mai puţin Coşmaruri, scădere a libidoului frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie (inclusiv neuropatie periferică), ameţeli, insomnie

Mai puţin Accident vascular cerebral, convulsii, frecvente disgeuzie, ageuzie, tremor

Tulburări oculare Mai puţin Tulburări de vedere frecvente

Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin Tinitus, vertij frecvente

Tulburări cardiace Mai puţin Ateroscleroză manifestată prin infarct frecvente miocardic, bloc atrioventricular, insuficienţă tricuspidiană

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială

Mai puţin Tromboză venoasă profundă frecvente

Tulburări gastro-intestinale Foarte Diaree, greaţă frecvente

Frecvente Pancreatită1, vărsături, boală de reflux gastroesofagian, gastroenterită şi colită, dureri abdominale (regiunea superioară şi inferioară), distensie abdominală, dispepsie, hemoroizi, flatulenţă

Mai puţin Hemoragie gastrointestinală, inclusiv frecvente ulcer gastro-duodenal, duodenită, gastrită şi rectoragie, stomatită şi ulceraţii bucale, incontinenţă fecală, constipaţie, xerostomie

Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi

GGT

Mai puţin Steatoză hepatică, hepatomegalie, frecvente colangită, hiperbilirubinemie

Cu frecvenţă Icter necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie inclusiv subcutanat erupţie cutanată maculopapulară, dermatită/erupţie cutanată inclusiv eczemă şi dermatită seboreică, transpiraţii nocturne, prurit

Mai puţin Alopecie, capilarită, vasculită frecvente

Cu frecvenţă Sindrom Stevens-Johnson, eritem necunoscută polimorf

Tulburări musculo-scheletice şi ale Frecvente Mialgie, durere musculară şi osoasă ţesutului conjuctiv inclusiv artralgie şi dorsalgie, tulburări musculare cum sunt slăbiciune musculară şi spasme muculare

Mai puţin Rabdomioliză, osteonecroză frecvente

Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin Scădere a clearance-ului creatininei, frecvente nefrită, hematurie

Tulburări ale aparatului genital şi ale Frecvente Disfuncţie erectilă, tulburări menstruale - sânului amenoree, menoragie

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Fatigabilitate incluzând astenie locului de administrare 1 Vezi pct. 4.4: pancreatită şi lipide

La pacienţii care au utilizat concomitent ritonavir şi propionat de fluticazonă pe cale intranazală sau inhalatorie s-a raport sindrom Cushing; acest sindrom poate să apară şi în cazul administrării altor corticosteroizi metabolizaţi de către izoenzima CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază, s-au raportat creşteri ale creatinfosfochinazei (CPK), mialgie, miozită şi, rar, rabdomioliză.

În timpul tratamentului antiretroviral, pot să crească greutatea şi valorile lipidelor sanguine şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie până la infecţii asimptomatice sau reziduale cu germeni patogeni oportunişti (vezi pct. 4.4). S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc în general cunoscuţi, cu boală HIV avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC).

Frecvenţa cu care apare această reacţie este necunoscută (vezi pct. 4.4).

La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel observat la adulţi (vezi

Tabelul de la pct. b).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Până în prezent, la om există experienţă limitată privind supradozajul acut cu lopinavir/ritonavir.

Reacţiile adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La şoarece, şobolan şi câine s-au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie, emaciere, deshidratare şi tremor.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu lopinavir/ritonavir. Tratamentul supradozajului cu lopinavir/ritonavir constă în măsuri generale de susţinere, care includ monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa activă neabsorbită se elimină prin provocarea emezei sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru îndepărtarea substanţei active neabsorbite se poate administra cărbune activat. Deoarece lopinavir/ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu

HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR10

Mecanism de acţiune: lopinavirul este responsabil de activitatea antivirală a Lopinavir/Ritonavir

Terapia. Lopinavirul este un inhibitor al proteazelor HIV-1 şi HIV-2. Inhibarea proteazei HIV previne scindarea poliproteinei gag-pol şi are drept rezultat producerea de particule virale imature, neinfecţioase.

Efecte asupra electrocardiogramei: Într-un studiu randomizat încrucişat, controlat cu placebo şi activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) la 39 adulţi sănătoşi, intervalul QTcF a fost evaluat prin 10 măsurători, timp de peste 12 ore, în ziua 3. Valoarea maximă a diferenţei medii (limita superioară a intervalului de încredere 95%) a intervalului QTcF faţă de grupul cu placebo a fost de 3,6 (6,3) în grupul la care s-au administrat lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi, respectiv 13,1 (15,8) în grupul la care s-a administrat o doză de lopinavir/ritonvir (LPR/r) superioară celei terapeutice, de 800/200 mg de două ori pe zi. Prelungirea intervalului QRS de la 6 ms la 9,5 ms indusă de doza mare de lopinavir/ritonavir (800/200 mg de două ori pe zi) contribuie la prelungirea intervalului QT. La starea de echilibru, cele două regimuri au determinat în ziua 3 expuneri de aproximativ 1,5, respectiv de 3 ori mai mari faţă de cele observate în cazul administrării de lopinavir/ritonavir la dozele recomandate o dată pe zi sau de două ori pe zi. Niciun subiect nu a avut o creştere a intervalului QTcF de 60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, de 500 msec.

În cadrul aceluiaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir a fost observată de asemenea o prelungire moderată a intervalului PR. Variaţiile medii faţă de valoarea iniţială a intervalului PR au fost cuprinse între 11,6 ms şi 24,4 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei. Intervalul PR maxim a fost de 286 msec şi nu a fost observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).

Activitatea antivirală in vitro: activitatea antivirală in vitro a lopinavirului împotriva tulpinilor HIV de laborator şi clinice a fost evaluată pe liniile celulare limfoblastice infectate acut, respectiv pe limfocitele din sângele periferic. În absenţa serului uman, valoarea medie CI50 a lopinavirului împotriva a cinci tulpini de laborator de HIV-1 diferite, a fost de 19 nM. În absenţa şi în prezenţa serului uman 50%, valoarea medie CI50 a lopinavirului împotriva HIV-1HIB pe celule MT4 a fost de 17 nM, respectiv 102 nM. În absenţa serului uman, valoarea medie CI50 a lopinavirului a fost de 6.5 nM faţă de câteva tulpini clinice de HIV-1.

S-au selectat tulpini HIV-1 cu sensibilitate scăzută la lopinavir in vitro. In vitro, s-au efectuat treceri seriate ale HIV-1 cu lopinavir în monoterapie şi cu lopinavir plus ritonavir, în proporţii corespunzătoare celor observate pentru intervalele de concentraţii plasmatice realizate prin tratamentul cu lopinavir/ritonavir. Analizele fenotipice şi genotipice ale virusurilor selectate în urma acestor treceri seriate sugerează că prezenţa ritonavirului, în aceste raporturi de concentraţie, nu are o influenţă măsurabilă asupra selecţiei virusurilor rezistente la lopinavir. În general, caracteristicile in vitro ale rezistenţei fenotipice încrucişate între lopinavir şi alţi inhibitori de protează sugerează că sensibilitatea scăzută la lopinavir se corelează strâns cu sensibilitatea scăzută la ritonavir şi indinavir, dar nu şi cu sensibilitatea scăzută la amprenavir, saquinavir şi nelfinavir.

Analiza rezistenţei la pacienţii netrataţi anterior cu medicamente ARV:

În studiile clinice în care s-a analizat un număr limitat de tulpini virale, nu s-a observat selectarea rezistenţei la lopinavir la pacienţii netrataţi anterior, care nu au avut rezistenţă semnificativă la inhibitori de protează la iniţierea tratamentului. Vezi în continuare descrierea detaliată a studiilor clinice.

Analiza rezistenţei la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează (IP):

În cadrul a două studii de fază II şi al unui studiu de fază III, selectarea rezistenţei la lopinavir la pacienţii cu lipsa răspunsului terapeutic anterior la inhibitorii de protează s-a caracterizat prin analizarea tulpinilor longitudinale provenite de la 19 subiecţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, care au prezentat supresie virală incompletă sau recădere ulterioară la răspunsul iniţial la lopinavir/ritonavir şi care au demonstrat rezistenţă crescută in vitro între momentul iniţial şi recădere (definită prin apariţia de noi mutaţii sau o modificare de 2 ori a susceptibilităţii fenotipice la lopinavir). Creşterea rezistenţei a fost cel mai frecventă la pacienţii ale căror tulpini virale iniţiale au avut câteva mutaţii asociate inhibitorilor de protează, dar o scădere a susceptibilităţii la lopinavir în faza iniţială, mai mică de 40 ori. Mutaţiile V82A, I54V şi M46I au apărut cel mai frecvent. Au fost observate de asemenea mutaţiile L33F, I50V şi V32I combinată cu I47V/A. 19 tulpini virale izolate au demonstrat o creştere de 4,3 ori a CI50 comparativ cu tulpinile iniţiale (de 6,2 - 43 ori, comparativ cu virusul de tip sălbatic).

Corelaţii genotipice ale sensibilităţii fenotipice reduse la lopinavir la virusurile selectate de alţi inhibitori de protează. Activitatea antivirală a lopinavirului a fost evaluată in vitro împotriva a 112 tulpini clinice obţinute de la pacienţi cu absenţa răspunsului terapeutic la unul sau mai mulţi inhibitori de protează. În cadrul acestui set, următoarele mutaţii ale proteazei HIV au fost asociate cu sensibilitate redusă in vitro la lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P,

A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V şi L90M. Valoarea mediană CE50 a lopinavirului împotriva tulpinilor cu 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 şi 8 - 10 mutaţii la poziţiile de mai sus ale aminoacizilor, a fost de 0,8, 2,7, 13,5 şi 44,0 ori mai mare decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. Cele 16 virusuri care au avut modificări de peste 20 ori mai mari ale sensibilităţii, au prezentat mutaţii la poziţiile 10, 54, 63 plus 82 şi/sau 84. În plus, acestea au prezentat o medie de 3 mutaţii la poziţiile aminoacizilor 20, 24, 46, 53, 71 şi 90. În plus faţă de mutaţiile descrise mai sus, au fost observate mutaţiile V32I şi I47A ale tulpinilor de recădere cu reducerea susceptabilităţii la lopinavir la pacienţii care au utilizat tratament cu lopinavir/ritonavir şi au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează şi au fost observate mutaţiile

I47A şi L76V în tulpinile de recădere cu reducerea sensibilităţii la lopinavir la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu lopinavir/ritonavir.

Concluziile privind relevanţa apariţiei mutaţiilor specifice sau a tipului mutaţional se pot modifica în funcţie de datele suplimentare şi de aceea se recomandă consultarea sistemului curent de interpretare a rezultatelor testelor de evaluare a rezistenţei.

Activitatea antivirală a lopinavir /ritonavir la pacienţii care nu au răspuns la tratamentul cu inhibitori de protează: la 56 pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu diferiţi inhibitori de protează, a fost studiată semnificaţia clinică a sensibilităţii reduse la lopinavir in vitro, prin evaluarea răspunsului viral la tratamentul cu lopinavir /ritonavir, cu respectarea genotipului şi fenotipului viral iniţial. CE50 a lopinavirului împotriva a 56 tulpini virale iniţiale a fost de 0,6-96 ori mai mare decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. După 48 săptămâni de tratament cu lopinavir/ritonavir, efavirenz şi inhibitori de revers transcriptază nucleozidică, s-au observat ≤ 400 copii/ml ARN HIV în plasmă la 93% (25/27), 73% (11/15), şi 25% (2/8) dintre pacienţii care au prezentat o reducere a sensibilităţii la lopinavir <10 ori, între 10 - 40 ori şi > 40 ori faţă de valoarea iniţială. În plus, răspunsul viral a fost observat la 91% (21/23), 71% (15/21) şi 33% (2/6) dintre pacienţii cu 0-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii ale proteazei HIV asociate cu reducerea sensibilităţii in vitro la lopinavir. Deoarece aceşti pacienţi nu au fost expuşi anterior la lopinavir/ritonavir sau la efavirenz, o parte din răspuns poate fi atribuită activităţii antivirale a efavirenzului, în special la pacienţii infectaţi cu un virus cu rezistenţă semnificativă la lopinavir. Studiul nu a inclus un grup de control cu pacienţi la care să nu se administreze lopinavir/ritonavir.

Rezistenţă încrucişată: Activitatea altor inhibitori de protează asupra tulpinilor care au dezvoltat rezistenţă crescută la lopinavir după tratamentul cu lopinavir/ritonavir la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează: În 3 studii de fază II şi unul de fază III efectuate cu lopinavir/ritonavir la pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, prezenţa rezistenţei încrucişate la alţi inhibitori de protează a fost analizată la 18 tulpini de recădere care au demonstrat evoluţia rezistenţei la lopinavir

Valoarea mediană a CI50 a lopinavirului pentru aceste 18 tulpini la momentul iniţial şi la recădere a fost de 6,9 şi respectiv de 63 ori mai mari comparativ cu tipul sălbatic de virus. În general, tulpinile de recădere fie au menţinut (dacă prezentau rezistenţă încrucişată la momentul iniţial), fie au dezvoltat rezistenţă încrucişată semnificativă la indinavir, saquinavir şi atazanavir. A fost observată o scădere moderată a activităţii amprenavirului, cu o creştere mediană a CI50 cuprinsă între 3,7 şi 8 ori pentru tulpinile virale la momentul iniţial şi, respectiv, la recădere. Tulpinile au menţinut susceptibilitatea la tipranavir cu o creştere medie a CI50 a tulpinilor la momentul iniţial şi la recădere, de 1,9 şi, respectiv, de 1,8 ori, comparativ cu tipul sălbatic de virus. Pentru informaţii suplimentare privind utilizarea tipranavirului în tratamentul infecţiei cu HIV-1 rezistent la lopinavir, inclusiv indicatorii răspunsului genotipic, vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Aptivus.

Efectele lopinavir/ritonavir (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) asupra markerilor biologici (valorile plasmatice ale ARN HIV şi numărul de celule T CD4+) au fost investigate în studii controlate cu lopinavir/ritonavir pe o durată de 48 până la 360 săptămâni.

Pacienţi fără tratament antiretroviral anterior

Studiul M98-863, a fost un studiu randomizat, dublu-orb efectuat la 653 pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, la care s-a administrat lopinavir/ritonavir (400/100 mg de două ori pe zi) comparativ cu nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) plus stavudină şi lamivudină. numărul mediu iniţial de celule T CD4+ a fost de 259 celule/mm3 (interval cuprins între: 2 şi 949 celule/ mm3) iar valoarea medie a ARN HIV-1 la momentul iniţial a fost de 4,9 log10 copii/ml (interval cuprins între: 2,6 şi 6,8 log10 copii/ml).

Tabelul 1

Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-863 Lopinavir/Ritonavir (N=326) Nelfinavir (N=327)

ARN HIV < 400 copii/ml* 75% 63%

ARN HIV < 50 copii/ml*† 67% 52%

Creşterea medie faţă de 207 195 numărul de celule T CD4+ (celule/mm3) la momentul iniţial

*analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice † p < 0,001

O sută treisprezece pacienţi trataţi cu nelfinavir şi 74 pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au avut peste 400 copii/ml ARN HIV în timpul tratamentului între săptămânile 24 şi 96. Dintre aceştia, tulpinile izolate de la 96 subiecţi trataţi cu nelfinavir şi 51 subiecţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au putut fi amplificate pentru testele de rezistenţă. Rezistenţa la nelfinavir, definită prin prezenţa mutaţiilor D30N sau L90M ale proteazei, a fost observată la 41/96 (43%) dintre pacienţi. Rezistenţa la lopinavir, definită prin prezenţa oricăror mutaţii primare sau active ale proteazei (vezi mai sus) a fost observată la 0/51 (0%) dintre pacienţi. Lipsa rezistenţei la lopinavir a fost confirmată de analiza fenotipică.

Studiul M05-730 a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric care a comparat tratamentul cu lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină faţă de tratamentul cu lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină la 664 pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale. Având în vedere interacţiunea farmacocinetică între lopinavir/ritonavir şi tenofovir, rezultatele acestui studiu nu se pot extrapola la tratamentul cu lopinavir/ritonavir administrat cu alte antiretrovirale (vezi pct. 4.5).

Pacienţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 şi au primit 800/200 mg lopinavir/ritonavir o dată pe zi (n=333) sau 400/100 mg lopinavir/ritonavir de două ori pe zi (n=331). Stratificarea ulterioară în cadrul fiecărui grup a fost de 1:1 (comprimate faţă de capsule moi). Pacienţilor li s-au administrat fie comprimate, fie capsule moi timp de 8 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s-au administrat comprimate o dată pe zi sau de două ori pe zi, în perioada de studiu rămasă. Pacienţilor li s-a administrat emtricitabină 200 mg o dată pe zi şi tenofovir DF 300 mg o dată pe zi. Non-inferioritatea, aşa cum a fost definită prin protocol, schema de tratament cu administrare o dată pe zi, comparat cu schema de tratament cu administrare de două ori pe zi a fost demonstrată dacă valoarea inferioară a intervalului de încredere de 95% pentru diferenţa dintre procentul subiecţilor care au răspuns la tratament (o dată pe zi minus de două ori pe zi) a exclus -12% în săptămâna 48.

Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 39 ani (interval cuprins între: 19 şi 71); 75% au fost caucazieni şi 78% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T CD4+ a fost de 216 celule/mm3 (interval cuprins între: 20 şi 775 celule/ mm3) iar valoarea medie a ARN HIV-1 la momentul iniţial a fost de 5,0 log10 copii/ml (interval cuprins între: 1,7 şi 7,0 log10 copii/ml).

Tabelul 2

Răspuns virologic la pacienţi înrolaţi în studiu în săptămâna 48 şi săptămâna 96 Săptămâna 48 Săptămâna 96 QD BID Diferenţă QD BID Diferenţă [95% IÎ] [95% IÎ]

CN= Eşec 257/333) 251/331) (1,3%) 216/333) 229/331) (-4,3%) (77,2%) (75,8%) [-5,1, 7,8] (64,9%) (69,2%) [-11,5, 2,8]

Date observate 257/295) 250/280) (-2,2%) 216/247) 229/248) (-4,9%) (87,1%) (89,3%) [-7,4, 3,1] (87,4%) (92,3%) [-10,2, 0,4]

Creşterea medie faţă de 186 198 238 254 numărul de celule T CD4+ (celule/mm3) la momentul iniţial

Pe durata celor 96 săptămâni de tratament, la 25 pacienţi din grupul QD (o dată pe zi) şi la 26 pacienţi din grupul BID (de două ori pe zi) care nu au avut răspuns virologic complet, au fost disponibile rezultatele analizei genotipice ale tulpinilor virale. În cadrul studiului, în grupul QD, la niciun pacient nu s-a observat rezistenţă la lopinavir, iar în grupul BID, la 1 pacient care a avut rezistenţă importantă la inhibitorii de protează la iniţierea tratamentului, s-a observat în plus rezistenţă la lopinavir.

De asemenea, răspunsul virusologic susţinut la lopinavir/ritonavir (în asociere cu inhibitorii nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază) a fost observat în cadrul unui studiu de mică amploare de fază II (M97-720), pe parcursul unei perioade de tratament de 360 săptămâni. În cadrul acestui studiu, o sută de pacienţi au fost trataţi iniţial cu lopinavir/ritonavir (incluzând 51 pacienţi care au utilizat 400/100 mg de două ori pe zi şi 49 pacienţi care au utilizat fie 200/100 mg de două ori pe zi, fie 400/200 mg de două ori pe zi). Între săptămânile 48 şi 72, toţi pacienţii au fost incluşi în studiul deschis în care s-a administrat lopinavir/ritonavir în doză de 400/100 mg de două ori pe zi. Treizeci şi nouă pacienţi (39%) au întrerupt studiul, incluzând cei 16 (16%) care au întrerupt studiul datorită evenimentelor adverse, dintre acestea, unul a dus la deces. 61 pacienţi au terminat studiul (35 pacienţi au utilizat doza recomandată de 400/100 mg de două ori pe zi pe tot parcursul studiului).

Tabelul 3

Rezultate în săptămâna 360: Studiul M97-720 Lopinavir/Ritonavir (N=100)

ARN HIV < 400 copii/ml 61%

ARN HIV < 50 copii/ml 59%

Creşterea medie faţă de numărul de celule T CD4+ 501 (celule/mm3) la momentul iniţial

Pe parcursul celor 360 săptămâni de tratament, analiza genotipică a tulpinilor virale a fost efectuată cu succes la 19 din cei 28 pacienţi cu peste 400 copii/ml ARN HIV confirmat şi nu a pus în evidenţă mutaţii primare sau active ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 şi 90) sau rezistenţă fenotipică pentru inhibitorii de protează.

Studiul M06-802 a fost un studiu deschis, randomizat, care a comparat siguranţa, tolerabilitatea şi efectul antiretroviral ale lopinavir/ritonavir comprimate administrat o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir comprimate administrat de două ori pe zi la 599 subiecţi cu încărcătură virală detectabilă pe parcursul tratamentului antiretroviral. Pacienţii nu au utilizat anterior tratament cu lopinavir/ritonavir. Aceştia au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 pentru a li se administra fie lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi (n=300), fie lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi (n=299). Pacienţilor li s-au administrat cel puţin doi inhibitori de nucleozid/nucleotid transcriptază selectaţi de către investigator. Pacienţii înrolaţi au fost expuşi anterior moderat la IP, mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au utilizat niciodată anterior tratament cu IP şi aproximativ 80% dintre pacienţi au avut tulpini virale cu mai puţin de 3 mutaţii la IP. Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 41 ani (interval cuprins între: 21 şi 73); 51% au fost caucazieni şi 66% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T CD4+ a fost de 254 celule/mm3 (interval cuprins între: 4 şi 952 celule/ mm3) iar valoarea medie a ARN HIV-1 la momentul iniţial a fost de 4,3 log10 copii/ml (interval cuprins între: 1,7 şi 6,6 log10 copii/ml). Aproximativ 85% dintre pacienţi au avut încărcătura virală <100000 copii/ml.

Tabelul 4

Răspuns virologic la subiecţii înrolaţi în studiu în săptămâna 48 în studiul 802 QD BID Diferenţă [95% IÎ]

CN= Eşec 171/300) 161/299) (3,2%) 57% (53,8%) [-4,8%, 11,1%]

Date observate 171/225) 161/223) (3,8%) (76,0%) (72,2%) [-4,3%, 11,9%]

Creşterea medie faţă de numărul de 135 122 celule T CD4+ (celule/mm3) la momentul iniţial

Pe durata celor 48 săptămâni de tratament, la 75 pacienţi din grupul QD (o dată pe zi) şi la 75 pacienţi din grupul BID (de două ori pe zi) care au avut răspuns virologic incomplet, au fost disponibile rezultatele analizei genotipice ale tulpinilor virale. La 6/75 (8%) pacienţi din grupul QD, şi la 12/77 (16%) pacienţi din grupul BID s-au observat mutaţii primare noi ale proteazei (codoni în poziţiile 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90).

Administrare la copii şi adolescenţi

M98-940 a fost un studiu deschis, în care s-a utilizat forma farmaceutică lichidă de lopinavir/ritonavir la 100 copii şi adolescenţi, netrataţi anterior (44%) şi trataţi anterior (56%) cu antiretrovirale. Niciun pacient nu a fost tratat anterior cu inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei. Pacienţii au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra fie 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir pe m², fie 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m². De asemenea, la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale s-au administrat inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei. La pacienţii trataţi anterior s-a administrat nevirapină plus cel mult doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază. La fiecare pacient au fost evaluate profilurile de siguranţă, eficacitate şi farmacocinetice ale celor două regimuri terapeutice, după 3 săptămâni de tratament.

Ulterior, toţi pacienţii au continuat tratamentul cu o doză de 300/75 mg pe m². Vârsta medie a pacienţilor a fost de 5 ani (interval cuprins între 6 luni-12 ani), 14 pacienţi având vârsta sub 2 ani şi 6 pacienţi având vârsta de un an sau mai puţin. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T

CD4+ a fost de 838 şi 952 celule/ mm3) iar valoarea medie a ARN HIV-1 la momentul iniţial a fost de 4,7 log10 copii/ml.

Tabelul 5

Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-940 Pacienţi netrataţi anterior cu Pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale (N=44) antiretrovirale (N=56)

ARN HIV < 400 copii/ml 84% 75%

Creşterea medie faţă de 404 284 numărul de celule T CD4+ (celule/mm3) la momentul iniţial

KONCERT/PENTA 18 este un studiu multicentric prospectiv, randomizat, deschis care a evaluat profilul farmacocinetic, eficacitatea și siguranța administrării de două ori pe zi comparativ cu administrarea o dată pe zi a dozei de lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimate, în funcţie de greutate, ca parte componentă a tratamentului antiretroviral (TARC) la copii infectaţi HIV-1 cu supresie a încărcăturii virale (n = 173). Copiii şi adolescenţii au fost eligibili atunci când au avut vârsta <18 ani, greutatea ≥15 kg, au primit TARC care a inclus lopinavir/ritonavir, au avut acid ribonucleic (ARN) a HIV-1 <50 copii/ml timp de cel puțin 24 săptămâni și au putut înghiți comprimate. În săptămâna 48, eficacitatea și siguranța lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimate de două ori pe zi la copii şi adolescenţi (n = 87), au fost în concordanță cu concluziile privind eficacitatea și siguranța observate în studiile precedente la adulți și la copii şi adolescenţi la care s-a utilizat lopinavir/ritonavir două ori pe zi. Procentul pacienților cu eșec virologic confirmat > 50 copii/ml în Săptămâna 48 de urmărire a fost mai mare la pacienţii copii și adolescenți cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir comprimate o dată pe zi (12%), decât la pacienții cărora li s-a administrat tratamentul de două ori pe zi (8%, p = 0,19), în principal ca urmare a scăderii aderenţei în grupul cu o singură administrare pe zi.

Datele de eficacitate care favorizează tratamentul de două ori pe zi sunt întărite de parametri farmacocinetici distinctivi care favorizează semnificativ tratamentul de două ori pe zi (vezi pct. 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale lopinavirului administrat concomitent cu ritonavir au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; nu s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Lopinavirul este metabolizat complet de CYP3A. Ritonavirul inhibă metabolizarea lopinavirului, crescând astfel concentraţia plasmatică a lopinavirului. În cadrul studiilor la pacienţii infectaţi cu HIV, administrarea lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi a realizat o valoare medie a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de lopinavir de 15-20 ori mai mare decât cele realizate de ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV. Concentraţiile plasmatice ale ritonavirului au fost mai mici decât 7% dintre cele obţinute prin administrarea de ritonavir 600 mg de două ori pe zi. CE50 antivirală in vitro a lopinavirului a fost de aproximativ 10 ori mai mică decât cea a ritonavirului. Ca urmare, activitatea antivirală a lopinaviuluir şi ritonavirului se datorează lopinavirului.

Administrarea repetată a dozelor de 400/100 mg lopinavir şi ritonavir de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, fără restricţie de alimente, a realizat la aproximativ 4 ore după administrare, o valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime±DS pentru lopinavir (Cmax) de 12,3 ± 5,4 μg/ml Concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 8,1 ± 5,7 μg/ml. ASC a lopinavirului în intervalul de 12 ore între doze a fost în medie de 113,2 ± 60,5 μg*oră/ml. La om, biodisponibilitatea absolută a lopinavirului în combinaţie cu ritonavirul nu a fost stabilită.

Administrarea unei doze unice de 400/100 mg lopinavir/ritonavir comprimate împreună cu o masă bogată în lipide (872 kcal, 56% provenite din grăsimi) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar nu s-a asociat cu modificări semnificative ale Cmax şi ale ASCinf. Prin urmare, comprimatele de lopinavir/ritonavir pot fi administrate cu sau fără alimente. De asemenea, s-a dovedit că lopinavir/ritonavir comprimate prezintă o variabilitate farmacocinetică mai mică în toate condiţiile de alimentaţie comparativ cu lopinavir/ritonavir capsule moi.

La starea de echilibru, lopinavirul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98-99%. Lopinavirul se leagă atât de alfa-1 glicoproteina acidă (AGA) cât şi de albumină, totuşi, cu o afinitate mai mare pentru AGA. La starea de echilibru, legarea lopinavirului de proteine rămâne constantă în intervalul concentraţiilor realizate după administrarea de lopinavir şi ritonavir în doză de 400/100 mg de două ori pe zi şi este similară atât pentru subiecţii sănătoşi, cât şi pentru cei infectaţi cu

HIV.

Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani indică faptul că lopinavirul este supus în principal metabolizării oxidative. Lopinavirul este metabolizat în proporţie mare de sistemul enzimatic al citocromului P450 din ficat, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A. Ritonavirul este un inhibitor puternic al CYP3A, inhibând metabolizarea lopinavirului şi crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. Un studiu cu lopinavir 14C efectuat la om a arătat că 89% din radioactivitatea plasmatică după administrarea unei doze unice de Lopinavir şi Ritonavir 400/100 mg s-a datorat substanţei active de origine. La om, s-au identificat cel puţin 13 metaboliţi oxidativi ai lopinavirului. Perechile epimerice 4-oxo şi 4- hidroxi sunt metaboliţii majori cu activitate antivirală, dar reprezintă numai cantităţi foarte mici din radioactivitatea plasmatică totală. Ritonavirul a demonstrat faptul că induce enzime metabolice, determinând inducţia propriei sale metabolizări şi probabil a metabolizării lopinavirului.

În timpul administrării repetate, concentraţiile dinaintea dozei următoare de lopinavir scad treptat, realizând concentraţii stabile după aproximativ 10 zile până la 2 săptămâni.

După o doză de 14C-lopinavir /ritonavir de 400/100 mg, aproximativ 10,4 ± 2,3% şi 82,6 ± 2,5% din cantitatea de 14C-lopinavir poate fi regăsită în urină, respectiv în materiile fecale. Aproximativ 2,2% şi 19,8% din doza administrată se elimină prin urină, respectiv materii fecale sub formă de lopinavir nemodificat. După administrări repetate, mai puţin de 3% din doza de lopinavir se excretă sub formă nemodificată prin urină. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică al lopinavirului (concentraţia maximă - concentraţia dinaintea dozei următoare), pentru un interval dintre doze de 12 ore, este în medie de 5-6 ore şi clearance-ul aparent al lopinavirului după administrare orală (CL/F) este de 6-7 l/oră.

Doza o dată pe zi: a fost evaluată farmacocinetica lopinavir/ritonavir, doza administrată o dată pe zi, la pacienţii infectaţi cu HIV care nu au primit anterior tratament antiretroviral. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg a fost administrat în asociere cu emtricitabină 200 mg şi tenofovir DF 300 mg ca parte a tratamentului administrat o dată pe zi. Doze repetate de 800/200 mg lopinavir şi ritonavirg o dată pe zi timp de 2 săptămâni fără restricţie de alimente (n=16) au avut ca rezultat la 6 ore după admnistrare, o medie ± DS a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a lopinavirului de 14,8 ± 3,5 μg/ml Concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 5,5 ± 5,4 μg/ml. ASC a lopinavirului în intervalul de 24 ore între doze a fost în medie de 206,5 ± 89,7 μg·oră/ml.

Comparativ cu tratamentul de două ori pe zi, tratamentul o dată pe zi se asociază cu scăderea valorilor

Cmin/Cmax cu aproximativ 50%.

Există date limitate de farmacocinetică la copiii cu vârsta sub 2 ani.

Farmacocinetica dozelor de lopinavir/ritonavir soluţie orală de 300/75 mg şi m2 de două ori pe zi şi de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi a fost studiată la un număr total de 53 copii, cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. ASC medie la starea de echilibru pentru lopinavir, Cmax, şi Cmin au fost de 72,6±31,1 μg*oră/ml, 8,2±2,9 μg/ml şi 3,4±2,1 μg/ml, respectiv după doza de lopinavir/ritonavir soluţie orală de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi fară nevirapină (n=12) şi au fost de 85,8±36,9 μg*oră/ml, 10,0±3,3 μg/ml şi 3,6±3,5 μg/ml, respectiv după doza de de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină (n=12). Regimul de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi fără nevirapina şi cel de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină au determinat concentraţii plasmatice de lopinavir asemănatoare cu cele obţinute la pacienţii adulţi cu un regim de 400/100 mg de două ori pe zi fără nevirapină.

Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la vârstnici. La pacienţii adulţi nu s-a observat nicio diferenţă farmacocinetică legată de vârstă sau de sex. Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice în funcţie de rasă.

Într-un studiu deschis privind farmacocinetica, 12 gravide infectate cu HIV care aveau mai puţin de 20 săptămâni de sarcină care primeau tratament antiretroviral combinat au primit inițial lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (două comprimate a câte 200 mg/50 mg) de două ori pe zi până la vârsta gestaţională de 30 săptămâni. La vârsta gestaţională de 30 săptămâni, doza a fost crescută la 500/125 mg (două comprimate a câte 200 mg/50 mg şi un comprimat a 100 mg/25 mg) de două ori pe zi până ce gravidele aveau 2 săptămâni postpartum. Concentraţiile plasmatice ale lopinavir au fost măsurate în patru perioade a câte 12 ore în al doilea trimestru (20-24 săptămâni de sarcină), al treilea trimestru, înainte de creșterea dozei (30 de săptămâni de sarcină), al treilea trimestru după creșterea dozei (32 săptămâni de sarcină) și la 8 săptămâni postpartum. Creșterea dozei nu a dus la o creștere semnificativă a concentrației de lopinavir în plasmă.

Într-un alt studiu deschis privind farmacocinetica, 19 gravide infectate cu HIV au primit în timpul sarcinii lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi ca parte a tratamentului antiretroviral combinat în timpul sarcinii înainte de concepţie. Pentru analiza farmacocinetică a nivelurilor totale și a nivelurilor libere ale concentrațiilor plasmatice de lopinavir, au fost colectate o serie de probe de sânge înainte de administrare și la intervale de timp pe parcursul a 12 de ore în trimestrul 2 și trimestrul 3, la naștere și 4-6 săptămâni postpartum (la femeile care au continuat tratamentul după ce au născut).

Datele farmacocinetice la femeile gravide infectate cu HIV-1 care au utilizat lopinavir/ritonavir comprimate 400/100 mg de două ori pe zi, sunt prezentate în tabelul 6 (vezi pct. 4.2).

Tabel 6

Media (CV%) parametrilor farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la gravide infectate cu HIV

Parametru farmacocinetic Trimestrul 2 Trimestrul 3 Postpartum n = 17* n = 23 n = 17**

AUC0-12 µg*oră/ml 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3)

Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)

Cpredoză µg /mL 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)

* n = 18 for Cmax

** n = 16 for Cpredoză

Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea, deoarece clearance-ul renal al lopinavirului este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală nu se anticipează o scădere a clearance-lui total.

Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au fost comparaţi cu cei pentru pacienţii infectaţi cu

HIV cu funcţie hepatică normală, în condiţiile administrării de doze repetate de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi. S-a observat o creştere limitată a concentraţiilor totale de lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se anticipează ca acest fapt să aibă relevanţă clinică (vezi pct. 4.2).

Studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la rozătoare şi câine au identificat organe ţintă majore cum sunt ficatul, rinichiul, tiroida, splina şi hematiile circulante. Modificările hepatice au indicat inflamaţie celulară cu degenerare focală. În timp ce expunerea care determină aceste modificări a fost comparabilă sau inferioară expunerii clinice la om, dozele la animale au fost de peste 6 ori mai mari decât doza recomandată clinic. La şoarece a fost evidenţiată o degenerare tubulară renală uşoară la o expunere de cel puţin două ori mai mare decât cea realizată terapeutic la om; rinichiul nu a fost afectat la şobolan şi câine. La şobolan, scăderea tiroxinei plasmatice a determinat o creştere a eliberării

TSH, rezultând hipertrofie celulară foliculară la nivelul glandei tiroide. Aceste modificări au fost reversibile după întreruperea administrării substanţei active şi au lipsit la şoarece şi câine. La şobolan, dar nu şi la şoarece şi câine, s-au observat anizocitoză Coombs negativă şi poikilocitoză. La şobolan, dar nu şi la alte specii, s-a produs mărirea splinei cu histiocitoză. Colesterolul plasmatic a fost crescut la rozătoare, dar nu la câine, în timp ce trigliceridele au fost crescute numai la şoarece.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (HERG) au fost inhibate cu 30% la concentraţia maximă de lopinavir testată, corespunzător unei expuneri totale la lopinavir de 7 ori şi de 15 ori mai mare decât concentraţiile plasmatice libere realizate la om, în cazul administrării dozei maxime terapeutice recomandate. În contrast, concentraţiile plasmatice similare de lopinavir/ritonavir nu au determinat întârziere în repolarizarea fibrelor cardiace Purkinje la câine.

Concentraţiile mai mici de lopinavir/ritonavir nu produc un blocaj semnificativ al canalelor de potasiu (HERG). Studiile privind distribuţia tisulară la şobolan, nu au evidenţiat o retenţie cardiacă semnificativă a substanţei active; ASC la 72 ore la nivelul inimii a fost de aproximativ 50% din ASC plasmatică. Prin urmare, se anticipează ca valorile concentraţiilor de lopinavir la nivelul cordului să nu fie semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice.

La câine s-au observat pe electrocardiogramă unde U proeminente, asociate cu un interval PR prelungit şi bradicardie. S-a presupus că aceste efecte au fost determinate de tulburări electrolitice.

Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date preclinice, cu toate acestea nu trebuie excluse potenţialele efecte cardiace ale acestui medicament la om (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

La şobolan, la doze materne toxice, s-au observat embriofetotoxicitate (pierdere a sarcinii, viabilitate redusă a fătului, scădere a greutăţii fătului, frecvenţă crescută a malformaţiilor scheletice) şi toxicitate în dezvoltarea postnatală (scădere a ratei de supravieţuire a puilor). Expunerea sistemică la lopinavir/ritonavir la doze toxice materne şi la doze toxice asupra dezvoltării a fost mai mică decât expunerea terapeutică la om.

Studiile privind carcinogenitatea pe termen lung cu lopinavir/ritonavir la şoarece au dovedit un potenţial non-genotoxic, mitogen de inducere a tumorilor hepatice, în general considerat a avea o relevanţă mică la om.

Studiile privind carcinogenitatea la şobolan nu au evidenţiat efecte tumorigene. Lopinavir/ritonavirul nu s-a dovedit a avea efect mutagen sau clastogen într-o baterie de teste in vitro şi in vivo care au inclus testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames, testul limfomului la şoarece, testul micronucleilor la şoarece şi testele defectelor cromozomiale pe limfocite umane.

Copovidonă K 28

Laurat de sorbitan

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Lactoză monohidrat

Stearil fumarat de sodiu

Film (Opadry II galben 85F42187):

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Talc

Macrogol/polietilenglicol 3350

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD)

A se utiliza în termen de 30 zile după prima deschidere.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD): A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

Blister: A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD): După prima deschidere: A se păstra la temperaturi sub 25°C în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Lopinavir/Ritonavir Terapia 200 mg/50 mg

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) de culoare alb opac închise cu capace din propilenă (PP). Fiecare flacon conţine 120 comprimate filmate.

Sunt disponibile două mărimi de ambalaj:

- 1 flacon cu 120 comprimate filmate

- 3 flacoane cu 120 comprimate filmate (360 comprimate filmate)

Ambalaje cu blistere formate la rece cu desicant încorporat şi folie laminată (OPA-Al-PE-desicant/Al-

PE).

Sunt disponibile două mărimi de ambalaj:

- 120 comprimate filmate

- 40 comprimate filmate. Fiecare ambalaj conţine 3 cutii (120 comprimate filmate).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca

România

13604/2020/01-04

Data primei autorizări: Martie 2014.

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2020

Decembrie 2020