LOPINAVIR/RITONAVIR ACCORD 200mg / 50mg comprimate filmate prospect medicament

Lopinavir/Ritonavir Accord 200 mg/50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine lopinavir 200 mg asociat în aceeaşi formulă farmaceutică cu ritonavir 50 mg ca potenţator farmacocinetic.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimatele Lopinavir/Ritonavir Accord sunt comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, biconvexe, cu dimensiunile aproximative de 19 mm lungime și 10,2 mm lățime, marcate cu 'H“ pe o faţă şi cu “L3” pe cealaltă faţă.

Lopinavir/Ritonavir Accord este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta peste 2 ani infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Alegerea Lopinavir/Ritonavir Accord pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 şi trataţi anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea rezistenţei virale pentru fiecare pacient în parte şi antecedentele privind tratamentele efectuate de către pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Lopinavir/Ritonavir Accord trebuie prescris de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu

HIV.

Comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Accord trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfârâmate.

Adulţi şi adolescenţi: doza standard recomandată de Lopinavir/Ritonavir Accord comprimate este de 400/100 mg (două comprimate de 200/50 mg) de două ori pe zi, administrate cu sau fără alimente. La pacienţii adulţi, în cazul în care administrarea o dată pe zi a dozei se consideră necesară pentru tratamentul pacientului, comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Accord pot fi administrate în doză de 800/200 mg (patru comprimate de 200/50 mg) o dată pe zi, cu sau fără alimente. Comparativ cu administrarea dozei standard recomandate de două ori pe zi, administrarea dozei o dată pe zi trebuie limitată numai la acei pacienţi adulţi la care virusul are foarte puţine mutaţii asociate inhibitorilor de protează (IP) (de exemplu mai puţin de 3 mutaţii la IP conform rezultatelor studiilor clinice, vezi pct.

5.1. pentru descrierea completă a populaţiei) şi trebuie avut în vedere riscul unei mai mici durabilităţi a supresiei virale (vezi pct. 5.1) şi creşterea riscului de apariţie a diareei (vezi pct. 4.8). O soluție orală este disponibilă pe piață pentru pacienții care prezintă dificultăți la înghițire.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 2 ani şi peste): Doza de Lopinavir/Ritonavir Accord comprimate (400/100 mg de două ori pe zi) pentru adulţi poate fi utilizată la copii cu greutate egală sau mai mare de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* mai mare de 1,4 m2. Comprimatele de 200/500 mg nu sunt potrivite pentru copiii cu o greutate mai mică de 40 kg sau cu o suprafaţă corporală cuprinsă între 0,5 şi 1,4 m2 . Pe baza datelor actuale disponibile Lopinavir/Ritonarvir Accord nu trebuie să fie administrat o dată pe zi la copii şi adolescenţi. (vezi pct. 5.1)

* Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:

SC (m2) = √ (înălţimea (cm) X greutatea (kg)/3600)

Copii cu vârsta sub 2 ani: siguranţa şi eficacitatea Lopinavir/Ritonavir Accord la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Tratamentul concomitent: Efavirenz sau nevirapină

Următorul tabel conţine recomandări privind dozele de Lopinavir/ritonavir Accord comprimate în funcţie de SC, atunci când este utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină la copii.

Recomandări privind dozele la copii şi adolescenţi în cazul administrării concomitente cu efavirenz sau nevirapină

Suprafaţa corporală (m2) Doza recomandată de lopinavir/ritonavir (mg) de două ori pe zi ≥0,5 şi <0,8 200/50 mg ≥0,8 şi <1,2 300/75 mg* ≥1,2 şi <1,4 400/100 mg ≥1,4 500/125 mg*

Lopinavir/ ritonavir Accord comprimate nu trebuie mestecate, sparte sau sfârâmate.

* Această doză nu poate fi obținută cu acest medicament, deoarece este necesară utilizarea unei concentrații de 100/25 mg. Trebuie verificată disponibilitatea unei concentrații de lopinavir/ritonavir 100/25 mg de la alți producatori.

Insuficienţă hepatică: La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se aşteaptă să aibă relevanţă clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Lopinavir/ ritonavir Accord nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală: deoarece clearance-ul renal al lopinavir/ ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. Deoarece lopinavir/ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Sarcina și postpartum

* Nu este necesară ajustarea dozei pentru lopinavir/ ritonavir în timpul sarcinii și a perioadei postpartum.

* Administrarea o dată pe zi de lopinavir/ ritonavir nu este recomandată pentru femeile gravide din cauza lipsei de date farmacocinetice și clinice.

Comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Accord se administrează pe cale orală şi trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfârâmate. Comprimatele de Lopinavir/ritonavir Accord pot fi administrate cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Lopinavir/Ritonavir Accord conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Lopinavir/ ritonavir Accord nu trebuie administrat în asociere cu medicamente cu clearance în mare măsură dependent de CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste medicamente includ:

Grupa medicamentului Medicamentele din Raţionament cadrul grupei

Creştere a concentraţiilor de medicament administrat concomitent

Antagonist al receptorilor Alfuzosin Creştere a concentraţiilor plasmatice ale alfa1-adrenergici alfuzosinului, ceea ce poate duce la hipotensiune arterială severă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu alfuzosin (vezi pct. 4.5).

Antianginos Ranolazină Creștere a concentrației plasmatice a ranolazinei care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Antiaritmice Amiodaronă, Creştere a concentraţiilor plasmatice ale dronedaronă amiodaronei și a dronedaronei. Ca urmare, creşte riscul de aritmii sau de alte reacţii adverse grave (vezi pct. 4.5).

Antibiotice Acid fusidic Creştere a concentraţiilor plasmatice ale acidului fusidic. Este contraindicată administrarea concomitentă cu acid fusidic în infecţiile dermatologice (vezi pct. 4.5).

Antineoplazice Neratinib Creştere a concentraţiilor plasmatice ale neratinibului, care poate crește potențialul de reacții grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Venetoclax Creştere a concentraţiilor plasmatice ale venetoclax. Risc crescut de sindrom de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul fazei de creștere a dozei (vezi pct. 4.5).

Medicamente anti-gută Colchicină Creştere a concentraţiilor plasmatice ale colchicinei. Posibilitate de reacții grave și/sau potențial letale la pacienți cu insuficiență renală și/sau hepatică (vezi pct.

4.4 și 4.5).

Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creştere a concentraţiilor plasmatice ale astemizolului şi terfenadinei. Ca urmare, creşte riscul de aritmii grave în cazul administrării acestor medicamente (vezi pct.

4.5).

Antipsihotice/Neuroleptice Lurasidonă Creştere a concentraţiilor plasmatice ale lurasidonei, care poate crește posibilitatea de reacții grave și/sau potențial letale (vezi pct.

4.5).

Pimozidă Creştere a concentraţiilor plasmatice ale pimozidei. Ca urmare, creşte riscul de tulburări hematologice grave sau de alte reacţii adverse grave în cazul administrării acestui medicament (vezi pct. 4.5).

Quetiapină Creştere a concentraţiilor plasmatice ale quetiapinei poate duce la comă.

Administrarea concomitentă de quetiapină este contraindicată (vezi pct. 4.5.).

Alcaloizi de ergot Dihidroergotamină, Creştere a concentraţiilor plasmatice ale ergonovină, derivaţilor de ergot, ceea ce determină ergotamină, toxicitate acută legată de derivaţii de ergot, metilergonovină inclusiv vasospasm şi ischemie (vezi pct.

4.5).

Medicamente care Cisapridă Creştere a concentraţiilor plasmatice ale acţionează asupra motilităţii cisapridei. Ca urmare, creşte riscul de gastro-intestinale aritmii grave în cazul administrării acestui medicament (vezi pct. 4.5).

Antivirale cu acțiune directă Elbasvir/grazoprevir Creștere a riscului de creștere a valorilor a virusului hepatitei C alanin transaminazelor (ALT) (vezi pct.

4.5).

Ombitasvir/paritaprevir /ritonavir Creștere a concentrațiilor plasmatice de cu sau fără dasabuvir paritaprevir; astfel, crește riscul creșterii valorilor alanin transaminazelor (ALT) (vezi pct. 4.5).

Inhibitori de HMG Co-A Lovastatină, Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale reductază simvastatină lovastatinei şi simvastatinei; ca urmare, creşte riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

Inhibitor al proteinei de Lomitapidă Creştere a concentraţiilor plasmatice ale transfer microzomal al lomitapidei (vezi pct. 4.5).

trigliceridelor (MTTP)

Inhibitori de fosfodiesterază Avanafil Creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale (PDE5) avanafilului.

Sildenafil Contraindicat atunci când este utilizat numai pentru treatmentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP). Creştere a concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului. Ca urmare, creşte posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse asociate sildenafilului (care includ hipotensiune arterială şi sincopă). Vezi pct.

4.4 şi pct. 4.5 pentru administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii cu disfuncţie erectilă.

Vardenafil Creştere a concentraţiilor plasmatice ale vardenafilului (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Sedative/hipnotice Midazolam pe cale Creştere a concentraţiilor plasmatice ale orală, triazolam midazolamului administrat pe cale orală şi ale triazolamului. Ca urmare, creşte riscul de sedare extremă şi deprimare respiratorie în cazul administrării acestor medicamente.

Pentru precauţii privind administrarea parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5

Scădere a concentraţiei medicamentului lopinavir/ritonavir

Medicamente pe bază de Sunătoare Preparate din plante care conţin sunătoare plante (Hypericum perforatum), ca urmare a riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi a eficacităţii clinice a lopinavirului şi ritonavirului (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică: nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Lopinavir/Ritonavir Accord la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe subiacente. Lopinavir/ ritonavir Accord este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care urmează tratament antiretroviral combinat prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi cu risc vital. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexitente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

La 7 zile de la începerea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale s-a raportat creşterea concentraţiei transaminazelor, cu sau fără creşterea bilirubinemiei, atât la pacienţii monoinfectaţi cu HIV-1, cât şi la persoanele la care s-a administrat tratament pentru profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.

Trebuie efectuate analize de laborator corespunzătoare înainte de iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.

Insuficienţă renală: deoarece clearance-ul renal al lopinavir/ ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală, nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece lopinavir/ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca acestea să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Hemofilie: au existat raportări privind creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroză, la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B cărora li s-a administrat tratament cu inhibitori de protează. La unii pacienţi s-a administrat în plus factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost continuat sau a fost reluat. A fost sugerată o relaţie de cauzalitate, chiar dacă mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. Prin urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi cu privire la posibilitatea creşterii sângerărilor.

S-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ ritonavir, inclusiv la cei care au prezentat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în antecedente pancreatită şi/sau tratament concomitent cu alte medicamente care pot determina pancreatită. Creşterea semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei.

Pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat pot prezenta un risc de creştere a trigliceridelor şi pancreatită.

Pancreatita trebuie luată în considerare dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri abdominale) sau modificări ale valorilor analizelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei sau amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie evaluaţi iar tratamentul cu Lopinavir/Ritonavi Accord trebuie întrerupt dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul începerii tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomatologiei. În mod tipic, astfel de reacţii s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

De asemenea, a fost raportată apariția tulburărilor autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) în contextul de reconstituire imună; cu toate acestea, timpul raportat al debutului este mai variabil și poate avea loc in mai multe luni de la inițierea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere pe termen lung la tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate de mişcare.

La unii subiecţi sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir şi care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente sau care utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir), s-au raportat cazuri rare de bloc atriventricular de gradul 2 sau 3.

Lopinavir/Ritonavir Accord trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.1).

În timpul tratamentului antiretroviral poate să apară o creştere a greutății și a valorilor lipidelor sanguine și ale glicemiei. Într-o anumită măsură, astfel de modificări pot fi în legătură cu controlul bolii și cu stilul de viață. În unele cazuri, pentru creşterea lipidelor există dovezi că aceasta este un efect al tratamentului, în timp ce pentru creşterea în greutate nu există dovezi foarte clare ca fiind în legătură cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor sanguine şi a glicemiei, se face trimitere la ghidurile privind tratamentul HIV disponibile. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate prin măsuri clinice adecvate.

Lopinavir/Ritonavir Accord conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Este posibil ca administrarea Lopinavir/Ritonavir Accord să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent pot determina creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct 4.3 și pct. 4.5).

Inhibitorii puternici ai CYP3A4, aşa cum sunt inhibitorii de protează, pot să crească expunerea la bedaquilină ceea ce ar putea să crească riscul reacţiilor adverse ale bedaquilinei. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a bedaquilinei cu lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul, administrarea concomitentă de bedaquilină cu lopinavir/ritonavir trebuie să se facă cu precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Administrarea concomitentă de delamanid cu un inhibitor puternic al CYP3A (așa cum este lopinavir/ritonavir) poate să crească expunerea la metabolitul delamanidului, care a fost asociată cu prelungirea intervalului QTc. Prin urmare, în cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă de delamanid cu lopinavir/ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe tot parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

S-au raportat interacțiuni medicamentoase care au pus viața în pericol și au avut efect letal la pacienții tratați concomitent cu colchicină și inhibitori puternici ai CYP3A așa cum este ritonavir. Este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină la pacienţii cu insuficienţă renală și/sau hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord împreună cu:

- tadalafil, indicat pentru tratmentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată (vezi pct. 4.5);

- riociguat nu este recomandată (vezi pct. 4.5);

- vorapaxar nu este recomandată (vezi pct. 4.5);

- acid fusidic în infecţiile osteo-articulare nu este recomandată (vezi pct. 4.5);

- salmeterol nu este recomandată (vezi pct. 4.5);

- rivaroxaban nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă asocierea Lopinavir/Ritonavir Accord cu atorvastatină. Dacă se consideră strict necesară utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină cu monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. De asemenea, este necesară precauţie şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, dacă se utilizează Lopinavir/Ritonavir Accord concomitent cu rosuvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai PDE5: la pacienţii care se administrează Lopinavir/Ritonavir Accord se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescrie sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează că administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord împreună cu aceste medicamente va determina o creştere substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora, ceea ce poate duce la apariţia reacţiilor adverse asociate, cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.5). Este contraindicată administrarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord şi sildenafil, prescris pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie Lopinavir/Ritonavir Accord concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte faptul că induc prelungirea intervalului QT, cum sunt clorfeniramină, chinidină, eritromicină, claritromicină. Într-adevăr, Lopinavir/Ritonavir Accord poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse cardiace asociate. În studiile non-clinice s-au raportat evenimente cardiace în timpul tratamentului cu Lopinavir/Ritonavir Accord; prin urmare, în prezent nu se pot exclude posibilele efecte cardiace determinate de Lopinavir/ ritonavir Accord (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord împreună cu rifampicină. Rifampicina în asociere cu Lopinavir/Ritonavir Accord poate provoca scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot scădea semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului. Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză mai mare de Lopinavir/Ritonavir Accord, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţie a efectelor toxice hepatice şi gastro-intestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care este considerată absolut necesară (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord cu fluticazonă sau alţi glucocorticoizi, cum este budesonida, triamcinolon care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelor sistemice determinate de corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).

Lopinavir/ ritonavir Accord nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. În timp ce supresia virală eficace cu terapia antiretrovirală a fost dovedit a reduce în mod substanțial riscul de transmitere sexuală, un risc rezidual nu poate fi exclus. Trebuie luate măsurile de precauţie adecvate. Persoanele cărora li se administrează Lopinavir/ritonavir Accord pot prezenta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate cu infecţia cu HIV şi cu SIDA.

Lopinavir/Ritonavir Accord conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei

CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, ceea ce ar putea creşte sau prelungi efectele terapeutice şi reacţiile adverse ale acestora. Lopinavir/ritonavir Accord nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2E1, CYP2B6 sau CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.3).

S-a demonstrat că, in vivo, Lopinavir/ritonavir Accord îşi induce propria metabolizare şi creşte metabolizarea unor medicamente metabolizate de către izoenzimele citocromului P450 (inclusiv

CYP2C9 şi CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent.

Medicamentele contraindicate în special datorită amplorii anticipate a interacţiunilor şi din cauza riscului posibil de apariţie a evenimentelor adverse grave, sunt enumerate la pct. 4.3.

Toate studiile de interacţiune, cu excepţia cazului în care s-a stabilit într-un mod diferit, s-au efectuat utilizându-se Lopinavir/Ritonavir Accord, ceea ce determină o expunere cu aproximativ 20% mai mică comparativ cu lopinavir 200/50 mg comprimate.

Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu medicamente non-antiretrovirale sunt enumerate în tabelul următor. Nu se așteaptă ca datele din tabel să fie complete sau cuprinzătoare. Trebuie consultat rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare medicament.

Tabel privind interacţiunile

Interacţiunile dintre Lopinavir/Ritonavir Accord şi medicamentele administrate concomitent sunt enumerate în tabelul următor (creşterea este indicată prin '↑”, scăderea este indicată prin ' ”, nemodificat prin '↔”, o dată pe zi prin 'QD”, de două ori pe zi prin 'BID” de trei ori pe zi prin 'TID”).

Cu excepţia cazului în care se menţionează în mod diferit, studiile enumerate în continuare s-au efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).

Medicament administrat Efecte asupra Recomandare clinică privind concomitent în funcţie de concentraţiei plasmatice a administrarea concomitentă de aria terapeutică medicamentului lopinavir/ritonavir

Modificarea mediei geometrice (%) a ASC,

Cmax, Cmin

Mecanism de interacţiune

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT)

Stavudină, Lamivudină Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei Abacavir, Zidovudină Abacavir, Zidovudină: Nu se cunoaşte semnificaţia clinică

Concentraţiile plasmatice a scăderii concentraţiilor plasmatice pot fi scăzute ca urmare a de abacavir şi zidovudină.

creşterii glucuronoconjugării induse de către

Lopinavir/Ritonavir

Accord Tenofovir fumarat de Tenofovir: Nu este necesară ajustarea dozei.

disoproxil (FD), 300 mg QD ASC: ↑ 32% Concentraţiile plasmatice crescute (echivalent cu tenofovir Cmax : ↔ ale tenofovir pot exacerba reacţiile disoproxil 245 mg) Cmin : ↑ 51% adverse asociate administrării tenofovirului, inclusiv tulburări

Lopinavir: ↔ renale.

Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)

Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: Atunci când se administrează

ASC: 20% concomitent cu efavirenz, doza de

Cmax: 13% lopinavir/ritonavir trebuie crescută

Cmin : 42% la 500/125 mg de două ori pe zi.

Lopinavir/Ritonavir Accord nu

Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: ↔ trebuie administrat o dată pe zi în (Lopinavir/ritonavir (Lopinavir/ritonavir asociere cu efavirenz. 500/125 mg BID) 400/100 mg BID administrat în monoterapie)

Nevirapină, 200 mg BID Lopinavir: Atunci când se administrează

ASC: 27% concomitent cu nevirapină, doza de

Cmax: 19% lopinavir/ritonavir trebuie crescută

Cmin : 51% la 500/125 mg de două ori pe zi.

Lopinavir/Ritonavir Accord nu trebuie administrat o dată pe zi în asociere cu nevirapină.

Etravirină Etravirină: Nu este necesară ajustarea dozei.

(Lopinavir/ritonavir comprimate 400/100 mg de ASC: ↓ 35% două ori pe zi) Cmin: ↓ 45%

Cmax: ↓ 30%

Lopinavir :

ASC: ↔

Cmin: ↓ 20%

Cmax: ↔

Rilpivirină Rilpivirină: Utilizarea concomitentă de ASC: ↑ 52% Lopinavir/Ritonavir Accord cu (Lopinavir/ritonavir capsule Cmin: ↑ 74% rilpivirină determină creştere a 400/100 mg de două ori pe Cmax: ↑ 29% concentraţiilor plasmatice ale zi) rilpivirinei, dar nu este necesară

Lopinavir: ajustarea dozei.

ASC: ↔

Cmin: ↓ 11%

Cmax: ↔ (inhibiţia enzimelor

CYP3A)

Antagonist CCR5 HIV

Maraviroc Maraviroc În timpul utilizării concomitente cu

ASC: ↑ 295% Lopinavir/Ritonavir Accord

Cmax: ↑ 97% 400 mg/100 mg de două ori pe zi,

Ca urmare a inhibării doza de maraviroc trebuie scăzută

CYP3A de către la 150 mg de două ori pe zi.

lopinavir/ritonavir

Inhibitor de integrază

Raltegravir Raltegravir: Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC: ↔

Cmax: ↔

C12: ↓ 30%

Lopinavir: ↔

Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP)

Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratamentul dublu cu inhibitori de protează.

Fosamprenavir/ritonavir Fosamprenavir: Administrarea concomitentă de (700/100 mg BID) Concentraţiile plasmatice fosamprenavir în doze crescute de amprenavir scad (1400 mg, de două ori pe zi) cu (Lopinavir/ritonavir semnificativ. lopinavir/ritonavir (533/133 mg de 400/100 mg BID) două ori pe zi), la pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, sau comparativ cu administrarea dozelor standard de

Fosamprenavir (1400 mg fosamprenavir/ritonavir a

BID) determinat creşterea incidenţei (Lopinavir/ritonavir reacţiilor adverse gastro-intestinale 533/133 mg BID) şi creşterea trigliceridelor fără creşterea eficacităţii virologice în cazul administrării schemei de tratament combinat. Administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată.

Lopinavir/Ritonavir Accord nu trebuie administrat o dată pe zi în asociere cu amprenavir.

Indinavir, 600 mg BID Indinavir: Nu au fost stabilite doze adecvate

ASC: ↔ pentru această asociere terapeutică,

Cmin: ↑ 3,5 ori în ceea ce priveşte eficacitatea şi

Cmax: siguranţa.

(comparativ cu indinavir, 800 mg TID în monoterapie)

Lopinavir: ↔ (comparativ cu datele deja cunoscute)

Saquinavir Saquinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

1000 mg BID

Tipranavir/ritonavir Lopinavir: Administrarea concomitentă a (500/100 mg BID) ASC: 55% acestor medicamente nu este

Cmin : 70% recomandată.

Cmax: 47%

Medicamente antiacide

Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Lopinavir: ↔

Ranitidină (150 mg doză Ranitidine: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

unică)

Antagonist al alfa1-adrenoreceptorilor

Alfuzosin Alfuzosin: Administrarea concomitentă de

Ca urmare a inhibării lopinavir/ritonavir şi alfuzosin este

CYP3A de către contraindicată (vezi pct. 4.3) din lopinavir/ritonavir, se cauza creşterii posibile a toxicităţii anticipează creşterea legată de de alfuzosin, inclusiv concentraţiilor de hipotensiune arterială.

alfuzosin.

Analgezice

Fentanil Fentanil: Se recomandă monitorizarea atentă

Creşte riscul apariţiei a reacţiilor adverse (în special a reacţiilor adverse deprimării respiratorii, dar, şi a (deprimare respiratorie, sedării) atunci când fentanil se sedare) datorită administrează concomitent cu concentraţiilor plasmatice Lopinavir/Ritonavir Accord.

crescute ca urmare a inhibării CYP3A4 de către

Lopinavir/ritonavir Accord

Antianginos

Ranolazină Ca urmare a inhibării Administrarea concomitentă de

CYP3A de către lopinavir/ritonavir și ranolazină este lopinavir/ritonavir, se contraindicată (vezi pct. 4.3).

aşteaptă să crească concentraţiile ranolazinei.

Amiodaronă, Amiodaronă, Administrarea concomitentă a

Dronedaronă Dronedaronă: Lopinavir/Ritonavir Accord și

Concentrațiile pot fi amiodaronă sau dronedaronă este crescute din cauza inhibării contraindicată (vezi pct. 4.3),

CYP3A4 de către deoarece poate să crească riscul de

Lopinavir/Ritonavir apariție a aritmiilor sau a altor

Accord reacții adverse grave.

Digoxină Digoxină: Se impune precauţie şi se

Concentraţiile plasmatice recomandă monitorizarea pot fi crescute ca urmare a concentraţiei plasmatice de inhibării glicoproteinei P digoxină, dacă este posibil, în cazul de către Lopinavir/ritonavir administrării concomitente de

Accord. Creşterea Lopinavir/Ritonavir Accord şi concentraţiilor plasmatice digoxină. Este necesară prudenţă ale digoxinei poate diminua deosebită atunci când se prescrie în timp, datorită apariţiei Lopinavir/ritonavir Accord inducţiei gp-P. pacienţilor trataţi cu digoxină, deoarece se anticipează ca efectul inhibitor acut al ritonavirului asupra gp-P să crească semnificativ concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Este posibil ca începerea tratamentului cu digoxină la pacienţii cărora li s-a administrat deja Lopinavir/Ritonavir Accord să determine creşteri ale concentraţiilor plasmatice de digoxină inferioare celor anticipate.

Bepridil, lidocaină Bepridil, lidocaină Se impune precauţie şi, atunci când administrată pe cale administrată pe cale este posibil, se recomandă sistemică şi chinidină sistemică, chinidină: monitorizarea concentraţiei

Concentraţiile plasmatice plasmatice a medicamentului.

pot să crească atunci când sunt administrate concomitent cu

Lopinavir/Ritonavir

Accord.

Claritromicină Claritromicină: La pacienţii cu insuficienţă renală

Se anticipează creşteri (ClCr <30 ml/min) trebuie luată în moderate ale ASC a considerare scăderea dozei de claritromicinei ca urmare a claritromicină (vezi pct. 4.4). Este inhibării CYP3A de către necesară prudenţă atunci când se lopinavir/ritonavir administrează concomitent claritromicină şi

Lopinavir/Ritonavir Accord la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală.

Medicamente antineoplazice

Abemaciclib Concentrațiile serice pot Administrarea concomitentă de abemaciclib crește din cauza inhibării și Lopinavir/Ritonavir Accord trebuie să fie

CYP3A de către ritonavir. evitată. Dacă se consideră că această administrare concomitentă este inevitabilă, consultați RCP pentru abemaciclib pentru recomandări privind ajustarea dozei.

Monitorizați pacientul pentru decelarea

RAM asociate cu abemaciclibul.

Apalutamidă Apalutamida este un Expunerea scăzută la și inductor moderat până la Lopinavir/Ritonavir Accord poate duce puternic al CYP3A4, iar la o potențială pierdere a răspunsului acest lucru poate duce la virologic.

o expunere scăzută la În plus, administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir. apalutamidă și și Lopinavir/Ritonavir

Concentrațiile serice de Accord poate duce le evenimente adverse apalutamidă pot fi crescute grave, inclusiv convulsii, din cauza din cauza inhibării CYP3A nivelurilor crescute de apalutamidă.

de către lopinavir/ritonavir. Utilizarea concomitentă a și

Lopinavir/Ritonavir Accord cu apalutamidă nu este recomandată.

Afatinib Afatinib: Trebuie dat dovadă de atenție la (Ritonavir 200 mg de două ASC: ↑ administrarea afatinib împreună cu și ori pe zi) Cmax: ↑ Lopinavir/Ritonavir Accord. Consultați RCP pentru

Gradul de creștere depinde afatinib pentru recomandări privind ajustarea de momentul administrării dozei. Monitorizați pentru depistarea RAM ritonavir. asociate cu afatinib.

Din cauza BCRP (proteina de rezistență a cancerului mamar/ABCG2) și inhibării acute a gp-P de și

Lopinavir/Ritonavir

Accord

Ceritinib Concentrațiile serice pot fi Trebuie dat dovadă de atenție la crescute din cauza inhibării administrarea ceritinib împreună cu și

CYP3A și gp-P de către Lopinavir/Ritonavir Accord. Consultați RCP lopinavir/ritonavir. pentru ceritinib pentru recomandări privind ajustarea dozei. Monitorizați pentru depistarea RAM asociate cu ceritinib.

Majoritatea inhibitorilor Majoritatea inhibitorilor Monitorizare atentă a toleranţei la tirozinkinazei, cum sunt tirozinkinazei, cum sunt aceste medicamente dasatinib şi nilotinib, dasatinib şi nilotinib, de antineoplazice.

vincristină, vinblastină asemenea vincristină şi vinblastină:

Risc de creştere a reacţiilor adverse din cauza concentraţiilor plasmatice mai mari, ca urmare a inhibării CYP3A4 de către

Lopinavir/Ritonavir

Accord

Encorafenib Concentrațiile serice pot fi Administrarea concomitentă a crescute din cauza inhibării encorafenib cu și

CYP3A de către Lopinavir/Ritonavir Accord poate lopinavir/ritonavir. crește expunerea la encorafenib, care poate spori riscul de toxicitate, inclusiv riscul de evenimente adverse grave, precum prelungirea intervalului QT. Administrarea concomitentă de encorafenib și și

Lopinavir/Ritonavir Accord trebuie evitată. Dacă se consideră că beneficiul este mai mare decât riscul și și Lopinavir/Ritonavir Accord trebuie utilizat, pacienții trebuie monitorizați cu atenție din punct de vedere al siguranței.

Fostamatinib Creșterea expunerii la Administrarea concomitentă de metabolitul R406 al fostamatinib şi Lopinavir/Ritonavir fostamatinibului. Accord poate crește expunerea la metabolitul R406 al fostamatinibului, ceea ce poate duce la evenimente adverse asociate dozei, cum ar fi hepatotoxicitate, neutropenie, hipertensiune arterială sau diaree. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fostamatinib pentru recomandări privind reducerea dozei în cazul în care apar astfel de evenimente.

Ibrutinib Concentrațiile serice pot să Administrarea concomitentă de crească din cauza inhibării ibrutinib și Lopinavir/Ritonavir

CYP3A de către Accord poate să crească expunerea lopinavir/ritonavir la ibrutinib, ceea ce poate să crească riscul de toxicitate inclusiv riscul apariției sindromului de liză tumorală.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de ibrutinib și

Lopinavir/Ritonavir Accord. În cazul în care se consideră că beneficiul depășește riscul și trebuie să se utilizeze Lopinavir/Ritonavir

Accord, se scade doza de ibrutinib la 140 mg și se monitorizează atent pacientul pentru toxicitate

Neratinib Concentrațiile serice pot Utilizarea concomitentă a crește din cauza inhibării neratinibului cu Lopinavir/Ritonavir

CYP3A de către ritonavir Accord este contraindicată din cauza reacțiilor potențiale grave și/sau care pun în pericol viața, inclusiv hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3).

Venetoclax Ca urmare a inhibării Concentrațiile serice pot să crească

CYP3A de către ca urmare a inhibării CYP3A de lopinavir/ritonavir. către lopinavir/ritonavir, având ca rezultat creșterea riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de creștere a dozei (vezi pct. 4.3 și consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax).

La pacienții care au terminat perioada de creștere a dozei și cărora li se administrează o doză zilnică constantă de venetoclax, se scade doza de venetoclax cu cel puțin 75% atunci când se utilizează inhibitori puternici ai CYP3A (pentru instrucțiuni privind doza, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax). Pacienții trebuie să fie monitorizați atent pentru a observa semnele care au legătură cu toxicitatea venetoclaxului.

Warfarin Warfarin: Se recomandă monitorizarea INR

Concentraţiile plasmatice (raportul internaţional standardizat).

pot fi influenţate în cazul administrării concomitente cu Lopinavir/ritonavir

Accord ca urmare a inducţiei CYP2C9.

Rivaroxaban Rivaroxaban: Administrarea concomitentă de ASC: ↑ 153% rivaroxaban şi Lopinavir/Ritonavir (Ritonavir 600 mg de două Cmax: ↑ 55% Accord poate creşte expunerea la ori pe zi) Ca urmare a inhibării rivaroxaban, care poate creşte riscul

CYP3A şi gp-P de către de sângerare.

lopinavir/ritonavir Nu se recomandă utilizarea de rivaroxaban la pacienţii care utilizează tratament concomitent cu

Lopinavir/Ritonavir Accord (vezi pct. 4.4)

Vorapaxar Concentrațiile serice pot fi Nu se recomandă administrarea crescute din cauza inhibării concomitentă de vorapaxar cu

CYP3A de către Lopinavir/Ritonavir Accord (vezi

Lopinavir/Ritonavir pct. 4.4 și consultați RCP-ul

Accord. vorapaxar).

Anticonvulsivante

Fenitoină Fenitoină: Este necesară prudenţă atunci când

Concentraţiile plasmatice se administrează fenitoină împreună de fenitoină la starea de cu Lopinavir/Ritonavir Accord.

echilibru au scăzut moderat Concentraţia fenitoinei trebuie ca urmare a inducţiei monitorizată atunci când se

CYP2C9 şi CYP2C19 de administrează concomitent cu către lopinavir/ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Accord.Trebuie avută în vedere

Lopinavir: creşterea dozei de

Concentraţiile plasmatice lopinavir/ritonavir atunci când se scad moderat ca urmare a administrează concomitent cu inducţiei CYP3A de către fenitoină. Nu există date clinice în fenitoină. ceea ce priveşte ajustarea dozei.

Lopinavir/Ritonavir Accord nu trebuie administrat o dată pe zi în asociere cu fenitoină.

Carbamazepină şi Carbamazepină: Este necesară prudenţă atunci când

Fenobarbital Concentraţiile plasmatice se administrează carbamazepină şi pot fi crescute ca urmare a fenobarbital împreună cu inhibării CYP3A de către Lopinavir/Ritonavir Accord.

Lopinavir/ritonavir Accord. Concentraţiile plasmatice de carbamazepină şi fenobarbital

Lopinavir: trebuie monitorizate atunci când se

Concentraţiile plasmatice administrează concomitent cu pot fi crescute ca urmare a lopinavir/ritonavir.

inhibării CYP3A de către Trebuie avută în vedere creşterea carbamazepină şi dozei de Lopinavir/Ritonavir fenobarbital. Accord atunci când se administrează concomitent cu carbamazepină sau fenobarbital. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei.

Lopinavir/Ritonavir Accord nu trebuie administrat o dată pe zi în asociere cu carbamazepină şi fenobarbital.

Lamotrigină şi Valproat Lamotrigină: Atunci când lopinavir/ritonavir şi

ASC: ↓ 50% acidul valproic sau valproatul sunt

Cmax: ↓ 46% administrate concomitent, pacienţii

Cmin : ↓ 56% trebuie atent monitorizaţi în vederea identificării unui efect scăzut al

Ca urmare a inducerii AVP.

glucuronoconjugării lamotriginei. La pacienţii care încep sau opresc tratamentul cu lopinavir/ritonavir în

Valproat: ↓ timp ce utilizează doza de întreţinere de lamotrigină:

Poate fi necesar să se crească doza de lamotrigină dacă se adaugă lopinavir/ritonavir sau să se scadă doza dacă se întrerupe

Lopinavir/Ritonavir Accord; prin urmare, pentru a vedea dacă este necesară ajustarea dozei de lamotrigină, trebuie să se monitorizeze concentraţia plasmatică a lamotriginei, în special înainte şi timp de 2 săptămâni de la începerea sau întreruperea tratamentului cu

Lopinavir/Ritonavir Accord.

La pacienţii cărora li se administrează deja

Lopinavir/ritonavir Accord şi încep tratamentul cu lamotrigină:

nu este necesară altă ajustare a dozei de lamotrigină în afară de creşterea dozei recomandate.

Antidepresive şi anxiolitice

Trazodonă doză unică Trazodonă: Nu se cunoaşte dacă asocierea ASC: ↑ 2,4 ori lopinavir/ritonavir determină o (Ritonavir, 200 mg BID) creştere similară a expunerii la

S-au observat reacţii trazodonă. Administrarea adverse cum sunt greaţă, concomitentă trebuie făcută cu ameţeli, hipotensiune precauţie şi trebuie luată în arterială şi sincopă în cazul considerare utilizarea unei doze mai administrării concomitente mici de trazodonă.

de trazodonă şi ritonavir.

Ketoconazol şi itraconazol Ketoconazol, itraconazol: Nu se recomandă doze mari de

Concentraţiile plasmatice ketoconazol şi itraconazol pot fi crescute ca urmare a (>200 mg pe zi).

inhibării CYP3A de către

Lopinavir/Ritonavir

Accord

Voriconazol Voriconazol: Administrarea concomitentă de

Concentraţiile plasmatice voriconazol cu doze mici de pot să scadă. ritonavir (100 mg de două ori pe zi), ca şi cele conţinute în

Lopinavir/Ritonavir Accord, trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazolului.

Medicamente antigutoase

Colchicină doză unică Colchicină: Administrarea concomitentă de ASC: ↑ 3 ori Lopinavir/Ritonavir Accord cu (Ritonavir 200 mg de două Cmax: ↑ 1,8 ori colchicină este contraindicată la ori pe zi) Ca urmare a inhibării gp-P pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau a CYP3A4 de către și/sau hepatică din cauza creşterii ritonavir. potenţiale a reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol cum este toxicitatea neuromusculară a colchicinei (inclusiv rabdomioliză) (vezi pct. 4.3 și 4.4). Se recomandă scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu colchicină la pacienții cu funcția renală sau hepatică normală dacă este necesar tratamentul cu Lopinavir/Ritonavir

Accord. Consultați informațiile privind prescrierea pentru colchicină.

Astemizol Pot să crească Este contraindicată administrarea

Terfenadină concentrațiile serice ca concomitentă de urmare a inhibării CYP3A Lopinavir/Ritonavir Accord cu de către lopinavir/ritonavir. astemizol și terfenadină deoarece poate să crească riscul de apariție a aritmiilor grave determinate de aceste medicamente (vezi pct. 4.3).

Medicamente antiinfecţioase

Acid fusidic Acid fusidic: Este contraindicată administrarea concomitentă de

Concentraţiile plasmatice Lopinavir/Ritonavir Accord cu acid pot fi crescute ca urmare a fusidic în infecţiile dermatologice inhibării CYP3A de către din cauza riscului crescut de reacţii

Lopinavir/Ritonavir adverse legate de acidul fusidic, în

Accord. special rabdomioliză (vezi pct. 4.3).

Atunci când acesta se utilizează pentru infecţiile osteo-articulare, în cazul în care administrarea concomitentă este inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică atentă a reacţiilor adverse musculare (vezi pct. 4.4).

Antimicobacteriene

Bedaquilină (doză unică) Bedaquilină: Din cauza riscului de reacții adverse AUC: ↑ 22% la bedaquilină, combinarea de (Lopinavir/ritonavir 400/100 Cmax: ↔ bedaquilină și lopinavir/ritonavir mg BID, doză multiplă) Un efect mai pronunțat trebuie să fie evitată. În cazul în asupra expunerilor care beneficiul este mai mare decât plasmatice ale bedaquilinei riscul, administrarea în comun a poate fi observat în timpul bedaquilină cu lopinavir/ritonavir administrării prelungite în trebuie să se facă cu prudență. Se asociere cu recomandă o monitorizare mai lopinavir/ritonavir. frecventă a a electrocardiogramei și

Inhibarea CYP3A4 este a transaminazelor (vezi pct. 4.4 și probabilă datorită consultaţi Rezumatul lopinavir/ritonavir. caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Delamanid (100 mg BID) Delamanid: ASC:↑22% Din cauza riscului prelungirii (Lopinavir/ritonavir 400/100 intervalului QT asociată cu DM mg BID) DM-6705 (metabolit activ 6705, dacă se consideră necesară al delamanid): administrarea concomitentă a

ASC:↑30% delamanid cu lopinavir/ritonavir, se

Un efect mai crescut la recomandă monitorizarea frecventă expunerea la DM-6705 a ECG pe parcursul întregii poate fi observat în timpul perioade de tratament cu delamanid administrării concomitente (vezi pct. 4.4 şi consultaţi cu lopinavir/ritonavir. Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

Rifabutină, 150 mg QD Rifabutină (substanţa Atunci când se utilizează în activă şi metabolitul activ asociere Lopinavir/Ritonavir 25-O-deacetil): Accord, doza recomandată de

ASC: ↑ 5,7 ori rifabutină este de 150 mg de 3 ori

Cmax: ↑ 3,5 ori pe săptămână în zile stabilite (de exemplu luni-miercuri-vineri). Se impune monitorizarea atentă a reacţiilor adverse asociate rifabutinei, inclusiv neutropenie şi uveită, din cauza unei creşteri anticipate a expunerii la rifabutină.

La pacienţii la care doza de 150 mg de 3 ori pe săptămână nu este tolerată, se recomandă reducerea suplimentară a dozei de rifabutină la 150 mg de 2 ori pe săptămână în zilele stabilite. Trebuie avut în vedere faptul că doza de 150 mg administrată de două ori pe săptămână nu oferă o expunere optimă la rifabutină, determinând un risc de apariţie a rezistenţei la rifampicină şi eşecul terapeutic. Nu este necesară ajustarea dozei de

Lopinavir/Ritonavir Accord

Rifampicină Lopinavir: Nu se recomandă administrarea

S-au observat scăderi concomitentă de importante ale Lopinavir/Ritonavir Accord cu concentraţiilor plasmatice rifampicină, deoarece poate de lopinavir ca urmare a determina scăderi importante ale inducţiei CYP3A de către concentraţiilor plasmatice de rifampicină. lopinavir, care la rândul lor pot să reducă semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului.

Ajustarea dozei de

Lopinavir/Ritonavir Accord la 400 mg/400 mg (de exemplu

Lopinavir/Ritonavir Accord 400/100 mg + ritonavir 300 mg) de două ori pe zi a permis compensarea efectului inductor al rifampicinei asupra CYP 3A4. Cu toate acestea, această ajustare a dozei poate fi asociată cu o creştere a ALT/AST şi cu o creştere a tulburărilor gastro-intestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care este considerată absolut necesară. Dacă se consideră că această administrare concomitentă nu poate fi evitată, o doză mai mare de Lopinavir/Ritonavir Accord, de 400 mg/400 mg de două ori pe zi, poate fi administrată concomitent cu rifampicina cu monitorizarea atentă a siguranţei şi a efectului terapeutic ale medicamentului.

Doza de lopinavir/ritonavir trebuie crescută treptat numai după iniţierea tratamentului cu rifampicină (vezi pct. 4.4).

Antipsihotice

Lurasidonă Ca urmare a inhibării Este contraindicată administrarea

CYP3A de către concomitentă cu lurasidonă (vezi lopinavir/ritonavir, se pct. 4.3).

aşteaptă creşterea concentrațiilor de lurasidonă.

Pimozidă Ca urmare a inhibării Este contraindicată administrarea

CYP3A de către concomitentă de lopinavir/ritonavir, se Lopinavir/Ritonavir Accord și aşteaptă creşterea pimozidă deoarece poate să crească concentrațiilor de riscul de apariție a tulburărilor pimozidă. hematologicice grave sau a altor reacții adverse grave determinate de acest medicament (vezi pct. 4.3)

Quetiapină Ca urmarea a inhibării Este contraindicată administrarea

CYP3A de către concomitentă de lopinavir/ritonavir, se Lopinavir/Ritonavir Accord şi aşteaptă creşterea quetiapină, deoarece poate creşte concentrațiilor de efectele toxice ale quetiapinei quetiapină.

Benzodiazepine

Midazolam Midazolam pe cale orală: Lopinavir/Ritonavir Accord nu

ASC: ↑ 13% trebuie utilizat concomitent cu

Midazolam sub formă midazolam sub formă orală (vezi parenterală: pct. 4.3), în timp ce administrarea

ASC: ↑ 4 ori concomitentă de

Ca urmare a inhibării Lopinavir/Ritonavir Accord cu

CYP3A de către midazolam sub formă parenterală lopinavir/ritonavir trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă se administrează

Lopinavir/Ritonavir Accord concomitent cu midazolam sub formă parenterală, această administrare trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau în secţii similare care asigură monitorizare clinică şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam în special dacă se administrează mai mult decât o singură doză.

Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune)

Salmeterol Salmeterol: Administrarea concomitentă poate

Ca urmare a inhibării determina creşterea riscului de

CYP3A de către reacţii adverse cardiovasculare lopinavir/ritonavir, se asociate cu salmeterol, inclusiv anticipează creşterea prelungirea intervalului QT, concentraţiilor. palpitaţii şi tahicardie sinusală.

Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de

Lopinavir/ritonavir Accord cu salmeterol (vezi pct. 4.4).

Felodipină, nifedipină şi Felodipină, nifedipină, Se recomandă monitorizarea clinică nicardipină nicardipină: a efectelor terapeutice şi a reacţiilor

Concentraţiile plasmatice adverse atunci când aceste pot fi crescute ca urmare a medicamente se administrează inhibării CYP3A de către concomitent cu Lopinavir/Ritonavir

Lopinavir/Ritonavir Accord.

Accord.

Dexametazonă Lopinavir: Se recomandă monitorizarea clinică

Concentraţiile plasmatice a eficacităţii antivirale atunci când pot fi scăzute ca urmare a aceste medicamente se inducţiei CYP3A de către administrează concomitent cu dexametazonă. Lopinavir/Ritonavir Accord.

Propionat de fluticazonă, Fluticazonă propionat: Efecte mai intense se anticipează în budosenidă, trimacinolon în Concentraţii plasmatice ↑ cazul administrării pe cale formele farmaceutice cu Concentraţiile cortizolului inhalatorie a propionatului de administrare inhalatorie, 86% fluticazonă. S-au raportat efecte injectabilă sau intranazală corticosteroide sistemice, inclusiv sindrom Cushing şi supresie corticosuprarenală la pacienţii care au utilizat concomitent ritonavir şi propionat de fluticazonă pe cale intranazală sau inhalatorie; acest lucru se constată şi în cazul altor corticosteroizi metabolizaţi de către izoenzima CYP3A a citocromului

P450, de exemplu budesonidă și triamcinolon.În consecinţă, nu se recomandă administrarea concomitentă de Lopinavir/ritonavir

Accord cu aceşti corticosteroizi, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare fie scăderea dozei de corticosteroid şi monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice, fie administrarea unui corticosteroid care nu este metabolizat de către CYP3A4 (de exemplu beclometazonă). În plus, în cazul întreruperii administrării corticosteroizilor, este posibil ca scăderea progresivă a dozelor să necesite o perioadă mai lungă de timp.

Inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)

Avanafil (ritonavir 600 mg Avanafil: ASC: ↑ de 13 ori Este contraindicată utilizarea de două ori pe zi) Ca urmare a inhibării avanafilului cu Lopinavir/Ritonavir

CYP3A de către Accord (vezi pct. 4.3).

lopinavir/ritonavir.

Tadalafil Tadalafil: Pentru tratmentul hipertensiunii

ASC: ↑ 2 ori arteriale pulmonare:

Ca urmare a inhibării Administrarea concomitentă de

CYP3A4 de către Lopinavir/Ritonavir Accord cu lopinavir/ritonavir. sildenafil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă

Sildenafil Sildenafil:

administrarea concomitentă de

ASC: ↑ 11 ori

Lopinavir/Ritonavir Accord cu

Ca urmare a inhibării tadalafil.

CYP3A de către lopinavir/ritonavir

Pentru disfuncţia erectilă:

Este necesară atenţie deosebită atunci când se prescrie sildenafil sau tadalafil la pacienţii cărora li se administrează Lopinavir/Ritonavir

Accord şi monitorizarea atentă a reacţiilor adverse cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.4).

Atunci când se administrează concomitent cu Lopinavir/Ritonavir

Accord, dozele de sildenafil nu trebuie să depăşească 25 mg în 48 ore, iar dozele de tadalafil nu trebuie să depăşească 10 mg la interval de 72 ore.

Vardenafil Vardenafil: Este contraindicată administrarea

ASC: ↑ 49 ori concomitentă de vardenafil cu

Ca urmare a inhibării lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3).

CYP3A de către lopinavir/ritonavir

Dihidroergotamină, Concentrațiile serice pot să Este contraindicată administrarea ergonovină, ergotamină, crească ca urmare a concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord metilergonovină inhibării CYP3A de către cu alcaloizi de ergot deoarece poate să lopinavir/ritonavir. determine toxicitate acută determinată de ergot, inclusiv vasospasm și ichemie (vezi pct. 4.3).

Medicamente prochinetice GI

Cisapridă Concentrațiile serice pot să Este contraindicată administrarea crească ca urmare a concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord inhibării CYP3A de către cu cisapridă deoarece poate să crească riscul lopinavir/ritonavir. de apariție a aritmiilor grave determinate de acest medicament (vezi pct. 4.3).

Antivirale cu acțiune directă asupra VHC

Elbasvir/grazoprevir Este contraindicată administrarea (50/200 mg QD) Elbasvir: concomitentă de elbasvir/grazoprevir cu

ASC: ↑ 2.71-ori Lopinavir/Ritonavir Accord (vezi pct. 4.3)

Cmax: ↑ 1.87-ori

C24: ↑ 3.58-ori

ASC: ↑ 11.86-ori

Cmax: ↑ 6.31-ori

C24: ↑ 20.70-ori (combinații de mecanisme inclusiv inhibarea CYP3A)

Lopinavir: ↔

Glecaprevir/pibrentasvir Concentrațiile serice pot fi Administrarea concomitentă de crescute din cauza inhibării glecaprevir/pibrentasvir și glicoproteinei P, a BCRP și Lopinavir/Ritonavir Accord nu este a OATP1B de către recomandată, din cauza riscului crescut ce lopinavir/ritonavir. creștere a valorilor ALT, asociat cu expunerea crescută la glecaprevir.

Ombitasvir/paritaprevir/ Ombitasvir: ↔ Este contraindicață administrarea ritonavir + dasabuvir concomitentă. Paritaprevir: ASC: ↑2.17- (25/150/100 mg QD + 400 ori Doza de lopinavir/ritonavir 800/200 mg o mg BID) Cmax: ↑ 2.04-ori Ctrough: dată pe zi a fost administrată cu ↑ 2.36-ori ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără Lopinavir/ritonavir 400/100 dasabuvir. Efectul asupra DAA și mg BID (inhibarea lopinavirului a fost similar cu cel observat

CYP3A/transportori atunci când s-a administrat doza de eflux)) lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori

Dasabuvir: ↔ pe zi.

Lopinavir: ↔

Ombitasvir/paritaprevir/ Ombitasvir: ↔

Ritonavir (25/150/100 mg QD) Paritaprevir:

ASC: ↑ 6.10-ori

Lopinavir/ritonavir Cmax: ↑ 4.76-ori 400/100 mg BID Ctrough: ↑ 12.33-ori (inhibarea

CYP3A/transportori eflux)

Lopinavir: ↔

Sofosbuvir/velpatasvir/ Concentrațiile serice ale Nu se recomandă administrarea voxilaprevir sofosbuvirului, concomitentă de Lopinavir/Ritonavir velpatasvirului și Accord și voxilaprevirului pot fi sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

crescute din cauza inhibării glicoproteinei P, a BCRP și a OATP1B1/3 de către lopinavir/ritonavir. Totuși, numai creșterea expunerii la voxilaprevir este considerată ca având relevanță clinică.

Inhibitori ai proteazei VHC

Simeprevir 200 mg Simeprevir: ASC: ↑ de Nu se recomandă administrarea zilnic (ritonavir 100 mg 7,2 ori Cmax: ↑ de 4,7 concomitentă de

BID) ori Lopinavir/Ritonavir Accord și

Cmin: ↑ de 14,4 ori simeprevir.

Preparate din plante

Sunătoare Lopinavir: Preparatele din plante medicinale (Hypericum perforatum) Concentraţiile plasmatice care conţin sunătoare nu trebuie pot să scadă ca urmare a asociate cu lopinavir şi ritonavir.

inhibării CYP3A de către Dacă un pacient utilizează deja preparatele din plante sunătoare, administrarea acesteia medicinale care conţin trebuie întreruptă şi, dacă este sunătoare. posibil, se verifică încărcătura virală. Concentraţiile plasmatice de lopinavir şi ritonavir pot să crească după întreruperea administrării preparatelor conţinând sunătoare.

Este posibil ca doza de

Lopinavir/Ritonavir Accord să necesite ajustare. Efectul inductor poate persista cel puţin 2 săptămâni după oprirea tratamentului cu sunătoare (vezi pct. 4.3). Prin urmare, tratamentul cu

Lopinavir/Ritonavir Accord poate fi început în condiţii de siguranţă la 2 săptămâni după oprirea utilizării sunătoarei.

Ciclosporină, sirolimus Ciclosporină, sirolimus Se recomandă monitorizarea mai (rapamicină) şi tacrolimus (rapamicină), tacrolimus: frecventă a concentraţiilor

Concentraţiile plasmatice terapeutice, până când pot fi crescute ca urmare a concentraţiile plasmatice ale acestor inhibării CYP3A de către medicamente se stabilizează.

Lopinavir/Ritonavir

Accord.

Medicamente hipolipidemiante

Lovastatină şi simvastatină Lovastatină, simvastatină: Deoarece concentraţiile plasmatice

Creştere marcată a crescute ale inhibitorilor de HMG-concentraţiilor plasmatice CoA reductază pot determina ca urmare a inhibării miopatie, inclusiv rabdomioliză,

CYP3A de către asocierea acestor medicamente cu

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Accord este

Accord. contraindicată (vezi pct. 4.3).

Lomitapidă Inhibitorii CYP3A4 cresc Administrarea concomitentă de expunerea la lomitapidă, iar Lopinavir/Ritonavir Accord cu inhibitorii potenți cresc Lomitapidă este contraindicată (vezi expunerea de aproximativ informațiile privind prescrierea pentru 27 de ori. Din cauza lomitapidă) inhibării CYP3A de către (vezi pct. 4.3).

lopinavir/ritonavir, se preconizează că concentrațiile de lomitapidă vor crește.

Atorvastatină Atorvastatină: Nu se recomandă asocierea

ASC: ↑ 5,9 ori Lopinavir/Ritonavir Accord cu

Cmax: ↑ 4,7 ori atorvastatină. Dacă se consideră

Ca urmare a inhibării strict necesară utilizarea

CYP3A de către atorvastatinei, trebuie să se lopinavir/ritonavir administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină cu monitorizarea atentă a siguranţei (vezi pct. 4.4).

Rosuvastatină, 20 mg QD Rosuvastatină De asemenea, este necesară

ASC: ↑ 2 ori precauţie şi trebuie luată în

Cmax: ↑ 5 ori considerare reducerea dozei, dacă

Deşi rosuvastatina este se administrează metabolizată în proporţie Lopinavir/Ritonavir Accord mică de CYP3A4, s-a concomitent cu rosuvastatină (vezi observat o creştere a pct. 4.4).

concentraţiilor plasmatice ale acesteia. Mecanismul acestei interacţiuni se poate datora inhibării proteinelor transportoare.

Fluvastatină sau Fluvastatină sau Dacă este indicat tratamentul cu un pravastatină pravastatină: inhibitor de HMG-CoA reductază,

Nu se anticipează se recomandă administrarea de interacţiuni relevante fluvastatină sau pravastatină (vezi clinic. pct. 4.5).

Pravastatina nu este metabolizată de CYP450.

Fluvastatina este parţial metabolizată de CYP2C9.

Opioide

Buprenorfină, 16 mg QD Buprenorfină: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Metadonă Metadonă: Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de metadonă.

Etinilestradiol Etinilestradiol: În cazul administrării concomitente de Lopinavir/ritonavir Accord cu contraceptive care conţin etinilestradiol (indiferent de forma de prezentare a contraceptivului, de exemplu cu administrare orală sau sub formă de plasture), trebuie utilizate metode suplimentare de contracepţie.

Medicamente care ajută la renunţarea la fumat

Bupropionă Buproprionă şi metabolitul Dacă este absolut necesară său activ, administrarea concomitentă de hidroxibupropiona: lopinavir/ritonavir cu bupropionă,

ASC şi Cmax ~50% aceasta trebuie făcută cu monitorizarea clinică atentă în ceea

Acest efect se poate datora ce priveşte eficacitatea bupropionei, inducerii metabolizării fără depăşirea dozei recomandate, bupropionei. în pofida efectului inductor observat.

Tratament de substituție a hormonilor tiroidieni

Levotiroxină După punerea pe piață, s-au La pacienții tratați cu raportat cazuri care au indicat levotiroxină, trebuie să se o posibilă interacțiunie dintre monitorizeze hormonul medicamentele care conțin stimulator tiroidian (TSH) cel ritonavir și levotiroxină. puțin în prima lună după începerea și/sau întreruperea tratamentului cu lopinavir/ritonavir.

Medicamente vasodilatatoare

Bosentan Lopinavir/ritonavir: Este necesară prudenţă atunci când

Concentraţiile plasmatice se administrează de lopinavir/ritonavir pot să Lopinavir/Ritonavir Accord scadă ca urmare a inducţiei împreună cu bosentan.

CYP3A4 de către bosentan. Atunci când Lopinavir/ritonavir Accord se administrează

Bosentan: concomitent cu bosentan, trebuie

ASC: ↑ 5 ori controlată eficacitatea tratamentului

Cmax: ↑ 6 ori pentru HIV şi pacienţii trebuie

Iniţial, Cmin a bosentanului: monitorizaţi atent pentru ↑ de aproximativ 48 ori. identificarea efectelor toxice

Ca urmare a inhibării asociate bosentanului, mai ales în

CYP3A4 de către prima săptămână de administrare lopinavir/ritonavir. concomitentă.

Rigociguat Concentrațiile serice pot fi Nu se recomandă administrarea crescută din cauza CYP3A concomitentă de riociguat și și Inhibarea P-gp de către Lopinavir/Ritonavir Accord (vezi lopinavir/ritonavir pct. 4.4 și consultați rezumatul caracteristicilor produsului pentru riociguat).

Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între

Lopinavir/Ritonavir Accord şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau fluconazol.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou-născut, pentru a stabili siguranţa pentru făt, trebuie luate în considerare studiile efectuate la animale precum şi experienţa clinică la gravide.

Lopinavir/ ritonavir a fost evaluat la peste 3000 de femei în timpul sarcinii, inclusiv la peste 1000 în timpul primului trimestru.

În supravegherea după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor, iniţiat în ianuarie 1989, la un număr de peste 1000 femei expuse la lopinavir/ritonavi în timpul primului trimestru de sarcină nu s-a observat un risc crescut de apariţie a defectelor la naştere după expunere. Prevalenţa defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este comparabilă cu prevalenţa observată la populaţia generală.

Nu s-a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere sugestivă pentru o etiologie comună.

Studiile efectuate la animale au indicat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor limitate menţionate, este puţin probabil un risc malformativ la om.

În studiile la şobolan s-a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest medicament se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în niciun caz, pentru a evita transmiterea HIV.

Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date privind efectul lopinavir/ritonavir asupra fertilităţii la om.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că a fost raportată greaţă în timpul tratamentului cu

Lopinavir/Ritonavir Accord (vezi pct. 4.8).

Siguranţa lopinavir/ritonavir a fost studiată în studii clinice de fază II-IV la care au participat peste 2600 pacienţi, dintre care la peste 700 s-a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4 comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveşte inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în unele studii, lopinavir/ritonavir a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu lopinavir/ritonavir în timpul studiilor clinice au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie. Riscul de diaree poate fi mai mare în cazul administrării unei doze zilnice unice de lopinavir/ritonavir. Diareea, greaţa şi vărsăturile pot să apară la începutul tratamentului, în timp ce hipertrigliceridemia şi hipercolesterolemia pot să apară mai târziu. În studiile clinice de fază II-IV, reacţiile adverse legate de tratament au dus la retragerea prematură din studiu la 7% dintre subiecţi.

Este important de reţinut faptul că s-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ ritonavir, inclusiv la cei care au prezentat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul tratamentului cu lopinavir/ritonavir s-au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct 4.4).

Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, la adulţi, adolescenţi şi copii:

Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include toate evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea cauzalităţii individuale. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:

foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100) şi rare (≥1/10000 și < 1/1000)

Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă, la pacienţi adulţi

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Frecvenţă Reacţii adverse organe

Infecţii şi infestări Foarte Infecţii ale tractului respirator superior frecvente

Frecvente Infecţii ale tractului respirator inferior, infecţii cutanate inclusiv celulită, foliculită şi furuncul

Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Anemie, leucopenie, neutropenie, limfadenopatie

Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi angioedem Sindrom inflamator de reconstituire

Mai puţin imună frecvente

Tulburări endocrine Mai puţin Hipogonadism frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Modificări ale glicemiei inclusiv diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, scădere ponderală, scădere a apetitului alimentar

Mai puţin Creştere ponderală, creştere a apetitului frecvente alimentar

Tulburări psihice Frecvente Anxietate

Mai puţin Coşmaruri, scădere a libidoului frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie (inclusiv neuropatie periferică), ameţeli, insomnie

Mai puţin Accident vascular cerebral, convulsii, frecvente disgeuzie, ageuzie, tremor

Tulburări oculare Mai puţin Tulburări de vedere frecvente

Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin Tinitus, vertij frecvente

Tulburări cardiace Mai puţin Ateroscleroză manifestată prin infarct frecvente miocardic, bloc atrioventricular, insuficienţă tricuspidiană

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială

Mai puţin Tromboză venoasă profundă frecvente

Tulburări gastro-intestinale Foarte Diaree, greaţă frecvente

Frecvente Pancreatită1, vărsături, boală de reflux gastroesofagian, gastroenterită şi colită, dureri abdominale (regiunea superioară şi inferioară), distensie abdominală, dispepsie, hemoroizi, flatulenţă Hemoragie gastrointestinală, inclusiv ulcer gastro-duodenal, duodenită, gastrită şi rectoragie, stomatită şi ulceraţii bucale, incontinenţă fecală, constipaţie, xerostomie

Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi GGT

Mai puţin Icter, Steatoză hepatică, hepatomegalie, frecvente colangită, hiperbilirubinemie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Frecvente erupţie cutanată tranzitorie inclusiv subcutanat erupţie cutanată maculopapulară, dermatită/erupţie cutanată inclusiv eczemă şi dermatită seboreică, transpiraţii nocturne, prurit Alopecie, capilarită, vasculită

Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson, eritem

Rare polimorf

Tulburări musculo-scheletice şi ale Frecvente Mialgie, durere musculară şi osoasă ţesutului conjuctiv inclusiv artralgie şi dorsalgie, tulburări musculare cum sunt slăbiciune musculară şi spasme muculare

Mai puţin Rabdomioliză, osteonecroză frecvente

Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin Scădere a clearance-ului creatininei, frecvente nefrită, hematurie

Cu frecvență Nefrolitiază necunoscută

Tulburări ale aparatului genital şi ale Frecvente Disfuncţie erectilă, tulburări menstruale - sânului amenoree, menoragie

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Fatigabilitate incluzând astenie locului de administrare 1 Vezi pct. 4.4: pancreatită şi lipide

La pacienţii care au utilizat concomitent ritonavir şi propionat de fluticazonă pe cale intranazală sau inhalatorie s-a raport sindrom Cushing; acest sindrom poate să apară şi în cazul administrării altor corticosteroizi metabolizaţi de către izoenzima CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază, s-au raportat creşteri ale creatinfosfochinazei (CPK), mialgie, miozită şi, rar, rabdomioliză.

În timpul tratamentului antiretroviral, pot să crească greutatea şi valorile lipidelor sanguine şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat, de asemenea, boli autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul de apariție raportat este variabil și boala poate să apară la mai multe luni după inițierea tratamentului (vezi pct 4.4).

S-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc în general cunoscuţi, cu boală HIV avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC).

Frecvenţa cu care apare această reacţie este necunoscută (vezi pct. 4.4).

La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel observat la adulţi (vezi

Tabelul de la pct. b).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Până în prezent, la om există experienţă limitată privind supradozajul acut cu lopinavir/ritonavir.

Reacţiile adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La şoarece, şobolan şi câine s-au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie, emaciere, deshidratare şi tremor.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu Lopinavir/Ritonavir Accord. Tratamentul supradozajului cu Lopinavir/Ritonavir Accord constă în măsuri generale de susţinere, care includ monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa activă neabsorbită se elimină prin provocarea emezei sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru îndepărtarea substanţei active neabsorbite se poate administra cărbune activat. Deoarece lopinavir/ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu

HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR10

Mecanism de acţiune: lopinavirul este responsabil de activitatea antivirală a Lopinavir/Ritonavir

Accord. Lopinavirul este un inhibitor al proteazelor HIV-1 şi HIV-2. Inhibarea proteazei HIV previne scindarea poliproteinei gag-pol şi are drept rezultat producerea de particule virale imature, neinfecţioase.

Efecte asupra electrocardiogramei: Într-un studiu randomizat încrucişat, controlat cu placebo şi activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) la 39 adulţi sănătoşi, intervalul QTcF a fost evaluat prin 10 măsurători, timp de peste 12 ore, în ziua 3. Valoarea maximă a diferenţei medii (limita superioară a intervalului de încredere 95%) a intervalului QTcF faţă de grupul cu placebo a fost de 3,6 (6,3) în grupul la care s-au administrat lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi, respectiv 13,1 (15,8) în grupul la care s-a administrat o doză de lopinavir/ritonvir (LPR/r) superioară celei terapeutice, de 800/200 mg de două ori pe zi. Prelungirea intervalului QRS de la 6 ms la 9,5 ms indusă de doza mare de lopinavir/ritonavir (800/200 mg de două ori pe zi) contribuie la prelungirea intervalului QT. La starea de echilibru, cele două regimuri au determinat în ziua 3 expuneri de aproximativ 1,5, respectiv de 3 ori mai mari faţă de cele observate în cazul administrării de lopinavir/ritonavir la dozele recomandate o dată pe zi sau de două ori pe zi. Niciun subiect nu a avut o creştere a intervalului QTcF de 60 ms faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, de 500 ms.

În cadrul aceluiaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir a fost observată de asemenea o prelungire moderată a intervalului PR. Variaţiile medii faţă de valoarea iniţială a intervalului PR au fost cuprinse între 11,6 ms şi 24,4 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei. Intervalul PR maxim a fost de 286 ms şi nu a fost observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).

Activitatea antivirală in vitro a lopinavirului împotriva tulpinilor HIV de laborator şi clinice a fost evaluată pe liniile celulare limfoblastice infectate acut, respectiv pe limfocitele din sângele periferic.

În absenţa serului uman, valoarea medie CI50 a lopinavirului împotriva a cinci tulpini de laborator de

HIV-1 diferite, a fost de 19 nM. În absenţa şi în prezenţa serului uman 50%, valoarea medie CI50 a lopinavirului împotriva HIV-1HIB pe celule MT4 a fost de 17 nM, respectiv 102 nM. În absenţa serului uman, valoarea medie CI50 a lopinavirului a fost de 6.5 nM faţă de câteva tulpini clinice de HIV-1.

S-au selectat tulpini HIV-1 cu sensibilitate scăzută la lopinavir in vitro. In vitro, s-au efectuat treceri seriate ale HIV-1 cu lopinavir în monoterapie şi cu lopinavir plus ritonavir, în proporţii corespunzătoare celor observate pentru intervalele de concentraţii plasmatice realizate prin tratamentul cu lopinavir/ritonavir. Analizele fenotipice şi genotipice ale virusurilor selectate în urma acestor treceri seriate sugerează că prezenţa ritonavirului, în aceste raporturi de concentraţie, nu are o influenţă măsurabilă asupra selecţiei virusurilor rezistente la lopinavir.

În general, caracteristicile in vitro ale rezistenţei fenotipice încrucişate între lopinavir şi alţi inhibitori de protează sugerează că sensibilitatea scăzută la lopinavir se corelează strâns cu sensibilitatea scăzută la ritonavir şi indinavir, dar nu şi cu sensibilitatea scăzută la amprenavir, saquinavir şi nelfinavir.

Analiza rezistenţei la pacienţii netrataţi anterior cu medicamente ARV:

În studiile clinice în care s-a analizat un număr limitat de tulpini virale, nu s-a observat selectarea rezistenţei la lopinavir la pacienţii netrataţi anterior, care nu au avut rezistenţă semnificativă la inhibitori de protează la iniţierea tratamentului. Vezi în continuare descrierea detaliată a studiilor clinice.

Analiza rezistenţei la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează (IP):

În cadrul a două studii de fază II şi al unui studiu de fază III, selectarea rezistenţei la lopinavir la pacienţii cu lipsa răspunsului terapeutic anterior la inhibitorii de protează s-a caracterizat prin analizarea tulpinilor longitudinale provenite de la 19 subiecţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, care au prezentat supresie virală incompletă sau recădere ulterioară la răspunsul iniţial la lopinavir/ritonavir şi care au demonstrat rezistenţă crescută in vitro între momentul iniţial şi recădere (definită prin apariţia de noi mutaţii sau o modificare de 2 ori a susceptibilităţii fenotipice la lopinavir). Creşterea rezistenţei a fost cel mai frecventă la pacienţii ale căror tulpini virale iniţiale au avut câteva mutaţii asociate inhibitorilor de protează, dar o scădere a susceptibilităţii la lopinavir în faza iniţială, mai mică de 40 ori. Mutaţiile V82A, I54V şi M46I au apărut cel mai frecvent. Au fost observate de asemenea mutaţiile L33F, I50V şi V32I combinată cu I47V/A. 19 tulpini virale izolate au demonstrat o creştere de 4,3 ori a CI50 comparativ cu tulpinile iniţiale (de 6,2 - 43 ori, comparativ cu virusul de tip sălbatic).

Corelaţii genotipice ale sensibilităţii fenotipice reduse la lopinavir la virusurile selectate de alţi inhibitori de protează. Activitatea antivirală a lopinavirului a fost evaluată in vitro împotriva a 112 tulpini clinice obţinute de la pacienţi cu absenţa răspunsului terapeutic la unul sau mai mulţi inhibitori de protează. În cadrul acestui set, următoarele mutaţii ale proteazei HIV au fost asociate cu sensibilitate redusă in vitro la lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P,

A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V şi L90M. Valoarea mediană CE50 a lopinavirului împotriva tulpinilor cu 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 şi 8 - 10 mutaţii la poziţiile de mai sus ale aminoacizilor, a fost de 0,8, 2,7, 13,5 şi 44,0 ori mai mare decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. Cele 16 virusuri care au avut modificări de peste 20 ori mai mari ale sensibilităţii, au prezentat mutaţii la poziţiile 10, 54, 63 plus 82 şi/sau 84. În plus, acestea au prezentat o medie de 3 mutaţii la poziţiile aminoacizilor 20, 24, 46, 53, 71 şi 90. În plus faţă de mutaţiile descrise mai sus, au fost observate mutaţiile V32I şi I47A ale tulpinilor de recădere cu reducerea susceptabilităţii la lopinavir la pacienţii care au utilizat tratament cu lopinavir/ritonavir şi au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează şi au fost observate mutaţiile

I47A şi L76V în tulpinile de recădere cu reducerea sensibilităţii la lopinavir la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu lopinavir/ritonavir.

Concluziile privind relevanţa apariţiei mutaţiilor specifice sau a tipului mutaţional se pot modifica în funcţie de datele suplimentare şi de aceea se recomandă consultarea sistemului curent de interpretare a rezultatelor testelor de evaluare a rezistenţei.

Activitatea antivirală a lopinavir /ritonavir la pacienţii care nu au răspuns la tratamentul cu inhibitori de protează: la 56 pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu diferiţi inhibitori de protează, a fost studiată semnificaţia clinică a sensibilităţii reduse la lopinavir in vitro, prin evaluarea răspunsului viral la tratamentul cu lopinavir /ritonavir, cu respectarea genotipului şi fenotipului viral iniţial. CE50 a lopinavirului împotriva a 56 tulpini virale iniţiale a fost de 0,6-96 ori mai mare decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. După 48 săptămâni de tratament cu lopinavir/ritonavir, efavirenz şi inhibitori de revers transcriptază nucleozidică, s-au observat ≤ 400 copii/ml ARN HIV în plasmă la 93% (25/27), 73% (11/15), şi 25% (2/8) dintre pacienţii care au prezentat o reducere a sensibilităţii la lopinavir <10 ori, între 10 - 40 ori şi > 40 ori faţă de valoarea iniţială. În plus, răspunsul viral a fost observat la 91% (21/23), 71% (15/21) şi 33% (2/6) dintre pacienţii cu 0-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii ale proteazei HIV asociate cu reducerea sensibilităţii in vitro la lopinavir. Deoarece aceşti pacienţi nu au fost expuşi anterior la lopinavir/ritonavir sau la efavirenz, o parte din răspuns poate fi atribuită activităţii antivirale a efavirenzului, în special la pacienţii infectaţi cu un virus cu rezistenţă semnificativă la lopinavir. Studiul nu a inclus un grup de control cu pacienţi la care să nu se administreze lopinavir/ritonavir.

Rezistenţă încrucişată: Activitatea altor inhibitori de protează asupra tulpinilor care au dezvoltat rezistenţă crescută la lopinavir după tratamentul cu lopinavir/ritonavir la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează: În 3 studii de fază II şi unul de fază III efectuate cu lopinavir/ritonavir la pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, prezenţa rezistenţei încrucişate la alţi inhibitori de protează a fost analizată la 18 tulpini de recădere care au demonstrat evoluţia rezistenţei la lopinavir

Valoarea mediană a CI50 a lopinavirului pentru aceste 18 tulpini la momentul iniţial şi la recădere a fost de 6,9 şi respectiv de 63 ori mai mari comparativ cu tipul sălbatic de virus. În general, tulpinile de recădere fie au menţinut (dacă prezentau rezistenţă încrucişată la momentul iniţial), fie au dezvoltat rezistenţă încrucişată semnificativă la indinavir, saquinavir şi atazanavir. A fost observată o scădere moderată a activităţii amprenavirului, cu o creştere mediană a CI50 cuprinsă între 3,7 şi 8 ori pentru tulpinile virale la momentul iniţial şi, respectiv, la recădere. Tulpinile au menţinut susceptibilitatea la tipranavir cu o creştere medie a CI50 a tulpinilor la momentul iniţial şi la recădere, de 1,9 şi, respectiv, de 1,8 ori, comparativ cu tipul sălbatic de virus. Pentru informaţii suplimentare privind utilizarea tipranavirului în tratamentul infecţiei cu HIV-1 rezistent la lopinavir, inclusiv indicatorii răspunsului genotipic, vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Aptivus.

Efectele lopinavir/ritonavir (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) asupra markerilor biologici (valorile plasmatice ale ARN HIV şi numărul de celule T CD4+) au fost investigate în studii controlate cu lopinavir/ritonavir pe o durată de 48 până la 360 săptămâni.

Pacienţi fără tratament antiretroviral anterior

Studiul M98-863 a fost un studiu randomizat, dublu-orb efectuat la 653 pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, la care s-a administrat lopinavir/ritonavir (400/100 mg de două ori pe zi) comparativ cu nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) plus stavudină şi lamivudină. numărul mediu iniţial de celule T CD4+ a fost de 259 celule/mm3 (interval cuprins între: 2 şi 949 celule/ mm3) iar valoarea medie a ARN HIV-1 la momentul iniţial a fost de 4,9 log10 copii/ml (interval cuprins între: 2,6 şi 6,8 log10 copii/ml).

Tabelul 1

Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-863 Lopinavir/Ritonavir (N=326) Nelfinavir (N=327)

ARN HIV < 400 copii/ml* 75% 63%

ARN HIV < 50 copii/ml*† 67% 52%

Creşterea medie faţă de 207 195 numărul de celule T CD4+ (celule/mm3) la momentul iniţial

*analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice † p < 0,001

O sută treisprezece pacienţi trataţi cu nelfinavir şi 74 pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au avut peste 400 copii/ml ARN HIV în timpul tratamentului între săptămânile 24 şi 96. Dintre aceştia, tulpinile izolate de la 96 subiecţi trataţi cu nelfinavir şi 51 subiecţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au putut fi amplificate pentru testele de rezistenţă. Rezistenţa la nelfinavir, definită prin prezenţa mutaţiilor D30N sau L90M ale proteazei, a fost observată la 41/96 (43%) dintre pacienţi. Rezistenţa la lopinavir, definită prin prezenţa oricăror mutaţii primare sau active ale proteazei (vezi mai sus) a fost observată la 0/51 (0%) dintre pacienţi. Lipsa rezistenţei la lopinavir a fost confirmată de analiza fenotipică.

Studiul M05-730 a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric care a comparat tratamentul cu lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină faţă de tratamentul cu lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină la 664 pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale. Având în vedere interacţiunea farmacocinetică între lopinavir/ritonavir şi tenofovir, rezultatele acestui studiu nu se pot extrapola la tratamentul cu lopinavir/ritonavir administrat cu alte antiretrovirale (vezi pct. 4.5).

Pacienţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 şi au primit 800/200 mg lopinavir/ritonavir o dată pe zi (n=333) sau 400/100 mg lopinavir/ritonavir de două ori pe zi (n=331). Stratificarea ulterioară în cadrul fiecărui grup a fost de 1:1 (comprimate faţă de capsule moi). Pacienţilor li s-au administrat fie comprimate, fie capsule moi timp de 8 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s-au administrat comprimate o dată pe zi sau de două ori pe zi, în perioada de studiu rămasă. Pacienţilor li s-a administrat emtricitabină 200 mg o dată pe zi şi tenofovir DF 300 mg o dată pe zi (echivalent a 245 mg tenofovir disoproxil). Non-inferioritatea, aşa cum a fost definită prin protocol, schema de tratament cu administrare o dată pe zi, comparat cu schema de tratament cu administrare de două ori pe zi a fost demonstrată dacă valoarea inferioară a intervalului de încredere de 95% pentru diferenţa dintre procentul subiecţilor care au răspuns la tratament (o dată pe zi minus de două ori pe zi) a exclus -12% în săptămâna 48. Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 39 ani (interval cuprins între: 19 şi 71); 75% au fost caucazieni şi 78% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T CD4+ a fost de 216 celule/mm3 (interval cuprins între: 20 şi 775 celule/ mm3) iar valoarea medie a ARN HIV-1 la momentul iniţial a fost de 5,0 log10 copii/ml (interval cuprins între:

1,7 şi 7,0 log10 copii/ml).

Tabelul 2

Răspuns virologic la pacienţi înrolaţi în studiu în săptămâna 48 şi săptămâna 96 Săptămâna 48 Săptămâna 96 QD BID Diferenţă QD BID Diferenţă [95% IÎ] [95% IÎ]

CN= Eşec 257/333 251/33,3% 216/333 229/331 -4,3% (77,2%) (75,8%) [-5,1, 7,8] (64,9%) (69,2%) [-11,5, 2,8]

Date observate 257/295 250/280 -2,2% 216/247 229/248 -4,9% (87,1%) (89,3%) [-7,4, 3,1] (87,4%) (92,3%) [-10,2, 0,4]

Creşterea medie faţă de numărul 186 198 238 254 de celule T CD4+ (celule/mm3) la momentul iniţial

Pe durata celor 96 săptămâni de tratament, la 25 pacienţi din grupul QD (o dată pe zi) şi la 26 pacienţi din grupul BID (de două ori pe zi) care nu au avut răspuns virologic complet, au fost disponibile rezultatele analizei genotipice ale tulpinilor virale. În cadrul studiului, în grupul QD, la niciun pacient nu s-a observat rezistenţă la lopinavir, iar în grupul BID, la 1 pacient care a avut rezistenţă importantă la inhibitorii de protează la iniţierea tratamentului, s-a observat în plus rezistenţă la lopinavir.

De asemenea, răspunsul virusologic susţinut la lopinavir/ritonavir (în asociere cu inhibitorii nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază) a fost observat în cadrul unui studiu de mică amploare de fază II (M97-720), pe parcursul unei perioade de tratament de 360 săptămâni. În cadrul acestui studiu, o sută de pacienţi au fost trataţi iniţial cu lopinavir/ritonavir (incluzând 51 pacienţi care au utilizat 400/100 mg de două ori pe zi şi 49 pacienţi care au utilizat fie 200/100 mg de două ori pe zi, fie 400/200 mg de două ori pe zi). Între săptămânile 48 şi 72, toţi pacienţii au fost incluşi în studiul deschis în care s-a administrat lopinavir/ritonavir în doză de 400/100 mg de două ori pe zi. Treizeci şi nouă pacienţi (39%) au întrerupt studiul, incluzând cei 16 (16%) care au întrerupt studiul datorită evenimentelor adverse, dintre acestea, unul a dus la deces. 61 pacienţi au terminat studiul (35 pacienţi au utilizat doza recomandată de 400/100 mg de două ori pe zi pe tot parcursul studiului).

Tabelul 3

Rezultate în săptămâna 360: Studiul M97-720 Lopinavir/Ritonavir (N=100)

ARN HIV < 400 copii/ml 61%

ARN HIV < 50 copii/ml 59%

Creşterea medie faţă de numărul de celule T CD4+ 501 (celule/mm3) la momentul iniţial

Pe parcursul celor 360 săptămâni de tratament, analiza genotipică a tulpinilor virale a fost efectuată cu succes la 19 din cei 28 pacienţi cu peste 400 copii/ml ARN HIV confirmat şi nu a pus în evidenţă mutaţii primare sau active ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 şi 90) sau rezistenţă fenotipică pentru inhibitorii de protează.

Studiul M06-802 a fost un studiu deschis, randomizat, care a comparat siguranţa, tolerabilitatea şi efectul antiretroviral ale lopinavir/ritonavir comprimate administrat o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir comprimate administrat de două ori pe zi la 599 subiecţi cu încărcătură virală detectabilă pe parcursul tratamentului antiretroviral. Pacienţii nu au utilizat anterior tratament cu lopinavir/ritonavir. Aceştia au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 pentru a li se administra fie lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi (n=300), fie lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi (n=299). Pacienţilor li s-au administrat cel puţin doi inhibitori de nucleozid/nucleotid transcriptază selectaţi de către investigator. Pacienţii înrolaţi au fost expuşi anterior moderat la IP, mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au utilizat niciodată anterior tratament cu IP şi aproximativ 80% dintre pacienţi au avut tulpini virale cu mai puţin de 3 mutaţii la IP. Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 41 ani (interval cuprins între: 21 şi 73); 51% au fost caucazieni şi 66% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T CD4+ a fost de 254 celule/mm3 (interval cuprins între: 4 şi 952 celule/ mm3) iar valoarea medie a ARN HIV-1 la momentul iniţial a fost de 4,3 log10 copii/ml (interval cuprins între: 1,7 şi 6,6 log10 copii/ml). Aproximativ 85% dintre pacienţi au avut încărcătura virală <100000 copii/ml.

Tabelul 4

Răspuns virologic la subiecţii înrolaţi în studiu în săptămâna 48 în studiul 802 QD BID Diferenţă [95% IÎ]

CN= Eşec 171/300 161/299 3,2% (57%) (53,8%) [-4,8%, 11,1%]

Date observate 171/225 161/223 3,8% (76,0%) (72,2%) [-4,3%, 11,9%]

Creşterea medie faţă de numărul de 135 122 celule T CD4+ (celule/mm3) la momentul iniţial

Pe durata celor 48 săptămâni de tratament, la 75 pacienţi din grupul QD (o dată pe zi) şi la 75 pacienţi din grupul BID (de două ori pe zi) care au avut răspuns virologic incomplet, au fost disponibile rezultatele analizei genotipice ale tulpinilor virale. La 6/75 (8%) pacienţi din grupul QD, şi la 12/77 (16%) pacienţi din grupul BID s-au observat mutaţii primare noi ale proteazei (codoni în poziţiile 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90).

Administrare la copii şi adolescenţi

M98-940 a fost un studiu deschis, în care s-a utilizat forma farmaceutică lichidă de lopinavir/ritonavir la 100 copii şi adolescenţi, netrataţi anterior (44%) şi trataţi anterior (56%) cu antiretrovirale. Niciun pacient nu a fost tratat anterior cu inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei. Pacienţii au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra fie 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir pe m², fie 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m². De asemenea, la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale s-au administrat inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei. La pacienţii trataţi anterior s-a administrat nevirapină plus cel mult doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază. La fiecare pacient au fost evaluate profilurile de siguranţă, eficacitate şi farmacocinetice ale celor două regimuri terapeutice, după 3 săptămâni de tratament.

Ulterior, toţi pacienţii au continuat tratamentul cu o doză de 300/75 mg pe m². Vârsta medie a pacienţilor a fost de 5 ani (interval cuprins între 6 luni-12 ani), 14 pacienţi având vârsta sub 2 ani şi 6 pacienţi având vârsta de un an sau mai puţin. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T

CD4+ a fost de 838 şi 952 celule/ mm3) iar valoarea medie a ARN HIV-1 la momentul iniţial a fost de 4,7 log10 copii/ml.

Tabelul 5

Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-940 Pacienţi netrataţi anterior cu Pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale (N=44) antiretrovirale (N=56)

ARN HIV < 400 copii/ml 84% 75%

Creşterea medie faţă de 404 284 numărul de celule T CD4+ (celule/mm3) la momentul iniţial

KONCERT/PENTA 18 este un studiu multicentric prospectiv, randomizat, deschis care a evaluat profilul farmacocinetic, eficacitatea și siguranța administrării de două ori pe zi comparativ cu administrarea o dată pe zi a dozei de lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimate, în funcţie de greutate, ca parte componentă a tratamentului antiretroviral combinat (TARC) la copii infectaţi HIV-1 cu supresie a încărcăturii virale (n = 173). Copiii şi adolescenţii au fost eligibili atunci când au avut vârsta < 18 ani, greutatea ≥ 15 kg, au primit TARC care a inclus lopinavir/ritonavir, au avut acid ribonucleic (ARN) a HIV-1 < 50 copii/ml timp de cel puțin 24 săptămâni și au putut înghiți comprimate. În săptămâna 48, eficacitatea și siguranța lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimate de două ori pe zi la copii şi adolescenţi (n = 87) au fost în concordanță cu concluziile privind eficacitatea și siguranța observate în studiile precedente la adulți și la copii şi adolescenţi la care s-a utilizat lopinavir/ritonavir două ori pe zi. Procentul pacienților cu eșec virologic confirmat > 50 copii/ml în timpul a 48 săptămâni de urmărire a fost mai mare la pacienţii copii și adolescenți cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir comprimate o dată pe zi (12%), decât la pacienții cărora li s-a administrat tratamentul de două ori pe zi (8%, p = 0,19), în principal ca urmare a scăderii aderenţei în grupul cu o singură administrare pe zi. Datele de eficacitate care favorizează tratamentul de două ori pe zi sunt întărite de parametrii farmacocinetici distinctivi care favorizează semnificativ tratamentul de două ori pe zi (vezi pct. 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale lopinavirului administrat concomitent cu ritonavir au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; nu s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Lopinavirul este metabolizat complet de CYP3A. Ritonavirul inhibă metabolizarea lopinavirului, crescând astfel concentraţia plasmatică a lopinavirului. În cadrul studiilor la pacienţii infectaţi cu HIV, administrarea lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi a realizat o valoare medie a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de lopinavir de 15-20 ori mai mare decât cele realizate de ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV. Concentraţiile plasmatice ale ritonavirului au fost mai mici decât 7% dintre cele obţinute prin administrarea de ritonavir 600 mg de două ori pe zi. CE50 antivirală in vitro a lopinavirului a fost de aproximativ 10 ori mai mică decât cea a ritonavirului. Ca urmare, activitatea antivirală a lopinaviuluir şi ritonavirului se datorează lopinavirului.

Absorbţie: Administrarea repetată a dozelor de 400/100 mg lopinavir şi ritonavir de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, fără restricţie de alimente, a realizat la aproximativ 4 ore după administrare, o valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime ± DS pentru lopinavir (Cmax) de 12,3 ± 5,4 μg/ml

Concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 8,1 ± 5,7 μg/ml. ASC a lopinavirului în intervalul de 12 ore între doze a fost în medie de 113,2 ± 60,5 μg*oră/ml. La om, biodisponibilitatea absolută a lopinavirului în combinaţie cu ritonavirul nu a fost stabilită.

Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală: Administrarea unei doze unice de 400/100 mg lopinavir/ritonavir comprimate împreună cu o masă bogată în lipide (872 kcal, 56% provenite din grăsimi) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar nu s-a asociat cu modificări semnificative ale Cmax şi ale ASCinf. Prin urmare, comprimatele de lopinavir/ritonavir pot fi administrate cu sau fără alimente. De asemenea, s-a dovedit că lopinavir/ritonavir comprimate prezintă o variabilitate farmacocinetică mai mică în toate condiţiile de alimentaţie comparativ cu lopinavir/ritonavir capsule moi.

Distribuţie: La starea de echilibru, lopinavirul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98-99%. Lopinavirul se leagă atât de alfa-1 glicoproteina acidă (AGA) cât şi de albumină, totuşi, cu o afinitate mai mare pentru AGA. La starea de echilibru, legarea lopinavirului de proteine rămâne constantă în intervalul concentraţiilor realizate după administrarea de lopinavir şi ritonavir în doză de 400/100 mg de două ori pe zi şi este similară atât pentru subiecţii sănătoşi, cât şi pentru cei infectaţi cu HIV.

Metabolizare: Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani indică faptul că lopinavirul este supus în principal metabolizării oxidative. Lopinavirul este metabolizat în proporţie mare de sistemul enzimatic al citocromului P450 din ficat, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A. Ritonavirul este un inhibitor puternic al CYP3A, inhibând metabolizarea lopinavirului şi crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. Un studiu cu lopinavir 14C efectuat la om a arătat că 89% din radioactivitatea plasmatică după administrarea unei doze unice de Lopinavir şi Ritonavir 400/100 mg s-a datorat substanţei active de origine. La om, s-au identificat cel puţin 13 metaboliţi oxidativi ai lopinavirului. Perechile epimerice 4-oxo şi 4- hidroxi sunt metaboliţii majori cu activitate antivirală, dar reprezintă numai cantităţi foarte mici din radioactivitatea plasmatică totală. Ritonavirul a demonstrat faptul că induce enzime metabolice, determinând inducţia propriei sale metabolizări şi probabil a metabolizării lopinavirului.

În timpul administrării repetate, concentraţiile dinaintea dozei următoare de lopinavir scad treptat, realizând concentraţii stabile după aproximativ 10 zile până la 2 săptămâni.

Eliminare: După o doză de 14C-lopinavir /ritonavir de 400/100 mg, aproximativ 10,4 ± 2,3% şi 82,6 ± 2,5% din cantitatea de 14C-lopinavir poate fi regăsită în urină, respectiv în materiile fecale.

Aproximativ 2,2% şi 19,8% din doza administrată se elimină prin urină, respectiv materii fecale sub formă de lopinavir nemodificat. După administrări repetate, mai puţin de 3% din doza de lopinavir se excretă sub formă nemodificată prin urină. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică al lopinavirului (concentraţia maximă - concentraţia dinaintea dozei următoare), pentru un interval dintre doze de 12 ore, este în medie de 5-6 ore şi clearance-ul aparent al lopinavirului după administrare orală (CL/F) este de 6-7 l/oră.

Doza o dată pe zi: a fost evaluată farmacocinetica lopinavir/ritonavir, doza administrată o dată pe zi, la pacienţii infectaţi cu HIV care nu au primit anterior tratament antiretroviral. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg a fost administrat în asociere cu emtricitabină 200 mg şi tenofovir DF 300 mg ca parte a tratamentului administrat o dată pe zi. Doze repetate de 800/200 mg lopinavir şi ritonavirg o dată pe zi timp de 2 săptămâni fără restricţie de alimente (n=16) au avut ca rezultat la 6 ore după admnistrare, o medie ± DS a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a lopinavirului de 14,8 ± 3,5 μg/ml Concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 5,5 ± 5,4 μg/ml. ASC a lopinavirului în intervalul de 24 ore între doze a fost în medie de 206,5 ± 89,7 μg·oră/ml.

Comparativ cu tratamentul de două ori pe zi, tratamentul o dată pe zi se asociază cu scăderea valorilor

Cmin/Cmax cu aproximativ 50%.

Există date limitate de farmacocinetică la copiii cu vârsta sub 2 ani. Farmacocinetica dozelor de lopinavir/ritonavir soluţie orală de 300/75 mg şi m2 de două ori pe zi şi de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi a fost studiată la un număr total de 53 copii, cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. ASC medie la starea de echilibru pentru lopinavir, Cmax, şi Cmin au fost de 72,6 ± 31,1 μg*oră/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml şi 3,4 ± 2,1 μg/ml, respectiv după doza de lopinavir/ritonavir soluţie orală de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi fară nevirapină (n=12) şi au fost de 85,8 ± 36,9 μg·oră/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml şi 3,6 ± 3,5 μg/ml, respectiv după doza de de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină (n=12). Regimul de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi fără nevirapina şi cel de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină au determinat concentraţii plasmatice de lopinavir asemănatoare cu cele obţinute la pacienţii adulţi cu un regim de 400/100 mg de două ori pe zi fără nevirapină.

Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la persoanele în vârstă. La pacienţii adulţi nu s-a observat nicio diferenţă farmacocinetică legată de vârstă sau de sex. Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice în funcţie de rasă.

Într-un studiu deschis privind farmacocinetica, 12 gravide infectate cu HIV care aveau mai puţin de 20 săptămâni de sarcină care primeau tratament antiretroviral combinat au primit inițial lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (două comprimate a câte 200 mg/50 mg) de două ori pe zi până la vârsta gestaţională de 30 săptămâni. La vârsta gestaţională de 30 săptămâni, doza a fost crescută la 500/125 mg (două comprimate a câte 200 mg/50 mg şi un comprimat a 100 mg/25 mg) de două ori pe zi până ce gravidele aveau 2 săptămâni postpartum. Concentraţiile plasmatice ale lopinavir au fost măsurate în patru perioade a câte 12 ore în al doilea trimestru (20-24 săptămâni de sarcină), al treilea trimestru, înainte de creșterea dozei (30 de săptămâni de sarcină), al treilea trimestru după creșterea dozei (32 săptămâni de sarcină) și la 8 săptămâni postpartum. Creșterea dozei nu a dus la o creștere semnificativă a concentrației de lopinavir în plasmă.

Într-un alt studiu deschis privind farmacocinetica, 19 gravide infectate cu HIV au primit în timpul sarcinii lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi ca parte a tratamentului antiretroviral combinat în timpul sarcinii înainte de concepţie. Pentru analiza farmacocinetică a valorilor totale și a valorilor libere ale concentrațiilor plasmatice de lopinavir, au fost colectate o serie de probe de sânge înainte de administrare și la intervale de timp pe parcursul a 12 de ore în trimestrul 2 și trimestrul 3, la naștere și 4-6 săptămâni postpartum (la femeile care au continuat tratamentul după ce au născut).

Datele farmacocinetice la femeile gravide infectate cu HIV-1 care au utilizat lopinavir/ritonavir comprimate 400/100 mg de două ori pe zi, sunt prezentate în tabelul 6 (vezi pct. 4.2).

Media (CV%) parametrilor farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la gravide infectate cu HIV

Parametru

Trimestrul 2 n =17* Trimestrul 3 n =23 Postpartum n = 17** farmacocinetic

ASC0-12 μg*h/ml 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3)

Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)

Cpredoză μg /ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)

* n = 18 pentru Cmax

** n = 16 pentru Cpredoză

Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea, deoarece clearance-ul renal al lopinavirului este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală nu se anticipează o scădere a clearance-lui total.

Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au fost comparaţi cu cei pentru pacienţii infectaţi cu

HIV cu funcţie hepatică normală, în condiţiile administrării de doze repetate de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi. S-a observat o creştere limitată a concentraţiilor totale de lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se anticipează ca acest fapt să aibă relevanţă clinică (vezi pct. 4.2).

Studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la rozătoare şi câine au identificat organe ţintă majore cum sunt ficatul, rinichiul, tiroida, splina şi hematiile circulante. Modificările hepatice au indicat inflamaţie celulară cu degenerare focală. În timp ce expunerea care determină aceste modificări a fost comparabilă sau inferioară expunerii clinice la om, dozele la animale au fost de peste 6 ori mai mari decât doza recomandată clinic. La şoarece a fost evidenţiată o degenerare tubulară renală uşoară la o expunere de cel puţin două ori mai mare decât cea realizată terapeutic la om; rinichiul nu a fost afectat la şobolan şi câine. La şobolan, scăderea tiroxinei plasmatice a determinat o creştere a eliberării

TSH, rezultând hipertrofie celulară foliculară la nivelul glandei tiroide. Aceste modificări au fost reversibile după întreruperea administrării substanţei active şi au lipsit la şoarece şi câine. La şobolan, dar nu şi la şoarece şi câine, s-au observat anizocitoză Coombs negativă şi poikilocitoză. La şobolan, dar nu şi la alte specii, s-a produs mărirea splinei cu histiocitoză. Colesterolul plasmatic a fost crescut la rozătoare, dar nu la câine, în timp ce trigliceridele au fost crescute numai la şoarece.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (HERG) au fost inhibate cu 30% la concentraţia maximă de lopinavir testată, corespunzător unei expuneri totale la lopinavir de 7 ori şi de 15 ori mai mare decât concentraţiile plasmatice libere realizate la om, în cazul administrării dozei maxime terapeutice recomandate. În contrast, concentraţiile plasmatice similare de lopinavir/ritonavir nu au determinat întârziere în repolarizarea fibrelor cardiace Purkinje la câine.

Concentraţiile mai mici de lopinavir/ritonavir nu produc un blocaj semnificativ al canalelor de potasiu (HERG). Studiile privind distribuţia tisulară la şobolan, nu au evidenţiat o retenţie cardiacă semnificativă a substanţei active; ASC la 72 ore la nivelul inimii a fost de aproximativ 50% din ASC plasmatică. Prin urmare, se anticipează ca valorile concentraţiilor de lopinavir la nivelul cordului să nu fie semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice.

La câine s-au observat pe electrocardiogramă unde U proeminente, asociate cu un interval PR prelungit şi bradicardie. S-a presupus că aceste efecte au fost determinate de tulburări electrolitice.

Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date preclinice, cu toate acestea nu trebuie excluse potenţialele efecte cardiace ale acestui medicament la om (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

La şobolan, la doze materne toxice, s-au observat embriofetotoxicitate (pierdere a sarcinii, viabilitate redusă a fătului, scădere a greutăţii fătului, frecvenţă crescută a malformaţiilor scheletice) şi toxicitate în dezvoltarea postnatală (scădere a ratei de supravieţuire a puilor). Expunerea sistemică la lopinavir/ritonavir la doze toxice materne şi la doze toxice asupra dezvoltării a fost mai mică decât expunerea terapeutică la om.

Studiile privind carcinogenitatea pe termen lung cu lopinavir/ritonavir la şoarece au dovedit un potenţial non-genotoxic, mitogen de inducere a tumorilor hepatice, în general considerat a avea o relevanţă mică la om.

Studiile privind carcinogenitatea la şobolan nu au evidenţiat efecte tumorigene. Lopinavir/ritonavirul nu s-a dovedit a avea efect mutagen sau clastogen într-o baterie de teste in vitro şi in vivo care au inclus testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames, testul limfomului la şoarece, testul micronucleilor la şoarece şi testele defectelor cromozomiale pe limfocite umane.

Copovidonă

Laurat de sorbitan

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearilfumarat de sodiu

Hipromeloză (E 464)

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 400

Hidroxipropilceluloză (E 463)

Talc (E 553b)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)

Macrogol 3350

Oxid galben de fer (E 172)

Polisorbat 80 (E 433)

Nu este cazul.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) și blistere PVC-PVdC/Al: 2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) de culoare albă, închise cu capace din propilenă (PP), conținând 2 grame silicagel ca desicant. Fiecare flacon conţine 120 comprimate.

Sunt disponibile două mărimi de ambalaj:

- 1 flacon cu 120 comprimate

- 3 flacoane cu 120 comprimate (360 comprimate)

Ambalaje cu blistere

Sunt disponibile trei mărimi de ambalaj:

- Blistere din PVC-PVdC/Al într-o cutie de carton care conține 60 comprimate filmate.

- Blistere din PVC-PVdC/Al într-o cutie de carton care conține 120 comprimate filmate.

- Blistere din PVC-PVdC/Al într-o cutie de carton care conține 3 x 40 comprimate filmate.

Fiecare pachet conține 3 cutii (120 comprimate).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., ul. Taśmowa 7, Warszawa, 02-677

Polonia

14542/2022/01-05

Data primei autorizări: martie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: iulie 2022

Iulie 2022