LIPOBON 10mg comprimate prospect medicament

Lipobon 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conține ezetimib 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimate de culoare albă până la aproape albă, de formă rotundă, plate și cu muchii ascuțite, marcate cu “E” pe o față și cu ”612” pe cealaltă față. Diametrul comprimatului este de aproximativ 6 mm.

Lipobon administrat în asociere cu un inhibitor de HMG-CoA reductază (statină) este indicat ca tratament asociat dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care monoterapia cu o statină nu a oferit rezultate satisfăcătoare.

Monoterapia cu Lipobon este indicată ca terapie adjuvantă a dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care tratamentul cu statină este considerat neadecvat sau nu este tolerat.

Prevenția evenimentelor cardiovasculare

Lipobon este indicat pentru scăderea riscului evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 5.1) la pacienții cu boală coronariană (BC) și antecedente de sindrom coronarian acut (SCA) atunci când este adăugat la un tratament deja existent cu o statină sau inițiat concomitent cu o statină.

Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)

Lipobon administrat în asociere cu o statină este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu HHoF.

Pacienţilor li se pot administra, de asemenea, alte tratamente asociate (de exemplu LDL-afereză).

Sitosterolemia homozigotă (fitosterolemia)

Lipobon este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu sitosterolemie homozigotă familială.

Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipolipemiantă adecvată, iar aceasta trebuie continuată pe durata tratamentului cu Lipobon.

Doza recomandată este de 1 comprimat Lipobon 10 mg zilnic.

Atunci când terapia cu Lipobon este adăugată la tratamentul cu o statină, aceasta se administrează fie în doza iniţială uzuală recomandată, fie se continuă administrarea statinei la doza cea mai mare stabilită anterior. În acest sens trebuie consultate instrucţiunile cu privire la doze ale statinei respective.

Utilizarea la pacienții cu Boală Coronariană(BC) și Sindrom Coronarian Acut (SCA) în antecedente

Pentru scăderea progresivă a evenimentului cardiovascular la pacienții cu boală coronariană și SCA în antecedente, Lipobon trebuie administrat în asociere cu o statină pentru a obține beneficii cardiovasculare dovedite.

Asocierea cu chelatori de acizi biliari

Administrarea Lipobon trebuie făcută fie cu ≥2 ore înainte sau la ≥4 ore după administrarea unui chelator de acizi biliari.

Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Inițierea tratamentului trebuie efectuată sub supravegherea unui medic specialist.

Copii și adolescenți cu vârsta ≥ 6 ani: siguranța și eficacitatea ezetimibului la copii cu vârsta de 6 până la 17 ani nu au fost stabilite. Datele existente sunt prezentate la pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1 și 5.2 dar nu există recomandări privind dozele.

În cazul administrării Lipobon împreună cu o statină la adolescenți, trebuie consultat modul de administrare pentru statină.

Copii cu vârsta < 6 ani: siguranța și eficacitatea ezetimibului la copii cu vârsta <6 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6).

Tratamentul cu Lipobon nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-

Pugh 7-9) sau severă (scor Child-Pugh >9) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Calea de administrare este cea orală. Lipobon poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atunci când Lipobon este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru medicamentul respectiv.

Tratamentul cu Lipobon administrat în asociere cu o statină este contraindicat în perioada de sarcină şi alăptare.

Este contraindicată administrarea Lipobon în asociere cu o statină la pacienţii cu boală hepatică activă sau cu persistenţă inexplicabilă a valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor.

Atunci când Lipobon este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru medicamentul respectiv.

În studii controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, efectuate la pacienţi la care s-a administrat asocierea dintre ezetimib şi o statină, au fost observate creşteri consecutive ale transaminazelor (≥3 ori față de valorile normale maxime [N]). Când Lipobon este administrat în asociere cu o statină, la iniţierea tratamentului şi în concordanţă cu recomandările statinei respective, trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice (vezi pct. 4.8).

În studiul clinic internațional IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18144 pacienți cu boală coronariană și evenimente de SCA în antecedente au fost randomizați pentru a li se administra ezetimib/simvastatină 10/40 mg pe zi (n = 9067) sau simvastatină 40 mg pe zi (n = 9077). După o perioadă medie de urmărire de 6,0 ani, incidența creșterilor consecutive ale transaminazelor (≥3 x LSN) a fost de 2,5% pentru ezetimib/simvastatină și 2,3% pentru simvastatină în monoterapie (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu clinic controlat în care peste 9000 de pacienți cu boală renală cronică au fost randomizați pentru a li se administra ezetimib 10 mg concomitent cu simvastatină 20 mg pe zi (n=4650) sau placebo (n=4620), (perioadă medie de urmărire de 4,9 ani), incidența creșterilor consecutive a transaminazelor (>3 x LSN) a fost de 0,7% pentru ezetimib asociat cu simvastatină și 0,6% pentru placebo (vezi pct. 4.8)

Musculatură scheletică

În experienţa cu ezetimib, ulterior punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză.

Cei mai mulţi pacienţi care au dezvoltat rabdomioliză utilizau o statină în asociere cu ezetimib. Totuşi, rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimib a fost administrat în monoterapie sau atunci când ezetimib a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor musculare este suspectată miopatie sau dacă aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) ce depăşesc de 10 ori limita superioară a valorilor normale (LSN), tratamentul cu ezetimib, orice statină sau oricare dintre alte substanţe pe care pacientul le utilizează în asociere cu ezetimib trebuie imediat întrerupt. Toţi pacienţii care încep terapia cu Lipobon trebuie informaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri musculare inexplicabile, a sensibilităţii sau slăbiciunii musculare (vezi pct. 4.8).

În studiul IMPROVE-IT, 18144 pacienți cu boală coronariană și evenimente de SCA în antecedente au fost randomizați pentru a li se administra ezetimib/simvastatină 10 mg/40 mg pe zi (n = 9067) sau simvastatină 40 mg pe zi ( n = 9077). După o perioadă medie de urmărire de 6,0 ani incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru ezetimib/simvastatină și 0,1% pentru simvastatină în monoterapie, în care miopatia a fost definită ca fiind o slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere, cu o valoare plasmatică CPK ≥10 x

LSN sau CPK ≥5 și <10 x LSN în două situații consecutive. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru ezetimib/simvastatină și 0,2% pentru simvastatină în monoterapie, rabdomioliza fiind definită ca o slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere, cu o valoare plasmatică a CPK ≥10 x LSN cu afectare renală dovedită sau ≥5 x LSN și <10 x LSN în două situații consecutive cu afectare renală dovedită sau valoare CPK ≥10000 UI/l fără afectare renală dovedită (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu clinic în care peste 9000 de pacienți cu boală renală cronică au fost randomizați pentru a li se administra ezetimib 10 mg concomitent cu simvastatină 20 mg pe zi (n=4650) sau placebo (n=4620), (perioadă medie de urmărire de 4,9 ani), rata de incidență a miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2% pentru ezetimib asociat cu simvastatină și 0,1% pentru placebo (vezi pct. 4.8)

Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, Lipobon nu este recomandat acestora (vezi pct. 5.2).

Eficacitatea și siguranța administrării ezetimibului la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani, cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială, au fost evaluate într-un studiu clinic controlat cu placebo pe o perioadă de 12 săptămâni. Efectele ezetimibului pentru perioade de tratament mai lungi de 12 săptămâni nu au fost studiate la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2, pct. 4.8, 5.1 și 5.2).

Ezetimib nu a fost studiat la pacienți cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Eficacitatea și siguranța ezetimib administrat în asociere cu simvastatină, la pacienți cu vârstă cuprinsă între 10 și 17 ani, cu hipercolesterolemie heterozigotă familială, au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la care au participat băieți adolescenți ( stadiul Tanner II sau mai sus ) și fete aflate la cel puțin un an post-menarhă.

În acest studiu clinic controlat limitat, nu a fost detectat niciun efect care să influențeze creșterea sau maturizarea sexuală în cazul băieților adolescenți sau fetelor sau durata ciclului menstrual în cazul fetelor.

Totuși, efectele tratamentului cu ezetimib pentru o perioadă >33 săptămâni asupra creșterii și maturizării sexuale nu au fost studiate (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Siguranța si eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg zilnic, nu au fost studiate la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani.

Siguranța si eficacitatea ezetimibului administrat în asociere cu simvastatină nu au fost studiate la copii cu vârsta <10 ani. (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea la vârsta adultă, nu a fost studiată la pacienții cu vârsta sub 17 ani.

Fibraţi

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi.

Dacă la un pacient căruia i se administrează Lipobon în asociere cu fenofibrat este suspectată litiaza biliară, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Iniţierea tratamentului cu Lipobon concomitent cu administrarea de ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii trataţi concomitent cu Lipobon şi ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.5).

Dacă Lipobon este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului

P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate prin intermediul citocromilor P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N-acetiltransferazei.

În studiile de interacţiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost administrat concomitent cu acestea. Cimetidina administrată concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului.

Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei ezetimibului, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată de absorbţie scăzută nu este considerată semnificativă clinic.

Administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimib total (ezetimib+ezetimib-glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%.

Accentuarea reducerii concentraţiilor plasmatice ale lipoproteinelor cu densitate mică ce conţin colesterol (LDL-C) indusă de admnistrarea concomitentă de ezetimib şi colestiramină poate fi mai redusă din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).

Fibraţi

La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu Lipobon, medicii trebuie să ia în considerare riscul posibil de litiază biliară şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Dacă la un pacient căruia i se administrează Lipobon în asociere cu fenofibrat este suspectată litiaza biliară, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct.

4.8).

Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la uşoara creştere a concentraţiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv, de 1,7 ori).

Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi.

Fibraţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă, putând duce la apariţia litiazei biliare. În studiile la animale, ezetimib a dus uneori la creşterea cantităţii de colesterol în bila din vezica biliară, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutică de ezetimib.

Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când ezetimib a fost administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau rosuvastatină.

Într-un studiu efectuat la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei >50 ml/min, trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea concomitentă a unei singure doze de 10 mg ezetimib a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimib, faţă de o populaţie de control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un studiu diferit de acesta, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat concomitent cu ciclosporină şi mai multe alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare, în comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu două faze, efectuat la doisprezece subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg ciclosporină admnistrată în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori care au prezentat scăderi de 10% şi creşteri de 51%), faţă de administrarea în monoterapie a unei doze unice de 100 mg ciclosporină. La pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină. Iniţierea tratamentului concomitent cu Lipobon şi ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii trataţi concomitent cu Lipobon şi ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu efectuat la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau asupra timpului de protrombină. Totuşi, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au utilizat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR. Dacă Lipobon este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie monitorizat adecvat INR (vezi pct. 4.4).

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Administrarea de Lipobon în asociere cu o statină este contraindicată în perioada de sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.3); vă rugăm să consultaţi şi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al statinei respective.

Lipobon trebuie administrat la gravide doar dacă este absolut necesar. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea ezetimib în perioada de sarcină. Studiile la animale referitoare la utilizarea ezetimib ca monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, a dezvoltării embrio-fetale, a naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Lipobon nu trebuie administrat în perioada de alăptare. Studiile la şobolani au arătat că ezetimib este excretat în laptele matern. Nu este cunoscut dacă ezetimib este excretat în laptele matern la om.

Nu sunt disponibile date din studii clinice cu privire la efectele ezitimibului asupra fertilității la om.

Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilității la masculii și femelele de șobolan (vezi pct. 5.3).

Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat în considerare faptul că au fost raportate ameţeli.

Reacții adverse sub formă de tabel (studii clinice și experiența după punerea pe piață)

În studii clinice cu durata de 112 săptămâni a fost administrată zilnic doza de 10 mg ezetimib, fie în monoterapie la 2396 pacienți, fie în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau cu fenofibrat la 185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor adverse a fost similară între ezetimib şi placebo. În mod similar, rata de întrerupere a tratamentului indusă de apariţia reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi placebo.

Ezetimib administrat în monoterapie sau în asociere cu o statină:

Următoarele reacții adverse au fost observate cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu ezetimib (n=2396) decât la cei la care s-a administrat placebo (n=1159) sau cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu ezetimib în asociere cu o statină (n=11308) decât la cei tratați cu statină administată în monoterapie (n=9361) Reacțiile adverse semnalate după punerea pe piață au fost obținute din rapoarte ce conțin ezetimib fie administrat în monoterapie fie în asociere cu o statină. Reacțiile adverse raportate în studiile clinice cu ezetimib (administrat în monoterapie sau în asociere cu o statină) sau semnalate după punerea pe piață din rapoarte ce conțin ezetimib fie administrat în monoterapie fie în asociere cu o statină sunt prezentate în Tabelul 1. Aceste reacții sunt prezentate clasificate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de categoria de frecvență.

Categoriile de frecvență sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 1: Reacții adverse

Aparate, sisteme și organe Reacții adverse

Frecvență

Cu frecvență necunoscută trombocitopenie

Cu frecvență necunoscută hipersensibilitate, inclusiv erupție cutanată tranzitorie, urticarie, anafilaxie și angioedem

Mai puțin frecvente apetit alimentar scăzut

Cu frecvență necunoscută depresie

Frecvente cefalee

Mai puțin frecvente parestezii

Cu frecvență necunoscută amețeli

Mai puțin frecvente bufeuri; hipertensiune arterială

Mai puțin frecvente tuse

Cu frecvență necunoscută dispnee

Frecvente dureri abdominale; diaree; flatulență

Mai puțin frecvente dispepsie; boală de reflux gastroesofagian; xerostomie, greață

Cu frecvență necunoscută pancreatită, constipație

Cu frecvență necunoscută hepatită, litiază biliară, colecistită

Mai puțin frecvente prurit, erupție cutanată tranzitorie, urticarie

Cu frecvență necunoscută eritem polimorf

Frecvente mialgie

Mai puțin frecvente artralgie; spasme musculare; dureri la nivelul gâtului; dureri la nivelul spatelui; slăbiciune musculară; dureri la nivelul extremităților

Cu frecvență necunoscută Miopatii/rabdomioliză (vezi pct. 4.4)

Frecvente oboseală

Mai puțin frecvente dureri toracice, durere; astenie; edem periferic

Frecvente valori crescute ale concentrației plasmatice a ALT și/sau

AST

Mai puțin frecvente valori crescute ale concentrației plasmatice a CPK; valori crescute ale concentrației plasmatice a gamma-glutamiltransferazei; valori anormale ale testelor ce investighează funcția hepatică

Ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat:

Tulburări gastro-intestinale: dureri abdominale (frecvente).

Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, placebo controlat, ce a inclus pacienţi cu hiperlipidemie mixtă, 625 pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă de până la 12 săptămâni, iar 576 pacienţi pentru o perioadă de până la 1 an. În acest studiu clinic, 172 pacienţi trataţi cu ezetimib în asociere cu fenofibrat au finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 pacienţi trataţi cu ezetimib în asociere cu fenofibrat (incluzând 109 pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib în monoterapie pentru primele 12 săptămâni) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost destinat comparării grupurilor de tratament în ceea ce priveşte reacţiile ocazionale. Ratele de incidenţă (IÎ 95%) pentru creşterile importante din punct de vedere clinic (>3 x LSN, consecutiv) ale valorilor serice ale transaminazelor au fost de 4,5% (1,9; 8,8) şi de 2,7% (1,2; 5,4) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv, ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat, valorile fiind ajustate în funcţie de expunerea la tratament. Ratele de incidenţă corespunzătoare colecistectomiei au fost de 0,6% (0,0; 3,1) şi de 1,7% (0,6; 4,0) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv, ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani)

Într-un studiu clinic la care au participat pacienți copii (cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani), cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială (n=138), au fost observate creșteri ale concentrației plasmatice a ALT și/sau AST (≥3 x LSN, consecutiv) la 1,1% (1 pacient) dintre pacienții tratați cu ezetimib în comparație cu 0% în grupul tratat cu placebo. Nu au existat creșteri ale valorilor CPK (≥10 x LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Într-un studiu clinic separat la care au participat pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani, cu hipercolesterolemie heterozigotă familială (n=248), au fost observate creșteri ale concentrației plasmatice a ALT și/sau AST (≥3 x LSN, consecutiv) la 3% (4 pacienți) dintre pacienţii tratați cu ezetimib/ simvastatină în comparație cu 2% (2 pacienți) aflați în grupul pacienților tratați cu simvastatină în monoterapie; în ceea ce priveşte creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de CPK, procentele au fost de 2% (2 pacienți) dintre pacienţii tratați cu ezetimib/simvastatină și de 0% în grupul pacienților tratați cu simvastatină în monoterapie (≥10 x LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Aceste studii nu au fost adecvate pentru compararea reacțiilor adverse rare la medicament.

Pacienți cu boală cardiacă ischemică și SAI în antecedente

În cadrul studiului IMPROVE-IT (vezi pct 5.1), implicând 18144 de pacienți tratați fie cu ezetimib/ simvastatină 10 mg/40 mg (n = 9067; din care la 6% li s-a administrat treptat o doză mai mare de ezetimib/ simvastatină 10 mg/80 mg) sau cu simvastatină în monoterapie 40 mg ( n = 9077, din care la 27% li s-a administrat treptat o doză de simvastatină de 80 mg), profilurile de siguranță au fost similare în perioada de urmărire mediană de 6,0 ani. Ratele întreruperilor datorate reacțiilor adverse au fost de 10,6% pentru pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină și 10,1% pentru pacienții tratați cu simvastatină în monoterapie. Incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru ezetimib/simvastatină și 0,1% pentru simvastatină în monoterapie, miopatia fiind definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere, cu o valoare plasmatică a CPK ≥10 x LSN sau cu valoarea CPK ≥5 și <10 x LSN în două situații consecutive.

Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru ezetimib/simvastatină și 0,2% pentru simvastatină în monoterapie, rabdomioliza fiind definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu o valoare plasmatică a CPK ≥10 x LSN cu afectare renală dovedită, ≥5 x LSN și <10 x LSVN în două situații consecutive cu afectare renală dovedită sau CPK ≥10,000 UI/l, fără semne de afectare renală. Incidența creșterilor consecutive ale transaminazelor (≥3 x LSN) a fost de 2,5% pentru ezetimib/simvastatină și 2,3% pentru simvastatină în monoterapie (vezi pct. 4.4). Reacțiile adverse la nivelul vezicii biliare au fost raportate la 3,1% față de 3,5% dintre pacienții repartizați ezetimib/simvastatină și respectiv simvastatină în monoterapie. Incidența spitalizărilor datorate colecistectomiei a fost de 1,5% în ambele grupuri de tratament. Cancerul (definit ca orice malignitate nou apărută) a fost diagnosticat în timpul studiului la 9,4% față de respectiv 9,5%.

Pacienți cu insuficiență renală cronică

În studiul clinic “Study of Heart and Renal Protection”(SHARP) (vezi pct. 5.1), la care au participat 9000 de pacienți, cărora li s-a administrat o doză fixă de ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg pe zi (n=4650) sau placebo (n=4620), profilurile de siguranță au fost comparabile într-o perioadă medie de urmărire de 4,9 ani. În acest studiu s-au înregistrat numai reacțiile adverse grave și întreruperile de tratament cauzate de oricare eveniment advers. Ratele de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse au fost comparabile (10,4% la pacienții tratați cu ezetimib în asociere cu simvastatină, 9,8% la pacienții la care s-a administrat placebo). Rata de incidență a miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2% la pacienții tratați cu ezetimib în asociere cu simvastatină și 0,1% la pacienții la care s-a administrat placebo. Creșteri consecutive ale valorilor transaminazelor serice (≥ 3 x LSN) au apărut la 0,7% din pacienții tratați cu ezetimib în asociere cu simvastatină în comparație cu 0,6% din pacienții la care s-a administratplacebo. În acest studiu nu au existat creșteri semnificative din punct de vedere statistic ale ratei de incidență a evenimentelor adverse pre-specificate, inclusiv a neoplasmului (9,4% pentru ezetimib în asociere cu simvastatină, 9,5% pentru placebo), hepatită, colecistectomie sau complicații legate de calculii biliari sau pancreatită.

Valori ale testelor de laborator

În studiile clinice controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea în monoterapie, incidenţa creşterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor (alanin-aminotransferaza ALAT şi/sau aspartat-aminotransferaza ASAT ≥ 3 x LSN, consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studiile în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, incidenţa a fost de 1,3% la pacienţii trataţi cu ezetimib administrat în asociere cu o statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au fost în general asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază iar valorile au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile continuării tratamentului (vezi pct. 4.4.).

În studiile clinice, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de CPK >10 x LSN au fost raportate la 4 din 1674 (0,2%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat în asociere ezetimib şi statină comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s-a administrat statină în monoterapie.

Nu s-au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu braţul de control corespunzător (administrare de placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

În studiile clinice, administrarea de ezetimib în doză de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi, timp de până la 14 zile sau în doză de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, timp de până la 56 de zile, a fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după administrarea orală de doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg la câini.

Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost asociate, însă, cu reacţii adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. În caz de supradozaj trebuie luate măsuri simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente ce modifică concentraţiile lipidelor, codul ATC: C10AX09

Ezetimib este reprezentant al unei clase noi de substanţe hipolipemiante care inhibă selectiv absorbţia intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetimib este activ după administrarea pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de substanţe hipocolesterolemiante (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol Niemann-Pick C1-

Like (NPC1L1), care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor.

Ezetimib se localizează la nivelul marginii ţesutului vilos al intestinului subţire şi inhibă absorbţia colesterolului, ducând la o scădere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal către ficat; statinele reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo.

O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu 14C, fără a avea niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D.

Studiile epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total şi a LDL-colesterolului şi invers proporţional cu concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului.

Administrarea ezetimibului în asociere cu o statină este eficace în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană și SCA în antecedente.

În studiile clinice controlate, ezetimibul administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină a redus semnificativ concentraţiile plasmatice de colesterol total şi LDL-colesterol, apolipoproteină B (Apo B) şi trigliceride (TG) şi a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice de HDL-colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie.

Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 769 pacienţi cu hipercolesterolemie trataţi deja cu statină administrată în monoterapie şi care nu atinseseră valoarea ţintă a Programului

Educaţional pentru Colesterol (CEP) în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică de LDL-colesterolul (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], în funcţie de caracteristicile iniţiale) au fost randomizaţi pentru a li se administra fie doza de 10 mg ezetimib, fie placebo, în asociere la tratamentul cu statină în desfăşurare.

Printre pacienţii trataţi cu statină care nu atinseseră valoarea ţintă a concentraţieia plasmatice a LDL-colesterolului la începutul studiului (~82%), un număr semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi în grupul de tratament cu ezetimib au atins valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului la finalul studiului, comparativ cu pacienţii randomizaţi în grupul la care s-a administrat placebo, procentele fiind de 72% şi, respectiv, 19%. Reducerile corespunzătoare ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului au prezentat diferenţe semnificative (25 % şi respectiv 4% pentru ezetimib, faţă de placebo).

În plus, ezetimib adăugat tratamentului cu statină în desfăşurare a dus la scăderea semnificativă a concentraţiei plasmatice a colesterolului total, a Apo B, a TG şi la creşterea concentraţiei plasmatice a

HDL-colesterolului, comparativ cu placebo. Administrarea de ezetimib sau placebo în asociere cu un tratament cu statină a dus la reducerea medie a proteinei C-reactive cu 10% sau respectiv 0% faţă de valoarea iniţială.

În două studii dublu-orb, randomizate, placebo controlate, cu durata de 12 săptămâni, ce au inclus 1719 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, administrarea dozei de 10 mg ezetimib a dus la scăderea semnificativă a concentraţiei plasmatice a colesterolului total (13%), a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului (19%), a concentraţiei plasmatice a Apo B (14%) şi a concentraţiei plasmatice a TG (8%) şi la creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului (3%), comparativ cu placebo. În plus, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A, D, şi E, niciun efect asupra timpului de protrombină şi, la fel ca şi alte substanţe hipolipemiante nu a influenţat sinteza de hormon steroidian adrenocortical.

Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienți cu hipercolesterolemie heterozigotă familială au fost randomizați să li se administreze doza de 10 mg ezetimib în asociere cu doza de 80 mg simvastatină (n = 357) sau doza de 80 mg simvastatină în monoterapie (n = 363), timp de 2 ani. Criteriul final principal al studiului a fost investigarea efectului tratamentului asociat ezetimib/simvastatină asupra grosimii tunicilor intima-media (GIM) la nivelul arterei carotide, comparativ cu efectul tratamentului cu simvastatină utilizată în monoterapie.Impactul acestui marker surogat asupra morbiditații si mortalitații cardiovasculare nu a fost încă demonstrat.

Criteriul final principal, modificarea medie a GIM din toate cele șase segmente carotidiene, nu a prezentat diferențe semnificative (p=0.29) între cele două grupuri de tratament, așa cum reiese din folosirea metodei de măsurare cu ultrasunete B-mode. La pacienții tratați cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80mg sau simvastatină 80 mg în monoterapie, grosimea tunicilor intima-media a crescut cu 0,0111 mm și respectiv 0,0058 mm, pe durata celor 2 ani de studiu (valoarea inițiala medie a GIM la nivelul arterei carotidiene 0,68 mm și respectiv 0,69 mm).

Administrarea dozei de ezetimib 10 mg în asociere cu doza de simvastatină 80 mg a redus concentraţiile plasmatice ale LDL-C, C-total, Apo B și TG semnificativ mai mult decât administrarea de simvastatină 80 mg în monoterapie. Creșterea procentuală a concentraţiei plasmatice a HDL-C a fost similară pentru cele două grupuri de tratament. Reacțiile adverse raportate pentru doza de ezetimib 10 mg administrată în asociere cu doza simvastatină 80 mg au fost în concordanța cu profilul de siguranță cunoscut.

Copii şi adolescenți

Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat, 138 pacienți (59 băieți și 79 fete), cu vârste cuprinse între 6 și 10 ani (vârsta medie 8,3 ani), cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială, cu o valoare initială a concentrației plasmatice a LDL-C între 3,74 și 9,92 mmol/l, au fost randomizați să utilizeze ezetimib 10 mg sau placebo timp de 12 săptămâni.

La săptămâna 12, administrarea de ezetimib a redus semnificativ valorile concentrațiilor plasmatice ale

C-total (-21% față de 0%), LDL-C (-28% față de -1%), Apo B (-22% față de -1%) și non-HDL-C (-26% față de 0%) comparativ cu placebo. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare pentru TG și HDL-C (-6% față de 8%, respectiv 2% față de 1%)

Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat, 142 băieți ( stadiul Tanner II și mai mare) și 106 fete aflate în perioada postmenarhă, cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani (vârsta medie 14,2 ani), cu hipercolesterolemie heterozigotă familială ( HHeF), cu o valoare inițială a concentraţiei plasmatice a

LDL-C între 4,1 și 10,4 mmol/l, au fost randomizați să utilizeze tratament fie cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină ( 10 mg, 20 mg sau 40 mg), fie tratament cu simvastatină ( 10 mg, 20 mg sau 40 mg ) în monoterapie, timp de 6 săptămâni, tratament cu ezetimib în asociere cu simvastatină 40 mg sau tratament cu simvastatină 40 mg în monoterapie pentru următoarele 27 săptămâni, și faza tratamentului asociat cu ezetimib și simvastatină 40 mg sau tratament cu simvastatină (10 mg, 20 mg, sau 40 mg) pentru următoarele 20 săptămâni.

La săptămâna 6, administrarea de ezetimib în asociere cu simvastatină ( toate concentrațiile) a redus semnificativ valorile concentraţiilor plasmatice ale C-total ( 38% față de 26%), LDL-C (49% față de 34%), Apo B (39% față de 27%), și nu a influenţat semnificativ concentraţia plasmatică de HDL-C (47% față de 33%), comparativ cu simvastatina ( toate concentrațiile) utilizată în monoterapie.Rezultatele pentru cele 2 grupuri de tratament au fost similare pentru concentraţiile plasmatice de TG şi HDL-C (-17% față de -12% și respectiv + 7% față de +6%). La săptămâna 33, rezultatele au fost în concordanță cu cele din saptămâna 6 și, în mod semnificativ, un număr mai mare de pacienți trataţi cu ezetimib în asociere cu simvastatină 40 mg (62%) au atins criteriul final principal ţintă conform NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) pentru LDL-C, comparativ cu pacienții care au utilizat doar simvastatină 40 mg (25%). La săptămâna 53, la sfarșitul fazei de extensie, efectele asupra parametrilor lipidici s-au menținut.

Siguranța și eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani. Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu simvastatină nu au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta < 10 ani. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib la pacienții cu vârsta sub 17 ani, pentru a reduce morbiditatea si mortalitatea la vârsta adultă nu a fost studiată.

Prevenirea Evenimentelor Cardiovasculare

Studiul internațional IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy (IIMPROVE-IT) a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, cu control activ, în care au fost înrolați 18144 pacienți cu cel puțin 10 zile de spitalizare pentru sindrom coronarian acut (SCA) - fie infarct miocardic acut (IM), fie angină instabilă (AI)). Pacienții au avut o valoare a LDL-C ≤125 mg /dl (≤3,2 mmol /l) la momentul prezentării cu SCA dacă nu au utilizat o terapie de scădere a valorii lipidelor, sau ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l) dacă au utilizat terapie de scădere a valorii lipidelor. Toți pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a li se administra fie ezetimib/simvastatină 10/40 mg (n = 9067) fie simvastatină 40 mg în monoterapie (n = 9077), pe o perioadă medie de urmărire de 6,0 ani.

Pacienții au avut o vârstă medie de 63,6 ani; 76% au fost de sex masculin, 84% au fost caucazieni, iar 27% aveau diabet. Valoarea medie a LDL-C la momentul de recrutare în studiu a fost de 80 mg/dl (2,1 mmol/l) pentru cei cu terapie de scădere a valorilor lipidelor (n = 6390) și 101 mg/dl (2,6 mmol/l) pentru cei care nu au utilizat anterior terapie de scădere a valorilor lipidelor (n = 11594). Înainte de spitalizarea pentru evenimentul SCA care a dus la recrutare, 34% dintre pacienți au urmat tratament cu statine. La un an, media valorii LDL-C la pacienții care au continuat terapia a fost 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) pentru grupul de tratament cu simvastatină/ezetimib și 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) pentru grupul cu monoterapie simvastatină.

Valorile lipidelor au fost obținute în general pentru pacienții care au continuat tratamentul de studiu.

Criteriul final principal a fost unul compus, constând din deces de cauză cardiovasculară, evenimente cardiovasculare majore (ECM - definit ca infarct miocardic non-letal, angină instabilă dovedită care a necesitat spitalizare sau orice procedură de revascularizare coronariană la cel puțin 30 de zile după repartizarea randomizată în grupurile de tratament) și accident vascular cerebral non-letal. Studiul a demonstrat că tratamentul cu ezetimib atunci când este adăugat la terapia cu simvastatină a determinat beneficii progresive în reducerea criteriului final principal compus de deces de cauză cardiovasculară,

ECM si de accident vascular cerebral non-letal, comparativ cu simvastatina în monoterapie (reducerea riscului relativ de 6,4%, p = 0,016). Criteriul final principal a fost obținut la 2572 din 9067 de pacienți (7- ani Kaplan-Meier [KM] Rata de 32.72%) în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină și la 2742 din 9077 de pacienți (7 -ani, KM rata 34.67%) în grupul cu monoterapie cu simvastatină. (vezi Fig. 1 și

Tabelul 2). Acest beneficiu progresiv este de așteptat să fie similar cu administrarea concomitentă a altor statine dovedite a fi eficiente în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. Mortalitatea totală a rămas neschimbată în acest grup de risc ridicat (vezi Tabelul 2).

A existat un beneficiu general pentru toate cazurile de accident vascular cerebral; cu toate acestea a existat o mică creștere nesemnificativă a incidenței accidentului vascular cerebral hemoragic în grupul de tratament cu ezetimib/ simvastatină, comparativ cu administrarea de simvastatină în monoterapie (vezi

Tabelul 2). Riscul potențial mai mare de accident vascular cerebral hemoragic pentru ezetimib administrat în asociere cu statine în studiile privind rezultatele pe termen lung nu a fost evaluat.

Efectul tratamentului cu ezetimib/simvastatină a fost, în general, în concordanță cu rezultatele generale la nivelul mai multor subgrupuri, inclusiv sexul, vârsta, rasa, istoricul medical al diabetului zaharat, valorile inițiale ale lipidemiei, terapia anterioară cu statine, accident vascular cerebral anterior și hipertensiune arterială.

Fig. 1: Efectul Ezetimib/Simvastatină în cadrul criteriului final principal compus de deces de cauză cardiovasculară, Eveniment Cardiovascular Major, sau accident vascular cerebral non-letal

Tabelul 2

Studiul IMPROVE-IT - Eveniment Cardiovascular Major în grupul de tratment la toți pacienții randomizați

Rezultat Ezetimib/Simvastatiă Simvastatină Rata globală a Valoare p 10/40 mga 40 mgb riscului (n=9067) (n=9077) (IÎ 95%) n K-M % c n K-M % c

Criteriul final principal compus (deces de cauză CV, 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887; 0,016

Eveniment 0,988)

Cardiovascular Major și accident vascular cerebral non-letal)

Criteriul final secundar compus de Eficacitate

Deces de BC, IM non 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847; 0,016 letal, revascularizare 0,983) coronariană de urgență după 30 zile

ECM, accident 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903; 0,035 vascular cerebral non- 0,996) letal, deces (din orice cauze)

Deces de cauză CV, 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897; 0,035

IM non-letal, angină 0,996) instabilă care a necesitat spitalizare, orice procedură de revascularizare, accident vascular cerebral non-letal

Componentele criteriului final principal compus și Criteriul final selectat de eficacitate (primele apariții ale evenimentului în orice moment)

Deces de cauză 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887; 0,997 cardiovasculară 1,127)

Eveniment

Cardiovascular Major:

IM non-letal 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798; 0,002 0,950)

Angină instabilă care a 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846; 0,618 necesitat spitalizare 1,326)

Revascularizare 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0.886; 0,107 coronariană după 30 1,012) zile

Accident vascular 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678; 0,010 cerebral non-letal 0,949)

Toate IM (letale și 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800; 0,002 non-letale) 0,950)

Toate accidentele 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734; 0,052 vasculare cerebrale 1,001) (letale și non-letale)

Accident vascular 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670; 0,007 cerebral non- 0,939) hemoragicd

Accident vascular 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930; 0,110 cerebral hemoragic 2,040)

Deces din orice cauză 1215 15.36% 1231 15,28% 0,989 (0,914; 0,782 1,070) a6% în cazul dozei mai mari de ezetimib/simvastatină 10/80 mg. b27% în cazul dozei mai mari de simvastatină 80 mg. cestimarea Kaplan-Meier la 7 ani dinclusiv accident vascular cerebral ischemic sau accident vascular cerebral de tip nespecificat

Prevenirea Evenimentelor Vasculare Majore în Insuficiența Renală Cronică (IRC)

Studiul clinic 'The Study of Heart and Renal Protection” (SHARP) a fost un studiu multinațional, randomizat, placebo controlat, dublu orb la care au participat 9438 de pacienți cu insuficiență renală cronică, o treime fiind la momentul inițial dializați. La 4650 pacienți s-a utilizat o doză fixă de ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg și la 4620 pacienți s-a utilizat placebo, și au fost urmăriți pentru o perioadă medie de 4,9 ani. Media de vârstă a pacienților a fost de 62 ani și 63% au fost de sex masculin, 72% caucazieni, 23% cu diabet zaharat, și pentru pacienții nedializați rata de filtrare glomerulară medie estimată (RFGe) a fost de 26,5 ml/min/1,73 m2. Nu au existat criterii de includere legate de lipide.

Concentrația plasmatică a LDL-C medie la momentul inițial a fost de 108 mg/dl. După un an, incluzând și pacienții care nu se mai aflau sub tratament cu medicamentele studiului, concentrația plasmatică a LDL-C a fost redusă cu 26% comparativ cu placebo în cazul utilizării de simvastatină 20 mg în monoterapie și cu 38% față de placebo în cazul utilizării de ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg.

Protocolul bazat pe comparația primară a studiului SHARP a fost o analiză cu intenție-de-tratament a “evenimentelor vasculare majore”(EVM, definite ca infarct miocardic non-fatal sau deces de cauză cardiacă, accident vascular cerebral, sau orice procedură de revascularizare), numai la acei pacienți randomizați inițial să utilizeze ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4193) sau placebo (n=4191).

Analizele secundare au inclus aceleași criterii de evaluare per total pentru cohorta complet randomizată (la studiul de referință sau la anul 1) pentru ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4620) sau placebo (n=4620), precum și criteriile de evaluare luate separat. Analiza criteriului final principal a arătat că ezetimibul administrat concomitent cu simvastatină a redus semnificativ riscul de evenimente vasculare majore ( 749 pacienți cu EVM în grupul placebo față de 639 pacienți în grupul ezetimib în asociere cu simvastatină), cu o reducere a riscului relativ de 16% (p=0,001). Cu toate acestea, scopul acestui studiu nu a permis evidențierea contribuției separate a ezetimibului ca și monocomponent pentru eficacitate în reducerea semnificativă a riscului de evenimente vasculare majore la pacienții cu IRC. Componentele individuale ale EVM la toți pacienții randomizați sunt prezentate în Tabelul 2, ezetimibul administrat concomitent cu simvastatină reducând semnificativ riscul de accident vascular cerebral și orice procedură de revascularizare, cu diferențe numerice nesemnificative care favorizează combinația ezetimib-simvastatină pentru infarct miocardic non-fatal și deces de cauză cardiacă.

Tabelul 3

Evenimentele Vasculare Majore/ grup de tratament la toți pacienții randomizati în studiul SHARPa

Rezultat Ezetimib10 mg în Placebo Rata Riscului Relativ Valoare p asociere cu (n=4620) (95%CI) simvastatină 20 mg (n=4650)

Evenimente 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001

Vasculare Majore

Infarct Miocardic 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12

Non-fatal

Deces de cauză 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38

Cardiacă

Orice tip de Accident 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038

Vascular Cerebral

Accident Vascular 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011

Cerebral non-hemoragic

Accident Vascular 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40

Cerebral

Hemoragic

Orice procedură de 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004

Revascularizare

Evenimente 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002

Aterosclerotice

Majore (EAMb) aAnaliza intenție-de-tratament la toți pacienții participanți la studiul SHARP randomizați să utilizeze ezetimib concomitent cu simvastatină sau placebo, fie la momentul inițial fie în anul 1 bEAM; definit ca înglobare a infarctului miocardic non-fatal, deces coronarian, accident vascular cerebral non-hemoragic, sau orice tip de revascularizare.

Reducerea absolută a concentrației plasmatice a LDL-colesterol atinsă prin administrare de ezetimib concomitent cu simvastatină a fost mai mică în rândul pacienților cu concentrație plasmatică a LDL-C inițială mai mică (<2,5 mmol/l) și la pacienții dializați la momentul inițial față de ceilalți pacienți, iar reducerile de risc relativ corespunzătoare în aceste două grupuri au fost atenuate.

Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)

Un studiu dublu-orb, randomizat, cu durata de 12 săptămâni a inclus 50 de pacienţi cu diagnostic clinic şi/sau genotipic de HHoF, trataţi cu atorvastatină sau simvastatină (40 mg) cu sau fără LDL-afereză concomitentă. Ezetimib administrat în asociere cu atorvastatină (40 mg sau 80 mg) sau cu simvastatină (40 mg sau 80 mg), a redus semnificativ concentraţia plasmatică de LDL-colesterol cu 15% comparativ cu creşterea dozei de simvastatină sau de atorvastatină, administrate în monoterapie, de la 40 mg la 80 mg.

Sitosterolemie homozigotă (fitosterolemie)

Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 37 de pacienţi cu sitosterolemie homozigotă au fost randomizaţi pentru administrarea de ezetimib 10 mg (n=30) sau placebo (n=7). Unii pacienţi utilizau şi alte tratamente (de exemplu, statine, răşini). Ezetimibul a redus semnificativ cei doi steroli principali de origine vegetală, sitosterolul şi campesterolul, cu 21% şi respectiv 24% faţă de valorile iniţiale. Efectele scăderii sitosterolului asupra morbidităţii şi mortalităţii la această populaţie nu sunt cunoscute.

Stenoză aortică

Studiul “ Simvastatină și Ezetimib în Tratamentul Stenozei Aortice” (SESA) a fost un studiu multi centric, dublu orb, controlat placebo, cu o durată medie de 4,4 ani, efectuat la 1873 pacienți cu stenoză aortică asimptomatică (SA), caracterizată prin măsurarea Doppler a vitezei debitului maxim aortic în intervalul 2,5 - 4,0 m/s. Au fost incluşi doar pacienții care au fost considerați a nu necesita tratament cu statine în scopul de a reduce riscul de boli cardiovasculare aterosclerotice. Pacienții au fost randomizați 1:1 să li se administreze placebo sau asocierea de ezetimib 10 mg și simvastatină 40 mg pe zi.

Criteriul final principal a fost compus din evenimente cardiovasculare majore (ECM), constând în deces de cauză cardiovasculară, intervenție chirurgicală de înlocuire a valvei aortice ( IVA), insuficiență cardiacă congestivă (ICC) ca urmare a evoluției SA, infarct miocardic non-letal, by-pass aorto-coronarian (BAC), intervenție coronariană percutanată (ICP), spitalizare pentru angină pectorală instabilă și accident vascular cerebral non-hemoragic. Criteriile de evaluare secundare cheie au fost compuse din subcategorii ale criteriului final principal.

Comparativ cu placebo, asocierea ezetimib 10 mg/simvastatină 40 mg nu a redus semnificativ riscul de

ECM. Creiteriul final principal a fost atins la 333 pacienți ( 35,3%) din grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină și la 355 pacienți (38,2%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină 0,96; interval de încredere de 95% 0,83-1,12; p=0,59).

Înlocuirea valvei aortice a fost efectuată la 267 pacienți (28,3%) din grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină și la 278 pacienți ( 29,9%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ 1,00; interval de încredere 95% , 0,84-1,18; p=0,97). Mai puțini pacienți au prezentat evenimente cardiovasculare ischemice în grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină ( n=148), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=187) (risc relativ 0,78; interval de încredere de 95%, 0,63-0,97; p=0,02), în principal datorită numărului mic de pacienți la care s-a efectuat by-pass aorto-coronarian.

Neoplasmul a aparut mai frecvent în grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină ( 105 față de 70, p=0,01). Relevanța clinică a acestei observații este incertă ca și în studiul clinic SHARP, în care numărul total de pacienți cu orice incident de neoplasm (438 pacienți în grupul ezetimib/simvastatină comparativ cu 439 pacienți în grupul placebo) nu a fost diferit. În plus, în cadrul studiului IMPROVE-IT numărul total de pacienți cu orice fel de malignitate nou diagnosticată (853 pacienți în grupul ezetimib/simvastatină față de 863 în grupul simvastatină în monoterapie) nu a fost semnificativ diferit și, prin urmare, constatarea studiului SESA nu a putut fi confirmată de SHARP sau IMPROVE-IT.

După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă la un glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronoconjugat) activ din punct de vedere farmacologic .

Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge în interval de 1-2 ore pentru ezetimib- glucuronoconjugat şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată, deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos adecvat formei injectabile.

Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu a avut efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului. Ezetimib poate fi administrat cu sau fără alimente.

La om, ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat sunt legate în proporţie de 99,7% şi respectiv între 88-92% de proteinele plasmatice.

Ezetimibul este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a observat metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-20% şi respectiv 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul, cât şi ezetimib- glucuronoconjugatul sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit entero-hepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat este de aproximativ 22 de ore.

După administrarea orală de ezetimib-14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în fecale şi 11% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în urină, de-a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori de radioactivitate detectabile în plasmă.

Datele farmacocinetice ale ezetimibului sunt similare la copii cu vârsta ≥6 ani şi adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru populaţia pediatrică cu vârsta <6 ani. Experienţa clinică în ceea ce priveşte pacienţii copii şi adolescenţi include pacienţii cu HHoF, HHeF sau sitosterolemie.

La vârstnici (≥65 ani), concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât la tineri (18-45 ani). Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

După administrarea unei doze unice de ezetimib 10 mg, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Într-un studiu de 14 zile în cadrul căruia s-au administrat doze repetate (10 mg zilnic) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din cauza efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh >9), ezetimib nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

După o singură doză de 10 mg ezetimib administrată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (n=8; clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m2), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 1,5 ori, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu disfuncţie renală nu este necesară ajustarea dozei.

În acest studiu, un pacient inclus suplimentar (pacient post-transplant renal tratat cu mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la doza de ezetimib.

Concentraţiile plasmatice pentru cantitatea totală de ezetimib sunt uşor mai crescute la femei (cu aproximativ 20%) decât la bărbaţi. Efectul de reducere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile la femeile şi bărbaţii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex.

Studiile cu privire la toxicitatea cronică a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat organe ţintă pentru efecte toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi) concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5. Totuşi, într-un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepatobiliare. Semnificaţia acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a ezetimibului.

În studiile în care s-a administrat asocierea de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai intense decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest fapt este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi).

Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimib, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a prezentat potenţial genotoxic.Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimibului au fost negative.

Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat că ar avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală.

Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care s-au administrat doze repetate de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea asociată de ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femelele gestante de iepure a fost observat un număr redus de malformaţii scheletale (fuziune a vertebrelor toracice şi caudale, număr redus de vertebre codale). Administrarea asociată de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de efecte embrioletale.

Celuloză microcristalină

Manitol

Croscarmeloză sodică

Hidroxipropil celuloză de joasă substituție

Povidonă

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Cutie cu 3, 6, 8, 9 sau 10 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Egis Pharmaceuticals PLC.

Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta,

Ungaria

14687/2022/01-05

Prima autorizare - Februarie 2014

Reautorizare - Septembrie 2022

Octombrie 2022