LIPERTANCE 20mg / 5mg / 5mg comprimate filmate prospect medicament

LIPERTANCE 10 mg/5 mg/5 mg comprimate filmate [LIPERTANCE 20 mg/5 mg/5 mg comprimate filmate] [LIPERTANCE 20 mg/10 mg/5 mg comprimate filmate] [LIPERTANCE 20 mg/10 mg/10 mg comprimate filmate] [LIPERTANCE 40 mg/10 mg/10 mg comprimate filmate]

Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 10,82 mg echivalent cu atorvastatină 10 mg, perindopril arginină 5 mg echivalent cu perindopril 3,40 mg și amlodipină besilat 6,94 mg echivalent cu amlodipină 5 mg. [Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 21,64 mg echivalent cu atorvastatină 20 mg, perindopril arginină 5 mg echivalent cu perindopril 3,40 mg și amlodipină besilat 6,94 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.] [Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 21,64 mg echivalent cu atorvastatină 20 mg, perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg și amlodipină besilat 6,94 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.] [Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 21,64 mg echivalent cu atorvastatină 20 mg, perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg și amlodipină besilat 13,87 mg echivalent cu amlodipină 10 mg.] [Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 43,28 mg echivalent cu atorvastatină 40 mg, perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg și amlodipină besilat 13,87 mg echivalent cu amlodipină 10 mg.]

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat (27,46 mg pentru LIPERTANCE 10/5/5 mg, 54,92 mg pentru LIPERTANCE 20/5/5 mg, 20/10/5 mg și 20/10/10 mg, și 109,84 mg pentru LIPERTANCE 40/10/10 mg).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

LIPERTANCE 10/5/5 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, rotunde, cu diametru de 7 mm, cu o rază de curbură de 25 mm, marcate cu ' ' pe o față și cu ' ' pe cealaltă față. [LIPERTANCE 20/5/5 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, rotunde, cu diametru de 8,8 mm, cu o rază de curbură de 32 mm, marcate cu ' ' pe o față și cu ' ' pe cealaltă față.] [LIPERTANCE 20/10/5 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, pătrate, cu latura de 9 mm, cu o rază de curbură de 16 mm, marcate cu ' ' pe o față și cu ' ' pe cealaltă față.] [LIPERTANCE 20/10/10 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, cu lungime de 12,7 mm și lățime de 6,35 mm, marcate cu ' ' pe o față și cu ' ' pe cealaltă față.] [LIPERTANCE 40/10/10 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, cu lungime de 16 mm și lățime de 8 mm, marcate cu ' ' pe o față și cu ' ' pe cealaltă față.]

LIPERTANCE este indicat ca tratament de substituție în hipertensiunea arterială esențială și/sau boala coronariană stabilă, asociate cu hipercolesterolemie primară sau hiperlipidemie mixtă, la pacienți adulți a căror afecțiune este deja controlată cu atorvastatină, perindopril și amlodipină, administrate concomitent, în aceleași doze.

Doza uzuală este un comprimat pe zi, administrat în doză unică.

Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de inițiere.

Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente.

Insuficiență renală (vezi pct. 4.4)

LIPERTANCE poate fi administrat la pacienții cu clearance-ul creatininei  60 ml/min și nu este recomandat la pacienții cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min. La acești pacienți se recomandă stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente.

Vârstnici (vezi pct. 4.4 și 5.2)

Vârstnicii pot fi tratați cu LIPERTANCE corespunzător funcției renale.

LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică. LIPERTANCE este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active.

Siguranţa şi eficacitatea LIPERTANCE la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, utilizarea la copii și adolescenți nu este recomandată.

Comprimatul de LIPERTANCE trebuie administrat în doză unică zilnică, dimineața, înainte de masă.

* Hipersensibilitate la substanțele active, la orice alt inhibitor al ECA, la derivați dihidropiridinici, la statine sau la oricare dintre excipienții enumeraţi la pct. 6.1;

* Afecțiuni hepatice active sau creșteri persistente și inexplicabile ale valorilor serice ale transaminazelor, care depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale;

* În timpul sarcinii și alăptării și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6);

* Hipotensiune arterială severă;

* Șoc (inclusiv șoc cardiogen);

* Obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă și stenoză aortică de grad mare);

* Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut;

* Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA;

* Angioedem ereditar sau idiopatic;

* Asociere cu medicamente care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau cu insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73m2) (vezi pct. 4.4 și 5.1);

* Asociere cu combinația sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5);

* Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct.

4.5);

* Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4).

Atenționările și precauțiile speciale legate de atorvastatină, perindopril și amlodipină trebuie luate în considerare pentru LIPERTANCE.

Din cauza prezenței componentei atorvastatină în LIPERTANCE, trebuie efectuate periodic teste ale funcției hepatice. La pacienții care prezintă orice semne sau simptome sugestive de disfuncție hepatică trebuie efectuate teste ale funcției hepatice. Pacienții care prezintă valori serice crescute ale transaminazelor trebuie monitorizați până la normalizarea acestor valori. În cazul în care persistă o creștere a valorilor serice ale transaminazelor de peste 3 ori față de limita superioară a valorilor normale (LSVN), se recomandă scăderea dozei de atorvastatină prin administrarea componentelor individuale sau întreruperea tratamentului cu atorvastatină (vezi pct. 4.8). LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție la pacienții care consumă cantități substanțiale de alcool etilic și/sau au afecțiuni hepatice în antecedente.

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu LIPERTANCE, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea LIPERTANCE şi să fie supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit iar valorile ASC sunt mai mari; dozele recomandate nu au fost stabilite. Este necesară monitorizarea atentă a pacienților tratați cu LIPERTANCE și care prezintă insuficiență hepatică severă.

Luând în considerare efectele atorvastatinei, perindoprilului și amlodipinei, LIPERTANCE este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active sau creșteri persistente și inexplicabile ale valorilor serice ale transaminazelor, care depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale. LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică și la pacienții care consumă cantități substanțiale de alcool etilic și/sau au boli hepatice în antecedente. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta trebuie efectuată prin modificarea treptată a dozei fiecărei componente.

Efecte asupra musculaturii scheletice

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, atorvastatina poate afecta, în situații rare, musculatura scheletică și poate determina mialgie, miozită și miopatie, care pot progresa către rabdomioliză, o afecțiune care poate pune viața în pericol, caracterizată prin creșteri marcate ale valorilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie și mioglobinurie, care pot duce la insuficiență renală.

Determinarea creatin kinazei:

Concentrația plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezența oricărei alte cauze posibile de creștere a valorilor concentrațiilor plasmatice ale CK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile inițiale ale concentrațiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile, pentru confirmarea rezutatelor.

Atorvastatina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi la rabdomioliză.

Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:  Insuficiență renală  Hipotiroidism  Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare  Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat  Antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic  La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză  Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2).

În aceste situaţii trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.

Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori

LSVN), tratamentul nu trebuie început.

În timpul tratamentului:  Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau febră.

 Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu LIPERTANCE, trebuie determinate valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori

LSVN), tratamentul trebuie întrerupt.

 Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

 Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină trebuie efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului.

 Tratamentul cu LIPERTANCE trebuie întrerupt dacă apare o creștere semnificativă clinic a valorilor concentrațiilor plasmatice ale CK (>10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliză.

Din cauza prezenței componentei atorvastatină, riscul de rabdomioliză este crescut atunci când

LIPERTANCE este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, eritromicină, niacină, ezetimibă, telaprevir sau administrarea concomitentă de tipranavir/ritonavir. Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.

S-au raportat foarte rar cazuri de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale și valori plasmatice crescute ale creatin kinazei, care persistă și după întreruperea tratamentului cu statină.

În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu LIPERTANCE este necesară, beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).

Din cauza prezenței componentei atorvastatină, LIPERTANCE nu trebuie administrat concomitent cu formulări pentru uz sistemic ale acidului fusidic sau în decurs de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri letale) la pacienții la care s-au administrat acid fusidic și statine în asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat sfatul medicului dacă prezintă simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reluat după șapte zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În situații excepționale, în cazul în care administrarea sistemică prelungită a acidului fusidic este necesară, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a

LIPERTANCE cu acid fusidic trebuie luată în considerare de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă.

Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în cazul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu LIPERTANCE trebuie întrerupt.

Anumite dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă de medicamente, determină creşterea glicemiei, iar la unii pacienţi aflaţi la risc crescut de declanşare a diabetului, acestea pot produce un anumit grad de hiperglicemie, fiind oportună instituirea controlului glicemic conform protocoalelor. Cu toate acestea, acest risc este depăşit de reducerea riscului vascular de către statine şi astfel nu trebuie să reprezinte un motiv de întrerupere a tratamentului cu LIPERTANCE. Pacienţii aflaţi la risc (glucoză bazală 5,6 până la 6,9 mmol/l, IMC > 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale.

Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu medicamente care conțin un inhibitor al ECA, cum este LIPERTANCE (vezi pct. 4.5).

LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă. Într-un studiu pe termen lung, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa III şi IV

NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină decât în grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul de evenimente cardiovasculare ulterioare şi de mortalitate.

Inhibitorii ECA, cum este perindopril, pot determina scăderea bruscă a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică, de exemplu în urma tratamentului diuretic, regimului alimentar hiposodat, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin - dependentă (vezi pct 4.5 şi 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost raportată în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă cu sau fără insuficienţă renală. Aceasta este posibil să apară la pacienţii trataţi cu diuretice de ansă în doze mari sau la cei cu hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, începerea tratamentului şi ajustarea dozelor trebuie monitorizate atent (vezi pct 4.2 şi 4.8). Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu angină pectorală sau cu boală cerebrovasculară, la care hipotensiunea arterială excesivă poate determina infarct miocardic sau accident cerebral vascular.

Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, va primi perfuzie intravenoasă cu soluţie salină 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică.

La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă care au tensiune arterială normală sau scăzută, o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice poate să apară în cazul tratamentului cu perindopril.

Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară o scădere a dozei sau întreruperea tratamentului cu LIPERTANCE.

Stenoză de valvă aortică și valvă mitrală:

Similar altor medicamente ce conțin inhibitori ECA, cum este perindopril, LIPERTANCE trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală sau cu stenoză aortică semnificativă dar care nu este de grad mare. LIPERTANCE este contraindicat la pacienții cu obstrucție severă la nivelul tractului de ejecție al ventriculului stâng.

Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de perindopril arginină la pacienţii cu transplant renal recent.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială si insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt tratați cu inhibitori ai

ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor. Pierderea funcției renale poate apărea și doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală.

LIPERTANCE poate fi administrat la pacienții cu clearence-ul creatininei  60 ml/min și nu este recomandat la pacienții cu clearence-ul creatininei < 60 ml/min (insuficiență renală moderată spre severă).

La acești pacienți este recomandată stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente.

Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei reprezintă o parte a practicii medicale normale pentru aceşti pacienţi (vezi pct 4.8).

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială ce poate să apară după iniţierea tratamentului cu inhibitori ai ECA, precum perindopril, poate duce la anumite alte afectări ale funcţiei renale. Insuficienţa renală acută, de obicei reversibilă, a fost raportată în această situaţie.

La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală.

Unii pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară pre-existentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală pre-existentă.

Reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a administrării de LIPERTANCE poate fi necesară.

Amlodipina poate fi utilizată în doze normale la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă.

Efectul combinaţiei în doză fixă LIPERTANCE nu a fost studiat în caz de disfuncţie renală. În insuficienţa renală, dozele de LIPERTANCE trebuie să fie similare cu cele ale componentelor individuale administrate separat.

Pacienți care efectuează şedinţe de hemodializă:

Reacţii anafilactoide au fost raportate la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă, atunci când se utilizează membrane cu flux mare şi care sunt trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct 4.8). Acesta poate apărea în orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, LIPERTANCE trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiată monitorizare adecvată până la dispariţia completă a simptomelor. În acele situaţii când edemul a fost limitat la faţă şi buze, acesta s-a rezolvat, în general, fără tratament, cu toate că antihistaminicele s-au dovedit a fi utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau laringelui, ce poate determina obstrucţia căilor aeriene, terapia de urgenţă trebuie administrată imediat.

Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau intubaţie traheală. Pacientul trebuie atent supravegheat medical până când se obţine regresia completă şi susţinută a simptomelor.

Pacienţii cu istoric de angioedem fără legătură cu terapia cu inhibitori ai ECA pot prezenta un risc crescut de angioedem în condiţiile tratamentului cu LIPERTANCE (vezi pct 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat în cazuri rare la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au acuzat dureri abdominale, cu sau fără greaţă sau vărsături; în unele cazuri nu a existat angioedem facial anterior iar valorile esterazei C-1 erau normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri ce au inclus tomografia abdominală, ecografia sau proceduri chirurgicale, iar simptomele au dispărut după întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu LIPERTANCE care acuză dureri abdominale.

Asocierea perindoprilului cu combinația sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu combinația sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Administrarea concomitentă a altor inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril) și inhibitori ai ECA poate crește de asemenea riscul de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.5). Prin urmare, este necesară evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc înainte de inițierea tratamentului cu inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril) la pacienții tratați cu perindopril.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot avea un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamare a căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Reacții anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):

Rar, pacienţii tratați cu inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu dextran sulfat au prezentat reacţii anafilactoide care pun viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei afereze.

Reacții anafilactoide în timpul desensibilizării:

Pacienţii tratați cu medicamente care conțin inhibitori ai ECA, cum este LIPERTANCE, în cursul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, hymenoptera venom), au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când tratamentul cu inhibitor al ECA a fost întrerupt temporar, dar au reapărut la reluarea inadecvată a tratamentului.

La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi, neutropenia apare rar. LIPERTANCE trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori favorizanți, în special în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă LIPERTANCE este administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.8).

Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la cei din celelalte rase.

LIPERTANCE, care conține inhibitorul ECA perindopril, poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia din rasa neagră decât la populaţia din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.

Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei la pacienții tratați cu LIPERTANCE.

La pacienţii ce urmează să li se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în cursul anesteziei cu medicamente ce pot produce hipotensiune arterială, LIPERTANCE poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că se datorează acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.

La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, s-au observat creşteri ale kaliemiei.

Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, alterarea funcţiei renale, vârsta (>70 ani), diabetul zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), a suplimentelor de potasiu sau a substituenţilor de sare ce conţin potasiu; sau pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşterea kaliemiei (de exemplu heparina, co-trimoxazol cunoscut și sub denumirea trimetoprim/sulfametoxazol). Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare ce conţin potasiu, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a kaliemiei.

Hiperkaliemia poate produce aritmii grave, uneori fatale. Dacă utilizarea concomitentă a medicamentelor de mai sus cu LIPERTANCE este considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).

Asocierea cu litiu:

Asocierea între litiu şi medicamente care conțin perindopril, cum este LIPERTANCE, nu este în general recomandată (vezi pct. 4.5).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Lactoză: pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză sau deficit de lactază (Lapp) nu trebuie să utilizeze LIPERTANCE.

Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1).

Nu s-au efectuat studii de interacțiune între LIPERTANCE și alte medicamente, cu toate că separat au fost realizate studii cu atorvastatină, perindopril și amlodipină. Rezultatele acestor studii sunt prezentate mai jos.

Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină

II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim.

Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie.

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente

Perindopril Aliskiren Administrarea concomitentă de LIPERTANCE cu aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73m²), din cauza riscului de apariție al hiperkaliemiei, agravare a funcției renale și creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

Tratamente extracorporale Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive.

Sacubitril/valsartan Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinația sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece inhibarea concomitentă a neprilizinei și ECA poate crește riscul de apariție a angioedemului.

Tratamentul cu combinația sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Administrări concomitente nerecomandate (vezi pct. 4.4):

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente

Atorvastatină Inhibitori puternici ai CYP3A4 Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) și este substrat al proteinelor de transport, de exemplu transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai

CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.4).

S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).

Perindopril Aliskiren La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.

Tratament concomitent cu În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală inhibitor al ECA și blocant al aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet receptorilor de angiotensină zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale.

Estramustină Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este angioedemul.

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente

Litiu În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Nu se recomandă utilizarea LIPERTANCE în asociere cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).

Co-trimoxazol Pacienții care utilizează concomitent co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) (trimetoprim/sulfametoxazol) pot avea un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Diuretice care economisesc Aceste medicamente au dovedit ca induc hiperkaliemie potasiu (cum sunt triamteren, (cu potențial letal), în special în asociere cu insuficiența amilorid, eplerenona, renală (efecte hiperkaliemiante aditive). Asocierea spironolactona), săruri de LIPERTANCE cu aceste medicamente nu este potasiu recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă totuşi administrarea concomitentă este recomandată, aceste medicamente trebuie utilizate cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei și creatininemiei.

Amlodipină Dantrolen (perfuzie) La animale, s-au observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular asociate hiperkaliemiei, după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă să se evite administrarea concomitentă a medicamentelor care conțin blocante ale canalelor de calciu, cum este

LIPERTANCE, la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă sau în timpul tratamentului pentru hipertermie malignă.

Atorvastatină/Grepfrut sau suc de grepfrut Administrarea concomitentă de cantități mari de suc de

Amlodipină grepfrut și atorvastatină nu este recomandată (vezi Tabelul 1).

Administrarea de LIPERTANCE, care conține amlodipină, împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, ceea ce determină o creştere a efectului de scădere a tensiunii arteriale.

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente

Atorvastatină Inhibitori moderaţi ai Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu,

CYP3A4 eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona, cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică a componentei atorvastatină în LIPERTANCE şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1). Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocromului P450 3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut, iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie din punct de vedere al eficacității.

Digoxină La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere (vezi Tabelul 2). Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător.

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente

Ezetimib Utilizarea ezetimib în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimib cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Acid fusidic Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă sistemică a acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (fie farmacodinamic, fie farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri letale) la pacienții la care s-a administrat această asociere.

Dacă tratamentul sistemic cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu LIPERTANCE trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct 4.4).

Gemfibrozil/derivaţi ai Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată acidului fibric ocazional cu evenimente musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai proteinelor de Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu transport ciclosporina) pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi

Tabelul 1).

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente

Warfarină Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării de LIPERTANCE şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de

LIPERTANCE sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină.

Perindopril Medicamente antidiabetice Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea (insuline, antidiabetice concomitentă a inhibitorilor ECA şi a orale) medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală. Controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenție în timpul primei luni de tratament.

Baclofen Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de antihipertensiv, dacă este necesar.

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente

Medicamente Când IECA se administrează concomitent cu antiinflamatoare medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de nesteroidiene (A.I.N.S.), exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inclusiv acid acetilsalicilic inhibitori de COX-2 şi AINS neselective), poate să  3 g/zi apară o scădere a efectului antihipertensiv. Utilizarea simultană a IECA şi A.I.N.S. poate duce la creşterea riscului de agravare a funcţiei renale, inclusiv de insuficienţă renală acută şi creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu afectare renală pre-existentă.

Asocierea dintre LIPERTANCE și A.I.N.S. trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici.

Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi periodic după aceea.

Racecadotril Se cunoaște faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) provoacă angioedem. Acest risc poate fi crescut atunci când sunt administrați concomitent cu racecadotril (un medicament utilizat împotriva diareei acute).

Inhibitorii mTOR (de Pacienții cărora li se administrează concomitent exemplu, sirolimus, tratament cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc everolimus, temsirolimus) crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4).

Amlodipină Inhibitori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic, antibiotice macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creştere semnificativă a expunerii la amlodipină. Expresia clinică a acestor variaţii farmacocinetice poate fi mai accentuată la vârstnici.

Prin urmare, este necesară monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții care sunt tratați cu claritromicină în asociere cu amlodipină. Se recomandă atenta monitorizare a pacienților atunci când amlodipina este asociată cu claritromicină.

Inductori ai CYP3A4 Nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei.

Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicină, hypericum perforatum) poate determina o concentraţie plasmatică mai mică a amlodipinei. Asocierea LIPERTANCE cu inductorii CYP3A4 trebuie efectuată cu precauţie.

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente

Atorvastatină Colchicină Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie.

Colestipol Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu aproximativ 25%) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu atorvastatină. Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.

Contraceptive orale Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol (vezi Tabelul 2).

Perindopril Gliptine (linagliptină, saxagliptină, Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii sitagliptină, vildagliptină) activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA.

Simpatomimetice Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al IECA.

Antidepresive Utilizarea concomitentă a unor anumite tricilice/Antipsihotice/Anestezice anestezice, antidepresive tricilice şi antipsihotice cu IECA poate determina o scădere mai accentuată a valorilor tensionale (vezi pct. 4.4).

Aur Reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând înroşirea feţei, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii trataţi simultan cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi IECA, inclusiv perindopril.

Amlodipină Digoxină, atorvastatină sau warfarină În studiile clinice de interacțiuni, amlodipina nu afectează farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Tacrolimus Există un risc de creștere a concentrației plasmatice a tacrolimus atunci când este administrat în asociere cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrației plasmatice a tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este necesar.

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente Ciclosporină Nu s-au efectuat studii privind interacțiunea ciclosporinei cu amlodipina la voluntari sănătoși sau la alte categorii de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri variabile ale concentrației minime a ciclosporinei (în medie 0%-40%).

Trebuie avută în vedere monitorizarea concentrației ciclosporinei la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, iar scăderea dozei de ciclosporină trebuie realizată la nevoie.

Perindopril/Agenți antihipertensivi și Utilizarea concomitentă a acestor medicamente

Amlodipină vasodilatoare poate creşte efectele hipotensoare ale LIPERTANCE. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult valorile tensionale.

Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamentul Atorvastatină administrat Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandări clinice# concomitent și doza

Tipranavir 500 mg de 40 mg în ziua 1, ↑ 9.4 ori În cazurile în care două ori pe zi/10 mg în ziua 20 administrarea concomitentă cu

Ritonavir 200 mg de atorvastatină este necesară, a două ori pe zi, 8 zile nu se depăşi doza de 10 mg (zilele 14 - 21) atorvastatină pe zi. Se

Telaprevir 750 mg la 8 20 mg, doză unică ↑ 7.9 ori recomandă monitorizarea ore, 10 zile clinică a acestor pacienţi.

Ciclosporină 10 mg o dată pe zi, ↑ 8.7 ori 5,2 mg/kg/zi, doză timp de 28 de zile stabilă

Lopinavir 400 mg de 20 mg o dată pe zi, ↑ 5.9 ori În cazurile în care două ori pe zi/ Ritonavir timp de 4 zile administrarea concomitentă cu 100 mg de două ori pe atorvastatină este necesară, se zi, 14 zile recomandă utilizarea unor

Claritromicină 500 mg 80 mg o dată pe zi, ↑ 4.4 ori doze de atorvastatină de de două ori pe zi, 9 zile timp de 8 zile întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 20 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi .

Saquinavir 400 mg de 40 mg o dată pe zi, ↑ 3.9 ori În cazurile în care două ori pe zi/timp de 4 zile administrarea concomitentă cu

Ritonavir (300 mg de atorvastatină este necesară, se două ori pe zi de la recomandă utilizarea unor zilele 5-7, doză crescută doze de atorvastatină de până la 400 mg de două întreţinere mai mici. La doze ori pe zi în ziua 8), care depăşesc 40 mg zilele 4-18, 30 minute atorvastatină, se recomandă

Medicamentul Atorvastatină administrat Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandări clinice# concomitent și doza după administrarea de monitorizarea clinică a acestor atorvastatină pacienţi.

Darunavir 300 mg de 10 mg o dată pe zi, ↑ 3.3 ori două ori pe zi/ Ritonavir timp de 4 zile 100 mg de două ori pe zi, 9 zile

Itraconazol 200 mg o 40 mg, doză unică ↑ 3.3 ori dată pe zi , 4 zile

Fosamprenavir 700 mg 10 mg o dată pe zi, ↑ 2.5 ori de două ori pe timp de 4 zile zi/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile

Fosamprenavir 1400 mg 10 mg o dată pe zi, ↑ 2.3 ori de două ori pe zi, 14 zile timp de 4 zile

Nelfinavir 1250 mg de 10 mg o dată pe zi, ↑ 1.7 ori^ Fără recomandări specifice. două ori pe zi, 14 zile timp de 28 zile

Suc de grepfrut, 240 ml 40 mg, doză unică ↑ 37% Nu este recomandată o dată pe zi * administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină..

Diltiazem 240 mg o dată 40 mg, doză unică ↑ 51% După iniţierea tratamentului pe zi, 28 de zile sau după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată.

Eritromicină 500 mg de 10 mg, doză unică ↑ 33%^ Se recomandă doze maxime patru ori pe zi, 7 zile mai mici şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Amlodipină 10 mg, doză 80 mg, doză unică ↑ 18% Fără recomandări specifice. unică

Cimetidină 300 mg de 10 mg o dată pe zi, puţin de 1%^ Fără recomandări specifice. patru ori pe zi, 2 timp de 2 săptămâni săptămâni

Suspensie antiacidă de 10 mg o dată pe zi, ↓ 35%^ Fără recomandări specifice. hidroxid de magneziu şi timp de 4 săptămâni aluminium, 30 ml de patru ori pe zi, 2 săptămâni

Efavirenz 600 mg o dată 10 mg, timp de 3 zile ↓ 41% Fără recomandări specifice pe zi, 14 zile

Rifampicină 600 mg o 40 mg, doză unică ↑ 30% Dacă administrarea dată pe zi, 7 zile concomitentă nu poate fi (administrare în acelaşi evitată, se recomandă timp) administrarea simultană de

Rifampicină 600 mg o 40 mg, doză unică ↓ 80% rifampicină şi atorvastatină dată pe zi, 5 zile (doze sub monitorizare clinică. separate)

Gemfibrozil 600 mg de 40 mg doză unică ↑ 35% Se recomandă o doză iniţială două ori pe zi , 7 zile mai mică şi monitorizarea

Medicamentul Atorvastatină administrat Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandări clinice# concomitent și doza clinică a acestor pacienţi

Fenofibrat 160 mg o 40 mg doză unică ↑ 3% Se recomandă o doză iniţială dată pe zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi

Boceprevir 800 mg de 40 mg doză unică ↑ 2.3 % Se recomandă o doză iniţială două ori pe zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească doza zilnică de 20 mg în timpul amdinistrării concomitente cu boceprevir.

Creșterea este indicată prin “↑” iar descreșterea prin “↓” & Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare). # Vezi pct. 4.4 și pct. 4.5 pentru relevanţa clinică.

* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active (atorvastatină şi metaboliţi). ^ Activitatea echivalentă a atorvastatinei totale

Tabelul 2. Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Doza de atorvastatină Medicament administrat concomitent şi Medicament/Doză Modificarea ASC& Recomandări clinice schema de (mg) administrare 80 mg o dată pe Digoxină 0,25 mg o ↑ 15% Pacienţii care utilizează zi, timp de 10 dată pe zi, 20 de zile digoxină trebuie monitorizaţi zile adecvat. 40 mg o dată pe zi, timp Contraceptiv oral o ↑ 28% Fără recomandări specifice. de 22 de zile dată pe zi, 2 luni ↑ 19%

- noretindronă 1 mg

- etinilestradiol 35 µg 80 mg o dată pe zi, timp * Fenazonă, 600 mg ↑ 3% Fără recomandări specifice. de 15 zile doză unică 10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de Fără modificare Fără recomandări specifice.

două ori pe zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg, o dată pe zi, Fosamprenavir ↓ 27% Fără recomandări specifice. timp de 4 zile 1400 mg de două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe zi, timp Fosamprenavir 700 mg Fără modificare Fără recomandări specifice.

Doza de atorvastatină Medicament administrat concomitent şi Medicament/Doză Modificarea ASC& Recomandări clinice schema de (mg) administrare de 4 zile de două ori pe zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile

Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓” &Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativcu administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)

*Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efectedetectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

LIPERTANCE este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 4.3).

Pe parcursul tratamentului cu LIPERTANCE, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepție adecvate (vezi pct. 4.3).

Siguranţa administrării la gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.

Ca urmare a acestor considerente, atorvastatina nu trebuie utilizată la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere ușoară a acestui risc. Pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă.

La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită. În studiile la animale, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3).

Nu este cunoscut dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează atorvastatină nu trebuie să îşi alăpteze sugarii. Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.

Nu se cunoaşte dacă amlodipina se excretă în laptele uman.

În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Nu au existat efecte asupra performanţei de reproducere sau a fertilităţii.

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele LIPERTANCE asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

- Atorvastatina are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Perindopril nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi pot să apară reacţii individuale datorate scăderii tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive.

- Amlodipina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă pacienţii manifestă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea lor de reacţie poate fi afectată.

În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienții care iau

LIPERTANCE. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a atorvastatinei, perindoprilului şi amlodipinei sunt: nazofaringită, hipersensibilitate, hiperglicemie, cefalee, durere faringolaringeală, epistaxis, constipație, flatulență, dispepsie, ameţeli, diaree, modificări ale tranzitului intestinal, mialgie, artralgie, dureri ale extremităților, spasme musculare, tumefieri articulare, umflare a gleznelor, durere lombară, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin kinazei, somnolenţă, amțeală, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dispnee, dureri abdominale, edem, fatigabilitate, parestezie, tulburări de vedere, diplopie, tinitus, vertij, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, vărsături, disgeuzie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, astenie.

Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu atorvastatină, perindoprilul şi amlodipină, şi clasificate după clasificarea MedDRA și după frecvenţă, astfel:

Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100); Rare (≥1/10000 şi ≤1/1000); Foarte rare (≤1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Atorvastatină Perindopril Amlodipină aparate, sisteme și organe

Infecţii şi Nasofaringită Frecvente - - infestări Rinită - Foarte rare Mai puţin frecvente

Tulburări Trombocitopenie Rare Foarte rare Foarte rare hematologice și Leucopenie/Neutropenie - Foarte rare Foarte rare limfatice Eozinofilie - Mai puţin - frecvente *

Agranulocitoză sau pancitopenie - Foarte rare -

Anemie hemolitică la pacienţi cu - Foarte rare - deficit congenital de G-6PDH

Tulburări ale Hipersensibilitate Frecvente - Foarte rare sistemului Anafilaxie Foarte rare - - imunitar

Tulburări Hiperglicemie Frecvente - Foarte rare metabolice și de Hipoglicemie Mai puţin Mai puţin - nutriție frecvente frecvente *

Hiponatriemie - Mai puţin - frecvente *

Hiperkaliemie, reversibilă la - Mai puţin - întreruperea tratamentului frecvente *

Anorexie Mai puţin - - frecvente

Tulburări psihice Insomnie Mai puţin - Mai puţin frecvente frecvente

Clasificarea Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Atorvastatină Perindopril Amlodipină aparate, sisteme și organe

Tulburări ale dispoziţiei - Mai puţin Mai puţin (inclusiv anxietate) frecvente frecvente

Tulburări ale somnului Mai puţin - frecvente

Depresie - - Mai puţin frecvente

Coșmaruri Mai puţin - - frecvente

Stare confuzională - Foarte rare Rare

Tulburări ale Somnolenţă - Mai puţin Frecvente sistemului nervos frecvente *

Ameţeli Mai puţin Frecvente Frecvente frecvente

Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente

Tremor - - Mai puţin frecvente

Disgeuzie Mai puţin Frecvente Mai puţin frecvente frecvente

Sincope - Mai puţin Mai puţin frecvente * frecvente

Hipoestezie Mai puţin - Mai puţin frecvente frecvente

Parestezii Mai puţin Frecvente Mai puţin frecvente frecvente

Hipertonie - - Foarte rare

Neuropatie periferică Rare - Foarte rare

Accident vascular cerebral, - Foarte rare - posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Amnezie Mai puţin - - frecvente Tulburare extrapiramidală - - Cu frecvență (sindrom extrapiramidal) necunoscută

Tulburări Tulburări de vedere Rare Frecvente Frecvente oculare Diplopie - - Frecvente Vedere încețoșată Mai puțin - - frecvente

Tinitus Mai puţin Frecvente Mai puţin

Tulburări frecvente frecvente acustice şi Vertij - Frecvente - vestibulare

Pierderea auzului Foarte rare - -

Clasificarea Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Atorvastatină Perindopril Amlodipină aparate, sisteme și organe Infarct miocardic, posibil - Foarte rare Foarte rare

Tulburări secundar hipotensiunii arteriale cardiace excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Angină pectorală (vezi pct. 4.4) - Foarte rare -

Aritmie (inclusiv bradicardie, - Foarte rare Mai puțin tahicardie ventriculară și frecvente fibrilație atrială)

Tahicardie - Mai puţin - frecvente *

Palpitații - Mai puţin Frecvente frecvente *

Tulburări Hipotensiune arterială (şi efecte - Frecvente Mai puţin vasculare aflate în raport cu hipotensiunea frecvente arterială)

Vasculită - Mai puţin Foarte rare frecvente *

Eritem facial tranzitoriu - - Frecvente

Tulburări Durere faringo-laringiene Frecvente - - respiratorii, Epistaxis Frecvente - - toracice Tuse - Frecvente Mai puțin și mediastinale frecvente

Dispnee - Frecvente Frecvente

Bronhospasm - Mai puţin - frecvente

Pneumonie eozinofilică - Foarte rare - Greaţă Frecvente Frecvente Frecvente

Tulburări gastro- Vărsături Mai puţin Frecvente Mai puţin intestinale frecvente frecvente

Dureri la nivelul etajelor Mai puţin Frecvente Frecvente abdominale superior şi inferior frecvente

Dispepsie Frecvente Frecvente Frecvente

Diaree Frecvente Frecvente Frecvente

Constipaţie Frecvente Frecvente Frecvente

Xerostomie - Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Pancreatită Mai puţin Foarte rare Foarte rare frecvente

Gastrită - - Foarte rare

Hiperplazie gingivală - - Foarte rare

Modificări ale tranzitului - - Frecvente intestinal

Eructaţii Mai puţin - -

Clasificarea Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Atorvastatină Perindopril Amlodipină aparate, sisteme și organe frecvente

Flatulenţă Frecvente - -

Tulburări Hepatită citolitică sau colestatică Mai puţin Foarte rare Foarte rare hepatobiliare (vezi pct. 4.4) frecvente

Icter - - Foarte rare

Ccolestază Rare - -

Insuficienţă hepatică Foarte rare - -

Afecțiuni Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin Frecvente Mai puţin cutanate și ale frecvente frecvente țesutului Prurit Mai puţin Frecvente Mai puţin subcutanat frecvente frecvente

Urticarie Mai puţin Mai puţin Mai puțin frecvente frecvente frecvente

Purpură - - Mai puţin frecvente

- - Mai puţin

Decolorare cutanată frecvente

Hiperhidroză - Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Exantemă - - Mai puţin frecvente

Alopecie Mai puţin - Mai puţin frecvente frecvente

Angioedem (vezi pct. 4.4) Rare Mai puţin Foarte rare frecvente

Dermatită exfoliativă - - Foarte rare

Pemfigus - Mai puţin - frecvente *

Agravare a psoriazisului - Rare* -

Sindrom Stevens-Johnson Rare - Foarte rare

- Mai puţin Foarte rare

Reacţii de fotosensibilitate frecvente *

Necroliză epidermică toxică Rare - -

Eritem polimorf Rare Foarte rare Foarte rare

Tulburări Umflare a articulațiilor Frecvente - - musculo- Umflare a gleznelor - - Frecvente scheletice și ale țesutului Dureri la nivelul extremităţilor Frecvente - - conjunctiv Artralgie Frecvente Mai puţin Mai puţin frecvente * frecvente

Spasme musculare Frecvente Frecvente Frecvente

Mialgie Frecvente Mai puţin Mai puţin frecvente * frecvente

Clasificarea Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Atorvastatină Perindopril Amlodipină aparate, sisteme și organe

Durere lombară Frecvente - Mai puţin frecvente

Dureri cervicale Mai puţin - - frecvente

Oboseală musculară Mai puţin - - frecvente

Miopatie Rare - -

Miozit Rare - -

Rabdomioliză Rare - -

Tendinopatie, agravată uneori Rare - - prin ruptură de tendon

Miopatie necrozantă mediată Cu frecvenţă - - imun (vezi pct. 4.4) necunoscută Tulburări de micţiune - - Mai puţin

Tulburări renale frecvente și ale căilor Nicturie - - Mai puţin urinare frecvente

Polakiurie - - Mai puţin frecvente

- Mai puţin -

Insuficienţă renală frecvente

Insuficienţă renală acută - Foarte rare -

Tulburări ale Disfuncţie erectilă - Mai puţin Mai puţin aparatului frecvente frecvente genital Ginecomastie Foarte rare - Mai puţin și sânului frecvente Astenie Mai puţin Frecvente Frecvente

Tulburări frecvente generale și Fatigabilitate Mai puţin - Frecvente la nivelul locului frecvente de administrare Edem - - Foarte frecvente

Dureri toracice Mai puţin Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente * frecvente

Durere - - Mai puţin frecvente

Stare generală de rău Mai puţin Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente * frecvente

Edem periferic Mai puţin Mai puţin - frecvente frecvente *

Pirexie Mai puţin Mai puţin - frecvente frecvente *

Investigații Creştere a uremiei - Mai puţin - diagnostice frecvente *

Creştere a creatininemiei - Mai puţin - frecvente *

Clasificarea Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Atorvastatină Perindopril Amlodipină aparate, sisteme și organe

Creştere a valorilor serice ale - Rare Foarte rare ** enzimelor hepatice

Creştere a valorilor serice ale - Rare - bilirubinei

Creştere a greutăţii corporale Mai puţin - Mai puţin frecvente frecvente

Test pozitiv pentru prezenţa Mai puţin - - leucocitelor în urină frecvente

Scădere a greutăţii corporale - - Mai puţin frecvente

Valori anormale ale testelor Frecvente - - funcţiei hepatice

Concentraţii plasmatice crescute Frecvente - - ale creatin kinazei Scăderi ale valorii hemoglobinei - Foarte rare - și scăderi ale valorii hematocritului

Leziuni, Căderi - Mai puţin - intoxicaţii şi frecvente * complicaţii legate de procedurile utilizate

* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane

**În majoritatea cazurilor, împreună cu colestază

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au fost raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii.

În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:

* Disfuncţii sexuale.

* Depresie.

* Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4).

* Diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie bazală ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).

Pentru alți inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de SIADH. SIADH poate fi considerată o complicație foarte rară dar posibilă, asociată cu terapia cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478 - RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu LIPERTANCE la om.

Simptome și tratament

Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale.

Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

Simptomele asociate cu supradozajul inhibitorilor ECA pot fi hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeală, anxietate şi tuse.

Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea perfuzabilă intravenoasă de ser fiziologic 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc.

Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi/sau administrare intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, nivelul electroliţilor plasmatici şi concentraţia de creatinină trebuie monitorizate continuu.

Experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată.

Datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită, inclusiv şoc cu final letal.

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită monitorizare cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei respiratorii şi cardiace, ridicarea membrelor inferioare ale pacientului şi supravegherea volumului circulant şi a excreţiei urinare.

Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu. În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi s-a demonstrat că utilizarea cărbunelui la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie a amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie utilă.

Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotriglicerolemiante, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, alte combinații, Codul ATC: C10BX11

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.

Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) care transformă angiotensina

I în angiotensină II. Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II dar produce şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a angiotensinei II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului kinină-kalikreină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi este responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse (de exemplu, tuse).

Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă inhibarea activităţii ECA.

Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.

Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente hipolipemiante.

Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată sau severă; se observă o scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.

Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic dar nu are efect asupra frecvenţei cardiace.

De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este de obicei neschimbată.

Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin reducerea presarcinii şi postsarcinii.

Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra mușchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni:

1) Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.

2) Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare, atât în zonele normale, cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal sau angină vasospastică).

LIPERTANCE nu a fost studiat din punct de vedere al morbidităţii şi mortalităţii.

În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total (30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%- 33%) şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL-colesterolului şi apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii cu diabet zaharat non-insulinodependent.

S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.

Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.

Prevenția bolii cardiovasculare

ASCOT (Studiul AngloScandinav al Obiectivelor Finale Cardiace) este un studiu internațional randomizat cu un design factorial 2x2. ASCOT a urmărit să compare efectele tratamentului cu două antihipertensive la 19257 pacienți (Braţul de Scădere a Hipertensiunii Arteriale - ASCOT-BSHA) și efectele adăugării de atorvastatină 10 mg, controlat cu placebo, la 10.305 pacienți (Braţul de Scădere a Lipidelor - ASCOT-

BSL) asupra evenimentelor coronariene letale și non-letale.

Aceste efecte ale atorvastatinei asupra evenimentele coronariene fatale și non-fatale au fost evaluate la pacienții hipertensivi cu vârsta între 40-79 ani fără infarct miocardic în antecedente sau tratament pentru angină pectorală, cu niveluri ale CT ≤ 6.5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre-definiţi: sex masculin, vârsta ≥ 55 de ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi, valori ale raportului colesterol total CT: HDL-colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie.

Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă fie cu amlodipină fie cu atenolol. Pentru a atinge obiectivele controlului tensiunii arteriale (< 140/90 mmHg la pacienții non-diabetici, < 130/80 mmHg la pacienții cu diabet zaharat), s-a putut adaăuga perindopril la pacienții din grupul cu amlodipină și bendroflumetiazidă la pacienții din grupul cu atenolol.

Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină, fie pe atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).

Asocierea de atorvastatină și amlodipină a demonstrat o reducere semnificativă al infarctului miocardic, în cadrul obiectivulului primar de evenimente coronariene fatale și non-fatale, de 53% (95%CI [0.31; 0.69], p<0.0001) comparativ cu brațul placebo + amlodipină și cu 39% (95%CI [0.08; 0.59], p<0.016) comparativ cu brațul atorvastatină + atenolol.

În subgrupul pacienților din brațul ASCOT-BSL, definit într-o analiză post-hoc, tratați concomitent cu atorvastatină, perindopril și amlodipină (n=1814), s-a observat o reducere cu 38% a infarctului miocardic în cadrul evenimentelor coronariene letale și non-letale (95%CI [0.36; 1.08]) comparativ cu atorvastatină, atenolol și bendroflumetiazidă (n=1978). S-a observat deasemenea o reducere cu 24% a evenimentelor cardiovasculare totale și a procedurilor (95%CI [0.59;0.97]), reducerea cu 31% a evenimentelor coronariene totale (95%CI [0.48;1.00]) și reducerea seminificativă cu 50% a accidentelor cerebrale letale și non-letale (95%CI [0.29;0.86]), cu 39% a cazurilor de infarct miocardic non-letal, evenimente coronariene letale și procedurilor de revascularizare coronariană (95% IÎ (0.38;0.97]) și cu 42% a cazurilor de mortalitate cardiovasculară, infarct miocardic și accident vascular cerebral (95% IÎ [0.40;0.85]).

Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine peste 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87-100% din efectul maxim.

Scăderea tensiunii arteriale este rapidă. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără risc de tahifilaxie.

Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.

Perindopril scade hipertrofia ventriculară stângă.

S-a demonstrat că, la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie:lumen din arterele mici.

Terapia adjuvantă cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv. Asocierea dintre un inhibitor

ECA şi o tiazidă scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul diuretic.

Pacienți cu boală coronariană stabilă:

Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat pe o durată de 4 ani.

În studiu au fost incluşi 12218 pacienţi cu vârstă peste 18 ani, randomizaţi, trataţi cu perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) ( n=6110) sau cu placebo (n=6108).

Studiul populaţional a evidenţiat boală coronariană fără nici un simptom clinic de insuficienţă cardiacă. În general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. Majoritatea pacienţilor au primit medicaţia de studiu alături de terapia convenţională incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.

Principalele criterii de evaluare a eficacităţii au fost mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-fatal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) o dată pe zi a determinat o reducere absolută semnificativă a evenimentelor cu 1,9% ( reducere relativă a riscului cu 20%, (95% IÎ [ 9,4; 28,6] - p<0,001).

La pacienţii cu istoric de infarct miocardic şi/sau revascularizare s-a observat o reducere absolută de 2,2% corespunzătoare unei reduceri relative a riscului (RRR) de 22,4% (95%IÎ [12,0; 31,6] - p<0,001) în apariţia evenimentelor în comparaţie cu placebo.

Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în ascociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de

Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET a fost un studiu efectual la pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-

D este un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp de s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care au utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune cardiovasculară sau ambele.

Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a evenimentelor adverse. Decesul și accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliksiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină scăderea semnificativă clinic a tensiunii arteriale în clino- şi ortostatism, pe parcursul a 24 de ore. Datorită instalării lente a acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune arterială acută.

La pacienţii cu angină pectorală, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică creşte durata totală a efortului fizic, durata de timp până la apariţia episodului de durere anginoasă, timpul până la apariţia unei subdenivelări de 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa episoadelor de durere anginoasă, cât şi necesarul de nitroglicerină.

Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.

Utilizare la pacienţii cu boală coronariană

Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană a fost evaluată într-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a înrolat 1997 de pacienţi: Compararea amlodipinei cu enalaprilul în limitarea apariţiei trombozelor -

CAMELOT. 663 dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 au fost trataţi cu enalapril 10-20 mg, iar 655 de pacienţi au fost incluşi în grupul la care s-a administrat placebo, toate acestea adăugate la tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos. Rezultatele indică faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru angină pectorală şi de intervenţii pentru revascularizare la pacienţii cu boală coronariană.

Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT Incidenţa evenimentelor Amlodipină comparativ cu cardiovasculare, placebo număr (%)

Rezultate Amlodipin Placebo Enalapril Risc relativ Valoarea p (IÎ 95%)

Criteriul final principal de evaluare

Evenimente adverse 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0.69 (0,54-0,88) 0,003 cardiovasculare

Componente individualizate

Revascularizare 78 (11,8) 103 (15.7) 95 (14,1) 0.73 (0,54-0,98) 0,03 coronariană

Spitalizare pentru angina 51 (7,7) 84 (12.8) 86 (12,8) 0.58 (0,41-0,82) 0,002 pectorală

IM non-letal 14 (2,1) 19 (2.9) 11 (1,6) 0.73 (0,37-1,46) 0,37

Accident vascular 6 (0,9) 12 (1.8) 8 (1,2) 0.50 (0,19-1,32) 0,15 cerebral sau AIT

Deces de cauză 5 (0,8) 2 (0.3) 5 (0,7) 2.46 (0,48-12,7) 0,27 cardiovasculară

Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0.8) 4 (0,6) 0.59 (0,14-2,47) 0,46

Stop cardiac resuscitat 0 4 (0.6) 1 (0,1) NA 0,04

Boală vasculară periferică 5 (0,8) 2 (0.3) 8 (1,2) 2.6 (0,50-13,4) 0,24 nou diagnosticată

Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct miocardic; AIT - atac ischemic tranzitoriu.

Utilizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă

Studii de hemodinamică şi studii clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II-IV, au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorarea stării clinice, evaluată prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi simptomatologia clinică.

Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III-IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate - morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Într-un studiu de urmărire a rezultatelor pe termen lung, controlat cu placebo (PRAISE-2), efectuat cu amlodipină la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasă NYHA III şi IV, fără simptome sau semne obiective sugestive pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente digitalice şi diuretice, s-a demonstrat că administrarea amlodipinei nu influenţează mortalitatea totală de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea amlodipinei a fost asociată cu creşterea incidenţei edemului pulmonar.

Tratament de prevenţie a infarctului miocardic (ALLHAT)

Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind

Prevenirea Infarctului Miocardic Acut prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată.

A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în studiu (21,9%).

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p<0,001). Cu toate acestea, nu au fost înregistrate diferenţe privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă: RR 0,96 cu IÎ 95% [0,89-1,02], p=0,20.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea LIPERTANCE la copii şi adolescenţi.

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu LIPERTANCE la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă la subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de atorvastatină 40 mg, perindopril arginină 10 mg şi amlodipină 10 mg a determinat o creştere de 23% a

ASC a atorvastatinei, care nu este semnificativă clinic. Concentraţia maximă de perindopril a fost crescută cu aproximativ 19%, dar farmacocinetica perindoprilatului, metabolitul activ, nu a fost afectată. Gradul de absorbţie a amlodipinei atunci când este administrată concomitent cu atorvastatina şi perindopril nu a fost diferită semnificativ de gradul de absorbţie a amlodipinei atunci când este administrată în monoterapie.

Absobție

După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%, comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.

Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastrointestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.

Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a

HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.

Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi.

Vârstnici: La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii mai tineri.

Sex: Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ 20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.

Insuficiență renală: Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.

Insuficiență hepatică: Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).

Polimorfism SLOC1B1: Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).

Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.

După administrare orală, perindoprilul este absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este egal cu 1 oră.

Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrat ajunge în curentul sanguin ca metabolit activ, perindoprilat. În plus, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă după 3-4 ore.

Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat şi prin urmare scade şi biodisponibilitatea, prin urmare, perindoprilul-sare de arginină trebuie administrat pe cale orală, în doză unică, dimineaţa, înainte de masă.

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.

Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.

Vârstnici: Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi de asemenea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală.

Insuficiență renală: Este de dorit ca ajustarea dozei în insuficienţa renală să se facă în funcţie de gradul de afectare renală (clearance al creatininei).

Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.

Pacienți cu ciroză hepatică: Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al moleculei parentale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată ca fiind între 64 şi 80%.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de consumul de alimente.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, rezultând metaboliţi inactivi. În urină se excretă 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub formă de metaboliţi.

Insuficiență hepatică: Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.

Vârstnici: Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la vârstnici şi tineri. La vârstnici, clearance-ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale

ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.

Nu s-au realizat studii pre-clinice cu LIPERTANCE.

Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere și efectul asupra fertilității: Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen. cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la şobolan şi iepure.

Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.

Carcinogenitate, mutagenitate: Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potential mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute (care au determinat ASC0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.

Toxicitate cronică: În studiile de toxicitate orală după doze repetate (şobolan şi maimuţă), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.

Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere și efectul asupra fertilității: Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii de enzimă de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la şobolanii de ambele sexe.

Carcinogenitate, mutagenitate: Nu s-au observat efecte mutagenice în studiile in vitro sau in vivo. Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung la şobolan şi şoarece.

Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere: Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea momentului naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

Influența asupra fertilității: La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatozoizi maturi şi celule Sertoli.

Carcinogenitate, mutagenitate: La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.

Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi cu doza maximă tolerată la şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.

*Raportat la pacienţi cu greutate de 50 kg

Lactoză monohidrat

Carbonat de calciu

Hidroxipropilceluloză

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Celuloză microcristalină

Maltodextrină

Stearat de magneziu

Glicerol

Hipromeloză

Macrogol 6000

Stearat de magneziu

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani

Pentru flaconul cu 10 comprimate filmate (numai pentru concentrația de 10/5/5 mg), stabilitatea pentru utilizare este de 10 zile de la prima deschidere a flaconului din polipropilenă.

Pentru flaconul cu 30 comprimate filmate, stabilitatea pentru utilizare este de 30 de zile de la prima deschidere a flaconului din polipropilenă.

Pentru flaconul cu 100 comprimate filmate, stabilitatea pentru utilizare este de 100 de zile de la prima deschidere a flaconului din polietilenă de înaltă densitate.

Flacon din polipropilenă: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (toate concentrațiile exceptând 40/10/10 mg): Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (concentrația 40/10/10 mg): A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra flaconul bine închis pentru a fi ferit de umiditate.

10 comprimate filmate ambalate în flacon de polipropilenă prevăzut cu capac din polietilenă de joasă densitate (numai pentru concentrația de 10/5/5 mg). Flaconul cu comprimate de 10/5/5 mg este prevăzut cu reductor de flux din polietilenă de joasă densitate.

30 comprimate filmate ambalate în flacon de polipropilenă prevăzut cu capac din polietilenă de joasă densitate. Capacul din polietilenă de joasă densitate conține desicant. Flaconul cu comprimate de 10/5/5 mg este prevăzut cu reductor de flux din polietilenă de joasă densitate.

100 comprimate filmate ambalate în flacon din polietilenă de înaltă densitate prevăzut cu capac din polipropilenă. Capacul conține desicant. Flaconul conține capsule cu desicant.

Cutie cu 10, 30, 90 (3 flacoane a câte 30 comprimate) sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes Cedex

Franţa

8494/2016/01-04 8495/2016/01-03 8496/2016/01-03 8497/2016/01-03 8498/2016/01-03

Data primei autorizări: Ianuarie 2016

Martie 2018