LINEZOLID FRESENIUS KABI 600mg comprimate filmate prospect medicament

Linezolid Fresenius Kabi 600 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține linezolid 600 mg.

Fiecare comprimat filmat de Linezolid Fresenius Kabi conține lactoză 133 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimat filmat de culoare albă până la aproape albă, oval, de aproximativ 18,4 mm lungime și 9,6 mm lățime, marcat cu “H” pe una dintre fețe și cu “L8” pe cealaltă.

Tratamentul pneumoniilor nosocomiale.

Tratamentul pneumoniilor comunitare dobândite.

Linezolid Fresenius Kabi este indicat la adulți în tratamentul pneumoniei comunitare dobândite şi al pneumoniei nosocomiale, atunci când se cunoaşte sau se suspectează că acestea sunt determinate de bacterii Gram-pozitive, sensibile. Pentru a determina în ce măsură linezolid reprezintă tratamentul adecvat, se va ţine seama de rezultatele testelor microbiologice sau de informaţiile privind prevalenţa rezistenţei bacteriilor Gram-pozitive la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 5.1. pentru microorganismele sensibile).

Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram-negativi. Dacă este evidenţiată sau suspectată o infecţie concomitentă cu germeni Gram-negativi, trebuie iniţiat tratamentul specific împotriva bacteriilor Gram-negative.

Tratamentul infecţiilor complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi (vezi pct. 4.4)

Linezolid Fresenius Kabi este indicat la adulți pentru tratamentul infecţiilor complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi doar atunci când testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecţia este determinată de bacterii Gram-pozitive, sensibile.

Linezolid nu prezintă activitate împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram-negativi.

Linezolid trebuie administrat numai pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi la care este cunoscută sau este presupusă existenţa unei infecţii concomitente cu germeni Gram-negativi, doar dacă nu sunt disponibile opțiuni terapeutice alternative (vezi pct. 4.4). În aceste condiţii, trebuie iniţiat tratamentul concomitent împotriva germenilor Gram-negativi.

Tratamentul cu linezolid trebuie iniţiat doar într-un spital şi doar la recomandarea unui medic specialist, cum este un microbiolog sau un medic specialist în boli infecţioase.

Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

Linezolid Fresenius Kabi comprimate filmate poate fi utilizat ca tratament de inițiere. Pacienţii care încep tratamentul cu soluţie perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior, atunci când starea clinică o permite, la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aceste cazuri nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administrare orală de aproximativ 100%.

Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulți:

Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, de localizarea infecţiei şi de gradul de severitate al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.

Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele utilizate în studiile clinice.

Durate de tratament mai scurte pot fi adecvate în anumite tipuri de infecţii, însă acestea nu au fost evaluate în studiile clinice.

Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).

În infecţiile cu bacteriemie concomitentă, nu sunt necesare nici doze mai mari decât cele recomandate şi nici prelungirea duratei de tratament.

Dozele recomandate pentru comprimate sunt următoarele:

Durata

Infecții Doza tratamentului

Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi 10-14 zile consecutiv

Pneumonie comunitară dobândită 600 mg de 2 ori pe zi 10-14 zile consecutiv

Infecții complicate ale tegumentelor și 600 mg de 2 ori pe zi 10-14 zile consecutiv țesuturilor moi

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani). Datele disponibile momentan sunt descrise în punctele 4.8, 5.1 și 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare privind dozele pentru această categorie de pacienți.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală severă (CLCR < 30 ml/min):

Nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi primari ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la aceşti pacienţi şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.

Având în vedere că aproximativ 30% dintr-o doză de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, linezolidul trebuie administrat la pacienţii care primesc un astfel de tratament, după şedinţa de dializă. Metaboliţii primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă concentraţiile plasmatice ale acestora după şedinţa de dializă rămân în continuare destul de mari, comparativ cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe de dializă şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.

Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau care utilizează tratamente alternative pentru insuficienţă renală (altele decât hemodializa).

Nu este necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, există datele clinice limitate și astfel, la aceşti pacienţi, linezolidul trebuie administrat numai după evaluarea raportului risc/beneficiu (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Doza recomandată de linezolid trebuie administrată oral, de 2 ori pe zi.

Calea de administrare: administrare orală.

Comprimatele filmate pot fi administrate în afara meselor sau concomitent cu alimentele.

Hipersensibilitate la linezolid sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu medicamente care inhibă monoaminoxidazele

A sau B (de exemplu: fenelzină, izocarboxazidă, selegilină, moclobemidă), sau în decurs de 2 săptămâni de la terminarea tratamentului cu oricare dintre aceste medicamente.

Cu excepția cazului în care există disponibile condiţii pentru supravegherea şi monitorizarea riguroasă a tensiunii arteriale, linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor cu următoarele boli preexistente sau care utilizează concomitent următoarele medicamente:

- pacienți cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, sindrom carcinoid, tireotoxicoză, depresie bipolară, tulburări schizoafective, stări confuzionale acute;

- pacienți aflați în tratament cu oricare dintre următoarele medicamente: inhibitori ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.1), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninergici 5-HT1 (triptani), simpatomimetice cu acţiune directă sau indirectă (incluzând bronhodilatatoare adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolamină), medicamente vasopresoare (de exemplu: epinefrină, norepinefrină), medicamente dopaminergice (de exemplu: dopamină, dobutamină), petidină sau buspironă.

Datele pe animale sugerează că linezolidul și metaboliții săi pot trece în laptele matern și, corespunzător, alăptarea trebuie întreruptă înainte și în timpul administrării (vezi pct. 4.6).

La pacienţii trataţi cu linezolid a fost raportată mielosupresia (incluzând anemie, leucopenie, pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile unde rezultatul este cunoscut, după întreruperea tratamentului cu linezolid, parametrii hematologici afectați au revenit la valorile de dinaintea începerii tratamentului. Pacienţii vârstnici trataţi cu linezolid ar putea fi expuşi unui risc sporit de a prezenta discrazii sanguine comparativ cu pacienţii mai tineri. Trombocitopenia poate să apară mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală severă, indiferent dacă efectuează sau nu şedinţe de dializă. Ca urmare, se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hematologici la pacienţii: cu anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistente; trataţi concomitent cu medicamente care pot diminua concentraţia de hemoglobină, numărul celulelor sanguine sau pot influenţa numărul de trombocite sau funcţia acestora; cu insuficienţă renală severă; la care tratamentul se prelungeşte peste intervalul de 10-14 zile. La aceşti pacienţi, linezolidul trebuie administrat numai atunci când este posibilă monitorizarea strictă a concentraţiei de hemoglobină, a hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.

În cazul apariţiei mielosupresiei semnificative în timpul terapiei cu linezolid, tratamentul trebuie întrerupt, cu excepţia cazurilor când continuarea acestuia este absolut necesară, iar în aceste situaţii trebuie monitorizată intensiv hemoleucograma şi trebuie instituite măsurile adecvate de abordare terapeutică.

În plus, la pacienţii trataţi cu linezolid, indiferent de numărul iniţial de celule sanguine, este recomandată monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei (incluzând concentraţia hemoglobinei, numărul de trombocite, numărul total de leucocite şi formula leucocitară).

În studiile clinice de tipul ”tratament de ultimă instanţă” a fost raportată o incidenţă mai mare a anemiei grave la pacienţii cărora li s-a administrat linezolid peste durata maximă recomandată de 28 de zile. Aceşti pacienţi au necesitat mai frecvent transfuzii sanguine. Cazuri de anemie care au necesitat transfuzii sanguine au fost raportate, de asemenea, şi după punerea pe piaţă, mai multe astfel de cazuri înregistrându-se la pacienţii cărora li s-a administrat linezolid timp de peste 28 de zile.

După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care momentul de debut este cunoscut, la majoritatea pacienţilor, tratamentul cu linezolid a fost administrat pe o perioadă mai mare de 28 de zile. Majoritatea pacienţilor au înregistrat o recuperare completă sau parţială în urma întreruperii tratamentului cu linezolid, cu sau fără tratament pentru anemie.

Dezechilibrul mortalităţii în cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi cu infecţii sanguine Gram-pozitive determinate de prezenţa cateterului

Într-un studiu deschis efectuat la pacienţi cu infecţii grave determinate de prezenţa cateterului intravascular cărora li s-a administrat linezolid, a fost observată o rată a mortalităţii crescută comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat vancomicină/dicloxacilină/oxacilină [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Principalul factor care a influenţat rata mortalităţii a fost reprezentat de starea clinică la debutul infecţiei cu bacterii Gram-pozitive. Rata mortalităţii a fost similară la pacienţii cu infecţii determinate doar de bacterii Gram-pozitive (raport de probabilitate 0,96%; interval de încredere 95%; 0,58-1,59) dar a fost semnificativ mai mare (p=0,0162) la grupul tratat cu linezolid, la pacienţi care au avut orice alt germen patogen sau la pacienţi care nu au avut niciun germen patogen la debut (raport de probabilitate 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cea mai mare diferenţă a apărut în timpul tratamentului şi în următoarele 7 zile de la întreruperea administrării medicamentului de studiu clinic. În timpul studiului, în grupul de tratament cu linezolid mai mulţi pacienţi au dezvoltat o infecţie cu germeni patogeni Gram-negativi şi au decedat ca urmare a infecţiilor cu aceşti germeni patogeni Gram-negativi şi a infecţiilor polimicrobiene. Din acest motiv, linezolidul trebuie administrat pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi la care este cunoscută sau este presupusă existenţa infecţiei concomitente cu germeni Gram-negativi, doar dacă nu sunt disponibile alternative terapeutice (vezi pct. 4.1). În această situaţie, trebuie iniţiat tratamentul concomitent împotriva germenilor Gram-negativi.

Diaree şi colită asociate tratamentului cu antibiotice

Diareea și colita asociate tratamentului cu antibiotice, inclusiv colita pseudomembranoasă și diareea asociată infecției cu Clostridium difficile, au fost raportate în asociere cu utilizarea a aproape tuturor medicamentelor antibacteriene, printre care şi linezolid, și pot varia ca severitate de la diaree ușoară până la colită fatală. Prin urmare, este important ca acest diagnostic să fie luat în calcul la pacienţii care prezintă diaree severă în timpul tratamentului sau după tratamentul cu linezolid. În cazurile în care se suspectează sau se confirmă prezenţa diareei sau a colitei asociate tratamentului antibiotic, se recomandă întreruperea tratamentului cu medicamentele antibacteriene, inclusiv linezolid, şi instituirea fără întârziere a măsurilor adecvate de tratament. Medicamentele care inhibă peristaltismul sunt contraindicate în acest caz.

În cazul utilizării linezolidului au fost raportate cazuri de acidoză lactică. Pacienţilor care dezvoltă semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale, valori mici ale concentraţiilor bicarbonatului sau hiperventilaţie în timpul tratamentului cu linezolid, trebuie să li se acorde asistenţă medicală de urgenţă. În cazul apariţiei acidozei lactice, beneficiul continuării tratamentului cu linezolid trebuie evaluat în funcţie de potenţialele riscuri.

Linezolidul inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Evenimente adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia și neuropatia (optică şi periferică), pot apărea ca rezultat al acestei inhibiţii; aceste evenimente sunt mai frecvente la utilizarea medicamentului pe o perioadă mai lungă de 28 de zile.

Au fost raportate spontan cazuri de sindrom serotoninergic asociat administrării concomitente de linezolid şi medicamente serotoninergice, incluzând antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Ca urmare, administrarea concomitentă a linezolidului cu medicamente serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepţia cazurilor când utilizarea concomitentă a linezolidului și medicamentelor serotoninergice este absolut necesară. În aceste cazuri, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se observa apariţia semnelor şi simptomelor sindromului serotoninergic, de exemplu: deficit cognitiv, hiperpirexie, hiperreflexie şi lipsa coordonării. În cazul apariţiei semnelor şi simptomelor sindromului serotoninergic, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentul cu unul sau cu ambele medicamente; dacă se întrerupe tratamentul cu medicamentul serotoninergic administrat concomitent, pot să apară simptome de întrerupere.

Neuropatie periferică şi optică

La pacienţi trataţi cu linezolid au fost raportate cazuri de neuropatie periferică, precum şi cazuri de neuropatie optică și de nevrită optică ce a progresat uneori până la pierderea vederii; aceste raportări au provenit mai ales de la pacienţi trataţi pe perioade mai lungi decât cea maximă recomandată de 28 de zile.

Toţi pacienţii trebuie avertizaţi să raporteze simptome ale tulburărilor de vedere, de exemplu, modificări ale acuităţii vizuale, modificări ale percepţiei culorilor, vedere înceţoşată sau defecte ale câmpului vizual. În astfel de cazuri, se recomandă evaluarea de urgenţă şi consult oftalmologic, dacă este necesar. La pacienţii trataţi cu linezolid pe perioade mai mari decât perioada recomandată de 28 de zile, funcţia lor vizuală trebuie monitorizată cu regularitate.

Dacă apare neuropatia periferică sau optică, beneficiul continuării tratamentului cu linezolid trebuie evaluat în funcţie de potenţialele riscuri.

Este posibil să existe un risc sporit de neuropatii în cazul utilizării linezolidului la pacienţi cărora li se administrează în prezent sau cărora li s-au administrat recent medicamente antimicobacteriene pentru tratamentul tuberculozei.

La pacienţii trataţi cu linezolid a fost raportată apariția convulsiilor. În cele mai multe dintre aceste cazuri, au fost raportate antecedente de convulsii sau factori de risc pentru apariţia convulsiilor.

Pacienţii trebuie avertizaţi să-şi informeze medicul curant dacă au avut convulsii în antecedente.

Inhibitorii monoaminoxidazei

Linezolidul este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminoxidazei (IMAO); cu toate acestea, la dozele terapeutice utilizate în terapia antibacteriană, nu exercită niciun efect antidepresiv. Există date foarte limitate din studiile clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă ale linezolidului, atunci când este administrat pacienţilor cu boli preexistente şi/sau tratamente concomitente, care ar putea să îi pună în pericol prin inhibarea MAO. Prin urmare, administrarea linezolidului nu este recomandată în aceste situaţii, decât dacă sunt posibile supravegherea atentă şi monitorizarea pacientului (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Utilizarea cu alimente bogate în tiramină

Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi mari de alimente bogate în tiramină (vezi pct. 4.5).

Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice.

Ocazional, administrarea antibioticelor poate determina dezvoltarea în exces a microorganismelor rezistente. De exemplu, aproximativ 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de linezolid au prezentat în timpul studiilor clinice candidoză indusă medicamentos. În cazurile în care apare suprainfecţia în timpul tratamentului, trebuie instituite măsuri terapeutice adecvate.

Linezolidul trebuie administrat cu prudenţă maximă la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi doar atunci când se consideră că beneficiul anticipat justifică riscul teoretic (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Este recomandat ca linezolidul să fie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă doar atunci când se consideră că beneficiul anticipat justifică riscul teoretic (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Linezolidul a scăzut în mod reversibil fertilitatea şi a indus o morfologie anormală a spermatozoizilor la şobolanii masculi adulţi, la niveluri de expunere aproximativ egale cu cele estimate la om; nu sunt cunoscute posibilele efecte ale linezolidului asupra aparatului reproducător masculin la om (vezi pct. 5.3).

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de 28 de zile.

În studiile clinice controlate nu au fost incluşi pacienţi cu leziuni ale piciorului diabetic, decubit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Ca urmare, experienţa privind utilizarea linezolidului la aceşti pacienţi este limitată.

Deoarece comprimatele conțin lactoză, pacienții cu boli ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție a glucozei-galactozei, nu trebuie să utilizez acest medicament.

Linezolidul este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminoxidazei (IMAO). Există date foarte limitate din studiile clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă ale linezolidului, atunci când este administrat pacienţilor cu sau tratamente concomitente, care ar putea să îi pună în pericol prin inhibarea MAO. Prin urmare, administrarea linezolidului nu este recomandă în aceste situaţii, decât dacă sunt posibile supravegherea atentă şi monitorizarea pacientului (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Interacţiuni potenţiale care determină creşterea tensiunii arteriale

Studiile clinice efectuate pe voluntari sănătoşi normotensivi au arătat că linezolidul a sporit creşterea tensiunii arteriale determinată de pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină. Administrarea concomitentă a linezolidului cu pseudoefedrină sau cu fenilpropanolamină a avut ca rezultat o creştere medie a tensiunii arteriale sistolice cu 30-40 mm Hg, comparativ cu creşterea cu 11-15 mm Hg înregistrată după administrarea linezolidului în monoterapie, cu 14-18 mm Hg înregistrată după administrea de pseudoefedrină sau de fenilpropanoloamină în monoterapie sau cu 8-11 mm Hg după administrarea de placebo. Nu au fost efectuate studii similare la pacienţii hipertensivi. Când sunt administrate concomitent cu linezolidul, dozele medicamentelor cu acţiune vasopresoare, incluzând medicamentele dopaminergice, trebuie crescute treptat, pentru a se obţine valoarea dorită a tensiunii arteriale.

Interacţiuni serotoninergice potenţiale

Posibila interacţiune medicamentoasă cu dextrometorfan a fost studiată la voluntarii sănătoşi.

Subiecţilor li s-a administrat dextrometorfan (2 doze de 20 de mg, administrate la interval de 4 ore) cu sau fără linezolid. La subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat linezolid şi dextrometorfan nu au fost observate semne ale sindromului serotoninergic (confuzie, delir, nelinişte, tremor, eritem facial tranzitoriu, diaforeză, febră).

Experienţa după punerea pe piaţă: a fost raportat cazul unui pacient care a prezentat semne asemănătoare sindromului serotoninergic în timpul tratamentului cu linezolid şi dextrometorfan, care au dispărut după întreruperea administrării ambelor medicamente.

În practica clinică au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic în timpul administrării linezolidului concomitent cu medicamente serotoninergice incluzând antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Ca urmare, în timp ce administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3), este necesară o abordare terapeutică corespunzătoare a pacienţilor la care este esenţial tratamentul cu linezolid şi medicamente serotoninergice, aşa cum este prezentată la pct. 4.4).

Utilizarea cu alimente bogate în tiramină

La subiecţii care au utilizat concomitent linezolid şi tiramină în doză mai mică de 100 mg, nu a fost observat un răspuns presor semnificativ. Această observaţie arată faptul că este suficient să se evite ingerarea unor cantităţi excesive de alimente şi băuturi ce conţin cantităţi mari de tiramină (de exemplu: brânză fermentată, extracte din drojdie, băuturi alcoolice nedistilate și produse fermentate din soia, cum este sosul de soia).

Linezolidul nu este metabolizat semnificativ de către sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP) şi nu inhibă niciuna dintre izoenzimele CYP cu importanţă clinică la om (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). În mod similar, linezolidul nu are acţiune inductorie asupra izoenzimelor citocromului P450 la şobolani. Ca urmare, pentru linezolid nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase mediate prin intermediul CYP450.

Efectul administrării rifampicinei asupra profilului farmacocinetic al linezolidului a fost studiat pe un număr de 16 voluntari adulţi, de sex masculin, cărora li s-a administrat o doză de 600 mg de linezolid de 2 ori pe zi, timp de 2,5 zile, în monoterapie sau în asociere cu rifampicină în doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a determinat scăderea concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a linezolidului şi a ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) cu o valoare medie de 21% [inverval de încredere 90%, 15, 27], respectiv 32% [interval de încredere 90%, 27, 37]. Nu se cunosc mecanismul de acţiune şi semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.

Adăugarea warfarinei la tratamentul cu linezolid, atunci când concentraţia plasmatică a acestuia a atins starea de echilibru, a determinat o scădere medie cu 10% a valorii maxime a INR şi de 5% a ASC a

INR. Datele obţinute de la pacienţii la care s-a administrat concomitent warfarină şi linezolid nu sunt suficiente pentru a putea stabili semnificaţia clinică a acestor observaţii, dacă aceasta există

Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea de linezolid la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Există un risc potenţial pentru om.

Linezolid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, adică doar dacă potenţialele beneficii sunt mai mari decât riscul teoretic.

Datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolid şi metaboliţii săi pot trece în laptele matern şi, în consecinţă, alăptarea trebuie întreruptă înainte de administrare şi pe tot parcursul administrării.

Linezolid a cauzat o reducere a fertilităţii și a capacității de reproducere la șobolanii masculi, la niveluri de expunere aproximativ egale cu cele estimate la om. La câinii tratați timp de o lună, modificări la nivelul greutăților prostatei, testiculelor și epididimului au fost aparente (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaște dacă aceste constatări au vreun impact asupra fertilității la oameni.

În timpul tratamentului cu linezolid, pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea apariţiei ameţelilor sau a simptomelor de afectare a acuităţii vizuale (așa cum este descris la pct. 4.4 şi 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă oricare dintre aceste simptome apar.

Tabelul de mai jos prezintă o listă a reacţiilor adverse, cu frecvenţa acestora bazată pe datele complete privind cauzalitatea din studiile clinice în care au fost incluşi mai mult de 2000 de pacienţi adulţi, care au fost trataţi cu doze recomandate de linezolid timp de până la 28 de zile.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost: diaree (8,4%), cefalee (6,5%), greaţă (6,3%) şi vărsături (4,0%).

Reacţiile adverse determinate de administrarea medicamentului cel mai frecvent raportate, care au dus la întreruperea tratamentului au fost: cefalee, diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat reacţii adverse legate de administrarea medicamentului.

Reacţiile adverse suplimentare raportate din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului sunt incluse în tabel în categoria 'cu frecvenţă necunoscută”, întrucât frecvenţa efectivă nu poate fi estimată din datele disponibile.

Reacții adverse de mai jos au fost observate și raportate în timpul tratamentului cu linezolid cu următoarele frecvențe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi <1/100), rare (≥1/10.000 şi <1/1.000), foarte rare (<1/10.000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență organe și (≥1/100 și frecvente (≥1/10.000 și (<1/10.000) necunoscută sisteme <1/10) (≥1/1.000 și <1/1.000) (care nu poate <1/100) fi estimată din datele disponibile)

Infecţii şi candidoză, vaginită colită asociată infestări candidoză tratamentului orală, cu antibiotice, candidoză inclusiv colită vaginală, pseudomem-

Aparate, Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență organe și (≥1/100 și frecvente (≥1/10.000 și (<1/10.000) necunoscută sisteme <1/10) (≥1/1.000 și <1/1.000) (care nu poate <1/100) fi estimată din datele disponibile) infecţii branoasă* fungice

Tulburări ale anemie*† neutropenie, pancitopenie* mielosupresie*, sistemului trombocitope- anemie hematologic nie*, sideroblastică* şi leucopenie*, limfatic eozinofilie

Tulburări ale anafilaxie sistemului imunitar

Tulburări hiponatremie acidoză lactică* metabolice şi de nutriţie

Tulburări insomnie

Psihice

Tulburări ale cefalee, convulsii*, sindrom sistemului alterarea hipoestezie, serotoninergic** nervos gustului (gust parestezie metalic), neuropatie ameţeală periferică*

Tulburări vedere modificări neuropatie oculare înceţoşată* asociate optică*, nevrită defectelor de optică*, câmp vizual* pierderea vederii*, modificări ale acuităţii vizuale*, modificări ale percepţiei vizuale a culorii*

Tulburări tinitus acustice şi vestibulare

Tulburări aritmie cardiace (tahicardie)

Tulburări hipertensiune accident vasculare arterială ischemic tranzitoriu, flebită, tromboflebită

Tulburări diaree, greaţă, pancreatită, decolorare gastro- vărsături, gastrită, superficială a intestinale dureri distensie dinţilor abdominale abdominală, localizate sau xerostomie, generalizate, glosită, fecale constipaţie, lipsite de

Aparate, Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență organe și (≥1/100 și frecvente (≥1/10.000 și (<1/10.000) necunoscută sisteme <1/10) (≥1/1.000 și <1/1.000) (care nu poate <1/100) fi estimată din datele disponibile) dispepsie consistenţă, stomatită, modificări ale culorii limbii sau afecțiuni la nivelul limbii

Tulburări valori creşterea hepatobiliare neobişnuite bilirubinei ale totale testelor funcţiei hepatice; concentraţii crescute ale

AST, ALT sau ale fosfatazei alcaline

Afecţiuni prurit, erupţii urticarie, manifestări cutanate şi cutanate dermatită, cutanate buloase ale tranzitorii diaforeză asemănătoare ţesutului celor descrise în subcutanat cadrul sindromului

Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, angioedem, alopecie

Tulburări concentraţii insuficienţă renale crescute de renală, şi ale căilor azot ureic concentraţii urinare sanguin crescute ale (BUN) creatininei, poliurie

Tulburări ale afecţiuni aparatului vulvovaginale genital şi sânului

Tulburări febră, durere frisoane, generale şi la localizată fatigabilitate, nivelul durere la locul locului de injectării, sete administrare intensă

Investigaţii Chimie Chimie diagnostice

Creşterea Creşterea concentraţiilor concentraţiilor

Aparate, Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență organe și (≥1/100 și frecvente (≥1/10.000 și (<1/10.000) necunoscută sisteme <1/10) (≥1/1.000 și <1/1.000) (care nu poate <1/100) fi estimată din datele disponibile)

LDH, de sodiu sau creatinkinazei, calciu. lipazei, Scăderea amilazei sau a glicemiei glicemiei postprandiale. postprandiale. Creşterea sau

Scăderea scăderea concentraţiilor cloremiei. proteinelor totale, albuminei, sodiului sau calciului.

Creşterea sau scăderea concentraţiilor de potasiu sau bicarbonat.

Hematologie Hematologie

Creşterea Creşterea numărului de numărului de neutrofile sau reticulocite. eozinofile. Scăderea

Scăderea numărului de concentraţiei neutrofile. hemoglobinei, hematocritului sau a numărului de hematii.

Creşterea sau scăderea numărului trombocitelor sau leucocitelor.

* Vezi pct. 4.4

** Vezi pct. 4.3 și pct. 4.5 † Vezi mai jos

Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri rare: durere abdominală localizată, accidente ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială.

† În studii clinice controlate în care linezolid a fost administrat pe o perioadă de până la 28 de zile, anemia a fost raportată la 2,0% din pacienţi. Într-un program tip “tratament de ultimă instanță” la pacienţi cu infecţii care pot pune în pericol viaţa şi co-morbidităţi preexistente, procentul pacienţilor la care a apărut anemie, în cazul administrării tratamentului cu linezolid pe o perioadă de maximum 28 de zile, a fost de 2,5 % (33/1326), comparativ cu 12,3 % (53/430) în cazul tratamentului ce a depăşit 28 de zile. Procentul cazurilor la care anemia gravă a fost raportată ca fiind determinată de tratament şi care a necesitat transfuzii sanguine a fost de 9 % (3/33) la pacienţii trataţi pe o perioadă de până la maximum 28 de zile, și de 15 % (8/53) la cei trataţi pe o perioadă de peste 28 de zile.

Datele de siguranţă din studii clinice bazate pe un eşantion de peste 500 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 0 şi 17 ani) nu indică o diferenţă a profilului de siguranţă al linezolidului la pacienţii copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478-RO

Tel: +4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu se cunoaşte niciun antidot specific.

Nu au fost raportate cazuri de supradozaj. Cu toate acestea, următoarele informaţii se pot dovedi utile:

Se recomandă asocierea tratamentului de susţinere a funcţiilor vitale împreună cu menţinerea filtrării glomerulare. Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, însă nu există date disponibile cu privire la eliminarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie. Cei doi metaboliţi principali ai linezolidului sunt de asemenea eliminaţi prin hemodializă într-o proporţie oarecare.

La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea unor doze de linezolid de 3000 mg/kg şi zi au fost scăderea activităţii motorii şi ataxia, în timp ce câinii trataţi cu 2000 mg/kg şi zi au prezentat vărsături şi tremor.

Grupa farmacoterapeutică: alte antibacteriene.

Cod ATC: J01XX08

Proprietăţi generale

Linezolidul este un medicament antibacterian de sinteză care aparţine unei clase noi de medicamente antimicrobiene, numită oxazolidinone. In vitro, este activ împotriva bacteriilor aerobe Gram-pozitive şi a microorganismelor anaerobe. Linezolidul inhibă selectiv sinteza proteică bacteriană printr-un mecanism de acţiune unic. Se leagă specific de un situs al ribozomului bacterian (23S de pe subunitatea 50S) şi previne formarea unui complex funcţional de iniţiere 70S, acesta fiind un component esenţial al procesului de translaţie.

In vitro, efectul postantibiotic (EPA) al linezolidului asupra Staphylococcus aureus a fost de aproximativ 2 ore. Măsurat pe modele animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus aureus şi de 3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae. În cadrul studiilor efectuate la animale, cel mai important parametru farmacodinamic pentru eficacitatea linezolid este durata de timp în care concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie pentru germenul infectant.

Praguri

Pragurile concentraţiei minime inhibitorii (CMI) stabilite de Comitetul European privind Testarea

Sensibilităţii Antimicrobiene (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -

EUCAST) sunt prezentate mai jos:

Pragurile clinice ale CMI stabilite de EUCAST pentru linezolid (2017-03-10, v 7.1) Sensibil Rezistent

Staphylococcus species ≤ 4 mg/l >4 mg/l

Enterococcus species ≤ 4 mg/l >4 mg/l

Streptococcus grupurile A, B, C și G* ≤ 2 mg/l >4 mg/l

Streptococcus pneumoniae ≤ 2 mg/l >4 mg/l

Praguri neasociate unei specii ≤ 2 mg/l >4 mg/l

*Izolatele bacteriene non-sensibile sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare precum și rezultatele sensibilității antimicrobiene efectuate pe oricare dintre aceste izolate bacteriene trebuie confirmate, iar izolatele bacteriene trebuie să fie trimise la un laborator de referință.

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia, pentru speciile selectate, în funcţie de zona geografică şi de timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul tratamentului infecţiilor severe. La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât utilitatea antibioticului, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii, este discutabilă.

Categoria

Specii sensibile

Microorganisme Gram-pozitive, aerobe:

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus*

Stafilococi coagulazo-negativi

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Streptococi de grup C

Streptococi de grup G

Microorganisme Gram-pozitive, anaerobes:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Specii Peptostreptococcus

Specii rezistente

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Specii Neisseria

Enterobacteriaceae

Specii Pseudomonas

* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate bacteriene sensibile în cadrul indicațiilor clinice aprobate.

Cu toate că, in vitro, linezolid prezintă o oarecare acţiune şi împotriva tulpinilor de Legionella,

Chlamydia pneumoniae şi Mycoplasma pneumoniae, nu există suficiente date pentru a demonstra eficacitatea clinică.

Mecanismul de acţiune al linezolidului diferă de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro efectuate pe izolate bacteriene clinice (ce includeau stafilococi meticilino-rezistenţi, enterococi vancomicino- rezistenţi şi streptococi penicilino- şi eritromicino-rezistenţi) au arătat că, de regulă, linezolidul este activ împotriva microorganismelor care sunt rezistente la una sau mai multe alte clase de medicamente antimicrobiene.

Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctiforme la nivelul subunităţii 23S a ARN ribozomal. Similar documentării în cazul altor antibiotice, atunci când este utilizat la pacienții ce prezintă infecții greu de tratat și/sau pe perioade îndelungate de timp, s-a observat și în cazul linezolidului o scădere emergentă a sensibilităţii. Rezistenţă la linezolid a fost raportată în cazul enterococilor, a Staphylococcus aureus şi a stafilococilor coagulazo-negativi. Acest lucru a fost asociat cu o terapie de lungă durată și cu utilizarea materialelor prostetice sau cu existenţa abceselor nedrenate. În cazul infecţiilor spitalicești cu tulpini rezistente este important să se pună accent pe protocoale de control al infecţiei.

Studii la copii şi adolescenţi:

În cadrul unui studiu deschis, eficacitatea linezolidului (10 mg/kg la 8 ore) a fost comparată cu cea a vancomicinei (10-15 mg/kg la 6-24 ore) în tratarea infecţiilor cauzate de patogeni Gram-pozitivi suspectaţi sau dovediţi (inclusiv pneumonie nosocomială, infecţii complicate cutanate şi ale structurilor pielii, bacteriemie determinată de prezenţa cateterului, bacteriemie de etiologie necunoscută şi alte infecţii) la copii cu vârste cuprinse între 0 şi 11 ani. Ratele de vindecare clinică la populaţia evaluabilă clinic au fost de 89,3% (134/150) pentru linezolid, respectiv 84,5% (60/71) pentru vancomicină (interval de încredere 95%: - 4,9, 14,6) (vezi pct. 4.2).

Linezolid conţine în principal (s)-linezolid, care este substanţa biologic activă şi care este metabolizată în derivaţi inactivi.

După administrare pe cale orală, linezolidul se absoarbe rapid şi în proporţie mare. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a linezolidului (după administrare orală şi intravenoasă, conform unui studiu încrucişat) este completă (aproximativ 100%). Absorbţia nu este afectată în mod semnificativ de către alimente iar absorbția din suspensia orală este similară cu cea obținută din comprimatele filmate. S-a determinat că Cmax şi Cmin plasmatice (media şi [deviaţia standard]) la starea de echilibru după administrarea intravenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid au fost 15,1 [2,5] mg/l şi respectiv 3,68 [2,68] mg/l.

Într-un alt studiu, după administrarea orală a 600 mg de 2 ori pe zi până la atingerea stării de echilibru, valorile determinate ale Cmax şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi respectiv 6,15 [2,94] mg/l. Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.

La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este în medie de 40-50 litri la adulţii sănătoşi, echivalent cu apa totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31% şi nu este dependentă de concentraţie.

În cadrul studiilor efectuate pe voluntari, la un număr limitat de subiecți s-au determinat concentraţii de linezolid în diverse lichide ale organismului, după administrarea de doze repetate. Raportul concentraţiilor de linezolid în salivă şi în secreţia glandelor sudoripare faţă de concentraţia plasmatică a fost de 1,2:1,0, respectiv 0,55:1,0. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echilibru în lichidul interstiţial şi lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1,0 şi respectiv 0,15:1,0.

Într-un studiu clinic restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo-peritoneal şi meninge neinflamat seminificativ, după administrarea de doze repetate de linezolid, raportul concentraţiilor maxime de linezolid în lichidul cefalorahidian şi în plasmă a fost de 0,7:1,0.

Linezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în principal la formarea a 2 derivaţi inactivi de acid carboxilic cu ciclu deschis: metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU-142300) şi metabolitul hidroxietilglicină (PNU-142586). Metabolitul hidroxietilglicină (PNU-142586) reprezintă metabolitul principal la om şi se presupune că se formează printr-un proces non-enzimatic. Metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU-142300) se formează în cantităţi mai mici. Au fost descrişi şi alţi metaboliţi inactivi, cu importanţă minoră.

La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, la starea de echilibru linezolidul se excretă în principal prin urină sub formă de PNU-142586 (40%), nemodificat (30%) şi ca PNU-142300 (10%). Teoretic, nu se găsesc urme de linezolid nemetabolizat în materiile fecale, în timp ce aproximativ 6 %, respectiv 3 % din fiecare doză apare sub formă de PNU-142586, respectiv PNU-142300. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al linezolidului este în medie de 5 până la 7 ore.

Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolidului. În condiţiile creşterii dozelor de linezolid, se observă un grad uşor de disproporţionalitate a clearanceului. Aceasta pare să se datoreze unui clearance renal şi non-renal mic la concentraţii mai mari de linezolid. Cu toate acestea, diferenţa în clearance este mică şi nu se reflectă în timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare.

Pacienţii cu insuficienţă renală: După administrarea unei doze unice de 600 mg, a existat o creştere de 7 până la 8 ori a expunerii la cei doi metaboliţi principali ai linezolidului în plasmă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (adică clearance-ul creatininei < 30 ml/min). Cu toate acestea, nu a existat nicio creştere a ASC a medicamentului sub formă nemodificată. Cu toate că o parte din metaboliţii majori ai linezolidului se elimină prin hemodializă, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor după administrarea de doze unice de 600 mg, au fost în continuare considerabil mai crescute după dializă, comparativ cu cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată.

La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau regulat şedinţe de hemodializă, concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi principali, după administrarea de linezolid timp de câteva zile, au fost de 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală. Concentraţiile plasmatice maxime ale linezolidului ca atare nu au fost afectate.

Deoarece în prezent datele privind siguranţa sunt limitate, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu a fost stabilită (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Date limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, a PNU-142300 şi a PNU-142586 nu este influenţată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A sau B). Farmacocinetica linezolidului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost evaluată. Cu toate acestea, deoarece linezolidul este metabolizat printr-un proces neenzimatic, se estimează că afectarea funcţiei hepatice nu modifică semnificativ metabolizarea linezolidului (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani): Nu există date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) şi prin urmare, nu este recomandată administrarea linezolidului la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili doza sigură şi eficace. Studiile de farmacocinetică arată că după administrarea de doze unice sau repetate la copii (cu vârste cuprinse între o săptămână şi 12 ani), clearance-ul plasmatic al linezolidului (pe baza greutăţii exprimate în kg corp) a fost mai mare la copii decât la adulţi, însă a scăzut odată cu creşterea vârstei.

La copiii cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea a 10 mg/kg la fiecare 8 ore zilnic, a determinat o expunere echivalentă cu cea obţinută prin administrarea a 600 mg de 2 ori pe zi la adulţi.

La nou-născuţi în vârstă de până la o săptămână, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza greutăţii exprimate în kg corp) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Ca urmare, nou-născuţii cărora li se administrează 10 mg/kg la fiecare 8 ore zilnic, au cea mai mare expunere în prima zi de viaţă. Cu toate acestea, nu se estimează acumularea excesivă pentru această schemă de administrare, în timpul primei săptămâni de viaţă, deoarece clearance-ul creşte rapid în această perioadă.

La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolidului este similară cu cea de la adulţi în cazul administrării dozei de 600 mg. Ca urmare, adolescenţii cărora li se administrează zilnic 600 mg la fiecare 12 ore vor avea o expunere similară cu cea observată la adulţii care primesc aceeaşi doză.

La copii şi adolescenţi cu şunt ventriculo-peritoneal cărora li s-a administrat linezolid 10 mg/kg la 12 ore sau la 8 ore, au fost observate concentraţii variabile ale linezolidului în lichidul cefalorahidian (LCR) în urma administrării fie de doze unice, fie de doze repetate. Nu s-a reuşit atingerea sau menţinerea concentraţiilor terapeutice în LCR. Ca urmare, nu se recomandă administrarea linezolidului pentru tratamentul empiric al infecţiilor sistemului nervos central la copii şi adolescenţi.

Pacienţi vârstnici: Farmacocinetica linezolidului nu este modificată semnificativ la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.

Femei: Femeile prezintă un volum de distribuţie puţin mai mic comparativ cu bărbaţii şi clearance-ul plasmatic mediu este scăzut cu aproximativ 20% raportat la greutate. Concentraţiile plasmatice sunt mai mari la femei şi pot fi parţial atribuite diferenţelor de greutate. Deoarece timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a linezolidului nu este diferit semnificativ la bărbaţi faţă de femei, nu se aşteaptă la femei creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice peste cele cunoscute ca fiind bine tolerate, şi, ca urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei.

Linezolidul scade fertilitatea şi capacitatea de reproducere la şobolanii masculi la nivele de expunere aproximativ egale cu cele estimate la om. Aceste efecte au fost reversibile la şobolanii maturizaţi din punct de vedere sexual. Cu toate acestea, aceste efecte nu au fost reversibile şi în cazul animalelor tinere tratate cu linezolid pe aproape toată durata maturizării sexuale. Au fost observate morfologia anormală a spermatozoizilor din testiculele şobolanilor masculi adulţi şi hipertrofia celulelor epiteliale, precum şi hiperplazia epididimului. Se pare că linezolidul afectează maturarea spermatozoizilor de şobolan. Administrarea suplimentară de testosteron nu a influenţat efectele linezolidului asupra potenţialului fertil. La câinii trataţi timp de o lună nu a fost observată hipertrofia epididimului, cu toate că au fost vizibile modificări ale greutăţii prostatei, testiculelor şi a epididimului.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şoareci şi şobolani nu au demonstrat efecte teratogene la niveluri de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele estimate la om.

Aceleaşi concentraţii de linezolid au provocat toxicitate maternă la şoareci şi au fost corelate cu creşterea ratei mortalităţii embrionare, pierderea tuturor puilor proaspăt fătaţi, greutate mică a fetuşilor şi accentuarea predispoziţiei genetice normale a variaţiilor sternale la urmaşii de şoarece. La șobolani, a fost observată o uşoară toxicitate maternă la niveluri de expunere inferioare celor terapeutice. Au fost observate toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate mică la naştere, osificarea redusă a sternului, scăderea ratei de supravieţuire a puilor şi întârzieri ale creşterii. La împerechere, aceşti pui au prezentat în mod dependent de doză o creştere a ratei avorturilor, ceea ce corespunde cu scăderea fertilităţii. La iepure, greutatea mică la naştere a apărut doar în prezenţa toxicităţii materne (semne clinice, reducerea ratei creşterii greutăţii şi a consumului de hrană) la niveluri de expunere de 0,06 ori mai mici faţă de dozele terapeutice la om, calculat pe baza ASC. Este cunoscută sensibilitatea speciei la efectul antibioticelor.

La şobolan, linezolidul şi metaboliţii săi se excretă în laptele femelelor, concentraţiile măsurate fiind mai mari decât cele din plasmă.

Linezolidul produce mielosupresie reversibilă la şobolan şi câine.

După administrarea linezolid pe cale orală timp de 6 luni la şobolan, a fost observată degenerare axonală nereversibilă, de intensitate uşoară către moderată, a nervului sciatic la doza de 80 mg/kg şi zi; un grad minim de degenerare a nervului sciatic a fost observat de asemenea și la un mascul care a primit acestă doză, în urma unei disecţii interimare efectuate după 3 luni. A fost efectuată o evaluare morfopatologică atentă a ţesuturilor perfuzate fixate, pentru a decela degenerescenţa nervului optic.

După 6 luni de administrare, la 2 din 3 şobolani masculi a fost observată degenerescenţa nervului optic de intensitate uşoară până la moderată, dar relaţia directă cu administrarea medicamentului a fost nesigură datorită caracterului recent al observaţiei şi distribuţiei asimetrice a rezultatelor. Din punct de vedere microscopic, degenerescenţa nervului optic observată a fost asemănătoare cu degenerescenţa spontană, unilaterală a nervului optic observată la şobolani maturi şi poate fi o accentuare a unei modificări obişnuite de fond.

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc particular pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind toxicitatea și genotoxicitatea după doze repetate, altele decât cele prezentate la alte puncte ale acestui Rezumat al Caracteristicilor Produsului. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate/oncogenitate, din cauza duratei scurte de administrare şi a lipsei de genotoxicitate.

Nucleul:

Lactoză monohidrat

Amidon din porumb

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Amidon glicolat de sodiu (Tip A)

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400

Ceară carnauba

Nu este cazul.

36 de luni

Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 30 de zile

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blister din Al/Al.

Mărimea de ambalaj: cutie cu 1, 10, 20, 30, 50, 60, 100 sau 200 comprimate filmate.

Flacon din PEÎD prevăzut cu capac din plastic cu sistem de siguranță pentru copii și cu agent de deshidratare (agent de deshidratare silicagel într-un recipient).

Mărime de ambalaj: flacon cu 20 de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.

Strada Fânarului nr. 2A, Braşov, 500464,

România

10250/2017/01-09

Data primei autorizări: Septembrie 2017

Septembrie 2017