Prospect LINEZOLID DEMO 2mg / ml soluție perfuzabilă
Indicat în: infecții bacteriene
Cale de administrare: prin perfuzie
Substanța: linezolidă (antibiotic)
ATC: J01XX08 (Antiinfecțioase de uz sistemic | Alte antibacteriene)
Poate necesita ajustarea dozei în boli renale.
Risc de reacție alergică severă. Solicitați urgent ajutor medical dacă apar simptome grave.
Solicitați sfatul medicului dacă apare diaree severă sau persistentă.
Linezolidul este un antibiotic din clasa oxazolidinonelor, utilizat pentru tratamentul infecțiilor bacteriene severe cauzate de bacterii gram-pozitive rezistente, inclusiv Staphylococcus aureus meticilino-rezistent (MRSA) și Enterococcus faecium rezistent la vancomicină (VRE). Este indicat pentru infecții precum pneumonia, infecțiile pielii și ale țesuturilor moi, precum și alte infecții complicate.
Linezolidul acționează prin inhibarea sintezei proteinelor bacteriene, blocând formarea complexului de inițiere a traducerii, ceea ce duce la oprirea creșterii bacteriilor. Este disponibil sub formă de comprimate, soluție orală sau soluție injectabilă.
Efectele secundare pot include greață, diaree, dureri de cap, anemie, trombocitopenie (scăderea numărului de trombocite) sau neuropatie periferică în cazul utilizării prelungite. De asemenea, linezolidul poate interacționa cu alimentele bogate în tiramină (cum ar fi brânzeturile maturate sau vinul roșu) și cu anumite medicamente, crescând riscul de sindrom serotoninergic. Este important ca medicamentul să fie administrat conform indicațiilor medicului, iar pacienții să fie monitorizați pentru efectele secundare.
Date generale despre LINEZOLID DEMO 2mg / ml
- Substanța: linezolidă
- Data ultimei liste de medicamente: 01-01-2026
- Codul comercial: W71567001
- Concentrație: 2mg / ml
- Forma farmaceutică: soluție perfuzabilă
- Cantitate: 1
- Prezentare produs: cutie x1 flac din pp de unica folosinta cu capac fara filet din plastic turnat cu garnitura de cauciuc (tip ii) si inel de tragere x300ml sol perf
- Tip produs: generic
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Forme farmaceutice disponibile pentru linezolidă
Concentrațiile disponibile pentru linezolidă
- 100mg/5ml
- 2mg/ml
- 400mg
- 600mg
Prospect LINEZOLID DEMO 2mg/ml
Conținutul prospectului pentru medicamentul LINEZOLID DEMO 2mg / ml soluție perfuzabilă
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Linezolid Demo 2 mg/ml soluție perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare 1 ml conțin linezolid 2 mg. Fiecare flacon de 300 ml conține linezolid 600 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:Fiecare 1 ml de Linezolid Demo soluție conține glucoză 45,7 mg (13,7 g glucoză într-un flacon de 300 ml).
Fiecare 1 ml de Linezolid Demo soluție conține sodiu 0,38 mg (114 mg sodiu într-un flacon de 300 ml).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție perfuzabilă
Soluție izotonică limpede, incoloră până la galben.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
− Pneumonie nosocomială.
− Pneumonie dobândită în comunitate.
Linezolid Demo este indicat la adulți în tratamentul pneumoniei comunitare și al pneumoniei nosocomiale, atunci când se cunoaște sau se suspectează că este cauzată de bacterii Gram-pozitive sensibile. Atunci când se stabilește dacă Linezolid Demo constituie sau nu un tratament adecvat, se vor lua în considerare rezultatele testelor microbiologice sau informațiile privind prevalența rezistenței bacteriilor Gram-pozitive la medicamentele antibacteriene. (Vezi pct. 5.1 pentru organismele corespunzătoare).
Linezolid nu are efect împotriva infecțiilor cauzate de patogenii Gram-negativi. Dacă s-a înregistrat sau se suspectează o infecție cu bacterii patogene Gram-negative, trebuie inițiat concomitent tratamentul specific împotriva microorganismelor Gram-negative.
Infecții complicate ale pielii și țesuturilor moi (vezi pct. 4.4)
Linezolid Demo este indicat la adulți în tratamentul infecțiilor complicate ale pielii și țesuturilor moi numai în cazul în care testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecția este cauzată de bacterii Gram-pozitive sensibile.
Linezolid nu are efect împotriva infecțiilor cauzate de patogenii Gram-negativi. La pacienţii cu infecţii cutanate și ale țesuturilor moi complicate, însoțite de o infecție concomitentă, stabilită sau posibilă, cu microorganisme Gram-negative, linezolidul trebuie administrat doar dacă nu există alternative terapeutice disponibile (vezi pct. 4.4). În aceste condiții trebuie inițiat simultan tratamentul împotriva microorganismelor
Gram-negative.
Tratamentul cu linezolid se inițiază numai într-un mediu spitalicesc și doar în urma consultului cu un medic specialist din domeniu, de exemplu un microbiolog sau un medic specialist în boli infecțioase.
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a agenților antibacterieni.
4.2 Doze şi mod de administrare
Linezolid Demo soluție perfuzabilă se poate utiliza ca terapie inițială. Pacienții care încep tratamentul cu forma parenterală pot trece ulterior la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală, atunci când există indicații clinice în acest sens. În aceste cazuri nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea linezolidului după administrarea orală este de aproximativ 100%.
Dozele recomandate și durata tratamentului la adulți: Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, de localizarea infecției și gradul de severitate al acesteia, precum și de răspunsul clinic al pacientului.
Următoarele recomandări privind durata tratamentului le reflectă pe cele utilizate în studiile clinice. Pentru unele tipuri de infecţii ar putea fi adecvate scheme terapeutice cu durată mai scurtă, însă acestea nu au fost evaluate în studiile clinice.
Durata maximă de tratament este de 28 zile. Siguranța și eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de 28 zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).
În infecțiile asociate cu bacteriemie concomitentă nu este necesară creșterea dozelor recomandate și nici prelungirea duratei de tratament.
Dozele recomandate pentru soluția perfuzabilă și comprimate/granule pentru suspensie orală sunt identice, și anume:
Infecții Doza Durata tratamentului
Pneumonie nosocomială 600 mg de două ori pe zi 10-14 zile consecutive
Pneumonie dobândită în comunitate
Infecții complicate ale pielii și țesuturilor 600 mg de două ori pe zi moi
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea linezolidului la copii cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
VârstniciNu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei (vezi și pct. 4.4 și 5.2).
Insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/min)
Nu este necesară ajustarea dozei. Întrucât nu se cunoaște semnificația clinică a unei expuneri mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliți primari ai linezolidului la pacienții cu insuficiență renală severă, linezolidul trebuie administrat cu deosebită prudență la acești pacienți și numai dacă se consideră că beneficiul preconizat depășește riscul teoretic.
Având în vedere că aproximativ 30% din doza de linezolid se elimină în decurs de 3 ore de hemodializă, la pacienții care urmează acest tratament, linezolidul trebuie administrat după ședința de dializă. Metaboliții primari ai linezolidului sunt îndepărtați în oarecare măsură prin hemodializă, însă concentrațiile plasmatice ale acestor metaboliți după ședința de dializă rămân considerabil mai mari, comparativ cu cele observate la pacienții cu funcție renală normală sau cu insuficiență renală ușoară până la moderată.
Prin urmare, linezolidul trebuie administrat cu deosebită prudență la pacienții cu insuficiență renală severă care efectuează ședințe de dializă și numai dacă se consideră că beneficiul preconizat depășește riscul teoretic.
Până în prezent nu există date provenite din experiența de administrare a linezolidului la pacienți care efectuează ședințe de dializă peritoneală continuă ambulatorie (DPCA) sau care utilizează alte tratamente pentru insuficiență renală (altele decât hemodializa).
Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, datele clinice sunt limitate și se recomandă ca la acești pacienți linezolidul să fie administrat numai dacă se consideră că beneficiul preconizat depășește riscul teoretic (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Mod de administrareDoza de linezolid recomandată se administrează intravenos de două ori pe zi.
Calea de administrare: Administrare intravenoasă.
Soluția perfuzabilă trebuie administrată în decurs de 30 până la 120 minute.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la linezolid sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
Linezolidul nu trebuie administrat pacienților tratați cu medicamente care inhibă monoaminooxidazele A sau
B (de exemplu fenelzină, izocarboxazidă, selegilină, moclobemidă) sau în decurs de două săptămâni de la terminarea tratamentului cu aceste medicamente.
Dacă nu există condiții pentru supraveghere și monitorizarea atentă a tensiunii arteriale, linezolidul nu trebuie administrat pacienților cu următoarele afecțiuni subiacente sau care urmează concomitent tratament cu următoarele tipuri de medicamente:
- Pacienți cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, tumori carcinoide, tireotoxicoză, depresie bipolară, tulburări schizoafective, stări confuzionale acute.
- Pacienți care utilizează oricare dintre următoarele medicamente: inhibitori ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.4), antidepresive triciclice, agoniști ai receptorilor serotoninergici 5-HT1 (triptani), simpatomimetice cu acțiune directă sau indirectă (incluzând bronhodilatatoare adrenergice, pseudoefedrină și fenilpropanolamină), medicamente vasopresoare (de exemplu adrenalină și noradrenalină), medicamente dopaminergice (de exemplu dopamină, dobutamină), petidină sau buspironă.
Datele provenite din studiile la animale sugerează că linezolidul și metaboliții săi pot trece în laptele matern și, ca urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte de tratament și pe întreaga durată a acestuia (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienții cărora li s-a administrat linezolid s-a raportat mielosupresie (inclusiv anemie, leucopenie, pancitopenie și trombocitopenie). În cazurile în care se cunoaște rezultatul final, după întreruperea tratamentului cu linezolid parametrii hematologici afectați au crescut spre valorile anterioare tratamentului.
Riscul apariției acestor reacții pare să fie asociat cu durata tratamentului. Pacienții vârstnici tratați cu linezolid pot prezenta un risc mai crescut de apariție a discraziilor sanguine, comparativ cu pacienții tineri.
Trombocitopenia poate să apară mai frecvent la pacienții cu insuficiență renală severă, indiferent dacă efectuează sau nu ședințe de dializă, și la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hematologici la pacienții care: au anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistentă; sunt tratați cu medicații concomitente care pot scădea concentrațiile de hemoglobină, numărul celulelor sanguine sau pot afecta negativ numărul de trombocite sau funcția acestora; au insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică moderată până la severă; urmează un tratament cu durata mai mare de 10-14 zile. La acești pacienți, linezolidul trebuie administrat numai când este posibilă o monitorizare atentă a concentrației de hemoglobină, a hemoleucogramei și a numărului de trombocite.
În cazul apariției mielosupresiei semnificative în timpul terapiei cu linezolid, tratamentul trebuie întrerupt, cu excepția cazurilor în care este absolut necesară continuarea acestuia; în aceste situații, trebuie monitorizată intensiv hemoleucograma și trebuie instituite măsurile adecvate de abordare terapeutică.
În plus, se recomandă ca la pacienții tratați cu linezolid să se monitorizeze săptămânal hemoleucograma (inclusiv concentrațiile de hemoglobină, numărul de trombocite, numărul total de leucocite și formula leucocitară), indiferent de valorile inițiale ale hemoleucogramei.
În studiile în care tratamentul a fost administrat ca terapie de ultimă instanță s-a raportat o incidență mai mare a anemiei grave la pacienții cărora li s-a administrat linezolid peste durata maximă recomandată de 28 zile. Acești pacienți au necesitat mai frecvent transfuzii sanguine. Cazuri de anemie care au necesitat transfuzii sanguine au fost raportate și după punerea pe piață, mai multe cazuri înregistrându-se la pacienții la care terapia cu linezolid s-a administrat timp de peste 28 zile.
Ulterior punerii pe piață s-au raportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care se cunoștea momentul debutului, la majoritatea pacienților se administrase tratament cu linezolid timp de mai mult de 28 zile. Cei mai mulți dintre pacienți s-au recuperat total sau parțial după întreruperea administrării linezolidului, cu sau fără tratament pentru anemie.
Disproporționalitate între ratele mortalității într-un studiu clinic efectuat la pacienți cu infecții sanguine cauzate de bacterii Gram-pozitive, asociate cu utilizarea cateterelor
Într-un studiu în regim deschis efectuat la pacienți cu infecţii grave asociate cu prezența cateterului intravascular cărora li s-a administrat linezolid, a fost observată o rată excesivă a mortalității, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat vancomicină/dicloxacilină/oxacilină [78/363 (21,5%), comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Principalul factor care a influențat rata mortalității a fost reprezentat de statusul infecției cu patogeni Gram-pozitivi la momentul inițial. Rata mortalității a fost similară la pacienții cu infecții cauzate exclusiv de microorganisme Gram-pozitive (raportul cotelor 0,96; interval de încredere 95%; 0,58-1,59) dar a fost semnificativ mai mare (p=0,0162) în brațul de tratatament cu linezolid, la pacienți care au avut orice alt germen patogen sau la pacienți care nu au avut niciun patogen la momentul inițial (raportul cotelor 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cea mai mare disproporție a apărut în timpul tratamentului și în următoarele 7 zile de la întreruperea administrării medicamentului de studiu. În timpul studiului, în brațul de tratament cu linezolid, mai mulți pacienți au dezvoltat o infecție cu patogeni Gram-negativi și au decedat ca urmare a infecțiilor cauzate de acești patogeni Gram-negativi și a infecțiilor polimicrobiene. Prin urmare, în indicația de infecţii cutanate și ale țesuturilor moi complicate, linezolidul trebuie administrat pacienţilor cu infecție concomitentă cu germeni Gram-negativi, stabilită sau posibilă, numai dacă nu sunt disponibile alternative terapeutice (vezi pct. 4.1). În această situație trebuie inițiat concomitent tratamentul împotriva microorganismelor Gram-negative.
Diaree și colită asociate cu antibiotice
Diareea asociată cu antibiotice și colita asociată cu antibiotice, inclusiv colita pseudomembranoasă și diareea asociată cu infecția cu Clostridium difficile, au fost raportate în asociere cu utilizarea majorității antibioticelor, inclusiv linezolid, și pot varia în severitate de la diaree ușoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienții care dezvoltă diaree gravă, în timpul sau după administrarea tratamentului cu linezolid. În cazul în care se suspectează sau se confirmă diareea sau colita asociată tratamentului cu antibiotice, tratamentul în curs cu medicamente antibacteriene, inclusiv linezolid, trebuie întrerupt și trebuie instituite fără întârziere măsuri terapeutice adecvate. Medicamentele care inhibă peristaltismul sunt contraindicate în această situație.
Acidoză lacticăAu fost raportate cazuri de acidoză lactică în asociere cu utilizarea de linezolid. Pacienţilor care dezvoltă semne și simptome de acidoză metabolică, inclusiv greață sau vărsături recurente, dureri abdominale, concentrații scăzute ale bicarbonatului sau hiperventilație în timpul tratamentului cu linezolid trebuie să li se acorde asistență medicală de urgență. În cazul apariției acidozei lactice, beneficiul continuării tratamentului cu linezolid trebuie ponderat în raport cu potențialele riscuri.
Disfuncție mitocondrialăLinezolidul inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Se pot produce evenimente adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia, neuropatia (optică și periferică), drept consecință a acestei inhibiții; aceste evenimente sunt mai frecvente la utilizarea medicamentului pe o perioadă mai lungă de 28 zile.
Sindrom serotoninergicAu fost raportate spontan cazuri de sindrom serotoninergic asociat cu administrarea concomitentă de linezolid și medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Prin urmare, administrarea concomitentă a linezolidului cu medicamente serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepția cazurilor în care administrarea concomitentă a linezolidului cu medicamente serotoninergice este absolut necesară. În aceste cazuri, pacienții trebuie atent monitorizați pentru se observa apariția semnelor și simptomelor sindromului serotoninergic, de exemplu deficit cognitiv, hiperpirexie, hiperreflexie și lipsă de coordonare. Dacă apar semne și simptome ale sindromului serotoninergic, medicii trebuie să aibă în vedere întreruperea tratamentului cu unul sau cu ambele medicamente; dacă se întrerupe tratamentul cu medicamentul serotoninergic, pot să apară simptome de întrerupere.
Hiponatremie și SIADH
La unii pacienți tratați cu linezolid au fost observate hiponatremie și/sau sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion, SIADH). Se recomandă monitorizarea regulată a concentrațiilor serice de sodiu la pacienții cu risc de hiponatremie, cum sunt pacienții vârstnici sau pacienții care utilizează medicamente care pot scădea concentrațiile de sodiu din sânge (de exemplu, diuretice tiazidice, cum este hidroclorotiazida).
Neuropatie periferică și optică
La pacienții tratați cu linezolid s-a raportat neuropatie periferică, precum și neuropatie optică și nevrită optică, care uneori au progresat până la pierderea vederii; aceste raportări au provenit în principal de la pacienții tratați pentru o perioadă mai mare decât durata maximă recomandată de 28 zile.
Trebuie să li se recomande tuturor pacienţilor să raporteze simptomele de tulburări de vedere, cum sunt modificări ale acuității vizuale, modificări ale vederii cromatice, vedere încețoșată sau defecte ale câmpului vizual. În astfel de cazuri, se recomandă evaluarea promptă, cu trimitere la un oftalmolog, după cum este necesar. În cazul în care un pacient utilizează linezolid pentru o perioadă mai lungă decât cea recomandată de 28 zile, funcția vizuală a acestuia trebuie monitorizată periodic.
În cazul apariției neuropatiei periferice sau optice, continuarea tratamentului cu linezolid trebuie ponderată în raport cu potențialele riscuri.
Este posibil să existe un risc crescut de neuropatii când linezolidul se administrează la pacienți care utilizează în prezent sau care au utilizat recent tratamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.
ConvulsiiLa pacienții tratați cu linezolid s-a raportat apariția convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri au fost raportate antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienții trebuie sfătuiți să-și informeze medicul dacă au antecedente de convulsii.
Inhibitori de monoaminooxidază
Linezolidul este un inhibitor reversibil, neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO); cu toate acestea, la dozele utilizate pentru terapia antibacteriană, nu exercită niciun efect antidepresiv. Există date foarte limitate din studiile de interacțiune medicamentoasă și de siguranță a administrării de linezolid la pacienții cu afecțiuni subiacente și/sau care utilizează medicații concomitente care i-ar putea expune la risc prin inhibarea MAO.
Prin urmare, linezolidul nu este recomandat pentru utilizare în aceste circumstanței, decât dacă sunt posibile supravegherea atentă și monitorizarea pacienţilor (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Utilizarea cu alimente bogate în tiramină
Pacienții trebuie să fie avertizați să nu consume cantități mari de alimente cu conținut crescut de tiramină (vezi pct. 4.5).
Suprainfecție
Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice.
Ocazional, utilizarea antibioticelor poate favoriza o dezvoltare în exces a microorganismelor rezistente. De exemplu, în timpul studiilor clinice, la aproximativ 3% dintre pacienții tratați cu doza recomandată de linezolid a apărut candidoza asociată cu medicamentul. Dacă survine o suprainfecție în timpul tratamentului, trebuie luate măsuri adecvate.
Grupe speciale de paciențiLinezolidul trebuie administrat cu deosebită prudență la pacienții cu insuficiență renală severă și numai dacă se consideră că beneficiul preconizat depășește riscul teoretic (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Se recomandă ca linezolidul să fie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă numai dacă se consideră că beneficiul preconizat depășește riscul teoretic (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Afectarea fertilitățiiLinezolidul a scăzut în mod reversibil fertilitatea și a indus o morfologie anormală a spermatozoizilor la șobolanii masculi adulți, la niveluri de expunere aproximativ egale cu cele estimate la om; nu se cunosc posibilele efecte ale linezolidului asupra aparatului reproducător masculin la om (vezi pct. 5.3).
Studii cliniceSiguranța și eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de 28 zile nu au fost stabilite
În studiile clinice controlate nu au fost incluși pacienți cu leziuni ale piciorului diabetic, leziuni de decubit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau cangrenă. Prin urmare, experiența privind utilizarea linezolidului la tratarea acestor afecțiuni este limitată.
ExcipiențiGlucoză
Linezolid Demo conține glucoză 13,7 g per doză de 300 ml. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienții cu diabet zaharat sau alte afecțiuni asociate cu intoleranța la glucoză.
SodiuAcest medicament conține 114 mg sodiu per doză de 300 ml, echivalând cu 5,7% din doza maximă zilnică recomandată de OMS, de 2 g sodiu pentru un adult.
Linezolid Demo poate fi preparat ulterior pentru administrare utilizând soluții cu conținut de sodiu (vezi pct. 6.6), iar acest lucru trebuie avut în vedere în raport cu cantitatea totală de sodiu din toate sursele care vor fi administrate pacientului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori de monoaminooxidază
Linezolidul este un inhibitor reversibil, neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO). Există date foarte limitate din studiile de interacțiune medicamentoasă și de siguranță a administrării de linezolid la pacienții care utilizează medicații concomitente care i-ar putea expune la risc prin inhibarea MAO. Prin urmare, linezolidul nu este recomandat pentru utilizare în aceste circumstanței, decât dacă sunt posibile supravegherea atentă și monitorizarea pacienţilor (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Interacțiuni potențiale care determină creșteri ale tensiunii arteriale
La voluntari sănătoși normotensivi, linezolidul a intensificat creșterile tensiunii arteriale induse de utilizarea de pseudoefedrină și clorhidrat de fenilpropanolamină. Administrarea concomitentă a linezolidului cu pseudoefedrină sau fenilpropanolamină a determinat creșteri medii ale tensiunii arteriale sistolice de ordinul a 30-40 mmHg, comparativ cu creșterile de 11-15 mmHg înregistrate după administrarea linezolidului în monoterapie, cu creșterile de 14-18 mmHg înregistrate după administrarea de pseudoefedrină sau fenilpropanolamină în monoterapie și cu creșterile de 8-11 mmHg înregistrate după administrarea de placebo. Nu s-au efectuat studii similare la subiecți hipertensivi. Atunci când se administrează concomitent cu linezolidul, se recomandă o creștere treptată și atentă a dozelor medicamentelor cu acțiune vasopresoare, inclusiv medicamente dopaminergice, în vederea obținerii răspunsului dorit.
Interacțiuni serotoninergice potențiale
Posibila interacțiune medicamentoasă cu dextrometorfan a fost studiată la voluntari sănătoși. Subiecților li s-a administrat dextrometorfan (două doze de 20 mg, la interval de 4 ore) cu sau fără linezolid. Nu s-au observat semne de sindrom serotoninergic (confuzie, delir, agitație, tremor, eritem, diaforeză și hiperpirexie) la subiecții sănătoși cărora li s-au administrat concomitent linezolid și dextrometorfan.
Experiența de după punerea pe piață: s-a raportat cazul unui pacient la care au apărut semne asemănătoare sindromului serotoninergic în timpul tratamentului concomitent cu linezolid și dextrometorfan, care s-au remis odată cu întreruperea tratamentului cu ambele medicamente.
În timpul utilizării clinice concomitente a linezolidului cu medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și opioide, s-au raportat cazuri de sindrom serotoninergic. Prin urmare, deși administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3), este importantă abordarea terapeutică a pacienţilor la care este esențial tratamentul concomitent cu linezolid și medicamente serotoninergice, prezentată la pct. 4.4.
Utilizarea cu alimente bogate în tiramină
La subiecții cărora li s-au administrat concomitent linezolid și tiramină în doză mai mică de 100 mg nu s-a observat un răspuns presor semnificativ. Aceasta sugerează că este suficient să se evite ingerarea unor cantități excesive de alimente și băuturi cu conținut ridicat de tiramină (de exemplu brânză maturată, extracte din drojdie, băuturi alcoolice nedistilate și produse fermentate din soia, cum este sosul de soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450Linezolidul nu este metabolizat în mod detectabil de sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP) și nu inhibă niciuna din izoformele CYP cu importanță clinică la om (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). În mod similar, linezolidul nu are acțiune inductorie asupra izoenzimelor citocromului P450 la șobolani. Prin urmare, nu se preconizează interacțiuni medicamentoase mediate prin intermediul CYP450 în cazul utilizării de linezolid.
RifampicinăEfectul rifampicinei asupra farmacocineticii linezolidului a fost studiat la șaisprezece voluntari adulți sănătoși de sex masculin cărora li s-a administrat linezolid 600 mg, de două ori pe zi, timp de 2,5 zile, cu și fără administrare concomitentă de rifampicină în doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a scăzut valorile Cmax și ASC ale linezolidului cu o medie de 21% [IÎ 90%, 15, 27] și, respectiv, o medie de 32% [IÎ 90%, 27, 37]. Mecanismul acestei interacțiuni și semnificația sa clinică nu sunt cunoscute.
WarfarinăAdăugarea warfarinei la tratamentul cu linezolid, la starea de echilibru, a determinat o scădere cu 10% a valorii maxime medii a INR la administrarea concomitentă și de 5% a ASC a INR. Datele obținute de la pacienții la care s-a administrat concomitent warfarină și linezolid nu sunt suficiente pentru a putea evalua semnificația clinică a acestor constatări, dacă aceasta există.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Datele privind utilizarea de linezolid la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Există un risc potențial pentru om.
Linezolidul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar, adică doar dacă potențialele beneficii depășesc riscul teoretic.
AlăptareaDatele obținute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolidul și metaboliții săi pot trece în laptele matern și, în consecință, alăptarea trebuie întreruptă înainte de tratament și pe întreaga durată a acestuia.
FertilitateaÎn studiile la animale, linezolidul a cauzat o reducere a fertilității (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienții trebuie avertizați cu privire la posibilitatea de a manifesta amețeală sau simptome de afectare a acuității vizuale (după cum este descris la pct. 4.4 și 4.8) pe durata tratamentului cu linezolid și trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje dacă apare oricare din aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos prezintă o listă de reacții adverse la medicament, cu frecvența bazată pe date privind toate cauzele, provenite din studii clinice care au înrolat peste 6 000 de pacienți adulți, cărora li s-au administrat dozele recomandate de linezolid, pe o durată de până la 28 zile.
Cele raportate cel mai frecvent au fost diareea (8,9%), greața (6,9%), vărsăturile (4,3%) și cefaleea (4,2%).
Evenimentele adverse cel mai frecvent raportate asociate cu medicamentul, care au dus la întreruperea tratamentului, au fost cefaleea, diareea, greața și vărsăturile. Aproximativ 3% din pacienți au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat un eveniment advers asociată cu medicamentul.
Reacțiile adverse suplimentare raportate în cadrul experienței de după punerea pe piață sunt incluse în tabel la categoria de frecvență 'Cu frecvență necunoscută”, deoarece frecvența efectivă nu poate fi estimată din datele disponibile.
Reacțiile adverse prezentate mai jos au fost observate și raportate în timpul tratamentului cu linezolid, cu următoarele frecvențe: Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și <1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificarea pe Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență aparate, sisteme (≥ 1/100 - frecvente (≥ 1/10 000 - (< 1/10 000) necunoscută și organe < 1/10) (≥ 1/00 - < 1/00) (care nu poate < 1/100) fi estimată din datele disponibile)
Infecții și Candidoză, Colită asociată cu infestări candidoză antibioticele, orală, inclusiv colită candidoză pseudomembranovaginală, asă*, vaginită infecții fungice
Tulburări Trombocitopen Pancitopenie*, Anemie Mielosupresie* hematologice și ie*, anemie*† leucopenie*, sideroblastică* limfatice neutropenie, eozinofilie
Tulburări ale Anafilaxie sistemului imunitar
Clasificarea pe Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență aparate, sisteme (≥ 1/100 - frecvente (≥ 1/10 000 - (< 1/10 000) necunoscută și organe < 1/10) (≥ 1/00 - < 1/00) (care nu poate < 1/100) fi estimată din datele disponibile)
Tulburări Hiponatremie Acidoză metabolice și de lactică* nutriție
Tulburări Insomnie psihice
Tulburări ale Cefalee, Crize Sindrom sistemului disgeuzie (gust convulsive*, serotoninergic*nervos metalic), neuropatie * amețeală periferică*, hipoestezie, parestezie
Tulburări Neuropatie Modificări ale Nevrită oculare optică*, vedere defectului optică*, încețoșată* câmpului pierdere a vizual* vederii*, modificări ale acuității vizuale*, modificări ale vederii cromatice*
Tulburări Tinitus acustice și vestibulare
Tulburări Aritmie cardiace (tahicardie)
Tulburări Hipertensiune Accidente vasculare arterială ischemice tranzitorii, flebită, tromboflebită
Tulburări Diaree, greață, Pancreatită, Modificări de gastro- vărsături, gastrită, distensie culoare ale intestinale durere abdominală, suprafeței abdominală xerostomie, dinților localizată sau glosită, scaune generalizată, moi, stomatită, constipație, modificare a dispepsie culorii limbii sau tulburări la nivelul limbii
Clasificarea pe Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență aparate, sisteme (≥ 1/100 - frecvente (≥ 1/10 000 - (< 1/10 000) necunoscută și organe < 1/10) (≥ 1/00 - < 1/00) (care nu poate < 1/100) fi estimată din datele disponibile)
Tulburări Rezultate Concentrații hepatobiliare anormale ale crescute ale testelor funcției bilirubinei totale hepatice, concentrații crescute ale
AST, ALT sau ale fosfatazei alcaline
Afecțiuni Prurit, erupții Angioedem, Necroliză Alopecie cutanate și ale cutanate urticarie, epidermică țesutului tranzitorii dermatită toxică#, subcutanat buloasă, sindrom dermatită, Stevens-diaforeză Johnson#, vasculită de hipersensibilitate
Tulburări renale Valoare BUN Insuficiență și ale căilor crescută (azot renală, urinare ureic sanguin) creatininemie crescută, poliurie
Tulburări ale Afecțiune aparatului vulvovaginală genital și ale sânului
Tulburări Febră, durere Frisoane, generale și la localizată oboseală, durere nivelul locului la locul de de administrare administrare a injecției, sete intensă
Investigații Analize Analize diagnostice biochimice biochimice
Creștere a Creștere a concentrațiilor concentrațiilor de
LDH, sodiu sau calciu.
creatinkinazei, Scădere a lipazei, glicemiei amilazei sau a postprandiale.
glicemiei Creștere sau postprandiale. scădere a
Scădere a cloremiei.
Clasificarea pe Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență aparate, sisteme (≥ 1/100 - frecvente (≥ 1/10 000 - (< 1/10 000) necunoscută și organe < 1/10) (≥ 1/00 - < 1/00) (care nu poate < 1/100) fi estimată din datele disponibile) concentrațiilor Hematologie proteinelor Număr crescut de totale, reticulocite. albuminei,
Număr scăzut de sodiului sau neutrofile. calciului.
Creștere sau scădere a concentrațiilor de potasiu sau bicarbonat.
HematologieCreștere a numărului de neutrofile sau eozinofile.
Scădere a concentrației hemoglobinei, scădere a hematocritului sau a numărului de hematii.
Creștere sau scădere a numărului de trombocite sau leucocite.
* Vezi pct. 4.4.
** Vezi pct. 4.3 și 4.5 # RA a cărei frecvență a fost estimată utilizând 'Regula lui 3” † Vezi mai jos
Următoarele reacții adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri rare: durere abdominală localizată, accidente ischemice tranzitorii și hipertensiune arterială. † În studii clinice controlate în care s-a administrat linezolid pe o perioadă de până la 28 de zile, s-a raportat anemia la 2,0% din pacienți. Într-un program cu utilizarea tratamentului ca terapie de ultimă instanță la pacienți cu infecții care pot pune viața în pericol și cu comorbidități preexistente, procentul pacienților care au dezvoltat anemie în urma administrării de linezolid timp de ≤ 28 zile a fost de 2,5% (33/1 326), comparativ cu 12,3% (53/430) în cazul tratamentului cu durata > 28 de zile. Procentul cazurilor în care s-a raportat anemie gravă asociată cu medicamentul și în care au fost necesare transfuzii de sânge a fost de 9% (3/33) la pacienții tratați pe o perioadă ≤ 28 zile, comparativ cu 15% (8/53) la cei tratați pe o perioadă > 28 zile.
Copii și adolescențiDatele referitoare la siguranță provenite din studii clinice efectuate la peste 500 pacienți copii și adolescenți (de la naștere până la vârsta de 17 ani) nu indică faptul că profilul de siguranță al linezolidului pentru pacienții copii și adolescenți diferă de cel pentru pacienții adulți.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaște un antidot specific.
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj. Totuși, următoarele informații s-ar putea dovedi utile:
Se recomandă tratament de susținere a funcțiilor vitale, asociat cu menținerea filtrării glomerulare.
Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, însă nu sunt disponibile date privind eliminarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie. De asemenea, cei doi metaboliți principali ai linezolidului sunt eliminați într-o oarecare măsură prin hemodializă.
La șobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea unor doze de linezolid de 3 000 mg/kg și zi au fost scăderea activității motorii și ataxia, în timp ce câinii tratați cu 2 000 mg/kg și zi au manifestat vărsături și tremor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antibacteriene; codul ATC: J 01 X X 08
Proprietăți generaleLinezolidul este un medicament antibacterian de sinteză care aparține unei clase noi de antimicrobiene, numite oxazolidinone. In vitro, prezintă activitate împotriva bacteriilor Gram-pozitive aerobe și a microorganismelor anaerobe. Linezolidul inhibă selectiv sinteza proteică bacteriană printr-un mecanism de acțiune unic. Mai exact, se leagă de un situs al ribozomului bacterian (23S de pe subunitatea 50S) și previne formarea unui complex de inițiere 70S funcțional, acesta fiind o componentă esențială a procesului de translație.
In vitro, efectul postantibiotic (EPA) al linezolidului asupra Staphylococcus aureus a avut o durată de aproximativ 2 ore. Măsurat pe modele animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus aureus și de 3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae. În cadrul studiilor efectuate la animale, parametrul farmacodinamic esențial al eficacității a fost perioada de timp în care concentrația plasmatică de linezolid s-a menținut deasupra concentrației inhibitorii minime (CIM) pentru organismul infectant.
Valori criticeValorile critice ale concentrației inhibitorii minime (CIM) stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilității la Antimicrobiene (EUCAST), versiunea 13.1, valabilă începând cu 29.06.2023, sunt prezentate în tabelul următor:
Microorganism Sensibil Rezistent
Specii de Staphylococcus ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
Specii de ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
Enterococcus
Streptococi din grupul A, B, C și ≤ 2 mg/l > 2 mg/l
G1
Streptococcus pneumoniae ≤ 2 mg/l > 2 mg/l
Cutibacterium acnes ≤ 2 mg/l > 2 mg/l
Specii de Corynebacterium ≤ 2 mg/l > 2 mg/l
Specii de Bacillus, cu excepțiaB. ≤ 2 mg/l > 2 mg/l anthracis
Valori critice FC/FD (fără ≤ 2 mg/l > 2 mg/l legătură cu specia) 1. Izolatele rezistente sunt rare sau încă nu au fost raportate. Rezultatele testelor de identificare și sensibilitate antimicrobiană efectuate pe orice asemenea izolat trebuie confirmate, iar izolatul trebuie trimis unui laborator de referință. 2. Valorile critice fără legătură cu specia s-au stabilit în principal pe baza datelor de farmacocinetică/farmacodinamie și sunt independente de distribuțiile CIM ale speciilor specifice.
Aceste valori critice se vor utiliza numai pentru microorganismele pentru care nu s-au atribuit valori critice specifice și nu pentru acele specii pentru care nu este recomandată testarea sensibilității.
SensibilitatePrevalența rezistenței dobândite în ce privește anumite specii poate varia în timp și funcție de zona geografică, și sunt de dorit informații specifice la nivel local în ceea ce privește rezistența, în special atunci când se tratează infecții severe. În caz de necesitate, se va solicita un consult de specialitate atunci când prevalența locală a rezistenței este de asemenea natură încât să pună la îndoială utilitatea agentului antibacterian, cel puțin în anumite tipuri de infecții.
Categorie
Microorganisme sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitive:Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Stafilococi coagulazo negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptococi din grupul C
Streptococi din grupul G
Microorganisme anaerobe Gram-pozitive:Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Specii de Peptostreptococcus
Microorganisme rezistenteHaemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Specii de Neisseria
Enterobacteriaceae
Specii de Pseudomonas
*Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate sensibile, în cadrul indicațiilor clinice aprobate
Chiar dacă linezolidul prezintă o oarecare activitate in vitro împotriva Legionella,
Chlamydia pneumoniae și Mycoplasma pneumoniae, nu există date suficiente pentru a demonstra eficacitatea sa clinică.
RezistențaRezistența încrucișată
Mecanismul de acțiune al linezolidului diferă de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro efectuate pe izolate clinice (inclusiv stafilococi rezistenți la meticilină, enterococi rezistenți la vancomicină și streptococi rezistenți la penicilină și la eritromicină) indică faptul că, de regulă, linezolidul este activ împotriva microorganismelor rezistente la una sau mai multe clase de substanțe antimicrobiene.
Rezistența la linezolid este asociată cu mutații punctiforme la nivelul subunității 23S a ARN ribozomal.
După cum s-a consemnat și în cazul altor antibiotice, s-a observat o scădere a sensibilității asociată cu linezolid atunci când acesta a fost administrat la pacienți cu infecții greu de tratat și/sau pentru perioade îndelungate. Rezistența la linezolid a fost raportată în cazul enterococilor, Staphylococcus aureus și al stafilococilor coagulazo-negativi. Aceasta a fost asociată, în general, cu perioade prelungite ale terapiei și prezența unor materiale protetice sau abcese nedrenate. În cazul infecțiilor nosocomiale cu tulpini rezistente la antibiotice este important să se pună accent pe procedurile de control al infecțiilor.
Informații din studiile clinice
Studii la copii și adolescenți:
În cadrul unui studiu în regim deschis, efectuat la copii cu vârsta de la naștere până la 11 ani, s-a comparat eficacitatea linezolidului (10 mg/kg la interval de 8 ore) cu cea a vancomicinei (10-15 mg/kg la interval de 6-24 ore) în tratarea infecțiilor cauzate de patogeni Gram-pozitivi suspectați sau dovediți a fi rezistenți (inclusiv pneumonie nosocomială, infecţii cutanate și ale structurilor cutanate complicate, bacteriemie asociată cu prezența cateterului, bacteriemie de etiologie necunoscută și alte infecţii). Ratele de vindecare clinică la populația evaluabilă clinic au fost de 89,3% (134/150) în cazul linezolidului, respectiv 84,5% (60/71) în cazul vancomicinei (IÎ 95%: -4,9; 14,6)
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Linezolid Demo conține în principal (s)-linezolid, care este substanța biologic activă și este metabolizată în derivați inactivi.
AbsorbțieDupă administrare pe cale orală, linezolidul se absoarbe rapid și în proporție mare. Concentrațiile plasmatice maxime se ating în interval de 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea orală absolută a linezolidului (după administrare orală și intravenoasă în cadrul unui studiu încrucișat) este completă (aproximativ 100%). Absorbția nu este influențată în mod semnificativ de alimente, iar absorbția după utilizarea de suspensie orală este similară cu cea atinsă în cazul comprimatelor filmate.
S-a determinat că valorile Cmax și Cmin plasmatice [valoarea medie și (abaterea standard)] la starea de echilibru după administrarea intravenoasă a dozei de 600 mg linezolid de 2 ori pe zi au fost de 15,1 [2,5] mg/l și respectiv 3,68 [2,68] mg/l.
Într-un alt studiu, după administrarea orală de doze de 600 mg de 2 ori pe zi, până la atingerea stării de echilibru, s-a determinat că valorile Cmax și Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l și respectiv 6,15 [2,94] mg/l.
Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.
DistribuțieLa starea de echilibru, volumul de distribuție este în medie de 40-50 litri la adulții sănătoși, echivalent cu apa totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31% și nu este dependentă de concentrație.
În cadrul unor studii efectuate la un număr limitat de voluntari s-au determinat concentrațiile de linezolid în diverse lichide ale organismului, după administrarea de doze repetate. Raportul concentrațiilor de linezolid în salivă și în transpirație, fată de concentrația plasmatică a fost de 1,2:1,0 și, respectiv, 0,55:1,0. Raportul dintre valorile Cmax măsurate la starea de echilibru în lichidul epitelial și în celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1,0 și, respectiv, 0,15:1,0. Într-un studiu clinic restrâns efectuat la subiecți cu șunt ventriculo-peritoneal și meninge neinflamat semnificativ, raportul valorilor Cmax de linezolid în lichidul cefalorahidian și în plasmă a fost de 0,7:1,0 după administrarea de doze repetate.
MetabolizareLinezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în principal la formarea a 2 derivați inactivi de acid carboxilic cu ciclu deschis: metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU-142300) și metabolitul hidroxietilglicină (PNU-142586). Hidroxietilglicina (PNU-142586) reprezintă metabolitul principal la om și se presupune că se formează printr-un proces non-enzimatic. Acidul aminoetoxiacetic (PNU-142300) se formează în cantități mai mici. Au fost descriși și alți metaboliți inactivi, cu importantă minoră.
EliminareLa pacienții cu funcție renală normală sau insuficiență renală ușoară până la moderată, la starea de echilibru, linezolidul se excretă în principal prin urină sub formă de PNU-142586 (40%), medicament nemodificat (30%) și ca PNU-142300 (10%). Teoretic, nu se regăsesc urme de medicament nemodificat în materiile fecale, în timp ce aproximativ 6%, respectiv 3% din fiecare doză apare sub formă de PNU-142586 și respectiv PNU-142300. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al linezolidului este în medie de 5-7 ore.
Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolidului. În condițiile creșterii dozelor de linezolid, se observă un grad ușor de non-liniaritate a clearance-ului. Aceasta pare să fie determinată de un clearance renal și non-renal mai mic la concentrații mai mari de linezolid. Cu toate acestea, diferența dintre valorile clearance-ului este mică și nu se reflectă în timpul aparent de înjumătățire plasmatică prin eliminare.
Grupe speciale de paciențiInsuficiență renală:
După administrarea de doze unice de 600 mg, s-a observat o creștere de 7-8 ori a expunerii la cei doi metaboliți primari ai linezolidului în plasma pacienţilor cu insuficiență renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei < 30 ml/min). Totuși, nu s-a observat nicio creștere a valorii ASC a medicamentului nemodificat. Deși metaboliții principali ai linezolidului sunt îndepărtați în oarecare măsură prin hemodializă, concentrațiile plasmatice ale metaboliților după administrarea de doze unice de 600 mg au rămas încă mult mai mari după dializă, comparativ cu cele observate la pacienți cu funcție renală normală sau cu insuficiență renală ușoară până la moderată.
La 24 de pacienți cu insuficiență renală severă, dintre care 21 efectuau în mod regulat ședințe de hemodializă, concentrațiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliți principali după administrarea de linezolid timp de câteva zile au fost de aproximativ 10 ori mai mari decât cele observate la pacienții cu funcție renală normală. Concentrațiile plasmatice maxime ale linezolidului nu au fost afectate.
Nu s-a stabilit semnificația clinică a acestor observații întrucât în prezent sunt disponibile date limitate privind siguranța (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Insuficiență hepaticăDate limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, a PNU-142300 și a PNU-142586 nu este influențată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasele Child-Pugh A sau B).
Farmacocinetica linezolidului la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost evaluată. Totuși, deoarece linezolidul este metabolizat printr-un proces non-enzimatic, nu se estimează că afectarea funcției hepatice ar modifica semnificativ metabolizarea linezolidului (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Copii și adolescenți (cu vârsta < 18 ani):
Nu există date suficiente privind siguranța și eficacitatea linezolidului la copii și adolescenți (cu vârsta < 18 ani) și de aceea nu se recomandă administrarea linezolidului la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2).
Sunt necesare studii ulterioare pentru a stabili recomandările de doză sigură și eficace. Studiile de farmacocinetică arată că după administrarea de doze unice și repetate la copii (cu vârste cuprinse între o săptămână și 12 ani), clearance-ul plasmatic al linezolidului (pe baza greutății corporale exprimate în kg) a fost mai mare la pacienții copii decât la adulți, însă a scăzut odată cu creșterea vârstei.
La copiii cu vârsta cuprinsă între o săptămână și 12 ani, administrarea zilnică a unei doze de 10 mg/kg la interval de 8 ore a determinat o expunere echivalentă cu cea obținută prin administrarea dozei de 600 mg de două ori pe zi la adulți.
La nou-născuți cu vârsta de până la o săptămână, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza greutății corporale exprimate în kg) crește rapid în prima săptămână de viață. Prin urmare, nou-născuții cărora li se administrează zilnic doza de 10 mg/kg la interval de 8 ore au cea mai mare expunere sistemică în prima zi de viață. Cu toate acestea, nu se estimează o acumulare excesivă cu această schemă terapeutică în timpul primei săptămâni de viață, deoarece clearance-ul crește rapid în această perioadă.
La adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani), farmacocinetica linezolidului a fost similară cu cea de la adulți după administrarea unei doze de 600 mg. Prin urmare, adolescenții cărora li se administrează zilnic doza de 600 mg la interval de 12 ore vor avea o expunere similară cu cea observată la adulții cărora li se administrează aceeași doză.
La pacienții copii și adolescenți cu șunt ventriculo-peritoneal cărora li s-a administrat linezolid 10 mg/kg la interval fie de 12 ore, fie de 8 ore, au fost observate concentrații variabile ale linezolidului în lichidul cefalorahidian (LCR) în urma administrării fie de doze unice, fie de doze repetate. Nu s-a reușit atingerea sau menținerea constantă a concentrațiilor terapeutice în LCR. Prin urmare, nu se recomandă administrarea de linezolid pentru tratamentul empiric al infecțiilor de la nivelul sistemului nervos central la pacienții copii și adolescenți.
Vârstnici:Farmacocinetica linezolidului nu este modificată semnificativ la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste.
Pacienți de sex feminin:
Femeile prezintă un volum de distribuție puțin mai mic, comparativ cu bărbații și clearance-ul plasmatic mediu este scăzut cu aproximativ 20%, raportat la greutate. Concentrațiile plasmatice sunt mai mari la femei, fapt ce poate atribuit parțial diferențelor de greutate corporală. Totuși, întrucât timpul mediu de înjumătățire plasmatică a linezolidului nu diferă în mod semnificativ la bărbați față de femei, nu se anticipează o creștere semnificativă a concentrațiilor plasmatice la femei peste cele cunoscute ca fiind bine tolerate, și, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Linezolidul a redus fertilitatea și capacitatea de reproducere la șobolanii masculi expuși la niveluri aproximativ egale cu cele de la om. Aceste efecte au fost reversibile la animalele maturizate din punct de vedere sexual. Totuși, la animalele tinere tratate cu linezolid pe aproape toată durata maturizării sexuale, aceste efecte nu au fost reversibile. S-au observat o morfologie anormală a spermatozoizilor din testiculele șobolanilor masculi adulți și hipertrofia celulelor epiteliale, precum și hiperplazia epididimului. Se pare că linezolidul a afectat maturarea spermatozoizilor la șobolan. Administrarea suplimentară de testosteron nu a influențat efectele linezolidului asupra fertilității. Nu s-a observat hipertrofia epididimului la câinii tratați timp de o lună, deși au fost evidente modificări ale greutății prostatei, testiculelor și epididimului.
Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la șoareci și șobolani nu au demonstrat efecte teratogene la niveluri de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele de la om. Aceleași concentrații de linezolid au provocat toxicitate maternă la șoareci și au fost corelate cu creșterea ratei mortalității embrionare, inclusiv pierderea tuturor puilor, greutate mică a fetușilor și exacerbarea predispoziției genetice normale la variații sternale la urmașii de șoarece. La șobolan s-a observat o ușoară toxicitate maternă la niveluri de expunere inferioare celor terapeutice. S-au observat, de asemenea, toxicitate fetală ușoară, manifestată prin greutate fetală mică, osificare redusă sternului, scădere a ratei de supraviețuire a puilor și ușoare întârzieri ale dezvoltării. După împerechere, acești pui au evidențiat o creștere dependentă de doză, reversibilă, a pierderilor pre-implantare, însoțite de o scădere rezultantă a fertilității. La iepure, greutatea fetală scăzută a apărut doar în prezența toxicității materne (semne clinice: reducere a ratei creșterii greutății corporale și a consumului de hrană) la niveluri de expunere de 0,06 ori mai mici față de expunerea preconizată la om, calculată pe baza valorilor ASC. Este cunoscută sensibilitatea speciei la efectul antibioticelor.
Linezolidul și metaboliții acestuia se excretă în laptele femelelor de șobolan cu lactație, iar concentrațiile observate la pui au fost mai crescute decât concentrațiile plasmatice materne.
Linezolidul a produs mielosupresie reversibilă la șobolani și câini.
La șobolanii cărora li s-a administrat linezolid timp de 6 luni pe cale orală s-a observat degenerare axonală a nervilor sciatici, minimă până la ușoară, nereversibilă, la doze de 80 mg/kg și zi; s-a observat, de asemenea, degenerare minimă a nervului sciatic la un exemplar de sex masculin, la această concentrație a dozei, la necropsia interimară efectuată la 3 luni. A fost efectuată o evaluare morfologică atentă a țesuturilor fixate prin perfuzare, pentru a investiga eventuala degenerescență a nervului optic. După 6 luni de administrare, la 2 din 3 șobolani masculi a fost observată o degenerescență minimă până la moderată a nervului optic, însă relația directă cu administrarea medicamentului a fost echivocă, din cauza caracterului recent și distribuției asimetrice ale constatărilor. Degenerescența nervului optic observată a fost comparabilă din punct de vedere microscopic cu degenerescența spontană unilaterală a nervului optic observată la șobolanii în vârstă și poate fi o exacerbare a unei modificări de fond obișnuite.
Datele preclinice, bazate pe studii convenționale privind toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea, nu au evidențiat niciun risc special pentru om în afara celor menționate la alte secțiuni ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate/oncogenitate, având în vedere durata scurtă de administrare și absența genotoxicității.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glucoză monohidrat
Citrat de sodiu dihidrat
Acid citric monohidrat
Acid clorhidric 5 N
Hidroxid de sodiu 5 N
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În această soluție nu trebuie adăugate alte substanțe. Dacă linezolidul se administrează concomitent cu alte medicamente, fiecare medicament trebuie administrat separat, în conformitate cu propriile instrucțiuni de utilizare. Similar, dacă se utilizează aceeași linie intravenoasă pentru perfuzia succesivă a mai multor medicamente, linia trebuie spălată înainte și după administrarea linezolidului cu o soluție perfuzabilă compatibilă (vezi pct. 6.6).
Se cunoaște că Linezolid Demo soluție perfuzabilă este incompatibil din punct de vedere fizic cu următoarele substanțe: amfotericină B, clorhidrat de clorpromazină, diazepam, isetionat de pentamidină, lactobionat de eritromicină, fenitoină sodică și sulfametoxazol/trimetoprim. În plus, este incompatibil din punct de vedere chimic cu ceftriaxonă sodică.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 3 ani.
După deschidere: din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepția cazului în care metoda de deschidere elimină riscul de contaminare microbiană. Dacă nu se utilizează imediat, timpul și condițiile de păstrare ale medicamentului în uz până la utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra flaconul în punga exterioară sau în cutia de carton pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane de plastic, din polipropilenă, de unică folosință, gata de utilizare, cu capac fără filet, din plastic turnat, cu garnitură de cauciuc (tip II) și inel de tragere sau cu capac fără filet, din plastic, cu elastomer încorporat (două porturi). Flaconul conține 300 ml de soluție și este ambalat într-o cutie. Fiecare cutie conține 1 flacon.
Flacoane de plastic, din polipropilenă, de unică folosință, gata de utilizare, cu capac fără filet, din plastic turnat, cu garnitură de cauciuc (tip II) și inel de tragere sau cu capac fără filet, din plastic, cu elastomer încorporat (două porturi). Fiecare flacon este introdus într-o pungă de plastic metalizat. Flaconul conține 300 ml de soluție și este ambalat într-o cutie. Fiecare cutie conține 2, 5, 10, 20 sau 25 de flacoane.
Flaconul de 300 ml este disponibil în ambalaje a câte 1, 2, 5, 10, 20 și 25 de flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Linezolid Demo soluție perfuzabilă trebuie utilizat imediat după perforarea dopului de cauciuc, pentru a evita o eventuală contaminare bacteriană. Nu este necesară protejarea de lumină în timpul perfuziei.
Nu utilizați soluția dacă prezintă particule vizibile sau este tulbure.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Destinat pentru o singură utilizare.
Linezolid Demo soluție perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluții: glucoză 5% soluție perfuzabilă cu administrare intravenoasă, clorură de sodiu 0,9% soluție perfuzabilă cu administrare intravenoasă intravenoasă, Ringer-lactat soluție injectabilă (soluție Hartmann injectabilă).
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2025