LEZRA 2.5mg comprimate filmate prospect medicament

Lezra 2,5 mg, comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.

Fiecare comprimat conţine 58,4 mg lactoză, sub formă de lactoză monohidrat

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Lezra 2,5 mg se prezintă sub formă de comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă.

- Tratamentul adjuvant al cancerului mamar cu receptori hormonali, în stadiu incipient, la femei aflate în postmenopauză.

- Tratamentul adjuvant extins al cancerului mamar dependent hormonal, la femeile aflate în postmenopauză la care s-a administrat anterior terapia adjuvantă standard cu tamoxifen timp de 5 ani.

- Tratamentul de primă intenţie al cancerului mamar dependent hormonal, în stadiu avansat, la femei aflate în postmenopauză.

- Tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat, la femeile aflate în postmenopauză naturală sau indusă iatrogen, după recădere sau după progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.

- Tratamentul neo-adjuvant al cancerului cu receptori hormonali, negativ pentru HER-2, atunci când chimioterapia nu este adecvată iar intervenţia chirurgicală imediată nu este indicată, la femeile aflate în postmenopauză.

Nu s-a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la paciente cu cancer mamar fără receptori hormonali.

Paciente adulte şi vârstnice

Doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele vârstnice.

La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până când este evidentă evoluţia favorabilă a tumorii.

În schema de tratament adjuvant sau tratament adjuvant extins, se recomandă ca tratamentul cu Lezra să fie continuat timp de 5 ani sau până la apariţia recidivei tumorale.

În schema de tratament adjuvant poate fi luat în considerare un tratament secvenţial (letroconazol timp de 2 ani, urmat de tamoxifen timp de 3 ani) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

În schema de tratament neoadjuvant, tratamentul cu Lezra poate fi continuat pentru 4 până la 8 luni în vederea atingerii unei reduceri optime a tumorii. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu Lezra trebuie întrerupt şi trebuie planificată intervenţia chirurgicală şi/sau trebuie discutate cu pacientul opţiunile ulterioare de tratament.

Lezra nu este recomandat pentru utilizare în cazul copiilor şi adolescenţilor. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Lezra la copiii şi adolescenţii până la 17 ani. Sunt disponibile date limitate, însă nu se pot face recomandări în privinţa dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei mai mare de 10 ml/minut. Sunt disponibile informaţii insuficiente privind insuficienţa renală cu clearance al creatininei mai mic de 10 ml/minut (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasa A sau B Child-Pugh) nu este necesară ajustarea dozei. Sunt disponibile date limitate privind pacienţii cu insuficienţă severă. În cazul pacienţilor cu insuficienţă severă (clasa C Child-Pugh) se impune supraveghere îndeaproape (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Lezra se administrează pe cale orală şi poate fi luat cu sau fără alimente.

Doza omisă trebuie administrată imediat ce pacientul își aduce aminte. Cu toate acestea, dacă este aproape timpul pentru următoarea doză (2 sau 3 ore), doza omisă trebuie sărită iar pacientul trebuie să urmeze schema normală de tratament. Dozele nu trebuie dublate deoarece la doze zilnice peste cea recomandată de 2,5 mg, s-a observat o expunere sistemică excesivă (vezi pct. 5.2).

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Status endocrin de premenopauză;

- Sarcină (vezi pct. 4.6);

- Alăptare (vezi pct. 4.6).

Status menopauzal

La pacientele cu status menopauzal incert, înainte de iniţierea tratamentului cu Lezra, trebuie determinate concentraţiile plasmatice de hormon luteinizant (LH), hormon foliculo-stimulent (FSH) şi/sau de estradiol. Lezra trebuie adminsitrat doar femeilor cu status de postmenopauză.

Nu s-a investigat administrarea letrozolului la un număr suficient de paciente cu un clearance al creatininei sub 10 ml/minut. Înainte de administrarea Lezra la astfel de paciente, trebuie evaluat atent raportul risc potenţial/beneficiu terapeutic.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh), expunerea sistemică şi timpul de înjumătăţire terminal au fost aproximativ de două ori mai mari decât la volutarii sănătoşi. Din acest considerent, asemenea pacienţi trebuie supravegheaţi îndeaproape (vezi pct. 5.2).

Efecte asupra sistemului osos

Lezra este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de estrogeni. La femeile cu antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi sau la cele care prezintă risc crescut de apariţie a osteoporozei, densitatea minerală osoasă trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins iar pacientele trebuie monitorizate privind apariţia osteoporozei în timpul şi după efectuarea tratamentului cu letrozol. Trebuie început tratamentul sau profilaxia adecvate pentru osteoporoză, cu monitorizare atentă. În schemele de tratament adjuvant poate fi luat în considerare un tratament secvenţial (letrozol timp de 2 ani, urmat de tamoxifen timp de 3 ani), în funcţie de profilul de siguranţă al pacientului (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pot apărea tendinită și rupturi de tendon (rar). Trebuie inițiate monitorizarea atentă a pacienților și măsuri adecvate (de exemplu, imobilizare) pentru tendonul afectat (vezi pct. 4.8).

Trebuie evitată co-administrarea de Lezra şi tamoxifen, alte tratamente pe bază de anti-estrogeni sau estrogeni, deoarece aceste substanţe pot diminua activitatea farmacologică a letrozolului (vezi pct.

4.5).

Deoarece comprimatele conţin lactoză, Lezra nu este recomandat la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.

Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor slab, nespecific, al enzimelor CYP450, nu a afectat concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Nu se cunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.

Până în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea Lezra în combinaţie cu estrogeni sau alte medicamente antineoplazice, altele decât tamoxifen. Tamoxifenul, alţi antiestrogeni sau tratamente care conţin estrogeni pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. Suplimentar, s-a demonstrat că administrarea tamoxifenului în asociere cu letrozolul a redus concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului în asociere cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau estrogeni.

Letrozolul inhibă in vitro izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevaţa clinică este necunoscută. De aceea, administrarea concomitentă a medicamentelor a căror eliminare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu fenitoină, clopidrogel) trebuie făcută cu precauţie.

Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârstă fertilă

Lezra se va administra doar femeilor cu status cert de postmenopauză (vezi pct. 4.4). Deoarece s-au raportat cazuri de reactivare a funcţiei ovariene în timpul tratamentului cu letrozol, în ciuda unui status postmenopauzal cert, medicul trebuie să recomande la nevoie contracepţia adecvată.

Pe baza experienţei la om, în cadrul căreia au fost semnalate cazuri izolate de defecte la naştere (fuziune labială, ambiguitate genitală), letrozol poate cauza malformaţii congenitale atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Lezra este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 and 5.3).

Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia letrozolului şi a metaboliţilor lui în laptele uman.

Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Lezra este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Acţiunea farmacologică a letrolozului este aceea de reducere a producţiei de estrogen prin inhibiţia aromatazei. La femeile aflate la premenopauză, inhibiţia sintezei estrogenului duce la un feedback de creştere a nivelurilor de gonadotropină (LH, FSH). Nivelul crescut de FSH stimulează creşterea foliculară şi poate induce ovulaţia.

Lezra are un efect minor asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Deoarece în cazul utilizării letrozolului s-a observat apariţia oboselii şi ameţelilor, iar somnolenţa a fost raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.

Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează pe datele provenite din studiile clinice.

Până la aproximativ o treime dintre pacientele tratate cu letrozol conform schemelor de tratament ale cancerului metastazat şi aproximativ 80% dintre pacientele tratate conform schemei de tratament adjuvant au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse s-a manifestat în timpul primelor săptămâni de tratament.

În studiile clinice, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost bufeurile,hipercolesterolemia, artralgiile, oboseala, hiperhidroza şi greaţa.

Reacţiile adverse importante care pot apărea la utilizarea de letrozol sunt: evenimente legate de sistemul osos, cum sunt osteoporoză şi/sau fracturi şi evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare şi tromboembolice). Categoria de frecvenţă pentru aceste reacţii adverse este descrisă în Tabelul 1.

Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează în principal pe datele provenite din studiile clinice.

Următoarele reacţii adverse enumerate în Tabelul 1 au fost raportate în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă a letrozolului:

Tabelul 1

Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100, rare (≥ 1/10000 până la < 1/1000) foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Mai puţin frecvente: infecţii ale tractului urinar

Mai puţin frecvente: durere tumorală1

Mai puţin frecvente: leucopenie

Cu frecvență necunoscută: reacţii anafilactice

Foarte frecvente : hipercolesterolemie

Frecvente: anorexie, creşterea apetitului alimentar

Frecvente: depresie

Mai puţin frecvente: anxietate (incluzând nervozitate), iritabilitate

Frecvente: cefalee, ameţeli

Mai puţin frecvente: somnolenţă, insomnie, afectare a memoriei, disestezie (incluzând parestezie, hipoestezie), tulburări ale gustului, accident vascular cerebral, sindrom de tunel carpian

Mai puţin frecvente: cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată

Frecvente: palpitații1

Mai puţin frecvente: tahicardie, evenimente cardiace ischemice (inclusiv angină de novo sau agravată, angină care necesită intervenţie chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardică)

Foarte frecvente: bufeuri

Frecvente: hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente: tromboflebită (incluzând tromboflebită superficială şi profundă),

Rare: embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral

Mai puţin frecvente: dispnee, tuse

Frecvente: greaţă, , dispepsie1, constipaţie, dureri abdominale, diaree, vărsături

Mai puţin frecvente: xerostomie, stomatită1

Mai puţin frecvente: creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie, icter

Cu frecvenţă necunoscută: hepatită

Foarte frecvente: transpiraţie în exces

Frecvente: alopecie, erupţii cutanate tranzitorii (incluzând erupţii cutanate tranzitorii eritematoase, maculo-papulare, psoriaziforme şi veziculare), xerodermie

Mai puţin frecvente: prurit, urticarie

Cu frecvenţă necunoscută: angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf

Foarte frecvente: artralgii

Frecvente: mialgii, durere osoasă1, osteoporoză, fracturi osoase, artrităMai puţin frecvente: tendinită

Rare ruptură de tendon

Cu frecvență necunoscută tenosinovită stenozantă

Mai puţin frecvente: creştere a frecvenţei micţiunilor

Frecvente: sângerări vaginale

Mai puţin frecvente: scurgeri vaginale, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie

Foarte frecvente: oboseală (incluzând astenie, stare generală de rău)

Frecvente: edeme periferice, dureri toracice

Mai puţin frecvente: edem generalizat, uscăciune a mucoaselor, sete, pirexie

Frecvente: creştere în greutate

Mai puţin frecvente: scădere în greutate 1 Reacţii adverse raportate doar în contextul metastazei

Unele reacţii adverse au fost semnalate cu frecvenţe diferite în cadrul schemei de tratament adjuvant.

Următoarele tabele furnizează informaţii despre diferenţele dintre monoterapia cu letrozol comparativ cu tamoxifen şi respectiv tratamentul secvenţial cu letrozol-tamoxifen:

Tabelul 2. Monoterapia adjuvantă cu letrozol, comparativ cu monoterapia cu tamoxifen-reacţii adverse cu diferenţe semnificative Letrozol, rata de incidență Tamoxifen, rata de incidență N=2448 N=2447 În timpul Orice moment În timpul Orice moment tratamentuui după tratamentuui după (În medie 5 randomizare (În medie 5 randomizare ani) (În medie 8 ani) (În medie 8 ani) ani)

Fracturi osoase 10.2% 14.7% 7.2% 11.4%

Osteoporoză 5.1% 5.1% 2.7% 2.7%

Evenimente 2.1% 3.2% 3.6% 4.6% tromboembolice

Infarct miocardic 1.0% 1.7% 0.5% 1.1%

Hiperplazie de 0.2% 0.4% 2.3% 2.9% endometru/neoplazie de endometru

Notă: “În timpul tratamentului” include 30 de zile după ultima doză. “Orice moment” include perioada de monitorizare după finalizarea sau întreruperea tratamentului de studiu .

Diferențele se bazează pe riscul relativ și pe intervalul de încredere de 95%.

Tabelul 3. Tratementul secvenţial comparativ cu monoterapia cu letrozol- recţii adverse cu diferenţe semnificative Letrozol în Letrozol->tamoxifen Tamoxifen->Letrozol monoterapie N=1535 N=1527 N=1541 5 ani 2 ani -> 3 ani 2 ani -> 3 ani

Fracturi osoase 10.0% 7.7%* 9.7%

Tulburări proliferative 0.7 % 3.4%** 1.7%** de endometru %

Hipercolesterolemie 52.5% 44.2%* 40.8%*

Bufeuri 37.6% 41.7%** 43.9%**

Sângerări vaginale 6.3% 9.6%** 12.7%**

* Semnificativ mai puțin decât în cazul monoterapiei cu letrozol

** Semnificativ mai mult decât în cazul monoterapiei cu letrozol

Notă: Perioada de raportare este în timpul tratamentului sau în decurs de 30 de zile de la terminarea acestuia.

În cadrul schemei de tratament adjuvant, în plus faţă de datele prezentate în Tabelul 2, au fost raportate următoarele efecte adverse pentru letrozol, respectiv tamoxifen (la o durată mediană a tratamentului de 60 de luni plus 30 de zile): angină necesitând intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune (5,6% comparativ cu 5,7%); accident vascular cerebral/atac ishemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).

În cadrul shemei de tratament adjuvant extins pentru letrozol (durata medie a tratamentului de 5 ani), respectiv placebo (durata medie a tratamentului de 3 ani), au fost raportate: angină necesitând intervenţie chirurgicală (0,8% comparativ cu 0.6%); angină de novo sau agravată (1,4% comparativ cu 1.0%); infarct miocaric (1,0% comparativ cu 0,7%); evenimente tromboembolice* (0,9% comparativ cu 0,3%); accident cerebral/atac ischemic tranzitoriu* (1,5% comparativ cu 0,8%).

Evenimentele marcate cu * au fost semnificative din punct de vedere statistic în cele două braţe de tratament.

Reacţii adverse legate de sistemul osos

Pentru date de siguranţă referitoare la sistemul osos, în cadrul schemei de tratament adjuvant, vezi

Tabelul 2.

În schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu letrozol au prezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză 12,2%) comparativ cu pacientele din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediană a tratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol comparativ cu 3 ani pentru placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu se cunoaşte un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG04

Eliminarea stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru obţinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este dependentă de prezenţa estrogenilor. La femeile aflate în postmenopauză, estrogenii sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă hormonii androgeni suprarenalieni - în principal androstendiona si testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul tumoral poate fi obţinută, în consecinţă, prin inhibarea specifică a aromatazei.

Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea competitivă de gruparea hem a subunităţii citocromului P450 a aromatazei, determinând reducerea biosintezei estrogenului în toate ţesuturile în care este prezent.

Administrarea la femeile sănătoase aflate în postmenopauză a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75-78% respectiv, 78% comparativ cu valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.

La pacientele aflate în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu avansat, administrarea dozelor zilnice de 0,1 mg până la 5 mg a determinat la toate pacientele tratate scăderea concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95% comparativ cu valorile iniţiale. În cazul administrării dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că în cazul administrării acestor doze s-a obţinut o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut pe toată durata tratamentului.

Letrozolul inhibă cu o specificitate mare activitatea aromatazei. Nu s-a observat influenţarea steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH-ului sau ale activităţii reninei plasmatice la pacientele aflate în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare a ACTH efectuat după 6 şi 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară administrarea suplimentară de corticosteroizi şi mineralcorticoizi.

Nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni (androstenodionă şi testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol iar la pacientele aflate în postmenopauză, tratate cu doze zilnice de 0,1 până la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a androstendionei, indicând că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol pacientelor nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană, conform evaluarii prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.

Tratamentul adjuvant

Studiul BIG 1-98

BIG 1 - 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, în care peste 8000 paciente în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali în stadiu incipient au fost alocate aleatoriu pentru următoarele tratamente:

A. tamoxifen administrat timp de 5 ani; B. letrozol administrat timp de 5 ani; C. tamoxifen administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani; D. letrozol administrat timp de 2 ani, urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile finale de eficacitate secundare au fost timpul până la metastaza la distanţă (TMD), supravieţuirea totală (ST), supravieţuirea fără boală la distanţă (SFBD), supravieţuirea fără boală sistemică (SFBS), cancerul mamar contralateral invaziv şi timpul până la recurenţa cancerului mamar.

Rezultatele de eficacitate la un timp median de monitorizare de 26 şi 60 de luni

Datele din Tabelul 4 descriu rezultatele analizei primare (AP), pe baza datelor din grupele de monoterapie (A şi B) şi din cele două grupe de terapie secvenţială (C şi D), la o durată medie a tratamentului de 24 de luni şi o durată medie de monitorizare de 26 de luni, respectiv o durată medie de tratament de 32 de luni şi o durată medie de monitorizare de 60 de luni.

Ratele de SFB la 5 ani au fost 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen.

Tabelul 4. Analiza primară: Supravieţuire fără boală şi supravieţuire totală, la un timp median de monitorzare de 26 de luni, respectiv 60 de luni (populaţie în intenţie de tratament)

Analiza primară Timp mediu de monitorizare 26 de Timp mediu de monitorizare 60 luni de luni Letrozol Tamoxifen IR1 Letrozol Tamoxife IR1

N=4003 N=4007 (95% IÎ) N=4003 n (95% IÎ)

P N=4007 P

Supravieţuirea fără 351 428 0,81 585 664 0,86 boală (primară)- (0,70;0,93) (0,77;0,96) evenimente 0,003 0,008 (definiţia conform protoculului2)

Supravieţuirea totală 166 192 0,86 330 374 0,87 (secundară) (0,70;1,06) (0,75;1,01)

Numărul de decese

IR= Indice de risc; IÎ= Interval de încredere 1 Test de rang logaritmic, stratificat prin randomizare şi prin utilizarea chemoterapiei (da/nu) 2 Evenimente SFB: recurenţă loco-regională, metastază la distanţă, cancer contralateral invaziv de sân, a doua tumoră primară (în afara sânului), deces din orice cauză fără vreun eveniment canceros anterior.

Rezultatele la un timp de monitorizare de 96 de luni (doar braţele de monoterapie)

Actualizarea pe termen lung a analizei braţelor de monoterapie (ABM) privind eficacitatea monoterapiei cu letrozol comparativ cu cea cu tamoxifen (durata medie a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5.

Tabelul 5. Analiza braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea totală la un timp mediu de monitorizare de 96 de luni (populaţie în intenţie de tratament) Letrozol Tamoxifen Indice de risc1 Valoarea

N=2463 N=2459 (IÎ 95%) P

Evenimente de supravieţuire fără boală 626 698 0.87 (0.78, 0.97) 0.01 (primare)2

Timpul până la metastaza la distanţă 301 342 0.86 (0.74, 1.01) 0.06 (secundar)

Supravieţuirea totală (secundară)-decese 393 436 0.89 (0.77, 1.02) 0.08

Analiza incompletă a SFB3 626 649 0.83 (0.74, 0.92)

Analiza incompletă a ST3 393 419 0.81 (0.70, 0.93) 1 Test de rang logaritmic, stratificat prin randomizare şi utilizare de chimioterapie (da/nu) 2 Evenimente SFB: recurenţă loco-regională, metastază la distanţă, cancer contralateral invaziv de sân, a doua tumoră primară (în afara sânului), deces din orice cauză fără vreun eveniment canceros anterior. 3 Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu letrozol

Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS)

Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS) răspunde la a doua întrebare primară a studiului BIG 1-98, şi anume dacă secvenţa de tamoxifen şi letrozol ar fi superioară monoterapiei. Nu au fost diferenţe semnificative în SFB, ST, SFBS sau SFBD între tratamentul secvenţial şi monoterapie (Tabel 6).

Tabelul 6. Analiza tratamentului secvenţial a supravieţuirii fără boală, cu letrozol ca agent endocrin iniţial (pacienţi trecuţi la tamoxifen) N Număr de Indice de (Interval de Model Cox evenimente1 risc2 încredere Valoarea P 97,5%)

Letrazol→Taxomifen 1460 254 1,03 0,84; 1,26 0,72

Letrozol 1463 249 1 Definiţie conform protocolului, inclusiv tumori secundare în afara sânului după trecerea la tamoxifen/peste 2 ani 2 Ajustat prin utilizarea chemoterapiei

Comparaţiile pereche aferente randomizării nu au evidenţiat diferenţe semnificative în SFB, ST, SFBS sau SFBD (Tabel 7).

Tabelul 7. Analiza terapiilor secvenţiale aferentă randomizării (STA-R), privind supravieţuirea fără boală (pacienţi în intenţie de tratamant STA-R) Letrozol→ Tamoxifen Letrozol

Număr de pacienţi 1540 1546

Număr de pacienţi cu SFB 330 319 (definiţia conform protocolului)

Indice de risc1 (IÎ 99%) 1,04 (0,85; 1,27) Letrozol→ Tamoxifen Tamoxifen

Număr de pacienţi 1540 1548

Număr de pacienţi cu SFB 330 353 (definiţia conform protocolului)

Indice de risc1 (IÎ 99%) 0,92 (0,75;1,12) 1 Ajustat prin utilizarea chemoterapiei (da/nu) 2 624 (40%) pacienţi trecuţi selectiv la letrozol după clarificarea braţului cu tamoxifen în 2005

Studiul D2407

Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-aprobare, destinat să compare efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale a oaselor (DMO) şi profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 femei aflate în postmenopauză fie pentru administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de 3 ani cu administrare de letrozol.

La 24 de luni a fost observată o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic privind criteriul primar de evaluare; DMO a colonanei vertebrale lombare (L2-L4) a suferit o diminuare cu 4,1% pentru letrozol, comparativ cu o creştere de 0,3% pentru tamoxifen.

Niciunul dintre pacienţii cu DMO initială normală nu a fost afectat de osteoporoză în timpul a 2 ani de tratament şi doar un pacient cu osteopenie iniţială (Scor T de -1,9) a fost afectat de osteoporoză în timpul perioadei de tratament (evaluare prin revizuire centrală).

Rezultatele pentru DMO totală a şoldului au fost similare celor pentru coloana vertebrală lombară, dar mai puţin evidente.

Nu au fost diferenţe seminificative între tratamente privind rata fracturilor- 15% în braţul de tratament cu letrozol, 17% în braţul cu tamoxifen.

Colesterolemiile totale medii în braţul de tratament cu tamoxifen au fost diminuate cu 16% după 6 luni, în comparaţie cu nivelul iniţial, iar această scădere s-a menţinut la vizitele ulterioare, până la 24 de luni. În braţul cu letrozol, colesterolemiile totale au fost relativ stabile în timp, oferind în orice moment o diferenţă semnificativă statistic în favoarea tamoxifenului.

Tratamentul adjuvant extins (MA-17)

În cadrul unui studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA-17), mai mult de 5100 de femei cu status de postmenopauză şi cancer primar mamar cu recepori hormonali sau necunoscut, care au finalizat un tratament adjuvant cu tamoxifen (4,5 până la 6 ani) au fost randomizate la letrozol sau la placebo timp de 5 ani.

Criteriul primar final de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definită ca intervalul dintre randomizare şi prima apariţie a unei recurenţe loco-regionale, a metastazei la distanţă sau a cancerului mamar contralateral.

Prima analiză interimară planificată la un timp mediu de monitorizate de aproximativ 28 de luni (25% dintre pacienţi fiind monitorizaţi pentru cel puţin 38 de luni) a demonstrat că letrozol a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului mamar, cu 42% comparativ cu placebo (IR 0,58; IÎ 95% 0,45; 0,76; P=0.00003). Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de statusul nodal.

Nu au existat diferenţe semnificative în supravieţuirea totală (letrozol 51 decese; placebo 62; IR 0,82;

IÎ 95% 0,56; 1,19).

Ca urmare, după prima analiză interimară, studiul a fost clarificat şi continuat cu etichetă deschisă, iar pacienţii din braţul de tratament cu placebo au fost trecuţi la letrozol timp de 5 ani. Mai mult de 60% din pacienţii eligibili (fără boală la momentul clarificării) au optat pentru trecerea la letrozol. Analiza finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la letrozol la un timp mediu de 31 de luni (între 12 şi 106 luni) de la finalizarea tratamentului adjuvant cu tamoxifen. Durata medie de tratament cu letrozol după tranziţie a fost 40 de luni.

Analiza finală realizată la un timp median de 62 de luni a confirmat reducerea semnificativă a riscului de recurenţă a cancerului mamar în cazul letrozolului.

Tabelul 8. Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea totală (populaţie ITT modificată) Timp mediu de monitozare 28 de luni Timp mediu de monitozare 62 de luni Letrozol Placebo IR Letrozol Placebo IR

N=2582 N=2586 (95% IÎ)2 N=2582 N=2586 (95% IÎ)2

Valoarea P Valoarea

P

Supravieţuire fără boală3

Evenimente 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 209 (8,1%) 286 0,75 (0.45, 0.76) (11,1%) (0.63, 0,00003 0,89)

Rata de SFB la 94,4% 89,8% 94.4% 91.4% 4 ani

Supravieţuirea fără boală3, inclusiv decese din orice cauză

Evenimente 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62 344 (13., 402 0,89 (0,49, 0,78) %) (15,5%) (0.77, 1,03)

Rata de SFB la 905,% 80,8% 88,8% 86,7% 5 ani

Metastaze la distanță

Evenimente 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 142 169 0,88 legate de (0,44, 0,84) (5,5%) (6,5%) (0.70, metastaze la 1,10) distanţă

Supravieţuirea totală

Decese 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13 (0,56, 1,19) (0.95, 1,36)

Decese4 - - - - - - 2365 (9,1%) 1706 0,78 (6,6%) (0.64, 0,96)

IR= Indice de risc; IÎ= Interval de încredere 1 Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente din braţul randomizat placebo (60% din totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terapie - şi anume cele fără îmbolnăvire) au trecut la letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub principiul intenţiei de tratament.

Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici şi chimioterapie adjuvantă prealabilă. 3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco-regională, metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral. 4 Analiză exploratorie, cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are loc) în braţul placebo. 5 Mediană de urmărire 62 luni. 6 Mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni.În cadrul substudiului din MA-17 asupra oaselor, în care s-au administrat concomitent calciu şi vitamina D, s-au observat scăderi mai evidente ale DMO pentru letrozol comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic a apărut la 2 ani şi a fost legată de DMO totală a şoldului (letrozol- scădere mediană de 3,8%, placebo- scădere mediană de 2,0%).

În cadrul substudiului din MA-17 asupra lipidelor, nu s-au identificat diferenţe semnificative între letrozol şi placebo în ceea ce priveşte colesterolul total şi oricare fracţie lipidică.

În substudiul privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult mai multe femei cărora li s-a administrat letrozol decât cele cărora li s-a administrat placebo au avut neplăceri (în general, în primul an de tratament) de pe urma simptomelor aferente lipsei de estrogen - bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în ambele braţe de tratament au fost durerile musculare, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo.

Tratamentul neoadjuvant

A fost realizat un studiu clinic dublu-orb (P024) pe 337 de paciente cu stadiu de postmenopauză şi cancer mamar, distribuite întamplător tratamentului cu letrozol 2,5 mg timp de 4 luni sau cu tamoxifen timp de 4 luni. Iniţial, toate pacientele au avut tumori în stadiu T2-T4c, N0-2, M0, ER şi/sau care au exprimat PgR şi nici una dintre paciente nu a fost eligibilă pentru intervenţie chirurgicală conservatoare a sânului. Pe baza evaluării clinice, s-au semnalat 55% răspunsuri obiective în braţul de tratament cu letrazol, comparativ cu 36% în braţul cu tamoxifen (P<0,001). Acastă informaţie a fost confirmată prin ecografie (letrozol 35% comparativ cu tamoxifen 25%, P=0.04) şi mamografie (letrozole 34% vs tamoxifen 16%, P<0.001). În total, 45% dintre pacienţii din grupul tratat cu letrozol, în comparaţie cu 35% dintre pacienţii din grupul tratat cu tamoxifen (P=0,02) au suferit intervenţie chirurgicală conservatoare a sânului. În cursul perioadei pre-operatorii de 4 luni, 12% din pacienţii trataţi cu letrozol şi 17% din pacienţii trataţi cu tamoxifen au avut boală progresivă la momentul evaluării clinice.

Tratamentul de primă intenţie

Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a 2,5 mg letrozol cu administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de primă intenţie la femeile aflate în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal) şi în ceea ce priveşte răspunsul obiectiv total, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.

Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 9:

Tabelul 9. Rezultatele la un timp mediu de monitorizare de 32 de luni

Variabilă Statistică Letrozol Tamoxifen

N=453 N=454

Timpul până la Media 9,4 luni 6,0 luni progresie (IÎ 95% pentru medie) (8,9; 11,6 luni) (5,4; 6,3 luni)

Indicele de risc (IR) 0,72 (IÎ 95% pentru IR) (0,62; 0,83)

P <0,0001

Rata de răspuns CR+PR 145 (32%) 95 (21%) obiectiv (RRO) (IÎ 95% pentru rată) (28;36%) (17; 25%)

Raport de probabilitate 1,78 (IÎ 95% pentru raportul (1,32; 2,40) de probabilitate) 0,0002

Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ mai mare la pacientele cărora li s-a administrat letrozol indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului, indiferent de localizarea principală a bolii. La pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi ,valoarea mediană a fost de 12,1 luni în cazul administrării letrozolului şi 6,4 luni în cazul administrării tamoxifenului, iar la pacientele cu metastaze viscerale valoarea mediană a fost de 8,3 luni în cazul administrării letrozolului şi 4,6 luni în cazul administrării tamoxifenului.

Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la celălalt tip de tratament, până la apariţia progresiei bolii sau retragerea din studiu. La aproximativ 50% dintre paciente tipul de tratament început a fost schimbat cu celălalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, după încrucişare, a fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni (schimbarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (schimbarea tamoxifenului cu letrozol).

Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat a determinat o valoare mediană a supravieţuirii totale de 34 luni comparativ cu 30 luni în cazul utilizării tamoxifenului (p=0,53 conform testului logrank, fără semnificaţie statistică). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării letrozolului în ceea ce priveşte supravieţuirea totală poate fi explicată pe baza protocolului studiului, care permite încrucişarea braţelor de tratament.

Tratament de a doua intenţie

S-au efectuat două studii clinice bine controlate, pentru a compara administrarea a două doze de letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea de acetat de megestrol, respectiv de aminoglutetimidă la femei aflate în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu antiestrogeni.

Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între braţul la care s-a administrat 2,5 mg letrozol şi braţul la care s-a administrat acetat de megestrol (p=0,07). Au fost observate diferenţe semnificative din punct de vedere statistic în favoarea administrării a 2,5 mg letrozol comparativ cu administrarea de acetat de megestrol în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total obiectiv (24% comparativ cu 16%, p=0,04) şi a timpului până la eşecul tratamentului (p=0,04).

Supravieţuirea totală nu a fost semnificativ diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).

În cel de-al doilea studiu, frecvenţa de răspuns nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a administrat 2,5 mg letrozol şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul tratamentului (p=0,003) şi supravieţuirea totală (p=0,002).

Cancerul mamar la bărbaţi

Nu a fost studiată utilizarea letrazolului la bărbaţii cu cancer mamar.

Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea absolută medie: 99,9%). Consumul de alimente scade uşor viteza de absorbţie a letrozolului (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar comparativ cu 98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar gradul de absorbţie (ASC) nu este modificat. Efectul minor al alimentelor asupra vitezei de absorbţie este considerat fără semnificaţie clinică şi, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Legarea de proteinele plasmatice a letrozolului este de aproximativ 60%, în principal de albumină (55%). Concentraţia de letrozol în eritrocite reprezintă aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.

După administrarea a 2,5 mg letrozol marcat radioactiv cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea plasmatică corespunde letrozolului nemodificat. În consecinţă, expunerea sistemică la metaboliţi este redusă. Letrozolul este distribuit rapid şi în proporţie mare la nivelul ţesuturilor. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Clearance-ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a fi capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi excreţia directă renală şi în materiile fecale deţin doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului.

În interval de 2 săptămâni după administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C la voluntare sănătoase aflate în postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% unor metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.

Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 2-6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât concentraţia plasmatică măsurată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi sunt de 1,5 până la 2 ori mai mari decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei plasmatice realizate după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate în farmacocinetica letrozolului, după administrarea zilnică a 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona că nu are loc o acumulare continuă de letrozol.

Farmacocinetica letrozolului a fost proporțională cu doza după administrarea de doze unice până la 10 mg (interval de dozare: 0,01 mg până la 30 mg) și doze zilnice de până la 1,0 mg (interval de dozare:

0,1 până la 5 mg). După o doză orală unică de 30 mg, valoarea ASC a crescut ușor. Excesul poate fi un rezultat al saturației procesului metabolic de eliminare. Starea de echilibru a fost atinsă la 1-2 luni, pentru toate dozele testate (0,1-5,0 mg zilnic).

Vârsta nu influenţează farmacocinetica letrozolului.

Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al creatininei pe 24 de ore cuprins între 9 şi 116 ml/minut), nu s-au observat modificări ale farmacocienticii letrozolului după administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol. În plus față de studiul de mai sus, care a evaluat influența insuficienței renale asupra letrozulului, a fost efectuată o analiză covariată pe datele provenite din două studii pivot (Studiul AR/BC2 și studiul AR.BC3). Clearance-ul calculat al creatininei (CLcr) (studiul AR/BC2 interval 19 până la 187 ml/minut; studiul AR/BC3 interval: 10 până la 180 ml/minut) nu a indicat o asociere semnificativă statistic între concentrațiile plasmatice de letrozol la starea de echilibru (Cmin). În plus, datele din studiul AR/BC2 și studiul AR/BC3 asupra terapiei de a doua linie a carcinomului mamar metastatic nu au indicat niciun efect al letrozolului asupra CLcr sau o insuficiență renală. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (CLcr ≥10 ml/minut). Sunt dinsponibile date limitate privind pacienții cu insuficiență renală severă (CLcr <10 ml/minut).

În cadrul unui studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii sănătoşi, dar s-au încadrat în intervalul de valori observate la voluntarii fără insuficienţă hepatică.

Într-un studiu care a comparat farmacocinetica letrozolului după administrare orală a unei doze unice la 8 subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntarii sănătoşi (n=8), ASC şi t½ au crescut cu 95%, respectiv 187%.

Ca urmare, la astfel de pacienţi se recomandă administrarea cu precauţie a letrozolului şi doar după evaluarea atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.

Într-o serie de studii preclinice de siguranţă desfăşurate la speciile de animale standard, nu au fost evidenţiate semne ale toxicităţii sistemice sau la nivelul organului ţintă.

Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000 mg/kg. Letrozolul a determinat la câini semne de toxicitate moderată, la doza de 100 mg/kg.

Principalele observaţii din studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate efectuate la şobolani şi câini, cu durata de până la 12 luni, pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei studiate. Doza la care nu s-au observat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.

Administrarea pe cale orală a letrozolului la femele de șobolan a determinat scăderea numărului de împerecheri și de sarcini și pierderea sarcinii înainte de implantare.

Studiile efectuate atât in vitro cât şi in vivo privind potenţialul mutagen al letrozolului nu au indicat semne de genotoxicitate.

Într-un studiu de carcinogenitate efectuat la şobolan, cu durata de 104 săptămâni, nu au apărut tumori datorate tratamentului la şobolanii masculi. La femelele de şobolan, a fost observată o incidenţă scăzută a tumorilor mamare maligne şi benigne, la toate dozele de letrozol.

Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 săptămâni, nu au fost observate tumori asociate tratamentului la șobolanii masculi. La femelele de șobolan a fost observată o creștere în raport cu doza a incidenței de tumori ovariene cu origine în celulele granuloase/tecale, pentru toate dozele de letrozol testate. Se consideră că aceste tumori au fost asociate inhibiției farmacologice a sintezei estrogenice și pot fi o urmare a concentrațiilor crescute de hormon luteinizant rezultate în urma scăderii estrogenului circulant.

Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de şobolan a determinat o uşoară creştere a incidenţei malformaţiilor fetale la animale tratate. Cu toate acestea, nu s-a putut explica dacă aceasta a fost o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibare a biosintezei estrogenului) sau un efect direct al letrozolului (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, aceasta fiind singura problemă de siguranţă la om rezultată din studiile la animale.

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Amidonglicolat de sodiu tip A

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Talc

Macrogol 3350

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

5 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din PVC/Al

Flacon (PEÎD), cu capac din PEÎD-PP-PEJD sau PP cu filet, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Blistere: 10, 20, 30, 50, 60, 100 şi 120 comprimate filmate

Flacoane: 30 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Olanda

11653/2019/01-09

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2019

August 2022