LEVOFLOXACINA MYLAN 500mg / 100ml soluție perfuzabilă prospect medicament

Levofloxacină Mylan 500 mg/100 ml soluţie perfuzabilă

100 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacină 500 mg, sub formă de levofloxacină hemihidrat.

Excipienţi cu efect cunoscut: 100 ml soluţie perfuzabilă conţin sodiu 15,4 mmol (354 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede, de culoare galbenă spre verde, izotonă, cu pH-ul 4,3 până la 5,3 şi cu osmolaritate cuprinsă între 280 şi 320 mOsm/kg.

Levofloxacină Mylan este indicat la adulţi pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1):

- Pneumonie comunitară

- Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate

Pentru infecţiile de mai sus, levofloxacina trebuie utilizată doar în cazul când se consideră inadecvată utilizarea altor medicamente antibacteriene recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul acestor infecţii.

- Pielonefrită acută şi infecţii ale tractului urinar complicate (vezi pct. 4.4);

- Prostatită bacteriană cronică;

- Antrax respirator: profilaxie post- expunere şi tratament curativ (vezi pct. 4.4).

Pentru utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene trebuie luate în considerare ghidurile oficiale în vigoare.

Levofloxacină Mylan se administrează în perfuzie intravenoasă lentă, o dată sau de două ori pe zi.

Doza depinde de tipul şi severitatea infecţiei şi de susceptibilitatea microorganismului suspectat. După utilizarea iniţială a formei farmaceutice cu administrare intravenoasă, tratamentul cu levofloxacină poate fi continuat cu o formă farmaceutică cu administrare orală adecvată, conform recomandărilor din

Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru comprimatele filmate şi după cum se consideră adecvat pentru fiecare pacient în parte. Datorită bioechivalenţei dintre formele parenterală şi orală, se pot utiliza aceleaşi doze.

Pentru levofloxacină se recomandă următoarele doze:

Doze la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance creatinină > 50 ml/min)

Indicaţie Schema de tratament pentru Durata totală a tratamentului administrare zilnică (în funcţie de 1 (în funcţie de severitate) severitate)

Pneumonie comunitară 500 mg o dată sau de două ori pe zi 7 - 14 zile

Pielonefrită acută 500 mg o dată pe zi 7 - 10 zile

Infecţii ale tractului urinar 500 mg o dată pe zi 7 - 14 zile complicate

Prostatită bacteriană 500 mg o dată pe zi 28 de zile cronică

Infecţii cutanate şi ale 500 mg dată sau de două ori pe zi 7 - 14 zile ţesuturilor moi complicate

Antrax respirator 500 mg o dată pe zi 8 săptămâni Durata tratamentului include tratamentul cu administrare intravenoasă plus tratamentul cu administrare orală. Momentul trecerii de la tratamentul cu administrare intravenoasă la tratamentul cu administrare orală depinde de starea clinică, dar în mod normal este după 2 până la 4 zile.

Insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤50 ml/min) Schema terapeutică 250 mg/ 24 de ore 500 mg/ 24 de ore 500 mg/ 12 ore

Clearance-ul Prima doză: 250 mg Prima doză: 500 mg Prima doză: 500 mg creatininei 50-20 ml/min Apoi: 125 mg/ 24 de Apoi: 250 mg/ 24 de Apoi: 250 mg/ 24 de ore ore ore 19-10 ml/min Apoi: 125 mg/ 48 de Apoi: 125 mg/ 24 de Apoi: 125 mg/ 12 ore ore ore <10 ml/min (inclusiv Apoi: 125 mg/ 48 de Apoi: 125 mg/ 24 de Apoi: 125 mg/ 24 de hemodializă şi ore ore ore

DPAC)1 1Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continuă (DPAC).

Nu este necesară scăderea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată semnificativ la nivel hepatic şi este excretată în principal pe cale renală.

Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici, cu excepţia cazului când funcţia renală este afectată (vezi pct. 4.4, Prelungirea intervalului QT).

Levofloxacină Mylan este contraindicat la copii şi adolescenţi în creştere (vezi pct. 4.3).

Levofloxacina soluţie perfuzabilă trebuie administrată numai în perfuzie intravenoasă lentă; se administrează o dată sau de două ori pe zi. Durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin 30 de minute pentru levofloxacină soluţie perfuzabilă 250 mg sau de cel puţin 60 de minute pentru levofloxacină soluţie perfuzabilă 500 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru incompatibilităţi vezi pct. 6.2, iar pentru compatibilitatea cu alte soluţii perfuzabile vezi pct. 6.6.

Levofloxacină Mylan nu trebuie administrat la:

- pacienţi cu hipersensibilitate la levofloxacină sau la alte chinolone şi la oricare dintre excipienţii listaţi la pct. 6.1,

- pacienţi cu epilepsie,

- pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor consecutiv administrării de fluorochinolone,

- copii sau adolescenţi în creştere,

- în timpul sarcinii,

- la femei care alăptează.

Utilizarea levofloxacinei trebuie evitată la pacienții care au prezentat reacții adverse grave în trecut în timpul utilizării produselor care conțin chinolonă sau fluorochinolonă (vezi pct. 4.8). Tratamentul acestor pacienți cu levofloxacină trebuie inițiat numai în absența unor opțiuni terapeutice alternative și după o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc (vezi și pct. 4.3).

Studiile epidemiologice raportează o creștere a riscului de anevrism și disecție de aortă după administrarea de fluorochinolone, în special la populația în vârstă.

Prin urmare, fluorochinolonele trebuie utilizate doar după o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc și după luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice la pacienții cu antecedente heredocolaterale cunoscute de boală anevrismală sau la pacienții diagnosticați cu anevrism aortic și/sau disecție de aortă sau în prezența altor factori de risc sau afecțiuni predispozante la anevrism sau disecție de aortă (de exemplu, sindrom Marfan, sindrom Ehlers-Danlos - forma vasculară, arterită Takayasu, arterită cu celule gigante, boala Behcet, hipertensiune arterială, ateroscleroză cunoscută).

În caz de dureri abdominale, toracice sau dorsalgii apărute brusc, pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat unui medic dintr-un serviciu de urgență.

S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să prezinte rezistenţă asociată la fluorochinolone, inclusiv la levofloxacină.Prin urmare, levofloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infecţiilor diagnosticate sau suspectate cu SARM, cu excepţia cazului în care rezultatele testelor de laborator au confirmat sensibilitatea microorganismului la levofloxacină (iar medicamentele antibacteriene recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiilor SARM sunt considerate inadecvate).

Rezistenţa E. coli la fluorochinolone - microorganismul patogen cel mai frecvent implicat în infecţiile tractului urinar - este variabilă pe teritoriul Uniunii Europene. Medicii care prescriu acest medicament sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa locală a rezistenţei E. coli la fluorochinolone.

Antrax respirator: utilizarea la om se bazează pe date privind sensibilitatea in vitro a Bacillus anthracis şi pe date experimentale obţinute la animale, împreună cu date limitate obţinute din utilizarea la om. Medicii curanţi trebuie să citească documentele privind consensul naţional şi/sau internaţional referitor la tratamentul antraxului.

Durata perfuzării

Durata de perfuzare recomandată este de minim 30 de minute pentru concentraţia de 250 mg sau de 60 de minute pentru concentraţia de 500 mg. În cazul administrării ofloxacinei se cunoaşte că, în timpul perfuziei pot să apară tahicardie şi scăderea temporară a tensiunii arteriale. În cazuri rare, poate să se apară colaps circulator, ca urmare a scăderii marcate a tensiunii arteriale. Dacă în timpul perfuziei cu levofloxacină (izomerul levogir al ofloxacinei) apare o scădere marcată a tensiunii arteriale, perfuzia trebuie întreruptă imediat.

Acest medicament conţine sodiu 7,7 mmol (177 mg) într-o doză de 50 ml şi 15,4 mmol (354 mg) într-o doză de 100 ml. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Reacții adverse grave, prelungite, dizabilitante și potențial ireversibile la medicamente

Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse la medicament (ce se continua luni sau ani), dizabilitante și potential ireversibile ce afectează diferite, uneori multiple, sisteme (musculo-scheletic, nervos, pshihiatric și simțuri) la pacienții care primesc chinolone și fluorochinolone, indiferent de vârsta lor și de factorii de risc preexistenți. Tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt imediat la primele semne sau simptome ale oricăror reacții adverse grave, iar pacienții trebuie sfătuiți să contacteze medicul curant pentru recomandări.

Tendinite şi rupturi de tendon

Tendinita şi ruptura de tendon (în special, dar fără a se limita la tendonul lui Ahile), uneori bilaterale, pot apărea atât de devreme ca în decurs de 48 de ore de la începerea tratamentului cu chinolone și fluorochinolone şi au fost raportate să apară chiar și până la câteva luni după întreruperea tratamentului. Riscul de apariţie a tendinitei şi a rupturilor de tendon este mai mare la pacienţii mai în vârstă, pacienți cu insuficiență renală, pacienți cu transplant de organe, la pacienţii trataţi cu doze zilnice de 1000 mg şi acelora care sunt tratați în asociere cu corticosteroizi. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă de corticosteroizi. La pacienţii vârstnici, doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de clearence-ul creatininei (vezi pct. 4.2). Ca urmare, este necesară monitorizarea atentă a acestor pacienţi dacă urmează tratament cu levofloxacină.

La primul semn de tendinită (de exemplu, umflături dureroase, inflamație), tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt imediat şi trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

Membrul(membrele) afectat(e) trebuie să fie tratate în mod corespunzător (de exemplu imobilizare).

Corticosteroizii nu trebuie utilizați dacă apar semne de tendinopatie.

Infecţii cu Clostridium difficile

Diareea, în special formele severe, persistente şi/sau sanguinolente, care apare în cursul sau după tratamentul cu levofloxacină, poate fi manifestarea unei infecţii asociate cu Clostridium difficile (CDAD). CDAD poate varia în severitate de la uşoară până la punerea în pericol a vieţii, forma sa cea mai severă fiind colita pseudomembranoasă (vezi pct. 4.8). Prin urmare, este important ca acest diagnostic să se ia în considerare la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după tratamentul cu levofloxacină. În cazul în care este suspectată sau diagnosticată CDAD, tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat fără întârziere tratamentul adecvat.

Medicamentele anti- peristaltice sunt contraindicate în aceasta situaţie clinică.

Chinolonele pot să scadă pragul convulsivant şi pot să declanşeze crize convulsive. Levofloxacină

Mylan este contraindicat la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi pct. 4.3) şi, ca şi în cazul altor chinolone, trebuie administrat cu mare prudenţă la pacienţii cu predispoziţie la convulsii şi la pacienţii trataţi concomitent cu substanţe active care scad pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5). În cazul apariţiei convulsiilor (vezi ounctul 4.8), tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt.

Pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază

Pacienţii cu deficit latent sau manifest de glucozo-6-fosfat dehidrogenază pot fi predispuşi la reacţii hemolitice când sunt trataţi cu antibiotice chinolonice. Prin urmare, în cazul în care levofloxacina trebuie utilizată la aceşti pacienţi, aceştia trebuie monitorizaţi pentru posibila apariţie a hemolizei.

Deoarece levofloxacina este excretată în principal pe cale renală, doza de Levofloxacină Mylan trebuie ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Levofloxacina poate determina reacţii de hipersensibilitate grave, care pot pune în pericol viaţa (de exemplu angioedem până la şoc anafilactic), uneori după administrarea primei doze (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie să întrerupă imediat tratamentul şi să contacteze medicul curant sau un medic de medicină de urgență, care vor institui măsurile terapeutice adecvate.

La administrarea levofloxacinei au fost raportate cazuri de reacții adverse cutanate severe (SCAR), incluzând necroliză epidermică toxică (TEN: cunoscută și sub numele de sindromul

Lyell), sindrom Stevens Johnson (SJS) și reacție indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), cu risc vital sau letală (vezi pct. 4.8). La momentul prescripției medicale, pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele care însoțesc reacțiile cutanate severe și trebuie monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții, administrarea levofloxacinei trebuie întreruptă imediat și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă, cum ar fi SJS, TEN sau DRESS la utilizarea levofloxacinei, tratamentul cu levofloxacină nu trebuie reluat la acest pacient în orice moment.

Similar tuturor chinolonelor, au fost raportate modificări ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie, cât şi hiperglicemie (vezi pct. 4.8), de obicei la pacienţii cu diabet zaharat trataţi concomitent cu un antidiabetic oral (de exemplu glibenclamidă) sau cu insulină. Au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. La pacienţii cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.

Prevenţia fotosensibilizării

La administrarea levofloxacinei, a fost raportată fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienţii să nu se expună ,dacă nu este necesar, la razele solare sau la raze UV artificiale (de exemplu lampă cu ultraviolete, solar), în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după întreruperea tratamentului, pentru a se evita fotosensibilizarea.

Din cauza posibilităţii creşterii valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau apariţiei sângerărilor, la pacienţii trataţi cu Levofloxacină Mylan concomitent cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarina), trebuie monitorizate testele de coagulare (vezi pct. 4.5).

La pacienţii trataţi cu chinolone, inclusiv levofloxacină, au fost raportate reacţii psihotice. În cazuri foarte rare, acestea au evoluat spre gânduri suicidare şi comportament autovătămător după o singură doză de levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul în care pacientul dezvoltă aceste reacţii, tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt şi trebuie instituite măsuri terapeutice adecvate. Se recomandă prudenţă în cazul utilizării levofloxacinei la pacienţi psihotici sau la cei cu antecedente de afecţiuni psihiatrice.

Se recomandă precauţie la utilizarea fluorochinolonelor, inclusiv levofloxacina, la pacienţi cunoscuţi cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt, de exemplu:

- sindrom de prelungire a intervalului QT congenital;

- utilizarea concomitentă de medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT (de exemplu antiaritmice de clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice);

- dezechilibru electrolitic necorectat (hipomagnezemie);

- afecţiuni cardiace (de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie)

-

Pacienţii vârstnici şi femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Prin urmare, se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, la aceste grupe de pacienţi.(Vezi pct. 4.2 Pacienţi vârstnici, 4.5, pct. 4.8 şi 4.9)

La pacienții tratați cu chinolone și fluorochinolone au fost raportate cazuri de polineuropatie senzitivă sau senzitivo-motorie rezultând parestezie, hiperestezie, disestezie, sau slăbiciune. Ȋn cazul pacienților tratați cu levofloxacină ce dezvoltă simptome de neuropatie cum sunt durere, arsură, furnicătură, amorțeală sau slăbiciune trebuie sfătuiți să informeze medicul înainte de a continua tratamentul, pentru a împiedica dezvoltarea unei stări potențial ireversibile (vezi pct. 4.8).

Afecţiuni hepatobiliare

Au fost raportate cazuri de necroză hepatică cu evoluţie până la insuficienţă hepatică letală, mai ales la pacienţii cu comorbidităţi, de exemplu sepsis (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul şi să contacteze medicul curant dacă apar semne sau simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexie, icter, urină închisă la culoare, prurit sau sensibilitate abdominală.

Fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, au acţiune blocantă neuromusculară şi pot agrava slăbiciunea musculară la pacienţii cu mistenia gravis. Reacţiile adverse grave, raportate după punerea pe piaţă, inclusiv decese şi necesitatea de susţinere a funcţiei respiratorii, au fost asociate cu utilizarea fluorochinolonelor la pacienţi cu miastenia gravis. Levofloxacina nu este recomandată la pacienţi cu antecedente cunoscute de miastenia gravis.

În cazul afectării vederii sau al apariţiei oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie imediat solicitat consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8).

Utilizarea levofloxacinei, în special dacă este prelungită, poate determina proliferarea microorganismelor rezistente. În cazul apariţiei suprainfecţiei în timpul tratamentului, trebuie aplicate măsurile adecvate.

La pacienţii trataţi cu levofloxacină, determinarea opioizilor în urină poate avea rezultate fals-pozitive.

Poate fi necesară confirmarea printr-o metodă mai specifică a rezultatelor pozitive la testele de depistare a opioizilor.

Levofloxacina poate inhiba creşterea Mycobacterium tuberculosis şi, prin urmare, poate determina rezultate fals-negative la testele de diagnostic bacteriologic al tuberculozei.

Efectul altor medicamente asupra levofloxacinei

Teofilină, fenbufen sau antiinflamatoare nesteroidiene similare

Într-un studiu clinic nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice între levofloxacină şi teofilină.

Totuşi, poate să apară scăderea accentuată a pragului convulsivant în cazul administrării concomitente a chinolonelor cu teofilină, antiinflamatoare nesteroidiene sau alte medicamente care scad pragul convulsivant. Concentraţiile plasmatice de levofloxacină au fost cu aproximativ 13% mai mari în prezenţa fenbufenului, faţă de concentraţiile plasmatice obţinute ca urmare a administrării levofloxacinei în monoterapie.

Probenecid şi cimetidină

Probenecidul şi cimetidina influenţează în mod semnificativ statistic eliminarea levofloxacinei.

Clearence-ul renal al levofloxacinei a fost scăzut de cimetidină (24%) şi de probenecid (34%), deoarece ambele medicamente pot să blocheze secreţia tubulară renală de levofloxacină. Totuşi, pentru dozele testate în studiu, diferenţele de cinetică, relevante din punct de vedere statistic, nu prezintă semnificaţie clinică. Trebuie acordată atenţie atunci când levofloxacina este administrată concomitent cu medicamente care modifică secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, în special la pacienţii cu insuficienţă renală.

Alte informaţii relevante

Studiile clinice de farmacologie au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu este influenţată în mod relevant clinic în cazul în care levofloxacina este administrată concomitent cu următoarele medicamente: carbonat de calciu, digoxin, glibenclamid, ranitidină.

Efectul levofloxacinei asupra altor medicamente

Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33% când a fost administrată concomitent cu levofloxacina.

La pacienţii trataţi cu levofloxacină concomitent cu un antagonist de vitamina K (de exemplu warfarină) au fost raportate creşteri ale valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau sângerări, care pot fi severe. Ca urmare, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K, trebuie monitorizate testele de coagulare (vezi pct.4.4).

Medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT

Levofloxacina, ca şi alte chinolone, trebuie administrată cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT (de exemplu antiaritmice din clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice) (vezi pct. 4.4 Prelungirea intervalului QT).

Într-un studiu de farmacocinetică privind interacţiunile, levofloxacina nu a influenţat farmacocinetica teofilinei (care este un substrat de referinţă pentru CYP1A2), ceea ce indică faptul că levofloxacina nu este un inhibitor al CYP1A2.

Datele provenite din utilizarea levofloxacinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Totuşi, în absenţa datelor la om şi din cauza riscului teoretic de distrugere a cartilajelor de creştere ale fătului de către fluorochinolone, Levofloxacină Mylan nu trebuie administrat la gravide (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Levofloxacină Mylan este contraindicat la femeile care alăptează. Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia levofloxacinei în laptele uman; cu toate acestea, alte fluorochinolone se excretă în laptele uman. În absenţa datelor la om şi din cauza riscului teoretic de distrugere a cartilajelor de creştere ale sugarului de către fluorochinolone, Levofloxacină Mylan nu trebuie administrat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan.

Unele reacţii adverse (de exemplu ameţeli/ vertij, somnolenţă, tulburări de vedere) pot afecta capacitatea de a concentrare şi de reacţie a pacientului, şi, de aceea, pot constitui un factor de risc în situaţiile în care aceste abilităţi sunt esenţiale (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Informaţiile menţionate mai jos se bazează pe datele obţinute din studiile clinice efectuate la peste 8300 de pacienţi şi din experienţa de după punerea pe piaţă.

Frecvenţele utilizate sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă pe aparate, frecvente necunoscută sisteme şi organe

Infecţii şi Infecţii fungice, infestări inclusiv infecţii cu

Candida

Rezistenţă a microorganismului patogen

Tulburări Leucopenie Trombocitopenie Pancitopenie hematologic Eozinofilie Neutropenie Agranulocitoză e şi limfatice Anemie hemolitică

Tulburări ale Angioedem a

Şoc anafilactic sistemului Hipersensibilitat a imunitar e Şoc anafilactoid (vezi pct. 4.4) (vezi pct. 4.4)

Tulburări Sindrom de endocrine secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH)

Tulburări Anorexie Hipoglicemie, în Hiperglicemie metabolice şi special la Comă de nutriţie pacienţii cu hipoglicemică diabet zaharat (vezi pct. 4.4) (vezi pct. 4.4)

Tulburări Insomnie Anxietate Reacţii psihotice Tulburări psihotice psihice* Stare confuzională (de exemplu cu cu comportament de

Nervozitate halucinaţii, auto-vătămare, paranoia) inclusiv ideaţie

Depresie suicidară sau

Agitaţie tentativă de suicid

Vise anormale (vezi pct. 4.4)

Coşmaruri

Tulburări ale Cefalee Somnolenţă Convulsii (vezi Neuropatie sistemului Ameţeli Tremor pct. 4.3 și pct. 4.4) periferică senzitivă nervos* Disgeuzie Parestezii (vezi pct. 4.4)

Neuropatie periferică senzitivo-motorie (vezi pct. 4.4)

Parosmie, inclusiv anosmie

Diskinezie

Tulburări extrapiramidale

Ageuzie

Tulburări Tulburări de Pierdere tranzitorie oculare* vedere, cum este a vederii (vezi pct.

vederea 4.4) înceţoşată (vezi pct. 4.4)

Tulburări Vertij Tinitus Pierdere a auzului acustice şi Afectare a auzului vestibulare*

Tulburări Tahicardie Tahicardie cardiace Palpitaţii ventriculară, care poate duce la stop cardiac

Aritmii ventriculare şi torsada vârfurilor (raportată predominant la pacienţii cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT), prelungirea intervalului QT observată pe electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 şi 4.9)

Tulburări Se aplică doar Hipotensiune vasculare formei cu arterială administrare i.v.:

Flebită

Tulburări Dispnee Bronhospasm respiratorii, Pneumonită alergică toracice şi mediastinale

Tulburări Diaree Dureri abdominale Diaree - gastro- Vărsături Dispepsie hemoragică, care în intestinale Greaţă Flatulenţă cazuri foarte rare

Constipaţie poate să indice o enterocolită, inclusiv colită pseudomembranoasă (vezi pct. 4.4)

Tulburări Creştere a Creştere a Icter şi leziuni hepatobiliare valorilor bilirubinemiei hepatice severe, enzimelor inclusiv cazuri de hepatice insuficienţă hepatică (ALAT/ASAT acută letală, în , fosfatază special la pacienţii alcalină, GGT) cu afecţiuni preexistente severe (vezi pct. 4.4)

Hepatită

Afecţiuni Erupţie cutanată Reacție indusă Necroliză cutanate şi tranzitorie medicamentos epidermică toxică ale ţesutului Prurit însoțită de Sindrom Stevens-b subcutanat Urticarie eozinofilie și Johnson

Hiperhidroză simptome Eritem polimorf sistemice Reacţii de (DRESS) (vezi fotosensibilizare pct. 4.4), Erupție (vezi pct. 4.4) fixă indusă Vasculită medicamentos leucocitoclastică

Stomatită

Tulburări Artralgii Afecţiuni ale Rabdomioliză musculo- Mialgii tendoanelor (vezi Ruptură de tendon scheletice şi pct. 4.3 și pct. 4.4), (de exemplu a ale ţesutului inclusiv tendinită tendonului lui conjunctiv* (de exemplu la Ahile) (vezi pct. 4.3 nivelul și pct. 4.4) tendonului lui Ruptură de ligament

Ahile) Ruptură musculară

Slăbiciune Artrită musculară, care poate avea o importanţă deosebită la pacienţii cu miastenia gravis (vezi pct. 4.4 )

Tulburări Creştere a Insuficienţă renale şi ale creatininemiei renală acută (de căilor exemplu, din urinare cauza nefritei interstiţiale)

Tulburări Se aplică doar Astenie Febră Durere (inclusiv generale şi la formei cu dureri de spate, nivelul administrare toracice şi la nivelul locului de i.v.: extremităţilor) administrare* Reacţie la nivelul locului de perfuzare (durere, eritem) a Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.

b Reacţiile cutaneo-mucoase pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.

* Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave, prelungite (de până la luni sau ani), care afectează mai multe, uneori multiple, aparate, sisteme, organe și simțuri (inclusiv reacții cum ar fi tendinită, ruptura tendonului, artralgie, dureri la nivelul extremităților, tulburări de mers, neuropatii asociate cu parestezie, depresie, oboseală, tulburări de memorie, tulburări de somn și afectarea auzului, văzului, gustului și mirosului) asociate cu utilizarea chinolonelor și fluorochinolonelor, în anumite cazuri, indiferent de factorii de risc preexistenți (vezi pct. 4.4).

Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea fluorochinolonelor includ:

- crize de porfirie la pacienţi cu porfirie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Conform studiilor de toxicitate efectuate la animale sau studiilor clinice de farmacologice efectuate cu doze mai mari decât dozele terapeutice, cele mai importante semne aşteptate să apară după supradozajul acut cu Levofloxacină Mylan sunt cele la nivelul sistemului nervos central, cum sunt confuzie, ameţeli, afectare a stării de conştienţă, crize convulsive, prelungire a intervalului QT.

În experienţa după punerea pe piaţă au fost observate efecte asupra SNC, inclusiv stare confuzională, convulsii, halucinaţii şi tremor.

În caz de supradozaj trebuie instituit tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizarea ECG, din cauza posibilităţii prelungiri intervalului QT. Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi DPAC, nu sunt eficace pentru eliminarea levofloxacinei din organism. Nu există antidot specific.

Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12

Levofloxacina este un antibiotic de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este enantiomerul

S (-) al substanţei active racemice, ofloxacina.

Fiind o fluorochinolonă, levofloxacina acţionează la nivelul complexului ADN-ADN-girază şi topoizomerazei IV.

Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică maximă (Cmax) sau aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia minimă inhibitorie (CMI).

Rezistenţa la levofloxacină se dobândeşte printr-un proces treptat de apariţie a unor mutaţii ale situsului ţintă de la nivelul ambelor topoizomeraze de tip II, ADN girazei şi topoizomerazei IV. Alte mecanisme ale rezistenţei, cum sunt permeabilizarea membranelor (frecventă la Pseudomonas aeruginosa) şi mecanismele de eflux pot influenţa, de asemenea, sensibilitatea la levofloxacină.

Este observată o rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone.Datorită mecanismului de acţiune, în general nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte clase de medicamente antibacteriene.

Valorile critice ale CMI pentru levofloxacină recomandate de Comitetul European pentru Testarea

Susceptibilităţii Antimicrobiene (EUCAST), care separă microorganismele sensibile de cele intermediar sensibile şi microorganismele intermediar sensibile de cele rezistente sunt prezentate în tabelul pentru testarea CMI (mg/l) de mai jos.

Valori critice din punct de vedere clinic ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină (versiunea 2.0, 2012-01-01):

Microorganism Sensibil Rezistent

Enterobacteriacae ≤1 mg/l >2 mg/l

Pseudomonas spp. ≤1 mg/l >2 mg/l

Acinetobacter spp. ≤1 mg/l >2 mg/l

Staphylococcus spp. ≤1 mg/l >2 mg/l

S.pneumoniae 1 ≤2 mg/l >2 mg/l

Streptococcus A,B,C,G ≤1 mg/l >2 mg/l

H.influenzae ≤1 mg/l >1 mg/l

M. catarrhalis ≤1 mg/l >1 mg/l

Valori critice care nu ≤1 mg/l >2 mg/l depind de specie 1. Valorile critice pentru levofloxacină se referă la tratamentul cu doze mari.

2 Poate apărea un grad scăzut de rezistenţă la fluorochinolone (CMI pentru ciprofloxacină de 0,12-0,5 mg/l), dar nu există dovezi că această rezistenţă este importantă din punct de vedere clinic în infecţiile tractului respirator cu H. influenzae.

3Tulpinile cu CMI peste pragul critic de susceptibilitate sunt foarte rare sau nu au fost încă raportate. Testele pentru identificare şi testele de sensibilitate antimicrobiană efectuate pe orice izolate de acest tip trebuie repetate şi, dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de referinţă. Până când vor exista dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI peste valoarea critică curentă a rezistenţei, acestea trebuie raportate ca fiind rezistente.

4. Valorile critice se aplică unei doze administrate oral de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2 şi unei doze administrate intravenos de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2.

Prevalenţa rezistenţei poate varia în funcţie de zona geografică şi de timp pentru anumite specii, şi este oportună existenţa unor informaţii privind rezistenţa locală, în special când trebuie tratate infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului în tratamentul cel puţin câtorva tipuri de infecţii discutabilă.

Microorganisme Gram-pozitiv aerobe

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus1 sensibil la meticilină

Staphylococcus saprophyticus

Streptococi grup C şi G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae1

Streptococcus pyogenes1

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae1

Haemophilus para-influenzae1

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis1

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Peptostreptococcus

Chlamydophila pneumoniae1

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila1

Mycoplasma pneumoniae1

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Microorganisme Gram-pozitiv aerobe

Enterococcus faecalis1

Staphylococcus aureus rezistent la meticilină

Staphylococcus spp coagulazo-negativ

Acinetobacter baumannii1

Citrobacter freundii1

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae1

Escherichia coli1

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii1

Proteus mirabilis1

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa1

Serratia marcescens1

Bacteroides fragilis

Enterococcus faecium # S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să deţină rezistenţă asociată la fluorochinolone, inclusiv la levofloxacină.

Levofloxacina administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet, atingând concentraţii plasmatice maxime în decurs de o oră. Biodisponibilitatea absolută este aproximativ 99- 100%.

Alimentele influenţează în mică măsură absorbţia levofloxacinei.

Starea de echilibru este atinsă în decurs de 48 de ore după utilizarea unei scheme de tratament cu administrare zilnică a dozei de 500 mg o dată sau de două ori pe zi.

Levofloxacina se leagă în proporţie de aproximativ 30-40% de proteinele serice.

Volumul mediu de distribuţie al levofloxacinei este de aproximativ 100 l după administrarea a 500 mg în doză unică sau în doze repetate, ceea ce indică o distribuţie largă în ţesuturile organismului.

Pătrunderea în ţesuturile şi fluidele organismului:

S-a demonstrat că levofloxacina pătrunde în mucoasa bronşică, lichidul epitelial alveolar, macrofagele alveolare, ţesutul pulmonar, piele (lichidul vezicular), ţesutul prostatic şi în urină. Cu toate acestea, levofloxacina pătrunde în mică măsură în lichidul cefalorahidian.

Levofloxacina este metabolizată în proporţie mică, metaboliţii săi fiind dimetil-levofloxacin şi N-oxid levofloxacina. Aceşti metaboliţi reprezintă < 5% din doza administrată şi sunt excretaţi în urină.

Levofloxacina este stereochimic stabilă şi nu prezintă fenomenul de inversie chirală.

După administrarea orală şi intravenoasă de levofloxacină, aceasta este eliminată relativ încet din plasmă (t ½ : 6-8 ore). Excreţia se face, în principal, pe cale renală ( > 85% din doza administrată).

Valoarea medie a clearence-ului corporal total aparent al levofloxacinei după administrarea unei doze unice de 500 mg a fost de 175+/-29,2 ml/min.

Nu există diferenţe majore între farmococinetica levofloxacinei după administrare intravenoasă şi orală, ceea ce sugerează că administrarea orală şi cea intravenoasă sunt interschimbabile.

Levofloxacina respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 1000 mg.

Farmacocinetica levofloxacinei este influenţată de insuficienţa renală. O dată cu scăderea funcţiei renale scad şi eliminarea şi clearence-ul levofloxacinei, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte, după cum este prezentat în tabelul de mai jos:

Farmacocinetica în insuficienţa renală, după o doză unică de 500 mg, administrată oral

Clcr [ml/min] <20 20-49 50-80

ClR [ml/min] 13 26 57 t1/2 [ore] 35 27 9

Nu există diferenţe semnificative privind farmacocinetica levofloxacinei la pacienţii tineri şi vârstnici, cu excepţia celor asociate cu diferenţe ale clearance-ului creatininei.

Analiza separată a subiecţilor de sex masculin şi a celor de sex feminin a arătat diferenţe mici până la nesemnificative ale farmacocineticii levofloxacinei. Nu sunt dovezi că aceste diferenţe legate de sexul pacientului ar avea relevanţă clinică.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilităţii sau a capacităţii de reproducere la şobolani, iar singurul său efect asupra fetuşilor a fost întârzierea maturării, ca rezultat al toxicităţii materne.

Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau celulelor de mamifere dar, in vitro, a indus aberaţii cromozomiale la nivelul celulelor pulmonare de hamster chinezesc

Aceste efecte pot fi atribuite inhibării topoizomerazei II. Testele in vivo (teste pe micronuclei, schimburi de cromatide surori, sinteză de ADN neprogramată, testul genei letale dominante la rozătoare) nu au indicat potenţial genotoxic.

Studiile la şoarece au arătat că levofloxacina prezintă activitate fototoxică numai la doze foarte mari.

Levofloxacina nu a prezentat potenţial genotoxic în cadrul unui test de fotomutagenicitate şi a redus dezvoltarea tumorală în cadrul unui test de fotocarcinogenogenitate.

Similar altor fluorochinolone, levofloxacina a deteminat modificări la nivelul cartilajului (chisturi şi cavităţi) la şobolani şi câini. Aceste modificări au fost mai evidente la animalele tinere.

Clorură de sodiu

Acid clorhidric pentru ajustarea pH-ului

Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu heparină sau soluţii alcaline (de exemplu bicarbonat de sodiu).

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

3 ani

Valabilitate după prima deschidere

Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 4 ore la 25°C, soluţia perfuzabilă fiind expusă la lumină (vezi pct. 6.6).

Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează imediat, durata şi condiţiile de păstrare din timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra punga în ambalajul opac, pentru a fi protejat de lumină. A se inspecta vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, fără particule.

Pungă din poliolefină cu capacitatea de 100 ml, prevăzută cu loc pentru injectare şi loc pentru perfuzare şi un înveliş protector de polipropilenă şi un înveliş opac.

Fiecare pungă conţine 100 ml soluţie perfuzabilă.

Mărimi de ambalaj: 1, 5, 10, 15, 20, 30, 50 de pungi.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Levofloxacină Mylan soluţie perfuzabilă trebuie utilizat imediat (în decurs de 4 ore) după prima deschidere, pentru a evita orice fel de contaminare bacteriană. În cursul perfuziei nu este necesară protejarea de lumină.

Acest medicament este destinat unei singure utilizări.

Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţiile clare, de culoare galben-verzui, fără particule vizibile în suspensie.

Similar tuturor medicamentelor, orice medicament neutilizat trebuie aruncat corespunzător şi conform cu reglementările ecologice locale.

Levofloxacină Mylan este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile:

- soluţie de clorură de sodiu 0,9%;

- soluţie injectabilă de glucoză 5%;

- soluţie Ringer lactat.

Pentru incompatibilităţi vezi pct. 6.2.

Mylan S.A.S 117, Allée de Parcs - 69800 Saint-Priest

Franţa

Telefon: +33.4.37.25.75.90

Fax: +33.4.37.25.79.12

5900/2013/01-02-03-04-05-06-07

Reînnoirea autorizaţiei - Octombrie 2013.

Ianuarie 2020