LEVALOX 5mg / ml soluție perfuzabilă prospect medicament

Levalox 5 mg/ml soluţie perfuzabilă

Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine levofloxacină 5 mg, sub formă de levofloxacină hemihidrat.

100 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacină 500 mg, sub formă de levofloxacină hemihidrat.

Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine sodiu 0,15 mmol (3,54 mg).

100 ml soluţie perfuzabilă conţin sodiu 15,40 mmol (354,20 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

Soluţie perfuzabilă.

Soluţie de culoare galben-verzui, transparentă, lipsită de particule.

pH: 4,5 - 5,1

Osmolalitate: 282 mOsmol/kg - 322 mOsmol/kg

Levalox soluţie perfuzabilă este indicat la adulţi pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1):

- Pielonefrită acută și infecții complicate ale tractului urinar (vezi pct. 4.4).

- Prostatită bacteriană cronică.

- Antrax prin inhalare: profilaxie postexpunere și tratament curativ (vezi pct. 4.4).

Pentru infecţiile menţionate mai jos, Levalox trebuie utilizat numai în cazul în care este considerată inadecvată utilizarea altor medicamente antibacteriene care sunt recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul acestor infecţii.

- Pneumonie comunitară.

- Infecții complicate cutanate și ale țesuturilor moi.

Pentru utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene trebuie luate în considerare ghidurile oficiale în vigoare.

Levalox soluţie perfuzabilă se administrează în perfuzie intravenoasă lentă, o dată sau de două ori pe zi. Doza depinde de tipul şi severitatea infecţiei şi de sensibilitatea microorganismului patogen suspectat.

După utilizarea iniţială a formei farmaceutice cu administrare intravenoasă, tratamentul cu levofloxacină poate fi continuat cu o formă farmaceutică cu administrare orală, conform Rezumatului caracteristicilor produsului și adecvată pentru fiecare pacient în parte. Datorită bioechivalenţei dintre formele farmaceutice cu administrare parenterală şi orală, se pot utiliza aceleaşi doze.

Se pot face următoarele recomandări privind doza de levofloxacină:

Doze pentru pacienţii cu funcţia renală normală (clearance-ul creatininei > 50 ml/min)

Indicaţie Schema de tratament pentru Durata totală a administrare zilnică (în funcţie tratamentului1 (în funcţie de de severitate) severitate)

Pneumonie comunitară 500 mg o dată sau de două ori pe 7 - 14 zile zi

Pielonefrită acută 500 mg o dată pe zi 7 - 10 zile

Infecţii ale tractului urinar 500 mg o dată pe zi 7 - 14 zile complicate

Prostatită bacteriană cronică 500 mg o dată pe zi 28 zile

Infecţii cutanate şi ale 500 mg o dată sau de două ori pe 7 - 14 zile ţesuturilor moi complicate zi

Antrax respirator 500 mg o dată pe zi 8 săptămâni 1Durata tratamentului include tratamentul cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă plus tratamentul cu forma farmaceutică cu administrare orală. Momentul trecerii de la tratamentul cu administrare intravenoasă la tratamentul cu administrare orală depinde de starea clinică, dar în mod normal este după 2 până la 4 zile.

Insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min) Schema de tratament 250 mg/24 ore 500 mg/24 ore 500 mg/12 ore

Clearance-ul creatininei prima doză: 250 mg prima doză: 500 mg prima doză: 500 mg 50-20 ml/min apoi: 125 mg/24 ore apoi: 250 mg/24 ore apoi: 250 mg/12 ore 19-10 ml/min apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/12 ore < 10 ml/min (inclusiv apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/24 ore hemodializă şi DPCA)1 1 Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală continuă ambulatorie (DPCA).

Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată hepatic într-o proporţie semnificativă şi este excretată, în cea mai mare parte, pe cale renală.

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia cazului în care trebuie luată în considerare funcţia renală (vezi pct. 4.4 'Tendinită şi ruptură de tendon” şi 'Prelungirea intervalului QT”).

Levalox este contraindicat la copii şi adolescenţi în perioada de creştere (vezi pct. 4.3).

Levalox soluţie perfuzabilă trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă lentă; se administrează o dată sau de două ori pe zi. Durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin 30 de minute pentru Levalox soluţie perfuzabilă 250 mg sau de cel puţin 60 de minute pentru Levalox soluţie perfuzabilă 500 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru incompatibilităţi vezi pct. 6.2, iar pentru compatibilitatea cu alte soluţii perfuzabile vezi pct.

6.6.

Levalox soluţie perfuzabilă nu trebuie utilizat:

* la pacienţi cu hipersensibilitate la levofloxacină, la altă chinolonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,

* la pacienţi cu epilepsie,

* la pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor induse de administrarea de fluorochinolone,

* la copii sau adolescenţi în perioada de creştere,

* în cursul sarcinii,

* la femei care alăptează.

Utilizarea levofloxacinei trebuie evitată la pacienții care au prezentat în trecut reacții adverse grave la utilizarea medicamentelor care conțin chinolone sau fluorochinolone (vezi pct. 4.8). Tratamentul acestor pacienți cu levofloxacină trebuie inițiat numai în absența unor opțiuni alternative de tratament și după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc (vezi și pct. 4.3).

S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să prezinte rezistenţă încrucişată la fluorochinolone, inclusiv la levofloxacină. Prin urmare, levofloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infecţiilor diagnosticate sau suspectate cu SARM, cu excepţia cazului în care rezultatele testelor de laborator au confirmat sensibilitatea microorganismului la levofloxacină (iar medicamentele antibacteriene recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiilor cu SARM sunt considerate inadecvate).

Rezistenţa E. coli la fluorochinolone - microorganismul patogen cel mai frecvent implicat în infecţiile tractului urinar - este variabilă pe teritoriul Uniunii Europene. Medicii care prescriu acest medicament sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa locală a rezistenţei E. coli la fluorochinolone.

Antrax respirator: utilizarea la om se bazează pe date privind sensibilitatea in vitro a Bacillus anthracis şi pe date experimentale obţinute la animale, împreună cu date limitate obţinute din utilizarea la om.

Medicii curanţi trebuie să ia în considerare documentele privind consensul naţional şi/sau internaţional referitor la tratamentul antraxului.

Trebuie respectată durata recomandată a perfuziei de cel puţin 30 minute pentru levofloxacină soluţie perfuzabilă 250 mg, sau de cel puţin 60 minute pentru levofloxacină soluţie perfuzabilă 500 mg. Se cunoaşte din cazul ofloxacinei că, în timpul administrării perfuziei, pot apărea tahicardie şi o scădere temporară a tensiunii arteriale. În cazuri rare, ca o consecinţă a scăderii marcate a tensiunii arteriale, se poate instala colapsul circulator. Dacă se produce o scădere semnificativă a tensiunii arteriale în timpul perfuziei cu levofloxacină, (izomerul levogir al ofloxacinei), perfuzia trebuie întreruptă imediat.

Reacții adverse severe la medicament prelungite, invalidante și potențial ireversibile

În cazul pacienților care au primit chinolone și fluorochinolone, indiferent de vârstă și factori de risc preexistenți, au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse severe prelungite (care au continuat luni sau ani), invalidante și potențial ireversibile, care au afectat diferite sisteme, uneori multiple, ale organismului (la nivel musculo-scheletic, nervos, psihic și al organelor de simț). Levofloxacina trebuie întreruptă imediat la primele semne sau simptome ale oricărei reacții adverse severe, iar pacienții trebuie sfătuiți să contacteze medicul curant pentru recomandări.

Tendinita și ruptura de tendon (mai ales la nivelul tendonului lui Ahile, fără a se limita la acesta), uneori bilaterală, poate surveni în primele 48 ore de la inițierea tratamentului cu chinolone și fluorochinolone, apariția acestora fiind raportată chiar și timp de până la câteva luni de la oprirea tratamentului. Riscul de tendinită și ruptură de tendon este crescut la pacienții vârstnici, la pacienții cu insuficiență renală, la pacienții cu transplant de organ solid, la pacienții cărora li se administrează doze zilnice de levofloxacină 00 mg și la cei tratați concomitent cu corticosteroizi. Prin urmare, utilizarea concomitentă de corticosteroizi trebuie evitată.

La primul semn de tendinită (de exemplu umflare însoțită de durere, inflamație), tratamentul cu levofloxacină trebuie oprit și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Membrul (membrele) afectat(e) trebuie tratat(e) în mod corespunzător (de exemplu prin imobilizare). Nu trebuie utilizați corticosteroizi dacă apar semne de tendinopatie.

Anevrism și disecție de aortă, regurgitare la nivelul valvei cardiace/incompetență a valvei cardiace

Studiile epidemiologice raportează un risc crescut de anevrism de aortă și disecție de aortă, în special la vârstnici, și de regurgitare la nivelul valvei aortice și valvei mitrale după administrarea de fluorochinolone. S-au raportat cazuri de anevrisme și disecție de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace/incompetență a uneia dintre valvele cardiace, la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.8).

Prin urmare, fluorochinolonele trebuie utilizate numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu și după luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice la pacienții cu antecedente familiale de anevrism ori de boală congenitală de valvă cardiacă, sau la pacienții diagnosticați cu anevrism aortic preexistent și/sau disecție aortică ori boală valvulară cardiacă, sau în prezența altor factori de risc sau afecțiuni care predispun

* atât la anevrism și disecție de aortă, cât și la regurgitare la nivelul unei valve cardiace/incompetența unei valve cardiace (de exemplu, afecțiuni ale țesutului conjunctiv precum sindromul Marfan sau sindromul Ehlers-Danlos, sindromul Turner, boala Behcet, hipertensiunea arterială, artrita reumatoidă) sau, în plus,

* la anevrism și disecție de aortă (de exemplu afecțiuni vasculare precum arterita Takayasu sau arterita cu celule gigante, sau ateroscleroză diagnosticată, sau sindromul Sjögren) sau, în plus,

* la regurgitare la nivelul unei valve cardiace/incompetența unei valve cardiace (de exemplu endocardita infecțioasă).

De asemenea, riscul de anevrism și disecție de aortă, precum și de ruptură, poate fi crescut la pacienții tratați concomitent cu corticosteroizi cu acțiune sistemică.

În caz de durere brusc instalată la nivel abdominal, toracic sau dorsal, pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat unui medic dintr-un departament medical de urgență.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală, în caz de dispnee acută, palpitații cardiace nou apărute sau în caz de apariție a edemului la nivelul abdomenului sau al extremităților inferioare.

Diareea apărută în cursul sau după tratamentul cu levofloxacină (inclusiv la câteva săptămâni după tratament), în special dacă este severă, persistentă şi/sau sanguinolentă, poate fi simptomul infecţiei asociate cu Clostridium difficile (Clostridium difficile-associated disease-CDAD). CDAD poate varia în severitate de la uşoară până la risc vital, forma sa cea mai severă fiind colita pseudomembranoasă (vezi pct. 4.8). Prin urmare, este important ca acest diagnostic să fie luat în considerare la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după tratamentul cu levofloxacină. În cazul în care este suspectată sau diagnosticată CDAD, administrarea levofloxacinei trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiat fără întârziere tratamentul adecvat. Medicamentele care inhibă peristaltismul intestinal sunt contraindicate în această situaţie clinică.

Chinolonele pot să scadă pragul convulsivant şi pot să declanşeze episoade convulsive. Levofloxacina este contraindicată la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi pct. 4.3) şi, similar altor chinolone, trebuie administrată cu mare precauţie la pacienţii cu predispoziţie la episoade convulsive sau cu tratament asociat cu substanţe active care scad pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5).

În cazul apariţiei convulsiilor, tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu deficit latent sau manifest al activităţii glucozo-6-fosfat dehidrogenazei pot fi predispuşi la reacţii hemolitice, atunci când sunt trataţi cu chinolone antibacteriene. Prin urmare, în cazul în care levofloxacina trebuie utilizată la aceşti pacienţi, aceştia trebuie monitorizaţi pentru posibila apariţie a hemolizei.

Deoarece levofloxacina este excretată, în principal, pe cale renală, doza de levofloxacină trebuie ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Levofloxacina poate determina reacţii de hipersensibilitate grave, care pot pune în pericol viaţa (de exemplu angioedem până la şoc anafilactic), ocazional chiar și după administrarea primei doze (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie să întrerupă imediat tratamentul şi să se adreseze medicului curant sau unui medic din departamentul de urgenţă, care va iniţia măsurile de urgenţă adecvate.

La administrarea levofloxacinei au fost raportate cazuri de reacții adverse cutanate severe (SCAR), incluzând necroliză epidermică toxică (NET: cunoscută și sub numele de sindromul Lyell), sindrom

Stevens Johnson (SJS) și reacție indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune în pericol viața sau pot fi letale (vezi pct. 4.8). La momentul prescripției medicale, pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele care însoțesc reacțiile cutanate severe și trebuie monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții, administrarea levofloxacinei trebuie întreruptă imediat și trebuie avut în vedere un tratament alternativ.

Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă, cum ar fi SJS, NET sau DRESS la utilizarea levofloxacinei, tratamentul cu levofloxacină nu trebuie reluat la acest pacient în orice moment.

Similar tuturor chinolonelor, au fost raportate modificări ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie, cât şi hiperglicemie, care apar mai frecvent la vârstnici, de obicei la pacienţii cu diabet zaharat trataţi concomitent cu un antidiabetic oral (de exemplu glibenclamidă) sau cu insulină. Au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. La pacienţii cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.8).

Tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt imediat dacă un pacient raportează tulburări ale glicemiei și trebuie luat în considerare un tratament antibacterian alternativ non-fluorochinolonic.

La administrarea levofloxacinei, a fost raportată fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienţii să nu se expună, dacă nu este necesar, la lumină solară puternică sau la raze UV artificiale (de exemplu lampă cu ultraviolete, solar), în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după întreruperea tratamentului, pentru a preveni fotosensibilizarea.

Din cauza posibilităţii creşterii valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau apariţiei sângerărilor, la pacienţii trataţi cu levofloxacină concomitent cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarina), trebuie monitorizate testele de coagulare (vezi pct. 4.5).

Au fost raportate reacţii psihotice la pacienţii cărora li se administrează chinolone, inclusiv levofloxacină. În cazuri foarte rare, acestea au progresat până la idei suicidare şi comportament de auto-vătămare, uneori numai după o doză unică de levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul în care pacientul dezvoltă astfel de reacţii, trebuie întreruptă imediat administrarea levofloxacinei, la primele semne sau simptome ale acestor reacții, iar pacienții trebuie sfătuiți să-și contacteze medicul pentru indicațiii. Ar trebui luat în considerare un tratament antibacterian alternativ non-fluorochinolonic şi trebuie instituite măsuri adecvate. Se recomandă precauţie în cazul în care levofloxacina trebuie utilizată la pacienţi psihotici sau cu antecedente de afecţiuni psihice.

Se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt, de exemplu:

- sindrom de interval QT prelungit congenital;

- utilizarea concomitentă de medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu, antiaritmice clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice);

- dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu, hipokaliemie, hipomagneziemie);

- afecţiuni cardiace (de exemplu, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie).

Pacienţii vârstnici şi femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Prin urmare, se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, la aceste grupe de pacienţi. (Vezi pct. 4.2 Vârstnici, 4.5, pct. 4.8 şi 4.9).

La pacienții tratați cu chinolone și fluorochinolone au fost raportate cazuri de polineuropatie senzorială sau senzorial-motorie care determină parestezie, hipoestezie, disestezie sau slăbiciune. Pacienții tratați cu levofloxacină trebuie sfătuiți să informeze medicul, înainte de a continua tratamentul, în cazul în care apar simptome de neuropatie, cum sunt durere, senzație de arsură, furnicături, amorțeală, slăbiciune, în scopul de a preveni apariția unei afecțiuni potențial ireversibile. (vezi pct. 4.8).

La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică mergând până la insuficienţă hepatică letală, în special la pacienţii cu afecţiuni preexistente severe, de exemplu sepsis (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icterul, urina hipercromă, pruritul sau sensibilitatea abdominală.

Fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, au acţiune blocantă neuromusculară şi pot agrava slăbiciunea musculară la pacienţii cu miastenia gravis. Reacţii adverse grave, raportate după punerea pe piaţă, inclusiv decese şi necesitatea de susţinere a funcţiei respiratorii, au fost asociate cu utilizarea fluorochinolonelor la pacienţi cu miastenia gravis. Levofloxacina nu este recomandată la pacienţii cu antecedente cunoscute de miastenia gravis.

În cazul afectării vederii sau al apariţiei oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie solicitat imediat consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8).

Utilizarea levofloxacinei, în special dacă este prelungită, poate determina proliferarea microorganismelor rezistente. În cazul apariţiei suprainfecţiei în timpul tratamentului, trebuie aplicate măsurile adecvate.

La pacienţii trataţi cu levofloxacină, determinarea opioizilor în urină poate avea rezultate fals-pozitive.

Poate fi necesară confirmarea printr-o metodă mai specifică a rezultatelor pozitive la testele de depistare a opioizilor.

Levofloxacina poate inhiba creşterea Mycobacterium tuberculosis şi, prin urmare, poate determina rezultate fals-negative la testele de diagnostic bacteriologic al tuberculozei.

Acest medicament conține sodiu 354,20 mg per 100 ml, echivalent a 17,7% din doza zilnică recomandată de OMS, de 2 g sodiu pentru un adult.

Efectul altor medicamente asupra levofloxacinei

Teofilină, fenbufen sau antiinflamatoare nesteroidiene similare

Într-un studiu clinic, nu s-au evidenţiat niciun fel de interacţiuni farmacocinetice între levofloxacină şi teofilină. Cu toate acestea, poate apărea o scădere marcată a pragului convulsivant când chinolonele sunt administrate în asociere cu teofilină, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau alte medicamente care scad pragul convulsivant.

Concentraţiile plasmatice ale levofloxacinei au fost cu aproximativ 13% mai mari în prezenţa fenbufenului, comparativ cu administrarea ca monoterapie.

Probenecid şi cimetidină

Probenecidul şi cimetidina au avut un efect semnificativ statistic asupra eliminării levofloxacinei.

Clearance-ul renal al levofloxacinei a fost redus de către cimetidină (24%) şi probenecid (34%).

Reducerea clearance-ului renal este determinată de faptul că ambele medicamente sunt capabile să blocheze secreţia tubulară renală a levofloxacinei. Cu toate acestea, la dozele testate în studiu, este puţin probabil ca diferenţele farmacocinetice semnificative statistic să fie relevante din punct de vedere clinic.

Este necesară o atenţie deosebită atunci când levofloxacina este administrată concomitent cu medicamente care influenţează secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, în special la pacienţii cu insuficienţă renală.

Studiile de farmacologie clinică au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu a fost influenţată într-o măsură relevantă clinic, atunci când levofloxacina a fost administrată concomitent cu următoarele medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă, ranitidină.

Efectele levofloxacinei asupra altor medicamente

Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33% când a fost administrată concomitent cu levofloxacina.

La pacienţii trataţi cu levofloxacină concomitent cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarină) au fost raportate creşteri ale valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau sângerări, care pot fi severe. Ca urmare, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K, trebuie monitorizate testele de coagulare (vezi pct. 4.4).

Levofloxacina, similar altor fluorochinolone, trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu, medicamente antiaritmice din clasele IA şi III, medicamente antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice) (vezi pct. 4.4

Prelungirea intervalului QT).

Într-un studiu de farmacocinetică privind interacţiunile, levofloxacina nu a influenţat farmacocinetica teofilinei (care este un substrat de referinţă pentru CYP1A2), ceea ce indică faptul că levofloxacina nu este un inhibitor al CYP1A2.

Datele provenite din utilizarea levofloxacinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate laanimale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Cu toate acestea, în absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează unrisc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în perioada de creştere, levofloxacina nu trebuie utilizată la gravide (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Levofloxacina este contraindicată la femeile care alăptează. Informaţiile existente cu privire la excreţia levofloxacinei în laptele uman sunt insuficiente; cu toate acestea, alte fluorochinolone se excretă în laptele uman. În absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează un risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în perioada de creştere, Levofloxacina nu trebuie utilizată la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolani.

Anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeli/vertij, somnolenţă, tulburări de vedere) pot afecta capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului şi, de aceea, pot constitui un factor de risc în situaţiile în care aceste abilităţi sunt esenţiale (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate din studii clinice efectuate la peste 8300 pacienţi şi pe o vastă experienţă după punerea pe piaţă.

Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie:

- Foarte frecvente (≥ 1/10),

- Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),

- Mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100),

- Rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00),

- Foarte rare (< 1/10 000),

- Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare pe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvenţă necunoscută aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Infecţii fungice, inclusiv infecţii cu

Candida, rezistenţă a microorganismului patogen

Tulburări Leucopenie, Trombocitopenie, Pancitopenie, hematologice şi eozinofilie neutropenie agranulocitoză, anemie limfatice hemolitică

Tulburări ale Angioedem, Şoc anafilactica, șoc sistemului imunitar hipersensibilitate anafilactoida (vezi pct.

(vezi pct. 4.4) 4.4)

Tulburări Sindrom de secreție endocrine inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH)

Tulburări Anorexie Hipoglicemie, în Hiperglicemie, metabolice şi de special la pacienţii cu nutriţie diabet zaharat, comă hipoglicemică (vezi pct. 4.4)

Tulburări psihice* Insomnie Anxietate, stare Reacţii psihotice (de Tulburări psihotice cu confuzională, exemplu, cu comportament de auto- nervozitate halucinaţii, paranoia), vătămare, inclusiv ideaţie depresie, agitaţie, suicidară sau tentativă de vise anormale, suicid (vezi pct. 4.4) coşmaruri, delir

Tulburări ale Cefalee, ameţeli Somnolenţă, tremor, Convulsii (vezi pct. Neuropatie periferică sistemului nervos* disgeuzie 4.3 și pct. 4.4), parestezii, senzitivă (vezi pct. 4.4), tulburări ale neuropatie periferică memoriei senzitivo-motorie (vezi pct 4.4), parosmie, inclusiv anosmie, diskinezie, tulburări extrapiramidale, ageuzie, sincopă, hipertensiune intracraniană benignă

Tulburări oculare* Tulburări de vedere, Pierdere tranzitorie a cum este vederea vederii (vezi pct. 4.4), înceţoşată (vezi pct. uveită 4.4)

Tulburări acustice Vertij Tinitus Pierdere a auzului, şi vestibulare* afectare a auzului

Tulburări Tahicardie, palpitaţii Tahicardie ventriculară, cardiace** care poate duce la stop cardiac, aritmii ventriculare şi torsada vârfurilor (raportată predominant la pacienţii cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT), prelungire a intervalului

QT observată pe ECG (vezi pct. 4.4 şi 4.9)

Tulburări Flebită (numai Hipotensiune vasculare** pentru forma arterială injectabilă)

Tulburări Dispnee Bronhospasm, respiratorii, pneumonită alergică toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Diaree, Dureri abdominale, Diaree hemoragică, care intestinale vărsături, greaţă dispepsie, flatulenţă, în cazuri foarte rare poate constipaţie să indice o enterocolită, inclusiv colită pseudomembranoasă (vezi pct. 4.4), pancreatită

Tulburări Creştere a Creştere a Icter şi leziuni hepatice hepatobiliare valorilor serice bilirubinemiei severe, inclusiv cazuri de ale enzimelor insuficienţă hepatică hepatice acută letală, în special la (ALAT/ASAT, pacienţii cu afecţiuni fosfatază preexistente severe alcalină, GGT) (vezi pct. 4.4), hepatită

Afecţiuni cutanate Erupţie cutanată Reacție indusă Necroliză epidermică şi ale ţesutului tranzitorie, prurit, medicamentos toxică, sindrom Stevens- subcutanatb urticarie, hiperhidroză însoțită de eozinofilie Johnson, eritem polimorf, și simptome reacţii de sistemice (DRESS) fotosensibilizare (vezi (vezi pct. 4.4), pct. 4.4), vasculită erupție fixă indusă leucocitoclastică, medicamentos stomatită

Tulburări Artralgie, mialgie Afecţiuni ale Rabdomioliză, ruptură de musculoscheletice tendoanelor (vezi pct. tendon (de exemplu a şi ale ţesutului 4.3 și pct. 4.4), inclusiv tendonului lui Ahile) conjunctiv* tendinită (de (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4), exemplu, la nivelul ruptură de ligament, tendonului lui Ahile), ruptură musculară, artrită slăbiciune musculară, care poate avea o importanţă deosebită la pacienţii cu miastenia gravis (vezi pct. 4.4)

Tulburări renale şi Creştere a Insuficienţă renală ale căilor urinare creatininemiei acută (de exemplu din cauza nefritei interstiţiale)

Tulburări generale Reacţie la Astenie Febră Durere (inclusiv dureri şi la nivelul locului nivelul locului de spate, toracice şi la de administrare* de perfuzare nivelul extremităţilor) (durere, eritem) aReacţiile anafilactice şi anafilactoide pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză. bReacţiile cutaneo-mucoase pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.

Alte reacții adverse care au fost asociate cu administrarea de fluorochinolone includ:

- crize de porfirie la pacientii cu porfirie.

*Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (până la luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează câteva, uneori mai multe aparate, sisteme și organe și simțuri, (inclusiv reacții cum sunt tendinită, ruptură de tendon, artralgie, durere la nivelul extremităților, tulburări ale mersului, neuropatii asociate cu parestezie, depresie, oboseală, afectare a memoriei, tulburări ale somnului și afectare a auzului, vederii, gustului și mirosului), în asociere cu utilizarea chinolonelor și fluorochinolonelor, în unele cazuri indiferent de factorii de risc preexistenți (vezi pct. 4.4).

**S-au raportat cazuri de anevrism și disecție de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace/incompetență a uneia dintre valvele cardiace, la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Conform studiilor de toxicitate efectuate la animale sau studiilor clinice de farmacologie efectuate cu doze mai mari decât cele terapeutice, cele mai importante semne și simptome care sunt de aşteptat după supradozajul acut cu levofloxacină soluţie perfuzabilă sunt cele de la nivelul sistemului nervos central, cum sunt confuzie, ameţeli, afectarea stării de conştienţă şi crize convulsive, prelungirea intervalului QT.

În experienţa de după punerea pe piaţă au fost observate efecte asupra SNC, inclusiv stare confuzională, convulsii, halucinaţii şi tremor.

În caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizarea ECG, din cauza posibilităţii de prelungire a intervalului QT.

Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi DPCA, nu sunt eficiente pentru eliminarea levofloxacinei din organism. Nu există antidot specific.

Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12.

Levofloxacina este un medicament antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este enantiomerul L(-) al substanţei active racemice, ofloxacina.

Fiind un antibacterian de tip fluorochinolonă, levofloxacina acţionează la nivelul complexului

ADN-girază şi topoizomerazei IV.

Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică maximă (Cmax) sau aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia minimă inhibitorie (CMI).

Rezistenţa la levofloxacină se dobândeşte printr-un proces treptat de apariţie a unor mutaţii ale situsului ţintă de la nivelul ambelor topoizomeraze de tip II, ADN girazei şi topoizomerazei IV. Alte mecanisme ale rezistenţei, cum sunt reducerea permeabilității membranelor (frecventă la Pseudomonas aeruginosa) şi mecanismele de eflux pot influenţa, de asemenea, sensibilitatea la levofloxacină.

Este observată o rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone. Datorită mecanismului de acţiune, în general nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte clase de medicamente antibacteriene.

Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină, care separă microorganismele sensibile de cele sensibile la expunere crescută şi pe cele sensibile la expunere crescută de cele rezistente, sunt prezentate în tabelul de mai jos pentru testarea CMI (mg/l).

Valori critice clinice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină (versiunea 10.0, 2020-01-01):

Microorganism patogen Sensibil Rezistent

Enterobacterii ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l

Pseudomonas spp. ≤ 0,001 mg/l > 1 mg/l

Acinetobacter spp. ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l

Staphylococcus aureus ≤ 0,001 mg/l > 1 mg/l

Stafilococi coagulazo-negativi

Enterococcus spp.1 ≤ 4 mg/l > 4 mg/ml

Streptococcus pneumoniae ≤ 0,001 mg/l > 2 mg/l

Streptococcus grupe A,B,C,G ≤ 0,001 mg/l > 2 mg/l

Haemophilus influenzae ≤ 0,06 mg/l > 0,06 mg/l

Moraxella catarrhalis ≤ 0,125 mg/l > 0,125 mg/l

Helicobacter pylori ≤ 1 mg/l > 1 mg/l

Aerococcus sanguinicola și urinae2 ≤ 2 mg/l > 2 mg/l

Aeromonas spp. ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l

PK-PD Valori critice (care nu ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l depind de specie) 1. Numai infecții necomplicate ale tractului urinar.

2. Sensibilitatea poate fi dedusă din sensibilitatea la ciprofloxacină

Prevalenţa rezistenţei poate varia în funcţie de zona geografică şi de timp pentru anumite specii, şi este oportună existenţa unor informaţii privind rezistenţa locală, în special când trebuie tratate infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului, cel puţin în tratamentul câtorva tipuri de infecţii, este discutabilă.

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus sensibil la meticilină

Staphylococcus saprophyticus

Streptococci, grupul C și G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae

Haemophilus para-influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Peptostreptococcus

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus rezistent la meticilină#

Staphylococcus spp. coagulazo-negativ

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Bacteroides fragilis

Enterococcus faecium #Staphylococcus aureus rezistent la meticilină probabil posedă rezistență încrucișată cu fluorochinolonele, inclusiv levofloxacină.

Levofloxacina administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet, atingând concentraţii plasmatice maxime în decurs de 1-2 ore. Biodisponibilitatea absolută este de 99-100%. Alimentele influenţează în mică măsură absorbţia levofloxacinei.

Condiţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 48 de ore după utilizarea unei scheme de tratament cu administrare zilnică a 500 mg o dată sau de două ori pe zi.

Levofloxacina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 30-40 %.

Volumul mediu de distribuţie al levofloxacinei este de aproximativ 100 l după administrarea a 500 mg în doză unică şi în doze repetate, ceea ce indică o distribuţie largă în ţesuturile organismului.

Pătrunderea în ţesuturile şi fluidele organismului:

S-a demonstrat că levofloxacina pătrunde în mucoasa bronşică, lichidul epitelial alveolar, macrofagele alveolare, ţesutul pulmonar, piele (lichidul vezicular), ţesutul prostatic şi în urină. Cu toate acestea, levofloxacina pătrunde în mică măsură în lichidul cefalorahidian.

Levofloxacina este metabolizată într-o proporţie foarte mică, metaboliţii fiind demetil-levofloxacină şi

N-oxid-levofloxacină. Aceşti metaboliţi reprezintă < 5% din doza administrată, excretată în urină.

Levofloxacina este stereochimic stabilă şi nu prezintă fenomenul de inversie chirală.

După administrarea orală şi intravenoasă, levofloxacina este eliminată din plasmă relativ lent(T½ : 6-8 ore). Excreţia se produce, în principal, pe cale renală (> 85% din doza administrată).

Valoarea medie a clearance-ului corporal total aparent al levofloxacinei după administrarea unei doze unice de 500 mg a fost de 175+/-29,2 ml/min.

Nu există diferenţe majore de farmacocinetică a levofloxacinei între administrarea intravenoasă şi cea orală, ceea ce sugerează că administrarea orală şi cea intravenoasă sunt interschimbabile.

Levofloxacina respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 00 mg.

Farmacocinetica levofloxacinei este influenţată de insuficienţa renală. Odată cu diminuarea funcţiei renale scad eliminarea şi clearence-ul levofloxacinei, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte, după cum este prezentat în tabelul de mai jos:

Farmacocinetica în insuficienţa renală, după o doză unică de 500 mg, administrată oral

Clcr [ml/min] < 20 20-49 50-80

ClR [ml/min] 13 26 57

T1/2 [ore] 35 27 9

Nu există diferenţe semnificative ale farmacocineticii levofloxacinei între subiecţii tineri şi cei vârstnici, cu excepţia celor asociate diferenţelor clearance-ului creatininei.

Analize separate ale subiecţilor de sex masculin şi feminin au arătat diferenţe mici până la marginale ale farmacocineticii levofloxacinei, în funcţie de sex. Nu există dovezi conform cărora aceste diferenţe legate de sex să fie relevante clinic.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Levofloxacina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan, iar singurul său efect asupra fetuşilor a fost întârzierea maturizării, ca rezultat al toxicităţii materne.

Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau de mamifer, dar in vitro, a indus aberaţii cromozomiale la nivelul celulelor pulmonare de hamster chinezesc. Aceste efecte pot fi atribuite inhibării topoizomerazei II. Testele in vivo (testele pe micronuclei, schimburi de cromatide surori, sinteză neprogramată de ADN, teste de letalitate dominantă) nu au arătat niciun potenţial genotoxic.

Studiile efectuate la şoarece au arătat că levofloxacina are activitate fototoxică numai la doze foarte mari. Levofloxacina nu a demonstrat potenţial genotoxic într-un test de fotomutagenitate şi a redus dezvoltarea tumorală într-un test de fotocarcinogenitate.

Similar celorlalte fluorochinolone, levofloxacina a avut efecte asupra cartilajelor (formare de vezicule şi cavitaţie) la şobolan şi câine. Aceste rezultate au fost mai evidente la animalele tinere.

Clorură de sodiu

Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile.

Levalox soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu heparină sau soluţii alcaline (de exemplu, bicarbonat de sodiu).

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

3 ani

După prima deschidere: utilizare imediată (vezi pct. 6.6).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării medicamentului reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Acest medicament nu necesită precauții speciale de temperatură pentru păstrare.

Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 100 ml, închis cu un dop din cauciuc brombutilic și capac din aluminiu. Fiecare flacon conține 100 ml soluţie perfuzabilă.

Mărimi de ambalaj: cutie cu 1, 5 sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Levalox soluție perfuzabilă trebuie utilizat imediat (în decurs de 3 ore) după perforarea dopului din cauciuc, pentru a preveni orice contaminare bacteriană. În timpul perfuziei nu este necesară protecție la lumină.

Acest medicament este de unică folosință.

Soluția trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizată numai soluția limpede, galben-verzui, lipsită de particule.

Similar tuturor medicamentelor, orice medicament neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Amestecarea cu alte soluţii perfuzabile:

Levalox soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile:

- soluție de clorură de sodiu 0,9%,

- soluție de glucoză 5%,

- soluție de glucoză-Ringer 2,5%,

- soluții combinate pentru alimentare parenterală (soluţii de aminoacizi, glucoză, electroliți).

Vezi pct. 6.2 pentru incompatibilităţi.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

12567/2019/01-03

Data primei autorizări: Martie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2019

Noiembrie 2023