Prospect LETYBO 50U 50 U pulbere pentru soluție injectabilă

Letybo 50 unități pulbere pentru soluție injectabilă

Un flacon conține 50 de unități de toxină botulinică tip A produsă de Clostridium botulinum.

După reconstituire, fiecare 0,1 ml de soluție conține 4 unități.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluție injectabilă.

Pulbere albă.

Letybo este indicat pentru ameliorarea temporară a aspectului ridurilor verticale, moderate spre severe, dintre sprâncene, la adulți < 75 de ani, observate la momentul încruntării maxime (riduri glabelare), atunci când severitatea ridurilor faciale are un impact psihologic puternic.

Letybo trebuie administrat numai de către medici cu experiență și calificări corespunzătoare în acest tratament și în utilizarea echipamentelor necesare.

Doza recomandată este de 20 de unități în total, divizate în cinci injecții a câte 4 unități (0,1 ml) fiecare: 2 injecții în fiecare mușchi corugator și 1 injecție în mușchiul procerus.

Unitățile de toxină botulinică nu sunt interschimbabile de la un medicament la altul.

Dozele recomandate sunt diferite față de cele ale altor medicamente care conțin toxină botulinică.

Tratamentele nu trebuie să fie mai frecvente de o dată la interval de trei luni.

În absența oricăror reacții adverse secundare ședinței anterioare de tratament, se inițiază următoarea ședință de tratament, lăsând un interval de cel puțin trei luni între cele două ședințe de tratament.

În caz de eșec al tratamentului la o lună de la ședința anterioară de tratament, respectiv, în absența unor ameliorări semnificative de la momentul inițial, pot fi avute în vedere următoarele abordări:

* Analiza cauzelor eșecului, de exemplu administrare în alți mușchi decât cei indicați, tehnică de injectare incorectă, formare de anticorpi neutralizanți ai toxinei, doză insuficientă.

* Reevaluarea relevanței tratamentului cu toxină botulinică tip A.

Nu au fost evaluate eficacitatea și siguranța injecțiilor repetate de Letybo pe parcursul unei perioade mai lungi de 12 luni.

Nu există date clinice referitoare la administrarea Letybo la pacienți cu vârsta de peste 75 de ani. Nu este necesară ajustarea dozelor specifice în cazul administrării la pacienții cu vârsta de peste 65 de ani (vezi pct. 5.1).

Leytbo nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți (vezi pct. 5.1).

Administrare intramusculară.

După reconstituire, se recomandă utilizarea Letybo doar pentru o sesiune de injectare per pacient.

Pentru instrucțiuni privind diluarea, administrarea, manipularea și eliminarea flacoanelor, vezi pct. 6.6.

Injecțiile intramusculare trebuie efectuate folosind o seringă sterilă pentru insulină sau tuberculină, cu capacitatea de 1 ml, cu gradație de 0,01 ml și un ac cu mărimea de 30 până la 31 G.

Un volum de 0,5 ml din soluția reconstituită trebuie extras în seringa sterilă, eliminându-se apoi toate bulele de aer din cilindrul seringii. Acul utilizat pentru reconstituirea medicamentului se îndepărtează și se înlocuiește în vederea administrării.

Se impune prudență, astfel încât Letybo să nu fie injectat într-un vas de sânge.

Pentru a reduce complicațiile blefaroptozei, injecțiile în apropierea mușchiului levator al pleoapei superioare trebuie evitate, mai cu seamă la pacienți cu complexe ale mușchiului orbicular mare. Atunci când se injectează în două locuri pe fiecare mușchi corugator, prima injecție trebuie administrată exact deasupra marginii mediane a sprâncenelor. A doua injecție se va administra la aproximativ 1 cm deasupra incizurii supraorbitale (delimitare osoasă rigidă palpabilă în partea superioară a pleoapei superioare) la punctul de întâlnire a liniilor mediane ale sprâncenelor. Locul de injecție în mușchiul procerus se află deasupra liniei centrale a punții nazale, în zona ridurilor orizontale formate între capetele mediane ale sprâncenelor. La administrarea în capetele mediane ale mușchilor corugatori și în liniile mediane ale sprâncenelor, punctul de injectare trebuie să fie la cel puțin 1 cm distanță față de incizura supraorbitală (delimitare osoasă rigidă palpabilă în partea superioară a pleoapei superioare).

mușchiul procerus mușchiul corugator

Injecțiile trebuie efectuate cu precauție, pentru a evita injecția intravasculară. Înainte de injectare, se plasează degetul mare sau arătător sub arcada orbitală, pentru a preveni efuziunea medicamentului în această zonă.

Acul trebuie să fie orientat superior și median.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Tulburări generalizate ale activității musculare (de exemplu miastenia gravis, sindrom Lambert-Eaton, scleroză laterală amiotrofică).

Prezența unei infecții sau inflamații acute în zonele propuse pentru injecție.

Anatomia musculaturii și a structurilor vasculare și nervoase adiacente în regiunea glabelară precum și orice modificări ale anatomiei în urma unor proceduri chirurgicale anterioare trebuie înțelese înainte de administrarea Letybo. Se va evita injectarea în structuri anatomice vulnerabile.

Trebuie luate măsuri de precauție atunci când Letybo se utilizează în zone în care musculatura vizată prezintă slăbiciune excesivă sau atrofie.

Există un risc de apariție a ptozei palpebrale în urma tratamentului, vezi pct. 4.2 pentru instrucțiuni de administrare în ceea ce privește modul de reducere a acestui risc.

Durerile și/sau anxietatea determinate de acul de seringă au dus la reacții vasovagale, inclusiv hipotensiune arterială simptomatică tranzitorie și sincopă după tratamentul cu alte toxine botulinice.

Pacienții cu afecțiuni neuromusculare nemanifeste clinic pot fi expuși unui risc crescut de apariție a efectelor sistemice semnificative clinic, inclusiv disfagie severă și deprimare respiratorie la doze terapeutice de toxină botulinică de tip A.

Foarte rar, se poate produce o reacție anafilactică după administrarea toxinei botulinice. Prin urmare, trebuie să fie disponibile adrenalină (epinefrină) sau orice alte măsuri anti-anafilactice.

În cazul toxinei botulinice, au fost semnalate foarte rar reacții adverse, posibil asociate cu răspândirea toxinei la distanță de locul de administrare (vezi pct. 4.8). Pacienții tratați cu doze terapeutice pot prezenta slăbiciune musculară exacerbată.

Dificultățile de deglutiție și respiratorii sunt grave și pot duce la deces. Nu se recomandă administrarea

Letybo la pacienții cu antecedente de disfagie și aspirație.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat ajutorul medicului, în cazul apariției tulburărilor de deglutiție, de vorbire sau respiratorii.

O doză prea mare sau administrarea prea frecventă poate crește riscul de formare de anticorpi. Formarea de anticorpi poate determina eșecul tratamentului cu toxină botulinică de tip A, chiar și pentru alte indicații.

Trebuie luate măsuri de precauție în cazul administrării Letybo la pacienți cu afecțiuni hemoragice, deoarece pot rezulta echimoze în urma injecției.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Nu au fost raportate încă interacțiuni semnificative clinic în cazul acestei utilizări.

Teoretic, efectul toxinei botulinice poate fi potențat de antibioticele aminoglicozidice, spectinomicină sau alte medicamente care interferă cu transmiterea neuromusculară (de exemplu, agenți de blocare neuromusculară).

Nu este cunoscut efectul administrării diferitelor serotipuri de neurotoxină botulinică, în același timp sau în decurs de câteva luni unul după altul. Slăbiciunea neuromusculară marcată poate fi exacerbată prin administrarea altei toxine botulinice, înainte de remisia totală a efectelor toxinei botulinice administrate anterior.

Nu există date adecvate privind utilizarea toxinei botulinice de tip A la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere în cazul administrării în doze mari (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaște riscul potențial pentru om. Letybo nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Nu se cunoaște dacă Letybo se excretă în laptele uman. Nu se recomandă utilizarea Letybo în timpul alăptării.

Nu există date adecvate privind efectele asupra fertilității rezultate din utilizarea toxinei botulinice de tip A la femeile fertile. Studiile efectuate la femele și masculi de șobolan au arătat reducerea fertilității (vezi pct. 5.3).

Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, toxina botulinică de tip A a fost asociată cu astenie, slăbiciune musculară, amețeală și tulburări de vedere, care ar putea afecta conducerea vehiculelor și manipularea utilajelor.

Siguranța Letybo a fost evaluată în trei studii clinice pivot de fază 3 care au inclus o parte controlată cu placebo (ciclu 1) și o parte extensivă pe termen lung (ciclurile 2-4), pe o perioadă de până la un an, efectuate la un număr de 62 pacienți cărora li s-a administrat Letybo. În plus, sunt disponibile date rezultate dintr-un studiu clinic de fază 3 efectuat în Coreea pentru indicația de riduri glabelare, precum și date după punerea pe piață.

Reacțiile adverse pot fi asociate cu medicamentul care face subiectul studiului (Letybo), procedura de injectare sau ambele. În general, reacțiile adverse apar în primele câteva zile după injecție și sunt trecătoare.

Majoritatea evenimentelor adverse raportate au prezentat o severitate redusă până la moderată. Majoritatea reacțiilor adverse la medicament (raportate la cel puțin 2 pacienți tratați cu Letybo în ciclul 1) în cele trei studii pivot pentru Letybo utilizat în indicația de riduri glabelare au fost cefalee (1,7 % dintre pacienți), durere la locul de administrare a injecției (0,3 % dintre pacienți), ptoză palpebrală, blefarospasm, disconfort la nivelul capului și contuzie (câte 0,2 % dintre pacienți).

Dureri localizate, inflamație, parestezie, hipoestezie, sensibilitate, tumefiere/edem, eritem, infecție localizată, hemoragie și/sau echimoze au fost asociate cu administrarea injecției. După administrarea toxinei botulinice au fost raportate, de asemenea, febră și simptome de gripă (vezi pct. 4.4).

Informațiile despre frecvența efectelor adverse prezentate mai jos se bazează pe experiența clinică.

Categoriile de frecvență sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000).

Tabelul 1 Reacții adverse raportate în studiile clinice și după punerea pe piață, în urma administrării Letybo

Clasificare pe Frecvență Reacție adversă aparate, sisteme și organe

Infecții și infestări mai puțin rinofaringită frecvente rare herpes oral, foliculită*

Tulburări ale frecvente cefalee sistemului nervos mai puțin disconfort la nivelul capului* frecvente rare migrenă, amețeală, parestezie, tulburări de vedere, disartrie

Tulburări oculare mai puțin ptoză palpebrală, blefarospasm, edem periorbital frecvente

Clasificare pe Frecvență Reacție adversă aparate, sisteme și organe rare hemoragie conjunctivală*, xeroftalmie, vedere încețoșată, dureri oculare*, tulburare a sensibilității palpebrale**

Tulburări respiratorii, rare hipoestezie faringiană toracice și mediastinale

Tulburări gastro- rare constipație, greață intestinale

Afecțiuni cutanate și rare ptoză a sprâncenei, xerodermie, urticarie ale țesutului subcutanat

Tulburări musculo- mai puțin semnul Mephisto (ridicare laterală a sprâncenelor) scheletice și ale frecvente țesutului conjunctiv

Tulburări generale și frecvente reacție la locul de administrare a injecției la nivelul locului de mai puțin durere la nivelul locului de administrare a injecției, hematom la administrare frecvente nivelul locului de administrare a injecției, edem la nivelul locului de administrare*, prurit la nivelul locului de administrare a injecției, conglomerat la nivelul locului de administrare a injecției, presiune la nivelul locului de administrare a injecției ** rare durere facială*, stare gripală, pirexie

Investigații rare concentrație crescută de potasiu în sânge diagnostice

Leziuni, intoxicații și mai puțin contuzie, hematom periorbital* complicații legate de frecvente procedurile utilizate

Notă: Din numărul total de 62 pacienți tratați cu Letybo, evenimentele rare s-au manifestat la 1 singur subiect.

La stabilirea frecvențelor de apariție a evenimentelor adverse în studiile clinice și după punerea pe piață s-a aplicat o 'abordare a scenariului cel mai pesimist”.

* reacții adverse la medicament în urma procedurii de administrare a injecției. Notă, această informație nu a fost reținută din studiul efectuat după punerea pe piață în Coreea.

** doar în studiul efectuat după punerea pe piață

Reacțiile adverse asociate cu procedura, care au fost raportate în urma administrării Letybo sunt doar evenimente mai puțin frecvente și sunt frecvente doar în cazul în care sunt cumulate. Reacțiile mai puțin frecvente la nivelul locului de administrare a injecției includ durere, hematom, edem, prurit, conglomerat și presiune. Evenimentele rare raportate la nivelul locului de administrare a injecției includ durere și disconfort.

Au fost raportate foarte rar în cazul toxinei botulinice reacții adverse posibil asociate cu răspândirea toxinei la distanță de locul de administrare (de exemplu slăbiciune musculară, disfagie, constipație sau pneumonie prin aspirație care poate fi letală) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

Supradozajul cu Letybo depinde de doză, locul de administrare a injecției și proprietățile țesutului unde se face administrarea.

Nu s-au observat cazuri de toxicitate sistemică în urma injectării accidentale a toxinei botulinice de tip A.

Dozele excesive pot produce paralizii neuromusculare generalizate și profunde, la nivel local sau la distanță.

Nu s-au semnalat cazuri de ingerare a toxinei botulinice de tip A.

Semnele de supradozaj nu sunt vizibile imediat după injectare.

În cazul producerii unei injectări sau ingerări accidentale, pacientul trebuie să se afle sub supraveghere medicală timp de mai multe zile, pentru semne și simptome de slăbiciune generală sau paralizie musculară.

Trebuie avută în vedere internarea în spital a pacienților care prezintă simptome de intoxicare cu toxina botulinică de tip A (slăbiciune generalizată, ptoză, diplopie, tulburări de deglutiție și de vorbire sau pareză a mușchilor respiratori).

Grupa farmacoterapeutică: miorelaxante, alte miorelaxante, miorelaxante periferice.

Codul ATC: M03AX01

Neurotoxina botulinică de tip A Clostridium botulinum blochează eliberarea periferică a neurotransmițătorului acetilcolină la nivelul terminațiilor nervoase colinergice presinaptice, prin clivajul

SNAP-25, o proteină indispensabilă reușitei cuplării și eliberării acetilcolinei din veziculele situate în interiorul terminațiilor nervoase, conducând la denervarea mușchiului și, prin urmare, la paralizie flască.

După injectare, există o legare inițială rapidă, cu mare afinitate, a toxinei de receptori specifici de pe suprafața celulelor. Aceasta este urmată de transferul toxinei prin membrana plasmatică prin endocitoză, mediată de receptori. În final, toxina este eliberată în citosol, iar procesul este însoțit de o inhibare progresivă a eliberării de acetilcolină. Semnele clinice sunt vizibile în 2-3 zile, cu efect maxim observat în decurs de 4 săptămâni de la administrare. Recuperarea are loc, de regulă, în 3-4 luni de la administrare, pe măsură ce terminațiile nervoase se refac și se leagă din nou de placa motorie.

Siguranța și eficacitatea Letybo a fost investigată în 3 studii pivot, dublu-orb, de fază 3 (BLESS I, BLESS II și BLESS III) în care au fost înrolați în total 955 de pacienți tratați cu Letybo și 317 de pacienți la care s-a administrat placebo, pentru 1 sesiune de tratament. În plus, au fost colectate date de la 854 de pacienți tratați cu Letybo într-o extensie deschisă a studiilor BLESS I și II pentru următoarele 1 până la 3 sesiuni de tratament. Datele suplimentare referitoare la indicația de riduri glabelare provin din programul de dezvoltare clinică desfășurat în Coreea, care a cuprins un studiu de fază 3 (HG-11-01) la 137 pacienți și un studiu după punerea pe piață (HG-13-02) la 815 pacienți.

În studiile BLESS I, BLESS II și BLESS III, toți pacienții înrolați prezentau riduri glabelare moderate (27 % dintre pacienți) sau severe (73 % dintre pacienți) observate în momentul încruntării maxime. Injecțiile cu

Letybo cu doza de 20 de unități au redus semnificativ severitatea ridurilor glabelare observate în momentul încruntării maxime, măsurată prin evaluarea de către investigator și pacient a severității ridurilor glabelare pe o scală de 4 puncte a ridurilor faciale (FWS). Rate de răspuns semnificative statistic în favoarea Letybo au fost observate și la utilizarea scalei mai stricte de evaluare, care impune observarea îmbunătățirii de 2 puncte în FWS. Rate crescute de răspuns în favoarea Letybo au fost observate și la aplicarea unei definiții semnificative a răspunsului clinic pentru atingerea unui scor FWS 0 sau 1 (lipsă riduri sau linii fine), conform evaluării investigatorului, în săptămâna 4 (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2 Rata de răspuns de la situația inițială la săptămâna 4, la momentul încruntării maxime, pe baza scalei ridurilor faciale (FWS), în studiile BLESS I, BLESS II și BLESS III - Set complet de analize BLESS I BLESS II BLESS III

Letybo Placebo Letybo Placebo Letybo Placebo

Stabilit de: (N = 529) (N = 175) (N = 160) (N = 53) (N = 266) (N = 89)

Rata de răspuns (n [%]): Reducerea scorului FWS de la moderat sau sever la fără riduri sau linii fine (se cerea o îmbunătățire de ≥ 2 puncte)a

Investigator 246 (46,5 %)* 0 (0 %) 78 (48,8 %)* 1 (1,9 %) 172 (64,7 %)* 0 (0,0 %)

ȘI pacient

Investigator 348 (65,8 %)* 1 (0,6 %) 120 (75,0 %)* 1 (1,9 %) 209 (78,6 %)* 1 (1,1 %)

Pacient 290 (54,8 %)* 0 (0 %) 83 (51,9 %)* 1 (1,9 %) 183 (68,8 %)* 0 (0,0 %)

Rata de răspuns (%): Reducerea scorului FWS de la moderat sau sever la fără riduri sau linii fineb

Investigator 393 (74,3 %)* 3 (1,7 %) 136 (85,0%)* 2 (3,8 %) 218 (82,0 %)* 1 (1,1 %)

*valoarea p < 0,001 pentru testul Cochran-Mantel-Haenszel pentru diferența între Letybo și placebo;

N: numărul de pacienți randomizați, n: numărul de respondenți a Rezultatul primar al eficacității b Analiză post-hoc

Un total de 38,3 % dintre subiecții tratați cu Letybo au prezentat o îmbunătățire de 3 puncte a severității ridurilor, pornind de la o situație inițială cu riduri severe (scor FWS 3) la lipsa ridurilor (scor FWS 0) în săptămâna 4, conform evaluării investigatorului

Ameliorarea ridurilor glabelare (pe baza unei îmbunătățiri sub forma unei reduceri ≥ 2 puncte în scorul FWS la momentul încruntării maxime, pe baza evaluării efectuate de subiect și de investigator) s-a observat inițial la o săptămână de la administrare și a atins efectul maxim în a doua săptămână după injectare. Durata efectului poate fi considerată a fi între 12 și 16 săptămâni (vezi figura 1).

BLESS I Letybo BLESS II Placebo

BLESS I Placebo BLESS III Letybo

BLESS II Letybo BLESS III Placebo

SITUAȚIE SĂPTĂMÂNA 2 SĂPTĂMÂNA 4 SĂPTĂMÂNA 8 SĂPTĂMÂNA 12 SĂPTĂMÂNA 16

INIȚIALĂ

Vizită pe parcursul ciclului 1

Figura 1 Durata de timp a ratei respondenților (îmbunătățire ≥ 2 puncte a FWS cerută atât la evaluarea subiectului cât și a investigatorului) pe parcursul ciclului 1 pentru tratamentul activ versus placebo în studiile pivot BLESS

Poate fi demonstrat faptul că rata respondenților care indică o reducere ≥ 1 punct în scorul FWS în repaus a fost statistic mai mare la grupul de tratament cu Letybo, comparativ cu grupul cu administrare de placebo: La patru săptămâni de la administrare, investigatorii au stabilit că 63,1 %, 59,4 %, și 61,3 % dintre pacienții tratați cu Letybo și 15,4 %, 5,7 % și 9,0 % dintre pacienții la care s-a administrat placebo au observat o îmbunătățire de ≥ 1 punct a scorului FWS în repaus în studiile BLESS I, BLESS II și respectiv BLESS III (valoarea p pentru diferențele între tratamente a fost < 0,001 pentru toate studiile).

Datele deschise referitoare la repetarea dozelor pe termen lung au confirmat că ratele de răspuns după al doilea, al treilea și al patrulea tratament cu Letybo pe perioada de un an a studiului au rămas crescute, deși, pe baza modului de structurare a studiului, ciclurile de repetare a dozelor de tratament au inclus unele tendințe spre lipsa răspunsului.

În conformitate cu noua scală modificată Skindex-16 referitoare la calitatea vieții în raport cu ridurile glabelare, peste 85 % dintre pacienții înrolați în studiu au raportat un impact psihologic negativ moderat până la sever din cauza ridurilor glabelare prezente în stadiul inițial, în timp ce aproximativ 15 % dintre pacienți au raportat un impact redus.

O îmbunătățire distinctă a impactului psihologic a fost observată la pacienții tratați cu Letybo, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, pe baza unei măsurători efectuate în conformitate cu scala modificată

Skindex-16 referitoare la calitatea vieții în raport cu ridurile glabelare.

Au fost înregistrate rezultate cosmetice favorabile raportate de pacienți pe scară largă, precum și un grad crescut de satisfacție față de rezultat.

Rezultat mixt

Rata de răspuns la tratament

Pe durata tratamentului dublu-orb în BLESS I, BLESS II și BLESS III, 33 (3,5 %) pacienții au manifestat

TEAEs considerate a fi cel puțin asociate cu Letybo și 8 (2,5 %) pacienți au manifestat TEAEs considerate a fi cel puțin asociate cu tratamentul placebo. Pe durata tratamentului deschis, 46 (5,4 %) pacienți au manifestat TEAEs considerate a fi cel puțin asociate cu tratamentul cu Letybo (inclusiv până la 3 cicluri de tratament). Niciunul dintre aceste efecte adverse nu au fost considerate grave. Rezultatele au fost consistente cu studiul suplimentar de fază 3 HG-11-01 la ridurile glabelare.

În BLESS I, BLESS II și BLESS III, formarea anticorpilor a fost evaluată înaintea fiecărui tratament, la 4 săptămâni după fiecare tratament și la vizita finală în cadrul studiului. La niciunul dintre pacienți nu au fost detectați anticorpi neutralizanți după administrarea Letybo.

Datele după punerea pe piață, inclusiv datele rezultate în urma unui studiu asupra ridurilor glabelare efectuat după punerea pe piață (HG-13-02) în care au fost înrolați 815 pacienți, sunt consistente cu datele obținute în studiile clinice.

În studiile BLESS I, BLESS II și BLESS III, per ansamblu, 152/72 (11,91 %) dintre pacienți aveau vârsta ≥ 65 ani la momentul selecției. Nu a fost înrolat niciun pacient cu vârsta > 75 de ani. Rata mixtă a răspunsului în săptămâna 4 (rezultatul primar) pentru pacienții tratați cu Letybo a fost mai scăzută la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani la 46/118 (39,0 %), față de pacienții cu vârsta < 65 ani la 450/839 (53,6 %) pentru studiile BLESS I, BLESS II și BLESS III combinate, însă s-a menținut la un nivel ridicat, relevant clinic. Nu s-au înregistrat diferențe semnificative în ratele generale ale pacienților care au raportat reacții adverse care au necesitat tratament (TEAEs) asociate tratamentului dublu-orb cu Letybo în 3 studii combinate (3,7 % și 1,7 % la pacienți cu vârsta < 65 ani și ≥ 65 ani, respectiv, luând în calcul TEAEs asociate cu medicamentul și/sau procedura de injecție).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Letybo la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru tratamentul ridurilor musculare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Nu este de așteptat ca toxina botulinică de tip A să fie prezentă la valori detectabile în sângele periferic ca urmare a administrării intramusculare a dozei recomandate de 20 de unități.

Studiile asupra toxicității dozelor unice și repetate, în urma injecțiilor intramusculare săptămânale și lunare cu BoNT/A-DP la șobolani au demonstrat paralizia musculaturii injectate, ca urmare a administrării dozei, cu efecte de reducere a locomoției, apetență scăzută, pierdere în greutate, scădere a nivelului de creatinină în urma atrofierii musculare, ca o consecință a paraliziei musculare și a agilității reduse a animalelor. La doze de până la 15 U/kg nu au fost semnalate alte efecte adverse locale sau sistemice cu relevanță toxicologică.

Într-un studiu de dezvoltare embrio-fetală, cu administrare intramusculară zilnică a BoNT/A-DP până la doza de 8 U/kg, din ziua gestațională 5 la ziua 16 la femele de șobolan gestante, au fost evidente paralizia musculară dependentă de doză, asociată cu atrofie musculară, scăderea în greutate și regiune perineală murdară . S-a observat osificare fetală întârziată și o reducere a greutății fetale (≥ 20 %), însă nu au fost semnalate malformații, aceste rezultate fiind interpretate ca o consecință secundară a toxicității materne, prin asociere cu experiența acumulată cu alte medicamente similare care conțin toxină botulinică tip A. Nu au fost evaluate efectele dezvoltării peri și postnatale.

Reacțiile adverse asupra fertilității la masculi și femele au fost observate și la alte medicamente care conțin toxină botulinică tip A administrate în doze mari.

Nu au fost efectuate studii privind genotoxicitatea, antigenitatea, carcinogenitatea și fertilitatea cu

BoNT/A-DP.

Albumină umană

Clorură de sodiu

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis 3 ani.

A fost demonstrată stabilitatea fizico-chimică a soluției pregătite pentru utilizare pentru 24 de ore la 2-8 °C.

Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de deschidere/reconstituire/diluare exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu este administrat imediat, durata și condițiile de păstrare în cursul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra și transporta la frigider (2 °C până la 8 °C).

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacon de 5 ml din sticlă incoloră (sticlă tip 1) prevăzut cu dop (cauciuc clorobutilic) și sigiliu (aluminiu).

Cutii cu 1 flacon sau 2 flacoane.

Ambalaj multiplu cu 2 flacoane (2 cutii a câte 1 flacon)

Ambalaj multiplu cu 6 flacoane (6 cutii a câte 1 flacon)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Instrucțiunile privind administrarea, manipularea și eliminarea trebuie urmate cu strictețe.

Reconstituirea trebuie efectuată conform ghidurilor de practică medicală, în special, cu privire la asepsie.

Ca solvent de diluare pentru reconstituirea Letybo se va utiliza soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), adăugată într-un volum de 1,25 ml.

Se recomandă reconstituirea conținutului flaconului și pregătirea seringii pe o suprafață acoperită cu hârtie plastifiată, pentru a putea recupera orice deversări. Soluția injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) se extrage într-o seringă și trebuie injectată lent în flacon, pentru a evita formarea spumei/a bulelor sau agitarea viguroasă, care ar putea cauza denaturarea. În cazul în care nu se formează vidul necesar pentru tragerea solventului în flacon, respectivul flacon trebuie eliminat. Medicamentul Letybo în stare reconstituită se prezintă ca o soluție limpede, incoloră, fără particule. Înainte de utilizare, flaconul trebuie inspectat pentru a garanta că medicamentul nu prezintă particule în suspensie.

Se interzice utilizarea medicamentului Letybo în cazul în care soluția reconstituită este tulbure sau prezintă particule în suspensie.

Orice soluție injectabilă care a fost păstrată pentru mai mult de 24 ore trebuie eliminată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pentru eliminarea în siguranță, pulberea Letybo ne-reconstituită trebuie reconstituită în flacon cu o cantitate mică de apă, apoi trebuie sterilizată în autoclav. Toate flacoanele goale, flacoanele cu soluție reziduală, seringile sau deversările trebuie sterilizate în autoclav. Alternativ, resturile de Letybo pot fi inactivate cu soluție diluată de hidroxid de sodiu (0,1 N NaOH) sau cu soluție diluată de hipoclorit de sodiu (0,5 % sau 1 % NaOCl).

După inactivare, flacoanele, seringile și materialele utilizate nu trebuie golite și trebuie aruncate în recipiente adecvate și eliminate, similar medicamentelor biologice cu risc de contaminare, în conformitate cu reglementările locale.

* Orice deversare de medicament trebuie curățată: fie cu un material absorbant înmuiat într-o soluție de hipoclorit de sodiu în cazul medicamentului sub formă de pulbere, fie cu un material absorbant uscat în cazul medicamentului reconstituit.

* Suprafețele contaminate trebuie curățate cu un material absorbant înmuiat într-o soluție de hipoclorit de sodiu și apoi uscate.

* Dacă un flacon este spart, se adună cu grijă cioburile de sticlă și se curăță medicamentul conform descrierii de mai sus, evitând tăieturile cutanate.

* În cazul în care medicamentul vine în contact cu pielea, zona afectată se spală cu o soluție de hipoclorit de sodiu și se clătește cu apă din abundență.

* În cazul în care medicamentul vine în contact cu ochii, zona afectată se clătește temeinic cu apă sau cu o soluție pentru spălare oculară.

* În cazul în care medicamentul vine în contact cu o plagă, cu o tăietură sau cu pielea înțepată, zona afectată se clătește temeinic cu apă și se aplică măsurile medicale corespunzătoare, în funcție de doza injectată.

CROMA-PHARMA GmbH

Industriezeile 6 2100 Leobendorf

Austria

Tel: (+43) 2262 684 68 - 0

Fax: (+43) 2262 684 68 - 165

E-mail: office@croma.at

14329/2022/01-04

Autorizare - Martie 2022

Februarie 2026