LETROZOL STADA 2.5mg comprimate filmate - prospect medicament

Letrozol Stada 2,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 62,0 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă.

- Tratament adjuvant al neoplasmului mamar cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu incipient, la femei aflate în perioada de postmenopauză.

- Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar, dependent hormonal, în stadiu incipient, la femei aflate în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat anterior, timp de cinci ani, terapia adjuvantă standard cu tamoxifen.

- Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar, dependent hormonal, în stadiu avansat, la femei aflate în perioada de postmenopauză.

- Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat după recădere sau progresia bolii, la femeile cu status endocrin de postmenopauză naturală sau indusă iatrogen, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.

- Tratamentul neoadjuvant al neoplasmului mamar HER-2 negativ, la femeile aflate în perioada de postmenopauză, cu receptori hormonali pozitivi, la care chimioterapia nu este adecvată, iar intervenţia chirurgicală imediată nu este indicată.

Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacientele diagnosticate cu cancer mamar, fără receptori hormonali.

Adulți şi vârstnici

Doza recomandată de letrozol este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul vârstnicilor.

La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat sau metastazat, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până când evoluția terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.

În schema de tratament adjuvant și adjuvant extins, tratamentul cu letrozol trebuie continuat timp de 5 ani sau până la apariţia recidivei tumorale, oricare are loc mai întâi.

În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere o schemă terapeutică secvenţială (administrare de letrozol timp de 2 ani, urmată de administrare de tamoxifen timp de 3 ani), (vezi pct. 4.4 si 5.1).

În schema de tratament neoadjuvant,tratamentul cu letrozol poate fi continuat timp de 4 până la 8 luni pentru a obţine reducerea optimă a tumorii. Daca răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu letrozol trebuie întrerupt şi trebuie programată intervenția chirurgicală și/sau discutate cu pacienta alte opțiuni de tratament.

Letrozolul nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenți. Siguranța şi eficacitatea letrozolului la copii și adolescenți cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile sunt limitate și nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală și clearence al creatininei peste10 ml/min. Datele referitoare la cazurile de administrare a medicamentului la pacientele cu insuficienţă renală și clearance al creatininei sub10 ml/min sunt insuficiente (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficiență hepatică severă sunt insuficiente. Pacientele cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) necesită o supraveghere atentă (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Letrozolul trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente.

Doza omisă trebuie luată imediat ce pacienta își amintește. Cu toate acestea, dacă este aproape momentul pentru administrarea următoarei doze (mai puțin de 2 sau 3 ore), doza omisă nu mai trebuie luată iar pacienta trebuie să revină la schema inițială de tratament. Dozele nu trebuie dublate pentru că, în cazul dozelor zilnice mai mari de cele recomandate de 2,5 mg, s-a observat o expunere sistemică disproporționată (vezi pct. 5.2).

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 * Status endocrin de premenopauză * Sarcina (vezi pct. 4.6) * Alăptarea (vezi pct. 4.6)

Statutul de postmenopauză

La pacientele al căror statut de postmenopauză nu este clar, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) şi/sau estradiolului înainte de începerea tratamentului cu letrozol. Numai femeilor cu statut endocrin de postmenopauză trebuie să li se administreze letrozol.

Administrarea letrozolului nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min. La această categorie de pacienţi, înainte de administrarea letrozolului, trebuie evaluat cu atenţie raportul risc potenţial/beneficiu.

La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C), expunerea sistemică şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost aproximativ duble comparativ cu voluntarii sănătoşi. Prin urmare, aceste paciente trebuie menţinute sub supraveghere atentă (vezi pct. 5.2).

Efecte asupra oaselor

Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de estrogeni. Densitatea minerală osoasă a femeilor cu antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi sau care prezintă risc crescut de apariţie a osteoporozei trebuie evaluată prin osteodensitometrie înainte de începerea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins şi trebuie efectuată monitorizarea acestora în timpul şi după tratamentul cu letrozol. Trebuie început tratamentul adecvat sau profilaxia adecvată osteoporozei, precum şi monitorizarea atentă a acestora. În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere şi un regim secvenţial de tratament (letrozol 2 ani urmat de administrarea de tamoxifen 3 ani) în funcţie de profilul de siguranţă al pacientei (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Trebuie evitată administrarea concomitentă de letrozol cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau tratamente care conţin estrogeni deoarece aceste medicamente pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului (vezi pct. 4.5).

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor slab, nespecific, al enzimelor CYP450, nu a afectat concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Nu se cunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.

Până în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în combinaţie cu estrogeni sau alte medicamente antineoplazice, altele decât tamoxifen. Tamoxifenul, alţi antiestrogeni sau tratamente care conţin estrogeni pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. Suplimentar, s- a demonstrat că administrarea tamoxifenului în asociere cu letrozolul a redus concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului în asociere cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau estrogeni.

Letrozolul inhibă in vitro izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevaţa clinică este necunoscută. De aceea, administrarea concomitentă a medicamentelor a căror eliminare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu fenitoină, clopidrogel) trebuie făcută cu precauţie.

Femei cu status de perimenopauză sau cu potenţial fertil

Letrozolul trebuie administrat numai la femei în postmenopauză bine stabilită (vezi pct. 4.4). Deoarece au existat raportări conform cărora femeile şi-au redobândit funcţia ovariană pe parcursul tratamentului cu letrozol în ciuda postmenopauzei bine stabilite de la începutul tratamentului, medicul trebuie să discute despre metodele adecvate de contracepţie, când este necesar.

Pe baza experienţei la om, au fost raportate cazuri izolate de defecte congenitale (fuziune labială, organe genitale ambigue), letrozolul determină malformaţii congenitale în cazul administrării pe parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Letrozolul este contraindicat pe parcursul sarcinii (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Letrozolul este contraindicat pe parcursul alăptării (vezi pct. 4.3).

Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producţia de estrogen prin inhibarea aromatazei.

La femeile la premenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor conduce la reacţii de răspuns care constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice la gonadotropinelor (LH, FSH). Concentraţiile plasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi poate induce ovulaţia

Letrozolul are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece în cazul administrării letrozolului s-a observat apariţia oboselii şi a ameţelilor, iar somnolenţa a fost raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.

Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice.

Până la aproximativ o treime din pacientele tratate cu letrozol în schema de tratament pentru stadiul metastatic şi aproximativ 80% dintre paciente din schema de tratament adjuvant, ca şi din schema de tratament adjuvant extins, au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în primele câteva săptămâni de tratament.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeuri, hipercolesterolemie, artralgii, fatigabilitate, hipersudoraţie şi greaţă.

Reacţii adverse suplimentare importante care pot apărea la administrarea letrozolului sunt: evenimente scheletale cum sunt osteoporoza şi/sau fracturi osoase şi evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare şi tromboembolice). Categoria de frecvenţă pentru aceste reacţii adverse este descrisă în Tabelul 1.

Lista reacţiilor adverse sub formă tabelară

Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice.

Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă cu letrozol:

Tabelul 1

Reacţiile adverse sunt clasificate în ordine descrescătoare a frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (1/10) ; frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi stabilită pe baza datelor disponibile).

Mai puţin frecvente: Infecţii ale tractului urinar

Mai puţin frecvente: Durere tumorală1

Mai puţin frecvente: Leucopenie

Frecvenţă necunoscută: Reacţie anafilactică

Foarte frecvente: Hipercolesterolemie

Frecvente: Anorexie, creşterea apetitului alimentar

Frecvente: Depresie

Mai puţin frecvente: Anxietate (inclusiv nervozitate), iritabilitate

Frecvente: Cefalee, ameţeli

Mai puţin frecvente: Somnolenţă, insomnie, afectarea memoriei, disestezie (inclusiv

parestezie, hipoestezie), tulburări ale gustului, accident vascular cerebral, sindrom de tunel carpian Tulburări oculare

Mai puţin frecvente: Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată

Frecvente Palpitaţii1

Mai puţin frecvente: Tahicardie, evenimente cardiace ischemice (inclusiv debut de angină sau

agravarea anginei, angină care necesită intervenţie chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardică) Tulburări vasculare

Foarte frecvente: Bufeuri

Frecvente: Hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente: Tromboflebită (inclusiv tromboflebită superficială şi profundă)

Rare: Embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral

Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse

Frecvente: Greaţă, dispepsie1, constipaţie, durere abdominală, diaree, vărsături

Mai puţin frecvente: Xerostomie, stomatită1

Mai puţin frecvente: Creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, hiperbilurubinemie, icter

Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită

Foarte frecvente: Hipersudoraţie

Frecvente: Alopecie, erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate eritematoase,

maculo-papulare, psoriaziforme şi veziculare), xerodermie Mai puţin frecvente: Prurit, urticarie

Cu frecvenţă necunoscută: Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf

Foarte frecvente: Artralgii

Frecvente: Mialgie, durere osoasă1, osteoporoză, fracturi osoase, artrită

Cu frecvență necunoscută: Deget în resort

Mai puţin frecvente: Creşterea frecvenţei micţiunilor

Frecvente: Sângerare vaginală

Mai puţin frecvente: Secreţie vaginală, uscăciunea mucoasei vaginale, mastodinie

Foarte frecvente: Fatigabilitate (inclusiv astenie, stare generală de rău)

Frecvente: Edeme periferice, durere în piept

Mai puţin frecvente: Edeme generale, uscăciunea mucoaselor, sete, febră

Frecvente: Creştere în greutate

Mai puţin frecvente: Scădere în greutate

1 Reacţii adverse raportate numai în schema de tratament pentru stadiul metastatic Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în schema de tratament adjuvant.

Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre letrozol comparativ cu tamoxifen în monoterapie şi tratamentul succesiv cu letrozol -tamoxifen:

Tabelul 2 Tratament adjuvant cu letrozol în monoterapie comparativ cu tratamentul cu tamoxifen în monoterapie - evenimente adverse cu diferenţe semnificative Letrozol, incidenţă Tamoxifen, incidenţă N=2448 N=2447 În timpul Oricând după În timpul Oricând după tratamentului randomizare tratamentului randomizare (durata mediană (durata (durata (durata 5 ani) mediană 8 ani) mediană 5 ani) mediană 8 ani) Fracturi osoase 10,2% 14,7% 7,2% 11,4%

Osteoporoză 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%

Evenimente tromboembolice 2,1% 3,2% 3,6% 4,6%

Infarct miocardic 1,0% 1,7% 0,5% 1,1%

Hiperplazie 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% endometrială /

Notă: ”În timpul tratamentului” include 30 de zile după administrarea ultimei doze. ”Oricând după randomizare” include perioada de supraveghere de după încheierea sau întreruperea tratamentului.

Diferențele se bazează pe riscuri relative și intervale de încerdere de 95%.

Tabelul 3 Tratament succesiv comparativ cu letrozol în monoterapie - evenimente adverse cu diferenţe semnificative

Letrozol în Letrozol → Tamoxifen →

monoterapie tamoxifen letrozol N = 1535 N = 1527 N = 1541 5 ani 2 ani → 3 ani 2 ani → 3 ani

Fracturi osoase 9,9% 7,7%* 9,7%

Tulburări endometriale 0,7% 3,4%** 1,7%** proliferative

Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*

Bufeuri 37,6% 41,7%** 43,9%**

Sângerări vaginale 6,3% 9,6%** 12,7%** * Semnificativ mai puţine decât la administrarea letrozolului în monoterapie ** Semnificativ mai multe decât la administrarea letrozolului în monoterapie Notă : Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într-o perioadă de 30 de zile de la încetarea tratamentului Descrierea reacţiilor adverse selectate

În schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2, au fost raportate următoarele evenimente adverse privind letrozol, respectiv tamoxifen (la o durată mediană de tratament de 60 luni plus 30 zile): angină care necesită intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%); accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).

În schema de tratament adjuvant extins privind letrozol (durata mediană de tratament 5 ani) şi placebo (durata mediană de tratament 3 ani) au fost raportate: angină care necesită intervenţie chirurgicală (0,8% comparativ cu 0,6%); angină de novo sau angină agravată (1,4% comparativ cu 1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9% comparativ cu 0,3%); accident vascular cerebral/ atac ischemic tranzitor* (1,5% comparativ cu 0,8%).

Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor două braţe de tratament.

Reacţii adverse scheletice

Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse scheletice, provenite din schema de tratament adjuvant, vă rugăm să consultaţi Tabelul 2.

În schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu letrozol au prezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză 12,2%) comparativ cu pacientele din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediană a tratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol comparativ cu 3 ani pentru placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină. Antagonist hormonal şi medicamente asociate: inhibitor al aromatazei, codul ATC: L02BG04.

Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale, mediate de estrogeni, este o condiţie necesară pentru obţinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este dependentă de prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapia endocrină. La femeile în postmenopauză, hormonii estrogeni sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea unei enzime, aromataza, care transformă hormonii androgeni suprarenalieni - mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi obţinută, în consecinţă, prin inhibarea specifică a acestei aromataze.

Letrozolul este un inhibitor non-steroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, rezultând astfel o reducere a biosintezei estrogenului, în toate ţesuturile în care este prezent.

La femeile sănătoase aflate în perioada de postmenopauză, administrarea unor doze unice de letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75%-78%, respectiv 78%, comparativ cu valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.

La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu neoplasm mamar în stadiu avansat, administrarea unor doze zilnice letrozol de 0,1 mg până la 5 mg a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95% faţă de valorile iniţiale, la toate pacientele tratate. În cazul administrării unor doze de letrozol de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze, este atinsă o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut pe toată durata tratamentului Letrozolul inhibă cu specificitate mare activitatea aromatazei. Nu a fost observată afectarea steroidogenezei suprarenaliene. La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de letrozol de 0,1 până la 5 mg, nu s-au observat modificări relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxi-progesteronului şi ACTH- ului sau ale activităţii reninei plasmatice. Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de letrozol de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg, nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.

La femeile sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, după administrarea unor doze unice de letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni (androstendionă şi testosteron) iar la pacientele aflate în perioada de postmenopauză tratate cu doze zilnice de letrozol de 0,1 până la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a androstendionei, indicând faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană, evaluată prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.

Studiul BIG 1-98

BIG 1 - 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, în care peste 8000 paciente în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali în stadiu incipient au fost alocate aleatoriu pentru următoarele tratamente: A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani; B. letrozol administrat timp de 5 ani; C. tamoxifen, administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani; D. letrozol administrat timp de 2 ani urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani.

Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile secundare de evaluare au fost timpul până la metastaze la distanţă (TMD), supravieţuirea fără boală, cu manifestări la distanţă (SFBMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală cu manifestări sistemice (SFMS), neoplasm mamar invaziv (contralateral) şi timpul până la reapariţia neoplasmului mamar.

Rezultate privind eficienţa la o mediană de urmărire de 26 şi 60 luni

Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis/PCA) pe baza datelor din braţele de tratament în monoterapie (A şi B) şi din cele două braţe de tratament, cu treceri de la un medicament la altul (C şi D), la durată mediană de tratament de 24 luni şi o durată mediană de urmărire de 26 luni-şi la o durată mediană de tratament de 32 luni şi o mediană de urmărire de 60 luni.

Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen.

Tabelul 4 Analiza primară: Supravieţuirea fără boală şi globală, la o mediană de urmărire de 26 luni şi la o mediană de urmărire de 60 luni (populaţie în intenţie de tratament) Analiză primară Durată mediană de urmărire de Durată mediană de urmărire de 60 luni 26 luni

Letroz Tamoxife RR1

Letroz Tamoxifen RR1

olN=40 n (IÎ 95%) ol N=4007 (IÎ 95%) 03 N=4007 p N=40 p Supravieţuirea fără 351 428 0,81 585 664 0,86 boală (0,70; (0,77; (criteriu principal) - 0,93) 0,96) evenimente (definiţia din 0,003 0,008 protocol 2) Supravieţuirea globală 166 192 0,86 330 374 0,87 (criteriu secundar) (0,70; (0,75; Numărul deceselor (total) 1,06) 1,01) RR = risc relativ; IÎ = interval de încredere 1 Testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a chimioterapiei (da/nu) 2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment anterior asociat neoplasmului.

Rezultatele privind eficacitatea la o mediană de urmărire de 96 luni (numai analiza braţelor de monoterapie)

Actualizarea pe termen lung a eficienţei monoterapiei cu letrozol în cadrul Analizei braţelor de monoterapie (Monotherapy Arms Analysis/MAA) în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen (durata mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5.

Tabelul 5 Analiza braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală la o mediană de urmărire de 96 luni (populaţie cu intenţie de tratament) Letrozol Tamoxifen Risc relativ1 (IÎ Valoarea

N = 2463 N=2459 95%) p

Supravieţuirea fără boală (criteriu 626 698 0,87 (0,78; 0,97) 0,01 principal)2

Timpul până la metastaze la distanţă 301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,06 (criteriu secundar)

Supravieţuirea globală (criteriu 393 436 0,89 (0,77; 1,02) 0,08 secundar) - numărul deceselor

Analiza monitorizată a supravieţuirii fără 626 649 0,83 (0,74; 0,92) boală3

Analiza monizorizată a ST3 393 419 0,81 (0,70; 0,93)

1 Testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a chemoterapiei (da/nu) 2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment anterior asociat neoplasmului. 3 Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu letrozol Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)

Analiza tratamentelor secvenţiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordează cea de-a doua problemă primară a studiului BIG 1-98, şi anume dacă succesiunea administrării tamoxifen şi letrozol ar fi superioară administrării acestor medicamente în monoterapie. Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la altă terapie în ce priveşte administrarea medicamentelor în monoterapie (Tabelul 6).

Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea letrozolului ca terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă terapie în cadrul STA) N Număr de Risc relativ2 (Interval de Model Cox

evenimente1 încredere Valoare p 97,5%) Letrozol → 1460 254 1,03 (0,84, 1,26) 0,72 tamoxifen

Letrozol 1464 249 1 Definiţia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primare non-mamară, după trecerea la altă terapie/după doi ani 2 Modificat de administrarea chimioterapiei Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD în oricare dintre STA din comparaţiile pereche aferente randomizării (Tabelul 7).

Tabelul 7 Analizele tratamentelor secvenţiale de la randomizare (STA-R) sau supravieţuirea fără boală (ITT STA-populaţie R)

Letrozol → Letrozol

Tamoxifen

Număr de paciente 1540 1546

Număr de paciente cu evenimente SFB (definiţia din 330 319 protocol)

Risc relativ1 (IÎ 99%) 1,04 (0,85; 1,27)

Letroz Tamoxifen2

ol → Număr de paciente 1540 1548

Număr de paciente cu evenimente SFB (definiţia din 330 353 protocol)

Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,92 (0,75; 1,12) 1 Modificat de administrarea chimioterapiei (da/nu) 2 626 (40%) paciente au trecut selectiv la tratametul cu letrozol, după deschiderea braţului de Studiul D2407

Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-aprobare, destinat să compare efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale a oaselor (DMO) şi profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 femei aflate în postmenopauză fie pentru administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de 3 ani cu administrare de letrozol.

După 24 de luni, a existat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în cadrul criteriului principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare arăta o reducere mediană cu 4,1% în braţul de tratament cu letrozol în comparaţie cu o creştere mediană de 0,3% în braţul de tratament cu tamoxifen Nicio pacientă cu DMO iniţială nomală nu a dezvoltat osteoporoză în anul 2 şi numai 1 pacientă care suferea iniţial de osteoporoză (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză în timpul perioadei de tratament (evaluare conform revizuirii centrale).

Rezultatele privind DMO totală în zona şoldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona lombară, dar mai puţin accentuate.

Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ce priveşte fracturile - 15% în braţul de tratament cu letrozol şi 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.

În braţul de tratament cu tamoxifen, mediana totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a scăzut cu 16% după 6 luni în comparaţie cu valoarea iniţială; s-a observat, de asemenea, o reducere similară la vizite ulterioare de până la 24 de luni. În braţul de tratament cu letrozol, mediana totală a nivelurilor de colesterol a fost relativ stabilă în timp, diferenţele dintre cele 2 braţe fiind statistic semnificative în favoarea tamoxifenului în orice moment.

Tratament adjuvant extins (MA-17)

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA-17), peste 5100 paciente în postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali sau de etiologie necunoscută care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea tratamentului cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo timp de 5 ani.

Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definită ca fiind intervalul dintre momentul randomizării şi prima apariţie a recidivei loco-regionale, metastazelor la distanţă sau neoplasmului mamar contralateral.

Analiza primară efectuată la o mediană de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind urmărite cel puţin 38 luni) a arătat că letrozolul reduce semnificativ riscul recurenţei neoplasmului mamar cu 42% comparativ cu administrarea de placebo (RR 0,58; IÎ 95% 0,45, 0,76; p=0,00003). Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de status-ul ganglionilor limfatici. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese; placebo 62; RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).

Ulterior, după prima analiză intermediară, studiul a continuat, fără a mai fi orb şi a continuat în manieră deschisă, iar pacientele din braţul de tratament cu placebo au putut trece la letrozol, pe o perioadă de până la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele, eligibile, din braţul de tratament cu placebo (fără boală, la continuarea studiului fără a mai fi orb) au optat pentru trecerea la letrozol. Analiza finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la letrozol la o mediană a duratei de tratament de 31 de luni (între 12 şi 106 luni) de la finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen. Mediana duratei de tratament cu letrozol după trecere a fost de 40 de luni.

Analiza finală, efectuată la o mediană de urmărire de 62 de luni, a confirmat reducerea semnificativă a riscului reapariţiei neoplasmului mamar la administrarea de letrozol.

Tabelul 8 Supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală (Populaţie cu intenţie modificată de tratament)

Mediană de urmărire 28 luni 1 Mediană de urmărire 62 luni

Letrozol Placebo RR Letrozol Placebo RR

N = 2582 N = 2586 (95 % IÎ)2 N = 2582 N = 2586 (95 % IÎ)2

Valoare P Valoare P

Supraviețuirea fără boală3

Evenimente 92 (3,6 %) 155 (6,0 %) 0,58 209 286 0,75 (0,45, 0,76) (8,1 %) (11,1 %) (0,63, 0,89) 0,00003

Rată supraviețuiire fără 94,4 % 89,8 % 94,4 % 91,4 %

boală la 4 ani Supraviețuirea fără boală3, inclusiv decese din orice cauză

Evenimente 122 (4,7 %) 193 (7,5 %) 0,62 344 402 0,89 (0,49, 0,78) (13,3 %) (15,5 %) (0,77, 1,03)

Rată supraviețuiire fără 90,5 % 80,8 % 88,8 % 86,7 %

boală la 5 ani Metastaze la distanță

Evenimente 57 (2,2 %) 93 (3,6 %) 0,61 142 169 0,88

(0,44, 0,84) (5,5 %) (6,5 %) (0,70, 1,10) Supraviețuire globală

Decese 51 (2 %) 62 (2,4 %) 0,82 236 (9,1 %) 232 (9,0 %) 1,13 (0,56, 1,19) (0,95, 1,36)

Decese4 -- -- -- 2365 1706 0,78 (9,1 %) (6,6 %) (0,64, 0,96)

RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere 1 Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente din braţul randomizat placebo (60% din totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terapie - şi anume cele fără îmbolnăvire) au trecut la letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub principiul intenţiei de tratament. 2 Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici şi chimioterapie adjuvantă prealabilă. 3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco-regională, metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral. 4 Analiză exploratorie, cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are loc) în braţul placebo. 5 Mediană de urmărire 62 luni. 6 Mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni.

În cadrul sub-studiului MA-17 privind masa osoasă, în care s-au administrat concomitent calciu şi vitamina D, creşterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile de bază au apărut la administrarea de letrozol comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic a apărut la 2 ani şi a fost observată la DMO totală în zona şoldului (reducerea mediană a letrozolului cu 3,8% comparativ cu reducerea mediană placebo cu 2,0%).

În sub-studiul MA-17 privind lipidele, nu a existat nici o diferenţă semnificativă între grupul letrozol şi grupul placebo privind concentraţiile plasmatice ale colesterolului total sau orice fracţie de lipide. În substudiul privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult mai multe femei cărora li s-a administrat letrozol decât cele cărora li s-a administrat placebo au avut neplăceri (în general, în primul an de tratament) de pe urma simptomelor aferente lipsei de estrogen - bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în ambele braţe de tratament au fost durerile musculare, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo.

Tratament neo-adjuvant

A fost efectuat un studiu dublu-orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar în postmenopauză, cărora li s-a administrat în mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4 luni. La momentul iniţial, toate pacientele prezentau tumori în stadiul T2 -T4c, N0-2, M0 , cu ER şi/sau PgR şi niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibilă pentru intervenţii chirurgicale cu conservare mamară. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în braţul de tratament în care s-a administrat letrozol comparativ cu 36% în braţul de tratament în care s-a administrat tamoxifen (p<0,001). Aceste date au fost confirmate în mod consecvent de ecografii (letrozol 35% comparativ cu tamoxifen 25%, p=0,04) şi mamografii (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, p<0,001). În total, 45% dintre pacientele din grupul în care s-a administrat letrozol comparativ cu 35% dintre paciente din grupul în care s-a administrat tamoxifen (p=0,02) au efectuat tratament cu conservarea mamară). În timpul unei perioade de tratament pre-operatorii, de 4 luni, 12% dintre pacientele tratate cu letrozol şi 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au înregistrat o progresie a bolii la evaluarea clinică.

Tratamentul de primă intenţie

Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea de letrozol 2,5 mg faţă de administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de primă intenţie în cazul femeilor în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu principal de evaluare) şi în ceea ce priveşte răspunsul total obiectiv, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.

Rezultatele specifice sunt prezentate în Tabelul 9:

Tabelul 9 Rezultate după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni

Variabile Parametri statistici Letrozol Tamoxifen

N = 453 N = 454

Timpul până la progresia bolii Mediană 9,4 luni 6,0 luni (IÎ 95 % pentru (8,9, 11,6 luni) (5,4, 6,3 luni)

mediană) Risc relativ (RR) 0,72 (IÎ 95 % pentru RR) (0,62, 0,83)

P < 0,0001

Objective response rate (ORR) CR + PR 145 (32 %) 95 (21 %) (IÎ 95 % pentru (28; 36 %) (17; 25 %)

frecvență) Risc relativ 1,78 (IÎ 95 % pentru risc (1,32, 2,40)

relativ) P = 0,0002

Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului indiferent de localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la progresia bolii a fost de 12,1 luni pentru letrozol şi 6,4 luni pentru tamoxifen la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi şi de 8,3 luni pentru letrozol şi 4,6 luni în cazul administrării tamoxifenului la pacientele cu metastaze viscerale.

Protocolul studiului a permis pacientelor să treacă la o altă terapie sau să-şi întrerupă participarea la studiu în condiţiile progresiei bolii. Aproximativ 50% dintre paciente au trecut la braţul opus de tratament, iar trecerea a fost finalizată în 36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul încrucişării a fost de 17 luni (încrucişarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (încrucişarea tamoxifenului cu letrozol).

Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat a determinat o valoare mediană a supravieţuirii de 34 luni comparativ cu 30 luni în cazul utilizării tamoxifenului (logrank test p=0,53, fără semnificaţie). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării de letrozol asupra supravieţuirii globale poate fi explicată datorită protocolului studiului care permite încrucişarea braţelor de tratament.

Tratament de a doua intenţie

S-au efectuat două studii clinice bine controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni.

Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetatul de megestrol (p=0,07). S-au observat diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea acetatului de megestrol în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral global obiectiv (24% faţă de 16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea globală nu a fost diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).

În al doilea studiu, frecvenţa răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s- a administrat 2,5 mg letrozol şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea globală (p=0,002).

Neoplasm mamar la pacienţi bărbaţi

Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la bărbaţi cu neoplasm mamar.

Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a Cmax 129 ± 20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar gradul absorbţiei (ASC) nu este modificat. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Aproximativ 60% din letrozol este legat de proteinele plasmatice, în principal de albumină (55%).

Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică. După administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este dată de substanţa nemodificată. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mică. Letrozolul este distribuit rapid şi în proporţie mare în ţesuturi. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Clearance-ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). S-a demonstrat că izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 sunt capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliţi minori, neindentificaţi şi excreţia renală directă şi prin materiile fecale deţine doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. Pe parcursul a 2 săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, la voluntare sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% celor doi metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.

Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 - 4 zile. După administrarea zilnică a dozei de letrozol 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 2 - 6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de 7 ori mai mari decât concentraţia plasmatică măsurată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi de 1,5 până la 2 ori mai mari decât concentraţia la starea de echilibru, estimată pe baza concentraţiei plasmatice realizate după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului, după administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă de letrozol.

Farmacocinetica letrozolului a fost proporţională cu doza după administrarea de doze orale unice de până la 10 mg (interval de dozare: 0,01 până la 30 mg) şi după administrarea de doze zilnice de până la 1,0 mg (interval de dozare: 0,1 până la 5 mg). După administrarea unei doze orale unice de 30 mg, a avut loc o creştere uşor supraproporţională a valorii ASC. Probabil că supraproporţionalitatea dozei este rezultatul unei saturaţii a proceselor metabolice de eliminare. Valorile constante au fost atinse după 1 până la 2 luni în toate regimurile de dozare testate (0,1-5,0 mg zilnic). Grupe speciale de pacienţi Persoane vârstnice Vârsta nu a influenţat farmacocinetica letrozolului.

Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de disfuncţie renală (clearance-ul creatininei pe 24 de ore fiind cuprins între 9 şi 116 m l/min) nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol. Pe lângă studiul de mai sus care evaluează influenţa insuficienţei renale asupra letrozolului, o analiză covariată a fost efectuată asupra datelor a două studii pivot (Studiul AR/BC2 şi Studiul AR/BC3). Clearance-ul calculat al creatininei (ClCr) [interval în cadrul Studiului AR/BC2: 19 până la 187 ml/min; interval în cadrul Studiului AR/BC3: 10 până la 180 ml/min] nu a evidenţiat nicio asociere semnificativă statistic între concentraţiile plasmatice ale letrozolului la starea de echilibru (Cmin). Mai mult, datele din cadrul Studiilor AR/BC2 şi AR/BC3 privind cancerul mamar metastatic de a doua linie nu au evidenţiat niciun efect advers al letrozolului asupra ClCr sau afectarea funcţiei renale.

Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr≥10 ml/min).

Sunt disponibile puține informaţii la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale (ClCr<10 ml/min).

Într-un studiu similar, care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale

ASC la voluntarii cu insuficienţă hepatică moderată (grad B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii sănătoşi, dar s-au menţinut în intervalul de valori observate la voluntarii fără insuficienţă hepatică. Într-un studiu care a comparat farmacocinetica letrozolului după administrarea orală a unei doze unice, la opt bărbaţi cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (grad C Child-Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntari sănătoşi (N=8), ASC şi t1/2 au crescut cu 95%, respectiv 187%. Ca urmare,letrozolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi după evaluarea individuală a raportului risc /beneficiu.

În diverse studii preclinice cu privire la siguranţă, efectuate la speciile de animale standard, nu au fost evidenţiate semne ale toxicităţii sistemice sau la nivelul organului ţintă.

Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000 mg/kg. La câini, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.

În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, cu durata de până la 12 luni, principalele observaţii pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei active. Valoarea concentraţiei plasmatice care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.

Administrarea orală de letrozol la femelele de şobolan a dus la o reducere a raporturilor împerechere- gestaţie şi la creşteri ale pierderii preimplant a sarcinii.

Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au indicat semne de genotoxicitate.

Într-un studiu de carcinogenitate, cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolan, la şobolanii masculi nu s-au observat tumori induse de tratament. La femelele de şobolan s-a observat o incidenţă scăzută a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.

În cadrul unui studiu privind carcinogenicitatea la şoarece, cu durata de 104 săptămâni, nu au fost observate tumori aferente tratamentului la şoareci masculi. La şoareci femele, s-a observat o creştere, în general, asociată dozei, a incidenţei tumorilor benigne, cu celule tecale ale granuloasei ovariene, la administrarea tuturor dozelor de letrozol testate. S-a considerat că aceste tumori sunt legate de inhibarea farmacologică a sintezei estrogenului şi că pot fi cauzate de nivelul crescut al LH determinat de scăderea nivelului de estrogen.

Letrozolul a fost embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure după administrarea orală a medicamentului la doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan gestante, cu fetuşi vii, a existat o creştere a incidenţei malformaţiilor fetale, craniu cu formă de cupolă şi fuziunea vertebrelor cervicale/centrului vertebrelor. La iepure, nu s-a observat incidenţa crescută a malformaţiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă aceasta este o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea fiind singurele probleme de siguranţă rezultate din studiile preclinice.

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Celuloză microcristalină

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Stearat de magneziu

Talc

Hipromeloză (6 mPas)

Hidroxipropilceluloză

Ulei de bumbac hidrogenat

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roşu de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Nu este cazul.

4 ani

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere din PVC/Al

Mărimi de ambalaj: 10 comprimate filmate 30 comprimate filmate 100 comprimate filmate (10x10) comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

STADA Arzneimittel AG

Stadastr. 2-18

61118 Bad Vilbel Germania

7139/2014/01-03

Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2014

Ianuarie 2018